AT248026B - Verfahren zur Herstellung neuer Derivate der 7-Amino-cephalosporansäure - Google Patents
Verfahren zur Herstellung neuer Derivate der 7-Amino-cephalosporansäureInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1> Verfahren zur Herstellung neuer Derivate der 7-Amino-cephalosporansäure Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung neuer therapeutisch wirksamer Derivate der 7-Aminocephalosporansäure der Formel I EMI1.1 worin A ein durch eine Niederalkoxy-, Halogenniederalkoxy- oder Halogencycloalkylgruppe oder insbesondere ein durch ein oder mehrere Halogenatome substituierter Alkylrest mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen ist, und ihrer Salze. Der Cycloalkylrest kann 3 bis 8 Kohlenstoffatome aufweisen. Vorzugsweise ist A ein durch ein oder mehrere Halogenatome substituierter gerader oder verzweigter Alkylrest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen in gerader Kette. Als Halogenatome kommen Brom, Jod, Fluor, und vor allem Chlor in Betracht. Die Halogenalkylgruppe ist beispielsweise eine 2-Halogenäthyl-, 2-Halogenpropyl-oder l-Methyl-2-halogenpropylgruppe. Die Salze der neuen Verbindungen sind Metallsalze, vor allem solche von therapeutisch anwendbaren Alkali- oder Erdalkalimetallen, wie Natrium, Kalium oder Calcium, oder Salze mit organischen Basen, z. B. Triäthylamin, N-Äthylpiperidin. Die neuen Verbindungen besitzen antibakterielle Aktivität gegenüber grampositiven Bakterien, beispielsweise Bacillu & subtilis. Bacterium megatherium und Staphylococcus aureus, insbesondere auch gegenüber penicillinresistenten Stämmen, vor allem aber auch gegenüber gramnegativen Bakterien, z. B. Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Salmonella typhi murium. Sie können daher als Heilmittel in der Human- und Veterinärmedizin verwendet werden, ferner als Futtermittelzusätze. Besonders wertvoll sind die Verbindungen der Formel I, in denen A ein durch ein oder mehrere Halogenatome substituierter Alkylrest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen in gerader Kette ist, z. B. 7- [N'- (1'- EMI1.2 [N'- (ss-Chloräthyl)-ureido]-cephalosporansäure,ureido)-cephalosporansäuren. Die neuen Verbindungen werden nach an sich bekannten Methoden hergestellt. So werden sie erhalten, wenn man Isocyanate der Fotmel II A-N=C=0 worin A die angegebene Bedeutung hat, mit 7-Amino-cephalosporansäure oder ihren Salzen, insbesondere quaternären Salzen mit starken organischen Stickstoffbasen, z. B. Triäthylamin, umsetzt. Die Umsetzung wird in bekannter Weise in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Methylenchlorid oder Dimethylformamid, vorgenommen. Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden. Diese enthalten die Verbindungen in Mischung mit einem für die enterale, topicale oder parenterale Applikation geeigneten, pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Ver- <Desc/Clms Page number 2> bindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Propylenglykol, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneiträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragées, Salben, Creams, Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabili- sie. rungs-, Netz-oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die Präparate werden nach üblichen Methoden erhalten. Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie jedoch einzuschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. Beispiel 1 : 544 mg (2mMol) 7-Amino-cephalosporansäure werden in lOmIMethylenchlorid und 0, 56 ml (4 mMol) Triäthylamin gelöst und nach Zugabe von 275 mg (2, 06 mMol) l-Methyl-2-chlorpropyl- isocyanat 8 h unter Feuchtigkeitsausschluss auf 500 erwärmt. Hierauf dampft man im Vakuum zur Trockne ein, löst den Rückstand in 50 ml Chloroform und schüttelt mit 20 ml Wasser und 3 ml 2-n. Salzsäure aus. Die Chloroformlösung wird nochmals mit 10 ml Wasser gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Durch Umkristallisation des Rückstandes aus Essigester-Äther-Petroläther erhält man die 7-[N'-(1'-Metyl-2'-chlorpropyl)-ureido]-cephalosporansäure der Formel EMI2.1 EMI2.2 Man löst die Säure in Aceton und versetzt mit einer 50%igen acetonischen Lösung von Natrium- äthylhexanoat. Der Grossteil des Acetons wird abgedampft und der verbleibende Sirup mit Äther-Petrol- äther (1 : 1) versetzt ; leicht beige gefärbtes Kristallpulver vom F. 1600 (Aufschäumen). Beispiel 2 : 544 mg (2 mMol) 7-Amino-cephalosporansäure werden in 10 ml Methylenchlorid und 0, 56 m1 Triäthylamin mit 222 mg (2, 1 mMol) ss-Chloräthyl-isocyanat 8 h unter