AT270629B

AT270629B - Verfahren zur Herstellung von neuen, antimikrobiell wirksamen Nitrofuranderivaten

Info

Publication number: AT270629B
Application number: AT679867A
Authority: AT
Inventors: Hermann Dr Breuer
Original assignee: Heyden Chem Fab
Priority date: 1966-07-22
Filing date: 1967-07-21
Publication date: 1969-05-12

Description


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  Verfahren zur Herstellung von neuen, antimikrobiell wirksamen Nitrofuranderivaten 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer, antimikrobiell wirksamer Nitrofuranderivate. 



   Es ist bekannt, dass Derivate des Nitrofurans das Bakterienwachstum hemmen. Einige Vertreter dieser Klasse haben Eingang in die Praxis gefunden. Im Handel befinden sich beispielsweise Präparate mit folgenden Wirksubstanzen : a)   5-Nitrofurfurol-semicarbazon,   b)   1- (5'- Nitro-2'-furfurylidenamino) -hydantoin,   c)   3- (5'-Nitro-2'-furfurylidenamino)-oxazolidon.   



   Weitere antimikrobiell wirksame Nitrofuranderivate sind in den deutschen Auslegeschriften Nr. 1138783, 1186079 und 1200307 beschrieben. 



   Es wurde nun gefunden, dass 5-Nitrofuranderivate des   1, 2, 4-0xadiazolon-5   ausgezeichnete antibakterielle Eigenschaften haben und gegenüber bekannten, bereits in die Praxis eingeführten Präparaten erhebliche Vorteile aufweisen. Sie sind besonders nützlich zur Bekämpfung von Infektionen, die durch Trichomonas vaginalis und T. foetus verursacht sind. Sie können in einer Dosierung von 200 mg pro Kilogramm pro Tag angewendet werden. 



   Beispielsweise wurde das erfindungsgemäss hergestellte   3- (5-Nitro-2-fury1) -4-methyl-I, 2, 4-oxadia-   zolon-5 (E) mit dem bekannten, bei Trichomoniasis wirksamen Handelspräparat   1- (ss-Hydroxyäthyl) -2-     methyl-5-nitrodimidazo1   (St) verglichen. Die Wirksamkeit wurde bei Mäusen bei oraler Verabreichung bestimmt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt. 
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<tb> 
<tb> 



  Substanz <SEP> Minimale <SEP> Hemmkonzentration <SEP> Wirksamkeit
<tb> [ig/ml <SEP> in <SEP> vitro <SEP> PD <SEP> 50 <SEP> in <SEP> mgjkg <SEP> 
<tb> St. <SEP> aureus <SEP> S. <SEP> schottmuellerie <SEP> Pr. <SEP> vulgaris <SEP> E. <SEP> coli <SEP> Trichomonas <SEP> foetus
<tb> E <SEP> 2, <SEP> 4 <SEP> 1, <SEP> 2 <SEP> 37, <SEP> 5 <SEP> 3, <SEP> 5 <SEP> 16, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> St----28, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> 
 
E zeigt eine deutliche Überlegenheit gegenüber St bei der Trichomonas foetus-Infektion der Maus. 



  Darüberhinaus besitzt   E gute Aktivität gegen verschiedene grampositive   und gramnegative Mikroorganismen, während die Vergleichssubstanz St inaktiv ist. Die bekannten Nitrofuranderivate 5-Nitro-furfurol-semicarbazon und   1- (5'-Nitro-2'-furfurylidenamino) -hydantoin   sind bei der Trichomonas foetus-Infektion der Maus unwirksam. 



