DE1132139B - Verfahren zur Herstellung von Tetrahydropyrimidinonderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Tetrahydropyrimidinonderivaten

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DE1132139B
DE1132139B DEI17315A DEI0017315A DE1132139B DE 1132139 B DE1132139 B DE 1132139B DE I17315 A DEI17315 A DE I17315A DE I0017315 A DEI0017315 A DE I0017315A DE 1132139 B DE1132139 B DE 1132139B
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DE
Germany
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parts
nitro
methyl
furaldehyde
general formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DEI17315A
Other languages
English (en)
Inventor
Roy Hull
Geoffrey Swain
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Imperial Chemical Industries Ltd
Original Assignee
Imperial Chemical Industries Ltd
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Filing date
Publication date
Application filed by Imperial Chemical Industries Ltd filed Critical Imperial Chemical Industries Ltd
Publication of DE1132139B publication Critical patent/DE1132139B/de
Pending legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

DEUTSCHES
PATENTAMT
117315 IVd/12p
2. DEZEMBER 1959
ANMELDETAG:
BEKANNTMACHUNG
DER ANMELDUNG
UNDAUSGABE DER
AUSLEGESCHRIFT: 28. JUNI 1962
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wertvollen Tetrahydropyrimidinderivaten der allgemeinen Formel
HN
J— CO — R'
-'-NO.
worin R eine niedermolekulare Alkylgruppe und R' eine niedermolekulare Alkoxygruppe bedeutet. Beispiele für den Substituenten R sind der Methyl- und Äthylrest; Beispiele für den Substituenten R' sind der Methoxy- und Äthoxyrest.
Besonders brauchbare Verbindungen sind 5-Methoxycarbonyl - 6 - methyl - 4'r [5" nitrof uryl - (2')] -1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-2-on und 5-Äthoxycarbonyl-6-methyl-4-[5'-nitrofuryl-(2')]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-2-on.
Die Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel werden erhalten, indem man Harnstoff und 5-Nitro-2-furaldehyd oder 5-Nitro-2-furaldehyd-diacetat mit einem Ester einer Acylessigsäure der allgemeinen Formel
RCOCH9COR'
Verfahren zur Herstellung
von Tetrahydropyrimidinonderivaten
Anmelder:
Imperial Chemical Industries Limited,
London
Vertreter:
Dr.-Ing. H. Fincke, Berlin-Lichterfelde, Drakestr. 51, Dipl.-Ing. H. Bohr und Dipl.-Ing. S. Staeger,
München 5, Patentanwälte
Beanspruchte Priorität:
Großbritannien vom 5. Dezember 1958
und 9. Oktober 1959 (Nr. 39 258)
Roy Hull, Macclesfield, Cheshire,
und Geoffrey Swain, Manchester, Lancashire
(Großbritannien),
sind als Erfinder genannt worden
worin R und R' die oben angegebene Bedeutung haben, unter sauren Bedingungen umsetzt.
Der als Ausgangsmaterial benutzte Ester kann beispielsweise der Acetessigsäuremethyl- oder -äthylester sein. Das Verfahren wird zweckmäßig in Gegenwart eines inerten Verdünnungs- oder Lösungsmittels, beispielsweise Methanol oder Äthanol, durchgeführt. Die in dem Reaktionsmedium vorhandene Säure kann eine anorganische Säure, beispielsweise Salzsäure, oder eine starke organische Säure, beispielsweise Trifmoressigsäure, sein. Die Umsetzung kann durch Anwendung von Wärme beschleunigt oder vervollständigt werden.
Die Verfahrensprodukte zeigen bei Tierversuchen chemotherapeutische Wirkung gegen Lymphogranuloma inguinale und werden zur Behandlung einer entsprechenden Erkrankung des Menschen benutzt, welche durch den Trachomavirus hervorgerufen wird.
Eine therapeutisch besonders wertvolle Verbindung ist 5-Methoxycarbonyl-6-methyl-4-[5'-nitrofuryl-(2')]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-2-on.
Demgegenüber wurde das bekannte 5-Acetyl-6-methyl-4-furyl-(2')-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-2-on in der höchsten tolerierten Dosis als unwirksam gegenüber Lymphogranuloma inguinale gefunden, wie sich aus den Vergleichsversuchen ergibt, die wie folgt durchgeführt wurden:
Gruppen von zwölf (mit einer unten angegebenen Ausnahme) 7 Tage alten Kükenembryos erhielten Lymphogranuloma-inguinale-Virus in den Eidottersack und 21J2 Stunden später eine wäßrige Dispersion der zu prüfenden Verbindung oder eine entsprechende wäßrige Lösung ohne einen Gehalt an der zu prüfenden Verbindung als Kontrolle. Todesfälle wurden bis zum 13. Tag nach der Infektion festgestellt. Überlebende Eier wurden geöffnet, und es wurde angenommen, daß lebende Embryos einen weiteren Tag überlebt hätten.
Verglichen wurden (I) die bekannte Verbindung 5-Acetyl-6-methyl-4-furyl-(2')-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-2-on und (II) die verfahrensgemäß erhaltene Verbindung 5-Methoxycarbonyl-6-methyl-4-[5'-nitro-