gelindem Rückfluss gekocht. Nach dem Eindampfen wird der Rückstand in 50 ml Chloroform und 50 ml Essigester aufgenommen und mit 3 ml 2-n. Salzsäure und 20 ml Wasser ausgeschüttelt. Die Chlorofbim-Essigesterlösung wird hierauf nochmals mit 10 ml Wasser ausgeschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und schonend einge- EMI2.3 EMI2.4 EMI2.5 zersetzt sich bei Temperaturen über 200 . Beispiel 3 : Setzt man nach dem in Beispiel 1 oder 2 beschriebenen Verfahren 7-Amino-cephalosporansäure mit y-Chlorpropyl-isocyanat um, so erhält man die 7- [N'- (y-Chlorpropyl)-ureido]-cephalo- sporansäure vom F. 160 (Zers.). Das Natriumsalz schmilzt bei 220 (Zers. ). Beispiel 4 : In gleicher Weise, wie in Beispiel l oder 2 beschrieben, erhält man durch Umsetzung von 7-Aminocephalosporansäure mit 2-Chlorpropyl-isocyanat die 7- [N'- (2'-Chlorpropyl)-ureido]-cepha- losporansäure der Formel EMI2.6 vom F. 110-113 (Zers. ). Das Natriumsalz schmilzt bei 195 (Zers. ). <Desc/Clms Page number 3> Beispiel 5 : Nach dem in Beispiel l oder 2 beschriebenen Verfahren erhält man durch Umsetzung von 7-Amino-cephalosporansäure mit 1,1-Dimethyl-2-chloräthyl-isocyanat die 7-[N'- (1', l'-Dimethyl-2'- chloräthyl)-ureido]-cephalosporansäure der Formel EMI3.1 vom F. 90 (Aufschäumen). Das Natriumsalz schmilzt ebenfalls unter Aufschäumen bei 110 . Beispiel 6 : Wenn man nach dem in Beispiel 1 oder 2 beschriebenen Verfahren 2, 3-Dichlorpropyl- isocyanat mit 7-Amino-cephalosporansäure umsetzt, erhält man die 7- [N'- (2'-3'-Dichlorpropyl)-ureido]- cephalosporansäure der Formel EMI3.2 deren kristallines Natriumsalz bei 150 schmilzt. Beispiel 7 : 544 mg (2 mMol) 7-Amino-cephalosporansäure werden in 10 ml Methylenchlorid und 0, 56 ml Triäthylamin mit 193 mg (2,1 Mol) Chlormethylisocyanat 2 h unter gelindem Rückfluss gekocht. EMI3.3 Beispiel 8 : 707 mg 7-Amino-cephalosporansäure werden in 8 ml Methylenchlorid und 0, 725 ml Tri- äthylamin gelöst und nach Zugabe von 503 mg 2, 2, 3, 3, 3-Pentafluorpropylisocyanat bei 0 l h unter Feuchtigkeitsausschluss auf 50 0 erwärmt. Hierauf dampft man im Vakuum zur Trockne ein und löst den Rückstand in wenig Aceton. Daraus kristallisiert nach kurzer Zeit das Triäthylammoniumsalz der 7-(N'-2',2',3',3',3'-Pentfluoropylureido)-cephalosporansäure der Formel EMI3.4 in farblosen Kristallen, F. 150 (Zers. ). Beispiel 9 : Man löst 550 mg 7-Amino-cephalosporansäure in 5, 0 ml Methylenchlorid und 0, 566 ml Triäthylamin, gibt bei 0 225 mg ss-Fluoräthylisocyanat zu und erwärmt l h auf 50 . Hierauf dampft man im Vakuum zur Trockne ein und löst den Rückstand in wenig Aceton. Daraus kristallisiert nach kurzer Zeit das Triäthylammoniumsalz der 7- (N'-ss-Fluoräthylureido)-cephalosporansäure der Formel EMI3.5 in farblosen Kristallen, F. 139 (Zers. ). Beispiel 10 : 530, 0 mg 7-Amino-cephalosporansäure werden in 5, 0 ml Methylenchlorid und 0, 545 ml EMI3.6 <Desc/Clms Page number 4> zur Trockne ein, wobei das Triäthylammoniumsalz der 7-(N'-2',2',3',3'-Tetrafluorcyclobutyl-methylureido)-cephalosporansäure der Formel EMI4.1 als trockener Schaum antällt, EMI4.2 :schlämmt. Bei 80-100 wird Phosgen eingeleitet, bis das Hydrochlorid verschwunden ist. Anschliessend wird bei 140 3 h Phosgen durch das Reaktionsgemisch geblasen, das dann bei Normaldruck destilliert wird. Bei einer Siedetemperatur von 170 bis 1800 destillieren 12, 0 g farbloses Öl. Bei der nachfolgenden Fraktionierung dieses Destillats erhält man 6, 8 g 2,2,3,3-Tetrafluorcyclobutyl-methylisocyanat als farblose Flüssigkeit vom Sdp. 154-159 o. Beispiel 11 : 544 mg (2 mMol) 7-Amino-cephalosporansäure werden in 10 ml Methylenchlorid und 0, 56 ml Triäthylamin mit 314 mg (2, 1 mMol) oc-n-Butoxy-äthylisocyanat 2 h unter gelindem Rückfluss EMI4.3 ansäure der Formel EMI4.4 vom F. 170 (u. Zers. ). Das Salz ist in Wasser gut löslich. Beispiel 12 : Auf analoge Weise, wie im Beispiel 11 beschrieben, erhält man bei der Reaktion von 7-Amino-cephalosporansäure mit α-Äthoxy-äthylisocyanat das Triäthylammoniumsalz der 7-[N'- (Cl-Äthoxy- äthyl)-ureido]-cephalosporansäure der Formel EMI4.5 Das amorphe Salz wird in wenig Aceton gelöst und mittels Natriumäthylhexanoat (in Aceton gelöst) direkt in das Natriumsalz übergeführt, welches bei der Zugabe von Petroläther auskristallisiert und einen Schmelzpunkt von 270 (u. Zers. ) aufweist. Beispiel 13 : Setzt man nach dem im Beispiel 11 beschriebenen Verfahren 7-Amino-cephalosporan- EMI4.6 EMI4.7 das sich durch Behandlung mit acetonischem Natriumhexanoat direkt in das wasserlösliche Natriumsalz vom F. 300 (u. Zers. ) überführen lässt.
Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer Derivate der 7-Amino-cephalosporansäure, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I EMI5.1 worin A ein durch eine Niederalkoxy-, Halogen-niederalkoxy- oder Halogencycloalkylgruppe oder durch ein oder mehrere Halogenatome substituierter gerader oder verzweigter Alkylrest mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen ist, dadurch herstellt, dass man Isocyanate der Formel II EMI5.2 wenn erwünscht, erhaltene Säuren in ihre Alkali- oder Erdalkalimetallsalze oder in Salze mit organischen Basen überführt oder aus erhaltenen Salzen die freien Carbonsäuren bildet.2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Isocyanate der Formel II, worin A ein durch ein oder mehrere Halogenatome substituierter gerader oder verzweigter Alkylrest mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen ist, mit 7-Amino-cephalosporansäure oder ihren Salzen umsetzt.3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Isocyanate der Formel II, worin A ein durch ein oder mehrere Halogenatome substituierter gerader oder verzweigter Alkylrest mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen ist, mit quaternären Salzen der 7-Amino-cephalosporansäure mit starken organischen Stickstoffbasen umsetzt.4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Isocyanate der Formel II, worin A ein durch eine Niederalkoxy-, Halogen-niederalkoxy- oder Halogencycloalkylgruppe substituierter gerader oder verzweigter Alkylrest mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen ist, mit quaternären Salzen der 7-Amino-cephalosporansäure mit starken organischen Stickstoffbasen umsetzt.5. Verfahren nach den Ansprüchen 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass man Isocyanate der Formel II, worin A ein durch ein oder mehrere Halogenatome substituierter gerader oder verzweigter Alkylrest mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen ist, mit dem Triäthylaminsalz der 7-Amino-cephalosporansäure umsetzt.6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Isocyanate der Formel II, worin A ein durch eine Niederalkoxy-, Halogen-niederalkoxy- oder Halogencycloalkylgruppe substituierter gerader oder verzweigter Alkylrest mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen ist, mit dem Tri- äthylaminsalz der 7-Amino-cephalosporansäure umsetzt.7. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formel II ausgeht, in denen A für einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 2-3 Kohlenstoffatomzn in gerader Kette, der durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist, steht.8. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formel II ausgeht, in denen A für einen durch Chlor substituierten Alkylrest steht.9. Verfahren nach den Ansprüchen 2,3, 5 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formel II ausgeht, in denen das Halogenatom in ss-Stellung zur Isocyangruppe steht.10. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass man l-Methyl-2-chlorpropyl-isocyanat mit einem Salz der 7-Amino-cephalosporansäure umsetzt.11. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Chloräthylisocyanat mit einem Salz der 7-Amino-cephalosporansäure umsetzt.12. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Chlorpropylisocyanat mit einem Salz der 7-Amino-cephalosporansäure umsetzt.13. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass man 1, 1-Dimethyl-2- EMI5.3
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH424563A CH448090A (de) | 1963-04-03 | 1963-04-03 | Verfahren zur Herstellung neuer Derivate der 7-Amino-cephalosporansäure |
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| CH240564A CH476761A (de) | 1963-04-03 | 1964-02-27 | Verfahren zur Herstellung neuer Derivate der 7-Amino-cephalosporansäure |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| AT248026B true AT248026B (de) | 1966-07-11 |
Family
ID=27173688
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT288664A AT248026B (de) | 1963-04-03 | 1964-04-02 | Verfahren zur Herstellung neuer Derivate der 7-Amino-cephalosporansäure |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT248026B (de) |
| ES (1) | ES298238A1 (de) |
-
1964
- 1964-04-02 ES ES298238A patent/ES298238A1/es not_active Expired
- 1964-04-02 AT AT288664A patent/AT248026B/de active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES298238A1 (es) | 1964-12-01 |
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