   Die Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Herstellung von antimikrobiell wirksamen Nitrofuranderivaten der allgemeinen Formel 
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 in welcher n für eine der Zahlen 0, 1 und 2 steht und R Wasserstoff oder einen Alkyl-, Aralkyl-. Hydroxyalkyl-, Halogenalkyl-oder Acylrest bedeutet, und ihren Salzen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel 
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 in welcher n für eine der Zahlen 0, 1 und 2 steht und X einen durch die OH-Gruppe ersetzbaren Rest, beispielsweise den Trichlormethylrest, bedeutet, mit Alkali, beispielsweise Natriumhydroxyd, behandelt und gewünschtenfalls in auf diese Weise hergestellte Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher R Wasserstoff bedeutet, gegebenenfalls nach Umwandlung in ein Alkalisalz, durch Behandlung mit Alkylierungs-, Aralkylierungs-, Hydroxyalkylierungs-,

   Halogenalkylierungs- oder Acylierungsmitteln in Stellung 4 des Oxadiazolringes den Rest R einführt, worauf man die so erhaltenen Verbindungen allenfalls in ihre Salze überführt. 



   Die neuen Nitrofuranderivate des   1, 2, 4-Oxadiazolon-5   entfalten eine starke antimikrobielle Aktivität. 



  Sie sind demzufolge hervorragend als Wirkstoffe in Zubereitungen geeignet, die zur Verhütung oder Bekämpfung des Wachstums von Mikroorganismen herangezogen werden sollen. 



   Zur näheren Erläuterung der Erfindung werden nachstehende Beispiele angeführt. 



    Beispiel 1 : 10 g 3-ss- (5-Nitro-2-furyl)-vinyl-5-trichlormethyl-1, 2, 4-oxadiazol    
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 werden in 30 cm3 Dimethylformamid suspendiert. Unter Aussenkühlung tropft man bei etwa   200 C   25 cm3 2 n-Natronlauge hinzu. Die Substanz geht dabei in Lösung. Man verdünnt mit etwas Wasser, fügt noch soviel Natronlauge hinzu, dass der pH-Wert der Lösung 8 beträgt, filtriert und säuert mit verdünnter Salzsäure an. Es wird abgesaugt und das Rohprodukt noch feucht mit   NaHCOg-Lösung   in Lösung gebracht, die Lösung wird mit Aktivkohle behandelt, filtriert und das Filtrat dann mit   2n-Salzsäure   angesäuert. 



  Der Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser ausgewaschen. Man erhält   6,   6   g 3-p- (5-Nitro-2-furyl)-     vinyl-l, 2, 4-oxadiazolon-5,   Schmelzpunkt 205  C unter Zersetzung. 



   Beispiel 2 : 2, 4 g Natriumsalz des   3-[ss- (5-Nitro-2-furyl) -vinyl]-1, 2, 4-oxadiazolon-5   werden in 20 cm3 Dimethylformamid gelöst. Während die Lösung unter leichter Kühlung bei Raumtemperatur gerührt wird, tropft man 1, 5 g Dimethylsulfat hinzu. Nachdem man noch 30 min nachgerührt hat, wird mit Wasser verdünnt, mit verdünnter Natronlauge ein pH-Wert von etwa 8 eingestellt und dann der ausgefallene Niederschlag abgesaugt. Man erhält 2 g   3-[ss- (5-Nitro-2-furyl) -vinyl]-4-methyl-l, 2, 4-oxadiazolon-5,   Schmelzpunkt   170-173  C.   



   Beispiel 3 : Verwendet man analog zu Beispiel 2   Äthyljodid   an Stelle von Dimethylsulfat, erwärmt den Ansatz 2 h auf   500   C und lässt ihn dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen, so erhältman3- (ss- (5-   Nitro-2-furyl) -vinyl]-4-äthyl-I, 2, 4-oxadiazolon-5   vom Schmelzpunkt   145-147  C.   



