DE1132139B - Verfahren zur Herstellung von Tetrahydropyrimidinonderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von TetrahydropyrimidinonderivatenInfo
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
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Description
DEUTSCHES
PATENTAMT
117315 IVd/12p
2. DEZEMBER 1959
ANMELDETAG:
BEKANNTMACHUNG
DER ANMELDUNG
UNDAUSGABE DER
AUSLEGESCHRIFT: 28. JUNI 1962
DER ANMELDUNG
UNDAUSGABE DER
AUSLEGESCHRIFT: 28. JUNI 1962
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wertvollen Tetrahydropyrimidinderivaten
der allgemeinen Formel
HN
J— CO — R'
-'-NO.
worin R eine niedermolekulare Alkylgruppe und R' eine niedermolekulare Alkoxygruppe bedeutet. Beispiele
für den Substituenten R sind der Methyl- und Äthylrest; Beispiele für den Substituenten R' sind der
Methoxy- und Äthoxyrest.
Besonders brauchbare Verbindungen sind 5-Methoxycarbonyl - 6 - methyl - 4'r [5" nitrof uryl - (2')] -1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-2-on
und 5-Äthoxycarbonyl-6-methyl-4-[5'-nitrofuryl-(2')]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-2-on.
Die Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel werden erhalten, indem man Harnstoff
und 5-Nitro-2-furaldehyd oder 5-Nitro-2-furaldehyd-diacetat mit einem Ester einer Acylessigsäure
der allgemeinen Formel
RCOCH9COR'
Verfahren zur Herstellung
von Tetrahydropyrimidinonderivaten
von Tetrahydropyrimidinonderivaten
Anmelder:
Imperial Chemical Industries Limited,
London
London
Vertreter:
Dr.-Ing. H. Fincke, Berlin-Lichterfelde, Drakestr. 51,
Dipl.-Ing. H. Bohr und Dipl.-Ing. S. Staeger,
München 5, Patentanwälte
Beanspruchte Priorität:
Großbritannien vom 5. Dezember 1958
und 9. Oktober 1959 (Nr. 39 258)
Roy Hull, Macclesfield, Cheshire,
und Geoffrey Swain, Manchester, Lancashire
und Geoffrey Swain, Manchester, Lancashire
(Großbritannien),
sind als Erfinder genannt worden
sind als Erfinder genannt worden
worin R und R' die oben angegebene Bedeutung haben, unter sauren Bedingungen umsetzt.
Der als Ausgangsmaterial benutzte Ester kann beispielsweise der Acetessigsäuremethyl- oder -äthylester
sein. Das Verfahren wird zweckmäßig in Gegenwart eines inerten Verdünnungs- oder Lösungsmittels, beispielsweise
Methanol oder Äthanol, durchgeführt. Die in dem Reaktionsmedium vorhandene Säure kann eine
anorganische Säure, beispielsweise Salzsäure, oder eine starke organische Säure, beispielsweise Trifmoressigsäure,
sein. Die Umsetzung kann durch Anwendung von Wärme beschleunigt oder vervollständigt werden.
Die Verfahrensprodukte zeigen bei Tierversuchen chemotherapeutische Wirkung gegen Lymphogranuloma
inguinale und werden zur Behandlung einer entsprechenden Erkrankung des Menschen benutzt,
welche durch den Trachomavirus hervorgerufen wird.
Eine therapeutisch besonders wertvolle Verbindung ist 5-Methoxycarbonyl-6-methyl-4-[5'-nitrofuryl-(2')]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-2-on.
Demgegenüber wurde das bekannte 5-Acetyl-6-methyl-4-furyl-(2')-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-2-on
in der höchsten tolerierten Dosis als unwirksam gegenüber Lymphogranuloma inguinale gefunden, wie sich
aus den Vergleichsversuchen ergibt, die wie folgt durchgeführt wurden:
Gruppen von zwölf (mit einer unten angegebenen Ausnahme) 7 Tage alten Kükenembryos erhielten
Lymphogranuloma-inguinale-Virus in den Eidottersack und 21J2 Stunden später eine wäßrige Dispersion
der zu prüfenden Verbindung oder eine entsprechende wäßrige Lösung ohne einen Gehalt an der zu prüfenden
Verbindung als Kontrolle. Todesfälle wurden bis zum 13. Tag nach der Infektion festgestellt. Überlebende
Eier wurden geöffnet, und es wurde angenommen, daß lebende Embryos einen weiteren Tag überlebt hätten.
Verglichen wurden (I) die bekannte Verbindung 5-Acetyl-6-methyl-4-furyl-(2')-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-2-on
und (II) die verfahrensgemäß erhaltene Verbindung 5-Methoxycarbonyl-6-methyl-4-[5'-nitro-
209 617/397
furyl-(2')]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-2-on, wurden folgende Ergebnisse erhalten:
und es
Verbindung | Dosis | Zahl der bis zum Auskriechen |
Mittlere Überlebens- |
überlebenden Eier | Zeit | ||
(Tage) | |||
Kontroll | |||
versuch | — | 0 | 5,0 |
I | 0,1 mg* | 0 | 5,0 |
II | 0,1mg | 0 | 5,7 |
lmg | 17 (aus einer | 12,6 | |
Gruppe von | |||
24 Küken | |||
embryos) |
Die Verbindung I ist verhältnismäßig toxisch, und 0,1 mg ist
die höchste tolerierte Dosis.
