DE1134996B

DE1134996B - Verfahren zur Herstellung neuer, bakteriostatisch wirksamer Nitrofurylthiadiazole

Info

Publication number: DE1134996B
Application number: DEA35104A
Authority: DE
Inventors: Dr Kurt Tyko Johannes Skagius
Original assignee: Pharmacia AB
Current assignee: Pfizer Health AB
Priority date: 1959-07-13
Filing date: 1960-07-12
Publication date: 1962-08-23
Also published as: FR702M; NL253749A

Description

Verfahren zur Herstellung neuer, bakteriostatisch wirksamer Nitrofurylthiadiazole Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer neuen Gruppe von Nitrofuranverbindungen der folgenden allgemeinen Formel : in der R Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, Alkenyl-oder Aralkylgruppe mit nicht mehr als 8 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Es wurde gefunden, daß die neuen, erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen eine überraschend starke antibakterielle Wirksamkeit aufweisen und deshalb fürdieHerstellung von antibakteriell wirkenden Arzneimitteln sehr gut geeignet sind.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist prinzipiell dadurch gkennzeichnet, daß man eine Verbindung der folgenden Formel : in der R die vorstehende Bedeutung hat und X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, der Einwirkung von Substanzen unterwirft, die in der Lage sind, Wasser oder Schwefelwasserstoff aus denselben abzuspalten, so daß die Ringbildung zu dem entsprechenden Nitrofurylthiadiazol stattfindet.
Die Abspaltung von Wasser oder Schwefelwasserstoff wird in an sich bekannter Weise in saurem Medium mit Hilfe von Wasser bzw. Schwefelwasserstoff abspaltendenMitteln, beispielsweise konzentrierter Schwefelsäure oder Phosphorsäure oder Säurehalogeniden, wie z. B. Acetylchlorid, durchgeführt.
Wie bereits erwähnt, zeigen die neuen, nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen Verbindungen eine sehr starke antibakterielle Wirksamkeit.
In Tabelle I sind diejenigen Konzentrationen des 5-Amino-2- (5'-nitro-2'-furyl)-1, 3, 4-thiadiazols mit nicht substituierter Aminogruppe (d. h. R = H) angegeben, die zu einer völligen Wachstumshemmung einer Anzahl von unterschiedlichen Mikroorganismen führen.
In Tabelle II sind die niedrigsten Konzentrationen von Verbindungen mit verschiedenen Aminogruppen angegeben, die zu einer völligen Wachstumshemmung des Staph. aureus führen.

Tabelle I Bakteriostatische Wirkung des 5-Amino-2- (5'-nitrofuryl)-1, 3, 4-thiadiazols

Mikroorganismus ohne Serum mit 20°/o Serum

Staph. aureus. 1/160 000 1/160 000

E. coli 1/640 000 1/640 000

S. paratyphi Newport.. 1/1 280 000 1/2 560 000

S. typhimurium 1/1 280 000 1/1 280 000

S. cholera suis.. 1/640 000 1/320 000

S. typhi 1/1 280 000 1/2 560 000

Str. dysgalactiae. 1/40 000 1/20 000

M. tuberculosis..... 1/40 000 1/40 000

Tabelle II Bakteriostatische Wirkung der mit verschiedenen Substituenten in der Aminogruppe substituierten 5-Amino-2-(5'-nitrofuryl)-1, 3, 4-thiadiazole auf Staph. aureus

Aminogruppe I ohne Serum

NH2 1/160 000

NHCH................ 000

NHC3H7 1/80000

NHCH,-CH = CH2... 1/40000

NHC6Hll 1/80000

NHCH2C6H5 ............. 1/320 000

NHCH2COOC2H5 .......... 1/80 000

Es ist bekannt, daß manche Verbindungen mit einem Nitrofurankern antibakterielle Eigenschaften besitzen. Die überraschend starke antibakterielle Aktivität der neuen, erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen ist auf die Kombination der Nitrofurylgruppe mit der Thiadiazolgruppe zurückzuführen.

Hierin wird eine Bedingung für das charakteristische antibakterielle Spektrum gesehen, das durch die erfindungsgemäß gewonnenen Verbindungen erhalten wird. Das wird durch einen Vergleich mit den folgenden Verbindungen ersichtlich : 1. 5- (2-Nitrofuryl)-2-amino-thiadiazol- (1, 3, 4) (erfindungsgemäß erhältlich) 2. 5-Nitrofurfurylidenthiosemicarbazid 3. 5-Furyl-2-aminothiadiazol- (1, 3, 4) In Tabelle III sind die geringsten Konzentrationen dieser drei Verbindungen angegeben, bei denen eine völlige Unterbindung des Wachstums einer Anzahl Mikroorganismen in 20°/Oigem Rinderserum stattfindet.