   Beispiel 4 : 12 g Natriumsalz des   3-[ss- (5-Nitro-2-furyl) -vinyl]-1, 2, 4-oxadiazolon-5   werden in 120 cm3 Dimethylformamid gelöst. Man fügt 6   cm     3 Benzylchlorid   hinzu und erwärmt das Reaktionsgemisch 90 min im siedenden Wasserbad. Dann wird mit 400 cm3 Wasser verdünnt, mit 2 n-Natronlauge auf pH 8 eingestellt, und die abgeschiedenen Kristalle werden abgesaugt. Sie werden aus 40 cm3 Aceton   umkristal-   lisiert. Man erhält 6 g   3-[ss- (5-Nitro-2-furyl) -vinyl]-4-benzyl-l, 2, 4-oxadiazolon-5,   Schmelzpunkt 150 bis   1520   C. 



   Beispiel 5 : 15 g Natriumsalz des   3-[ss- (5-Nitro-2-furyl) -vinyl]-1, 2, 4-oxadiazolon-5   werden in 100 cm3 destilliertem Dimethylformamid gelöst, die Lösung wird mit 0, 5 g Kaliumjodid und 38 g Äthylenbromhydrin versetzt und zunächst 2 h bei 50   C und dann 2 h im siedenden Wasserbad erwärmt. Die Reaktionlösung giesst man in 750 cm3 Wasser. Der pH-Wert der Lösung wird mit 2 n-Natronlauge auf 8 gebracht. Man erhält 10 g 3-[ss-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-4-(ss-hydroxyäthyl]-1,2,4-oxadiazolon-5, welches nach dem Umkristallisieren aus Dioxan bei   172-174  C   schmilzt. 



   Beispiel 6 : 15 g Natriumsalz des   3- (5-Nitro-2-fury1) -1, 2, 4-oxadiazo10n-5   werden in 100 cm3 destilliertem Dimethylformamid gelöst. Man fügt 17 g Benzylchlorid hinzu und erwärmt 2 h im siedenden Wasserbad. Dann wird der grösste Teil des Dimethylformamid abdestilliert und der Rückstand mit Wasser versetzt. Es werden 14, 7 g des 3-(5-Nitro-2-furyl)-4-benzyl-1,2,4-oxadiazolon-5 erhalten; der Schmelzpunkt ist bei   148-150  C   nach dem Umkristallisieren aus Aceton. 

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   : 3-f5-Nitro-2-fnryl)-4-äthyl-l, 2) 4-oxadiazolon-4, Schmelzpunkt :PATENTANSPRÜCHE : 
1. Verfahren zur Herstellung von neuen, antimikrobiell wirksamen Nitrofuranderivaten der allgemeinen Formel 
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 in welcher n für eine der Zahlen 0, 1 und 2 steht und R Wasserstoff oder einen Alkyl-, Aralkyl-, Hydroxyalkyl-, Halogenalkyl- oder Acylrest bedeutet, und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel 
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 in welcher n für eine der Zahlen 0, 1 und 2 steht und X einen durch die OH-Gruppe ersetzbaren Rest, beispielsweise den Trichlormethylrest, bedeutet, mit Alkali, beispielsweise Natriumhydroxyd, behandelt und gewünschtenfalls in auf diese Weise hergestellte Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher R Wasserstoff bedeutet, gegebenenfalls nach Umwandlung in ein Alkalisalz, durch Behandlung mit Alky-   lierungs-,

   Aralkylierungs-, Hydroxyalkylierungs-, Halogenalkylierungs- oder   Acylierungsmitteln in Stellung 4 des Oxadiazolringes den Rest R einführt, worauf man die so erhaltenen Verbindungen allenfalls in ihre Salze überführt.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Endprodukt 1, 2, 4-Oxadiazolone-5 der allgemeinen Formel (I), in welcher R Wasserstoff bedeutet, herstellt, und dass man gewünschtenfalls diese mit Alkalimetallen oder Aminen in ihre Salze überführt.

3. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man als Endprodukt 1, 2, 4-Oxadiazolone-5 der allgemeinen Formel (I), in welcher R einen Alkyl-, Aralkyl-, Hydroxyalkyl-, Halogenalkyl- oder Acylrest bedeutet, herstellt.