DE1543536B2

DE1543536B2 - 5 Nitro 2 furyl mtronsaurederi vate und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE1543536B2
Application number: DE1543536A
Authority: DE
Inventors: Jun-Ichi Osaka Matsumoto; Shinsaku Nara Minami; Masanao Kobe Shimizu; Yoshiyuki Hyogo Takase
Original assignee: Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1965-11-06
Filing date: 1966-11-04
Publication date: 1973-10-11
Also published as: DE1543536C3; DE1543536A1; GB1105007A; FR6424M

Description

O₂N

ΐ
(CH = CH)_n-C = N-R

R'

in der η die Zahl O oder 1 und R einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, der durch Hydroxylreste substituiert sein kann, oder in der R den Phenylrest bedeutet, der durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, durch Halogenatome, den Salicyloyloxyrest, einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, durch einen Carboxylrest bzw. dessen Alkalimetallsalz, einen AIkoxycarbonylrest, in dem die Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, durch einen Carbamoylrest, Sulfamoylrest, Cyanorest, Trifluormethylrest substituiert sein kann oder in der R weiterhin den 6-Chinolylrest, einen 5-Benzimidazolyl- oder 5-Benzotriazolylrest darstellt und R' ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Carbonylverbindung der allgemeinen Formel

(CH = CH)_n-C = O

R'

in der η und R' die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einem N-substituierten Hydroxylamin der allgemeinen Formel

HONH-R

in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt.

O,N

(CH = CH)_n-C = N-R
R'

in der η die Zahl O oder 1 und R einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, der durch Hydroxylreste substituiert sein kann, oder in der R den Phenylrest bedeutet, der durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, durch Halogenatome, den Salicyloyloxyrest, einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, durch einen Carboxylrest bzw. dessen Alkalimetallsaz, einen Alkoxycarbonylrest, in dem die Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, durch einen Carbamoylrest, Sulfamoylrest, Cyanorest, Trifluormethylrest substituiert sein kann oder in der R weiterhin den 6-Chinoylrest, einen 5-Benzimidazolyl- oder 5-Benzotriazolylrest darstellt und R' ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen nun gegenüber Erkrankungen, die durch Mikroorganismen, wie Bakterien, Fungi oder Pilzerkrankungen oder Protozoen, verursacht werden, eine bemerkenswerte Wirksamkeit. Sie weisen insbesondere starke In-vitro-Aktivitäten gegen grampositive Bakterien, wie Staphylococcus aureus und Mycobacterium tuberculosis, gramnegative Bakterien, wie Escherichia coli und Shigella flexneri, Pilzen, wie Candida albicans und Trichophyton asteroides und Protozoen, wie Trichomonas vaginalis, auf.

Wegen ihrer starken Aktivität ist eine verhältnismäßig geringe Dosis ausreichend, und die Toxizität ist geringer als diejenige von bekannten Nitrofuranderivaten.

In Vergleichsversuchen wurde die Wirkung von erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich zu einigen bekannten, auf dem gleichen Gebiet wirksamen 5-Nitrofuranderivaten gegenüber einer Vielzahl von Mikroorganismen geprüft. Die minimale Hemmkonzentration (MIC) wurde dabei nach der allgemein bekannten Serienverdünnungstechnik bestimmt.
Als bekannte Vergleichsverbindungen wurden die folgenden Verbindungen A bis F verwendet:

A: 2-(5-Nitro-2-furfuryliden)-aminothiazol,
B: N-(5-Nitro-2-furfuryliden)-3-acetylanilin,
C: 6-Methoxy-/3-(5-nitro-2-furfuryliden)-aminochinolin,

D: 5-Nitro-2-furaldehyd-semicarbazon,
E: S-Nitro^-furfuryliden-aminoguanidin,
F: 5-Nitro-2-furaldoxim.

Die in den Tabellen der jeweiligen Versuche angegebene Nummer der geprüften Verbindungen entspricht der Nummer der jeweiligen Beispiele:

Versuchsergebnisse

Tabellel
Minimale Hemmkonzentration: Mcg/ml

Organismen	1	3	2	3	4	5	1	Geprüfte 6	Verbinc 7	ung Nr. 8	9	10	11	12	13	16	19
Staphylococcus aureus	10	10	10	30	30	1	3	10	3	3	10	10	1	10	10
Mycobacterium tuberculosis ....	1	10	10	30	3	10	10	30	10	3	3		10	10	10
Escherichia coli...	1	3	10	10	3	1	3	3	10	3	30	30	3	10	30
Shigella flexneri...	1	3	10	10	>100	1	3	10	10	10	30	30	30	10	30
Candida albicans..	30	10	10	30	>100	100	100	>100	10	1	10	30	3	10	100
Trichophyton asteroides	0,1	30	30	30	1	100	>100	>100	30	10	10	10	10	10	30
Trichomonas vaginalis	0,3	1	1	1	1	30	3	3	10	3	3	3	10

