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Verfahren zur Herstellung von neuen, antimikrobiell wirksamen Nitrofuranderivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, antimikrobiell wirksamen Nitrofuranderivaten mit starker und im Vergleich zu anderen, als Chemotherapeutica bereits bekannten, Nitrofuranderivaten überlegener Wirksamkeit.
Es ist seit langem bekannt, dass viele Nitrofurane das Bakterienwachstum hemmen. Nähere Angaben und eine Literaturübersicht finden sich in der Zeitschrift "Pharmazie" 1960, Seiten 492-497. Zahlreiche Vertreter dieser Nitrofurane bilden auch den Gegenstand von Patenten, von denen die folgenden deutschen Auslegeschriften als Beispiele angeführt seien : Nr. 1099548, Nr. 1138783, Nr. 1186079 und Nr. 1200307. Seit längerer Zeit haben Nitrofuranderivate auch Eingang in die Praxis gefunden. Im Handel befinden sich beispielsweise die folgenden Präparate : a) 5-Nitrofurfurol-semicarbazon b) 1- (5'- Nitro-2'-furfurylidenamino) -hydantoin c) 3- (5'-Nitro-2'-furfurylidenamino)-oxazolidon.
Es konnte nun gefunden werden, dass es trotz der umfassenden Forschungsarbeiten auf dem Gebiet dieser Stoffgruppe noch einzelne spezielle Gruppen von Nitrofuranen erhebliche Vorteile aufweisen, nämlich die 5-Nitrofuranderivate des 1, 2, 4-0xadiazols.
Die Erfindung betrifft nun ein Verfahren zur Herstellung von 5-Nitrofuranderivaten des 1, 2, 4-Oxadiazols der allgemeinen Formel
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in welcher n für eine der Zahlen Null oder 1 steht und Ri und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl-, Hydroxyalkyl- oder Acylreste bedeuten oder, gemeinsam mit dem Stickstoffatom, einen drei-bis sechsgliedrigen Ring, der gegebenenfalls durch Sauerstoff- oder Schwefelatome unterbrochen sein kann, bilden.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man Furanderivate des 1, 2, 4-Oxadia- zols der allgemeinen Formel
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in welcher n, R und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, nitriert und im Anschluss an die Nitrierung in den so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gegebenenfalls einen Rest R oder R wenn er für Wasserstoff steht, (a) in eine Acylgruppe umwandelt oder einen Rest R, oder R2, wenn er für die Acylgruppe steht, durch Wasserstoff ersetzt, bzw. (b) in eine Hydroxymethylgruppe umwandelt.
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Die neuen Nitrofuranderivate des 1, 2, 4-Oxadiazols entfalten eine starke antimikrobielle Aktivität, die sich u. a. auf grampositive und gramnegative Erreger, Protozoen und Pilze erstreckt. Sie sind demzufolge hervorragend als Wirkstoffe in Zubereitungen, die zur Verhütung oder Bekämpfung des Wachstums von Mikroorganismen herangezogen werden sollen, geeignet.
Bekannten, bereits in die Therapie eingeführten Verbindungen gegenüber sind die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen merklich überlegen und eignen sich unter anderem ganz besonders zur Behandlung von Trichomonasinfektionen.
Ein Vergleich des 3-[ss- (5-Nitro-2-furyl) -vinyl]-5-amino-I, 2, 4-oxadiazols (Verbindung A) mit dem bekannten Nitrofurantoin veranschaulicht die wesentlich höhere antimikrobielle Aktivität und den breiten Wirkungsbereich der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen.
Die folgende Tabelle gibt die in vitro gemessenen minimalen Hemmkonzentrationen gegen eine Reihe von Mikroorganismen in [g/ml wieder.
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<tb>
<tb> Mikroorganismus <SEP> Nitrofurantoin <SEP> Substanz <SEP> A
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> 209 <SEP> P <SEP> 4, <SEP> 7 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP>
<tb> S. <SEP> schottmuelleri <SEP> SC <SEP> 3850 <SEP> 2, <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP>
<tb> P. <SEP> vulgaris <SEP> SC <SEP> 3855 <SEP> 37, <SEP> 5 <SEP> 9, <SEP> 4 <SEP>
<tb> P. <SEP> aeruginosa <SEP> SC <SEP> 3840 <SEP> 37, <SEP> 5 <SEP> 9, <SEP> 4 <SEP>
<tb> E. <SEP> coli <SEP> SC <SEP> 2727 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP>
<tb> K. <SEP> pneumoniae <SEP> SC <SEP> 1665-0, <SEP> 06 <SEP>
<tb> C. <SEP> albicans <SEP> SC <SEP> 1539 <SEP> > 50 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP>
<tb> T. <SEP> mentagrophytes <SEP> SC <SEP> 2637 <SEP> 18, <SEP> 7 <SEP> 6, <SEP> 3 <SEP>
<tb> T.
