AT270626B

AT270626B - Verfahren zur Herstellung von neuen, antimikrobiell wirksamen Nitrofuranderivaten

Info

Publication number: AT270626B
Application number: AT239167A
Authority: AT
Inventors: Hermann Dr Breuer
Original assignee: Heyden Chem Fab
Priority date: 1966-03-14
Filing date: 1967-03-13
Publication date: 1969-05-12
Also published as: AT273086B

Description


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  Verfahren zur Herstellung von neuen, antimikrobiell wirksamen Nitrofuranderivaten 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, antimikrobiell wirksamen Nitrofuranderivaten mit starker und im Vergleich zu anderen, als Chemotherapeutica bereits bekannten, Nitrofuranderivaten überlegener Wirksamkeit. 



   Es ist seit langem bekannt, dass viele Nitrofurane das Bakterienwachstum hemmen. Nähere Angaben und eine Literaturübersicht finden sich in der   Zeitschrift "Pharmazie" 1960,   Seiten 492-497. Zahlreiche Vertreter dieser Nitrofurane bilden auch den Gegenstand von Patenten, von denen die folgenden deutschen Auslegeschriften als Beispiele angeführt seien : Nr. 1099548, Nr. 1138783, Nr. 1186079 und Nr. 1200307. Seit längerer Zeit haben Nitrofuranderivate auch Eingang in die Praxis gefunden. Im Handel befinden sich beispielsweise die folgenden Präparate : a)   5-Nitrofurfurol-semicarbazon   b)   1- (5'- Nitro-2'-furfurylidenamino) -hydantoin   c) 3- (5'-Nitro-2'-furfurylidenamino)-oxazolidon. 



   Es konnte nun gefunden werden, dass es trotz der umfassenden Forschungsarbeiten auf dem Gebiet dieser Stoffgruppe noch einzelne spezielle Gruppen von Nitrofuranen erhebliche Vorteile aufweisen, nämlich die 5-Nitrofuranderivate des   1, 2, 4-0xadiazols.   



   Die Erfindung betrifft nun ein Verfahren zur Herstellung von 5-Nitrofuranderivaten des   1, 2, 4-Oxadiazols   der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 in welcher n für eine der Zahlen Null oder 1 steht und Ri und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl-, Hydroxyalkyl- oder Acylreste bedeuten oder, gemeinsam mit dem Stickstoffatom, einen drei-bis sechsgliedrigen Ring, der gegebenenfalls durch Sauerstoff- oder Schwefelatome unterbrochen sein kann, bilden. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man Furanderivate des   1, 2, 4-Oxadia-   zols der allgemeinen Formel 
 EMI1.2 
 in welcher n,   R   und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, nitriert und im Anschluss an die Nitrierung in den so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gegebenenfalls einen Rest   R   oder   R   wenn   er für Wasserstoff steht, (a) in eine Acylgruppe umwandelt oder einen Rest R, oder R2, wenn er für die Acylgruppe steht, durch Wasserstoff ersetzt, bzw. (b) in eine Hydroxymethylgruppe umwandelt.   

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   Die neuen Nitrofuranderivate des   1, 2, 4-Oxadiazols   entfalten eine starke antimikrobielle Aktivität, die sich u. a. auf grampositive und gramnegative Erreger, Protozoen und Pilze erstreckt. Sie sind demzufolge hervorragend als Wirkstoffe in Zubereitungen, die zur Verhütung oder Bekämpfung des Wachstums von Mikroorganismen herangezogen werden sollen, geeignet. 



   Bekannten, bereits in die Therapie eingeführten Verbindungen gegenüber sind die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen merklich überlegen und eignen sich unter anderem ganz besonders zur Behandlung von Trichomonasinfektionen. 



   Ein Vergleich des   3-[ss- (5-Nitro-2-furyl) -vinyl]-5-amino-I, 2, 4-oxadiazols   (Verbindung A) mit dem bekannten Nitrofurantoin veranschaulicht die wesentlich höhere antimikrobielle Aktivität und den breiten   Wirkungsbereich der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen.

   Die folgende Tabelle gibt die in vitro gemessenen minimalen Hemmkonzentrationen gegen eine Reihe von Mikroorganismen in [g/ml wieder.   
 EMI2.1 
 
<tb> 
<tb> Mikroorganismus <SEP> Nitrofurantoin <SEP> Substanz <SEP> A
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> 209 <SEP> P <SEP> 4, <SEP> 7 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 
<tb> S. <SEP> schottmuelleri <SEP> SC <SEP> 3850 <SEP> 2, <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 
<tb> P. <SEP> vulgaris <SEP> SC <SEP> 3855 <SEP> 37, <SEP> 5 <SEP> 9, <SEP> 4 <SEP> 
<tb> P. <SEP> aeruginosa <SEP> SC <SEP> 3840 <SEP> 37, <SEP> 5 <SEP> 9, <SEP> 4 <SEP> 
<tb> E. <SEP> coli <SEP> SC <SEP> 2727 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 
<tb> K. <SEP> pneumoniae <SEP> SC <SEP> 1665-0, <SEP> 06 <SEP> 
<tb> C. <SEP> albicans <SEP> SC <SEP> 1539 <SEP> > 50 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> T. <SEP> mentagrophytes <SEP> SC <SEP> 2637 <SEP> 18, <SEP> 7 <SEP> 6, <SEP> 3 <SEP> 
<tb> T.