Das Verfahren wird durch die folgenden Beispiele erläutert. Teile beziehen sich auf Gewicht.
Ein Gemisch aus 120 Teilen 5-Nitro-2-furaldehyddiacetat,
34 Teilen Harnstoff, 86,5 Teilen Acetessigsäuremethylester und 88 Teilen 9°/oigem methanolischem
Chlorwasserstoff wird gerührt und in 304 Teilen Methanol 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann
wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und 1 Tag stehengelassen. Das Gemisch wird filtriert, der feste
Rückstand mit Methanol gewaschen und auf diese Weise 5 - Methoxycarbonyl - 6 - methyl - 4 - [5' - nitrof uryl-(2')]-
l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-2-on erhalten (44 Teile), welches unter Zersetzung bei 246° C
schmilzt.
Ein Gemisch aus 10 Teilen 5-Nitro-2-furaldehyddiacetat,
2,74 Teilen Harnstoff, 7 Teilen Acetessigsäureäthylester und 6,6 Teilen 9,2%igem äthanolischem
Chlorwasserstoff wird gerührt und 21I2 Stunden
in 13,5 Teilen Äthanol unter Rückfluß erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, filtriert und der
feste Rückstand mit Äthanol gewaschen. Es wird so 5-Äthoxycarbonyl-6-methyl-4-[5'-nitrofuryl-(2')]-l,2,-3,4-tetrahydropyrimidin-2-on
mit dem Schmelzpunkt 187 bis 189°C erhalten) (2,5 Teile).
Ein Gemisch aus 3 Teilen 5-Nitro-2-furaldehyd, 1,4 Teilen Harnstoff, 3,7 Teilen Acetessigsäuremethylester
und 0,65 Teilen Trifluoressigsäure wird 3 Stunden in 12 Teilen Methanol unter Rückfluß erhitzt. Dann
wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und 24 Stunden stehengelassen. Das Gemisch wird unter vermindertem
Druck zur Trockene verdampft, und 25 Teile Wasser werden zugegeben. Das Gemisch wird zum
Sieden erhitzt und nach Zugabe von 12 Teilen Äthanol 5 Minuten geschüttelt und dann abgekühlt. Dann
wird es filtriert und der feste Rückstand mit einer geringen Menge Äthanol gewaschen und aus wäßriger
Essigsäure kristallisiert. Es wird so 5-Methoxycarbonyl-6-methyl-4-
[5'-nitrof uryl-(2')]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-2-on erhalten (1 Teil), welches unter
Zersetzung bei 246° C schmilzt.
Ein Gemisch aus 3 Teilen 5-Nitro-2-furaldehyd, 1,4 Teilen Harnstoff; 4,15 Teilen Acetessigsäureäthylester
und 0,12 Teilen 35%iger Salzsäure wird in 12 Teilen Äthanol 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Dann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und 48 Stunden stehengelassen. Das Gemisch wird filtriert
und der feste Rückstand mit Äthanol gewaschen. Es wird so 5-Äthoxycarbonyl-6-methyl-4-[5'-nitrofuryl-(2')]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-2-on
mit dem Schmelzpunkt 187 bis 189°C erhalten (1,3 Teile).
Ein Gemisch aus 3,0 Teilen 5-Nitro-2-furaldehyd, 1,4 Teilen Harnstoff, 3,7 Teilen Acetessigsäuremethylester
und 0,12 Teilen 35%iger Salzsäure wird 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und 48 Stunden stehengelassen.
Das Gemisch wird filtriert und der feste Rückstand mit Methanol gewaschen und so 5-Methoxycarbonyl-6-methyl-4-[5'-nitrofuryl-(2')]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-2-on
erhalten (1,05 Teile), welches unter Zersetzung bei 246° C schmilzt.
Claims (3)
1. Verfahren zur Herstellung von Tetrahydropyrimidinonderivaten der allgemeinen Formel
1
HN
HN
CO-R'
-NO2
worin R einen niedermolekularen Alkylrest und R' einen niedermolekularen Alkoxyrest bedeutet, da
durch gekennzeichnet, daß man Harnstoff, 5-Nitro-2-furaldehyd
oder 5-Nitro-2-furaldehyddiacetatmit einem Ester einer Acylessigsäure der allgemeinen
Formel
RCOCH2COR'
worin R und R' die oben angegebene Bedeutung haben, unter sauren Bedingungen umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines
inerten Verdünnungs- oder Lösungsmittels erfolgt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß als im Reaktionsmedium vorhandene
Säure Chlorwasserstoff- oder Trifluoressigsäure dient.
In Betracht gezogene Druckschriften: »Scientia vinica«, Bd. 6 (1957), S. 247 bis 254.
© 209 617/337 6.62
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---|---|---|---|
GB39258/58A GB868030A (en) | 1958-12-05 | 1958-12-05 | Substituted 4-(5-nitrofuryl)-2-oxo-1:2:3:4-tetrahydropyrimidines |
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DEJ20456A Pending DE1147951B (de) | 1958-12-05 | 1959-12-02 | Verfahren zur Herstellung von 5-Acetyl-6-methyl-4-[5-nitrofuryl-(2)]-1, 2, 3, 4-tetrahydropyrimidin-2-on |
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Non-Patent Citations (1)
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