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furyl-(2')]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-2-on, wurden folgende Ergebnisse erhalten:
und es
Verbindung Dosis Zahl der bis zum
Auskriechen		 Mittlere
Überlebens-
überlebenden Eier Zeit
(Tage)
Kontroll
versuch — 0 5,0
I 0,1 mg* 0 5,0
II 0,1mg 0 5,7
lmg 17 (aus einer 12,6
Gruppe von
24 Küken
embryos)
Die Verbindung I ist verhältnismäßig toxisch, und 0,1 mg ist die höchste tolerierte Dosis.
Das Verfahren wird durch die folgenden Beispiele erläutert. Teile beziehen sich auf Gewicht.
Beispiel 1
Ein Gemisch aus 120 Teilen 5-Nitro-2-furaldehyddiacetat, 34 Teilen Harnstoff, 86,5 Teilen Acetessigsäuremethylester und 88 Teilen 9°/oigem methanolischem Chlorwasserstoff wird gerührt und in 304 Teilen Methanol 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und 1 Tag stehengelassen. Das Gemisch wird filtriert, der feste Rückstand mit Methanol gewaschen und auf diese Weise 5 - Methoxycarbonyl - 6 - methyl - 4 - [5' - nitrof uryl-(2')]- l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-2-on erhalten (44 Teile), welches unter Zersetzung bei 246° C schmilzt.
Beispiel 2
Ein Gemisch aus 10 Teilen 5-Nitro-2-furaldehyddiacetat, 2,74 Teilen Harnstoff, 7 Teilen Acetessigsäureäthylester und 6,6 Teilen 9,2%igem äthanolischem Chlorwasserstoff wird gerührt und 21I2 Stunden in 13,5 Teilen Äthanol unter Rückfluß erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, filtriert und der feste Rückstand mit Äthanol gewaschen. Es wird so 5-Äthoxycarbonyl-6-methyl-4-[5'-nitrofuryl-(2')]-l,2,-3,4-tetrahydropyrimidin-2-on mit dem Schmelzpunkt 187 bis 189°C erhalten) (2,5 Teile).
Beispiel 3
Ein Gemisch aus 3 Teilen 5-Nitro-2-furaldehyd, 1,4 Teilen Harnstoff, 3,7 Teilen Acetessigsäuremethylester und 0,65 Teilen Trifluoressigsäure wird 3 Stunden in 12 Teilen Methanol unter Rückfluß erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und 24 Stunden stehengelassen. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockene verdampft, und 25 Teile Wasser werden zugegeben. Das Gemisch wird zum Sieden erhitzt und nach Zugabe von 12 Teilen Äthanol 5 Minuten geschüttelt und dann abgekühlt. Dann wird es filtriert und der feste Rückstand mit einer geringen Menge Äthanol gewaschen und aus wäßriger Essigsäure kristallisiert. Es wird so 5-Methoxycarbonyl-6-methyl-4- [5'-nitrof uryl-(2')]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-2-on erhalten (1 Teil), welches unter Zersetzung bei 246° C schmilzt.
Beispiel 4
Ein Gemisch aus 3 Teilen 5-Nitro-2-furaldehyd, 1,4 Teilen Harnstoff; 4,15 Teilen Acetessigsäureäthylester und 0,12 Teilen 35%iger Salzsäure wird in 12 Teilen Äthanol 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und 48 Stunden stehengelassen. Das Gemisch wird filtriert und der feste Rückstand mit Äthanol gewaschen. Es wird so 5-Äthoxycarbonyl-6-methyl-4-[5'-nitrofuryl-(2')]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-2-on mit dem Schmelzpunkt 187 bis 189°C erhalten (1,3 Teile).
Beispiel 5
Ein Gemisch aus 3,0 Teilen 5-Nitro-2-furaldehyd, 1,4 Teilen Harnstoff, 3,7 Teilen Acetessigsäuremethylester und 0,12 Teilen 35%iger Salzsäure wird 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und 48 Stunden stehengelassen. Das Gemisch wird filtriert und der feste Rückstand mit Methanol gewaschen und so 5-Methoxycarbonyl-6-methyl-4-[5'-nitrofuryl-(2')]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-2-on erhalten (1,05 Teile), welches unter Zersetzung bei 246° C schmilzt.

Claims (3)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von Tetrahydropyrimidinonderivaten der allgemeinen Formel
1
HN
CO-R'
-NO2
worin R einen niedermolekularen Alkylrest und R' einen niedermolekularen Alkoxyrest bedeutet, da durch gekennzeichnet, daß man Harnstoff, 5-Nitro-2-furaldehyd oder 5-Nitro-2-furaldehyddiacetatmit einem Ester einer Acylessigsäure der allgemeinen Formel
RCOCH2COR'
worin R und R' die oben angegebene Bedeutung haben, unter sauren Bedingungen umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines inerten Verdünnungs- oder Lösungsmittels erfolgt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß als im Reaktionsmedium vorhandene Säure Chlorwasserstoff- oder Trifluoressigsäure dient.
In Betracht gezogene Druckschriften: »Scientia vinica«, Bd. 6 (1957), S. 247 bis 254.
© 209 617/337 6.62
DEI17315A 1958-12-05 1959-12-02 Verfahren zur Herstellung von Tetrahydropyrimidinonderivaten Pending DE1132139B (de)

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