   <SEP> vaginalis <SEP> Trussel-Test <SEP> 9, <SEP> 4 <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> 
 
Die Verbindung A wirkt bei der   Oberflächenbehandlung   der Vaginalinfektion des Meerschweinchens mit Trichomonas foetus in einer Konzentration von 1 bis   1, 5%,   wenn die Infektion   l     X   täglich während 10 Tagen mit einer entsprechenden, die Verbindung A enthaltenden Zubereitung behandelt wird. Syste-   misch   wirkt die Verbindung A bei der experimentellen Trichomonas foetus Infektion der Maus in einer PD50 von 16 bis 32 mg/kg.

   Von dem bekannten   Trichomonadenmittel1- (-Hydroxyäthyl) -2-methyl-5-   nitroimidazol unterscheidet sich die Verbindung A vorteilhaft u. a. auf Grund ihrer ausgezeichneten in vitroAktivität gegen einen breiten Bereich von Mikroorganismen (vgl. obige Tabelle), einschliesslich grampositiver Kokken, gramnegativer Stäbchen und Candida albicans. 1-(ss-Hydroxyäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol dagegen besitzt ausser gegen Trichomonaden keine antimikrobielle Aktivität. Die Verbindung A ist daher auch zur Behandlung der nichtspezifischen Vaginitis und der Mischinfektionen von Trichomonas und Candida geeignet. 



   Zur näheren Erläuterung der Erfindung werden nachstehende Beispiele für die Herstellung von bevorzugten Vertretern der als vorteilhaft erkannten Stoff gruppen genauer beschrieben. 



   Beispiel   l :   In eine   bei-15  C   hergestellte Mischung aus 30 cm3 Essigsäureanhydrid und 12   cm3     HN03     (d   = 1, 52) trägt man bei der gleichen Temperatur 5 g   3-[ss- (2-Furyl) -vinyl]-5-acetylamino-I, 2, 4-   oxadiazol der Formel 
 EMI2.2 
 (Schmelzpunkt 185/86   C) portionsweise ein. Nach dem Eintragen rührt man noch 2 h, saugt dann den ausfallenden Niederschlag ab, wäscht mit Eisessig nach und trocknet. Man erhält 2 g   3-[ss- (5-Nitro-2-furyl) -     vinyl]-5-acetylam. ino-I, 2, 4-oxadiazol,   der Formel 
 EMI2.3 
 Schmelzpunkt 213-215  C. 



     Beispiel 2 :   9 g   3- (5-Nitro-2-furyl)-5-amino-l, 2, 4-oxadiazol   werden mit 45 cm3 Essigsäureanhydrid und 2, 25 cm3 Pyridin 1 h auf 100   C erwärmt. Man destilliert im Vakuum das Essigsäureanhydrid ab, behandelt den Rückstand mit Wasser, saugt ab und trocknet. Die Ausbeute beträgt 10 g   3- (5-Nitro-2-   furyl)-5-acetylamino-1,2,4-oxadiazol, Schmelzpunkt   196-198  C.   Die Verbindung schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aceton bei   200-201   C.   

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   Beispiel 3: 2,2, g 3-[ss-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-5-amino-1,2,4-oxadiazol werden in   25 cm3 Dimethyl-   formamid gelöst. Man fügt 1, 3 g 35% ige wässerige   Formaldehydlösung   hinzu und erwärmt 1 h bei 80   C. 



  Nach dem Stehen über Nacht verdünnt man mit Wasser und saugt die Kristalle ab. Es werden 1, 4 g 3-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-5-hydroxymethylamino-1,2,4-oxadiazol erhalten, Schmelzpunkt   2890 C   unter Zersetzung. 



   Beispiel 4: 6,9 g 3-[ss-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-5-methylamino-1,2,4-oxadiazol werden in 40 cm3 destilliertem Dimethylformamid gelöst. Man fügt 12 g   35% ige Formaldehydiösung   hinzu und erwärmt   2ì   h auf 50   C. Das Reaktionsprodukt wird unter Rühren durch Wasserzugabe ausgefällt. Die Ausbeute beträgt 7,4g3-[ss-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-5-(N-methyl-N-hydroxymethyl)-amino-1,2,4-oxadiazol, Schmelzpunkt   138-139    C. 



    PATENTANSPRÜCHE :    
1. Verfahren zur Herstellung von neuen, antimikrobiell wirksamen Nitrofuranderivaten der allgemeinen Formel 
 EMI3.1 
 in welcher n für eine der Zahlen 0 oder   l   steht und   R.     und R2   unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl-, Hydroxyalkyl- oder Acylreste bedeuten oder, gemeinsam mit dem Stickstoffatom, einen drei-bis sechs- 
 EMI3.2 
 
 EMI3.3 
 
 EMI3.4 
 er für Wasserstoff steht, (a) in eine Acylgruppe umwandelt oder einen Rest   R   oder   Ruz, wens   er für die Acylgruppe steht, durch Wasserstoff ersetzt, bzw. (b) in eine Hydroxymethylgruppe umwandelt.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsmaterialien verwendet, in deren allgemeiner Formel n die Zahl 1 bedeutet.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsmaterialien oder Reaktionsbedingungen zur Bildung von solchen Verfahrensprodukten, in deren allgemeiner Formel Ri und R2 Wasserstoff oder Acylreste bedeuten, verwendet.

4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsmaterialien oder Reaktionsbedingungen zur Bildung von solchen Verfahrensprodukten verwendet, in deren allgemeiner Formel Ri und R2 unabhängig voneinander Alkyl- oder Hydroxyalkylreste bedeuten oder, gemeinsam mit dem Stickstoffatom, einen drei-bis sechsgliedrigen, gegebenenfalls durch Sauerstoff- oder Schwefelatome unterbrochenen Ring bilden.