Tabelle III

Verbindung Verbindung Ver-

Mikroorganismus Nr. I Nr. 2 bindung

Nr. 3

S. Typhi murium

(Breslau) l/1280 000 1/40 000 1/5000

S. Newport.... 1/2 560 000 1/80 000 1/5000

S. cholera suis. 1/320 000 1/80 000 1/5000

Typhus....... 1/2 560 000 1/160 000 1/5000

Wie aus der Tabelle ersichtlich, hat die erfindungsgemäß erhältliche Verbindung Nr. 1 eine bakteriostatische Wirkung von erheblich höherer Größenordnung als die Verbindungen Nr. 2 und 3.

Besonders wertvolle, erfindungsgemäß erhältliche Nitrofurylthiadiazolverbindungen sind 5-Amino-2- (5'-nitrofuryl)-1, 3, 4-thiadiazol, 5-Methylamino-2-(5'-nitrofuryl)-1,3,4-thiadiazol, 5-Äthylamino-2-(5'-nitrofuryl)-1,3,4-thiadiazol- 5-Äthylamino-2- (5'-nitrofuryl)-1, 3, 4-thiadiazol, 5-Allylamino-2- (5'-nitrofuryl)-1, 3, 4-thiadiazol, 5-Benzylamino-2- (5'-nitrofuryl)-1, 3, 4-thiadiazol und 5-Phenylamino-2- (5'-nitrofuryl)-1, 3, 4-thiadiazol.
Beispiel 1 Herstellung von 5-Amino-2- (5'-nitro-2'-furyl)-1, 3, 4-thiadiazol 2, 0 g 1-(5'-nitro-2'-furoyl)-thiosemicarbazid werden unter Rühren in 5cm3 konzentrierter Schwefelsaure gelöst. Es bildet sich eine klare gelbe Lösung. Nach einer halben Stunde wird diese Lösung auf zerstoßenes Eis gegossen. Dadurch bildet sich ein Niederschlag, der abfiltriert, in Wasser suspendiert, mit Ammoniak neutralisiert, filtriert und getrocknet wird. Ausbeute : 1, 5 g. Schmelzpunkt : 272° C (unter Zersetzung).
Beispiel 2 Herstellung von 5-Amino-2- (5'-nitro-2'-furyl)-1, 3, 4-thiadiazol 5, 0 g 1-(5'-Nitro-2'-thiofuroyl)-thiosemicarbazid werden in 12cm3 konzentrierter Schwefelsäure gelöst.
Die gebildete Lösung wird in der gleichen Weise, wie im Beispiel 1 beschrieben, behandelt. Ausbeute : 3, 5 g gelbe Kristalle. Schmelzpunkt : 272°C (unter Zersetzung).
Beispiel 3 Herstellung von 5-Methylamino-2- (5'-nitro-2'-furyl)-1, 3, 4-thiadiazol 5, 0 g 1-(5'-Nitro-2'-furoyl)-4-methylthiosemicarbazid werden in 10 cm3 konzentrierter Schwefelsäure unter Rühren gelöst. Die gebildete Lösung wird in der gleichen Weise, wie im Beispiel l beschrieben, behandelt. Ausbeute : 4g. Schmelzpunkt : 219 bis 221°C (unter Zersetzung).
Beispiel 4 Herstellung von 5-Athylamino-2- (5'-nitro-2'-furyl)-1, 3, 4-thiadiazol 5, 2 g 1-(5'-Nitro-2'-furoyl)-4-äthylthiosemicarbazid werden in 15 cm3 konzentrierter Schwefelsäure gelöst.
Die gebildete Lösung wird in der gleichen Weise, wie im Beispiel 1 beschrieben, behandelt. Ausbeute : 4g.
Schmelzpunkt : 219 bis 221, 5°C (unter Zersetzung).

Auf ähnliche Weise, wie oben beschrieben, wurden die folgenden 5-substituierten 2- (5'-Nitro-2'-furyl)-1, 3, 4-thiadiazole hergestellt :

Substituent in der 5-Stellung Schmelzpunkt

n-Propylamino............... bis 191 ° C

213 bis 215°C

n-Butylamino................ bis 187°C

Isobutylamino ............... 183 bis 184°C

Benzylamino 190, 5 bis 191,5°C

Carbäthoxyäthylamino ......... 172, 5 bis 174° C

Cyclohexylamino............. bis 178°C

253 253 bis 254, 5°C

(unter Zersetzung)

172, 172, 5bis 173, 5°C

Zersetzung

Claims

PATENTANSPRUCH.

Verfahren zur Herstellung neuer, bakteriostatisch wirksamer Nitrofurylthiadiazole der folgenden Formel : in der R Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, Alkenyl-oder Aralkylgruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen ist, dadurch gekennzeichnet, daB man eine Verbindung der Formel in der R die oben angegebene Bedeutung hat und X Sauerstoff oder Schwefel ist, in an sich bekannter Weise mit Substanzen behandelt, die Wasser oder Schwefelwasserstoff abspalten, vorzugsweise mit konzentrierter Schwefelsäure.

In Betracht gezogene Druckschriften : Deutsche Auslegeschrift Nr. 1077 220 ; L. L. Bambas, Five-membered heterocyclic compounds with nitrogen and sulfur, (1952), S. 105.