<SEP> vaginalis <SEP> Trussel-Test <SEP> 9, <SEP> 4 <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP>
<tb>
Die Verbindung A wirkt bei der Oberflächenbehandlung der Vaginalinfektion des Meerschweinchens mit Trichomonas foetus in einer Konzentration von 1 bis 1, 5%, wenn die Infektion l X täglich während 10 Tagen mit einer entsprechenden, die Verbindung A enthaltenden Zubereitung behandelt wird. Syste- misch wirkt die Verbindung A bei der experimentellen Trichomonas foetus Infektion der Maus in einer PD50 von 16 bis 32 mg/kg.
Von dem bekannten Trichomonadenmittel1- (-Hydroxyäthyl) -2-methyl-5- nitroimidazol unterscheidet sich die Verbindung A vorteilhaft u. a. auf Grund ihrer ausgezeichneten in vitroAktivität gegen einen breiten Bereich von Mikroorganismen (vgl. obige Tabelle), einschliesslich grampositiver Kokken, gramnegativer Stäbchen und Candida albicans. 1-(ss-Hydroxyäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol dagegen besitzt ausser gegen Trichomonaden keine antimikrobielle Aktivität. Die Verbindung A ist daher auch zur Behandlung der nichtspezifischen Vaginitis und der Mischinfektionen von Trichomonas und Candida geeignet.
Zur näheren Erläuterung der Erfindung werden nachstehende Beispiele für die Herstellung von bevorzugten Vertretern der als vorteilhaft erkannten Stoff gruppen genauer beschrieben.
Beispiel l : In eine bei-15 C hergestellte Mischung aus 30 cm3 Essigsäureanhydrid und 12 cm3 HN03 (d = 1, 52) trägt man bei der gleichen Temperatur 5 g 3-[ss- (2-Furyl) -vinyl]-5-acetylamino-I, 2, 4- oxadiazol der Formel
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(Schmelzpunkt 185/86 C) portionsweise ein. Nach dem Eintragen rührt man noch 2 h, saugt dann den ausfallenden Niederschlag ab, wäscht mit Eisessig nach und trocknet. Man erhält 2 g 3-[ss- (5-Nitro-2-furyl) - vinyl]-5-acetylam. ino-I, 2, 4-oxadiazol, der Formel
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Schmelzpunkt 213-215 C.
Beispiel 2 : 9 g 3- (5-Nitro-2-furyl)-5-amino-l, 2, 4-oxadiazol werden mit 45 cm3 Essigsäureanhydrid und 2, 25 cm3 Pyridin 1 h auf 100 C erwärmt. Man destilliert im Vakuum das Essigsäureanhydrid ab, behandelt den Rückstand mit Wasser, saugt ab und trocknet. Die Ausbeute beträgt 10 g 3- (5-Nitro-2- furyl)-5-acetylamino-1,2,4-oxadiazol, Schmelzpunkt 196-198 C. Die Verbindung schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aceton bei 200-201 C.
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Beispiel 3: 2,2, g 3-[ss-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-5-amino-1,2,4-oxadiazol werden in 25 cm3 Dimethyl- formamid gelöst. Man fügt 1, 3 g 35% ige wässerige Formaldehydlösung hinzu und erwärmt 1 h bei 80 C.
Nach dem Stehen über Nacht verdünnt man mit Wasser und saugt die Kristalle ab. Es werden 1, 4 g 3-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-5-hydroxymethylamino-1,2,4-oxadiazol erhalten, Schmelzpunkt 2890 C unter Zersetzung.
Beispiel 4: 6,9 g 3-[ss-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-5-methylamino-1,2,4-oxadiazol werden in 40 cm3 destilliertem Dimethylformamid gelöst. Man fügt 12 g 35% ige Formaldehydiösung hinzu und erwärmt 2ì h auf 50 C. Das Reaktionsprodukt wird unter Rühren durch Wasserzugabe ausgefällt. Die Ausbeute beträgt 7,4g3-[ss-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-5-(N-methyl-N-hydroxymethyl)-amino-1,2,4-oxadiazol, Schmelzpunkt 138-139 C.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen, antimikrobiell wirksamen Nitrofuranderivaten der allgemeinen Formel
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in welcher n für eine der Zahlen 0 oder l steht und R. und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl-, Hydroxyalkyl- oder Acylreste bedeuten oder, gemeinsam mit dem Stickstoffatom, einen drei-bis sechs-
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er für Wasserstoff steht, (a) in eine Acylgruppe umwandelt oder einen Rest R oder Ruz, wens er für die Acylgruppe steht, durch Wasserstoff ersetzt, bzw. (b) in eine Hydroxymethylgruppe umwandelt.