	23	24	25	26	1	—	1	Geprüfte Verbindung Nr.	30	33	A	B	C	D	E	F
Organismen						1
	10	10	10	>100	10	3	100	100	100	10	10	30
Staphylococcus
aureus	3	3	10	30	10	3	10	30	30	30	30	3
Mycobacterium	30	10	30		10	1	100	30	100	10	30	10
tuberculosis	10	10	30	10	10	1	30	30	100	3	30	3
Escherichia coli...	100	30	>100	100	100	100	100	>100	>100	>100	30
Shigella flexneri...
Candida albicans..	30	10	30	10	30	100	100	>100	>1ÖO	>100	30
Trichophyton
asteroides	10	10	10	30	0,3	30	30	100	30	100	10
Trichomonas
vaginalis

Der In-vitro-Test (Tabellel) zeigt, daß die erfin- ₄₀ einem Gehalt von 1000LD₅q Salmonella typhimudungsgemäßen Verbindungen ein breiteres und besse- rium infiziert. Dann wurden einer Gruppe 12,5, einer res Wirkungsspektrum besitzen als die bekannten Verbindungen, auch wenn sie in einigen Fällen nicht

besser sind als diese.

zweiten Gruppe 25 und einer dritten Gruppe 50 mg/kg der zu prüfenden Verbindung jeweils zweimal täglich oral 4 Tage lang verabreicht, wobei die erste Behand-

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind jedoch 45 lung unmittelbar nach der Infektion vorgenommen

in vitro auch den Verbindungen D, E, F weit überlegen, r

In den nachstehenden Tabellen II und III sind die In-vitro-Aktivitäten der geprüften Verbindungen gewurde. Die vierte Gruppe wurde als Kontrollgruppe verwendet. Die Tiere wurden 2 Wochen beobachtet und die Wirksamkeit wurde durch das Verhältnis Überlebende zu den untersuchten Tieren (überlebend/

genüber einer Infektion mit Salmonella typhimurium ₅₀ untersucht) festgestellt. Ferner wurde die ED₅₀ (effekt- und Trichomonas vaginalis in Mäusen zusammenge- ' - - - - -- - -

stellt. ,

Behrens-Körber-Methode,

veröffentlich in »Beitrag zur kollektiven Behandlung pharmakologischer Reihenversuche«, von G. Körber, Arch. Exp. Path. Pharm., 162, 480, 1931), eri i

Infektion mit Salmonella Typhimurium

Es wujden vier Gruppen von je zehn Mäusen intra- ₅₅ mittelt. Die erhaltenen Ergebnisse"suid in der nactipentoneal mit je 0,5 ml einer Bakteriensuspension mit stehenden Tabelle II zusammengestellt.

Tabelle!!

(überlebend/untersucht)

Dosis

	Geprüfte Verbindung Nr	7	g	31	D	E
5	6	8/10	10/10	10/10	5/10	1/10
9/10	10/10	5/10	8/10	8/10	1/10	0/10
8/10	10/10	2/10	3/10	4/10	—	—
3/10	4/10	0/10

50 mg/kg

25 mg/kg

12,5 mg/kg

Unbehandelte Kontrolle ED₅₀

10/10 8/10 2/10

7/10 1/10 1/10

= 19 I =40 I =50 I =20 I =12,5 | =25 | =20 | =14 | =50 | >50 | >50

Infektion mit Trichomonas vaginalis

Es wurden drei Gruppen von je fünf Mäusen intraperitoneal mit je 0,1 ml einer Protozoensuspension (Trichomonas vaginalis) mit einem Gehalt an 10⁷ Zellen infiziert, und dann wurde einer Gruppe von Mäusen 125 und einer zweiten Gruppe 250 mg/kg der zu prüfenden Verbindung einmal in einer Stunde nach der Infektion oral verabreicht, während die dritte Gruppe

als Kontrollgruppe verwendet wurde. Am 7. Tag nach der Infektion wurden die Mäuse getötet und die Anwesenheit von entwicklungs- oder wachstumsfähigen Protozoen in Abszessen, welche in der intraperitonealen Höhlung erzeugt wurden, durch Züchtung untersucht. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle III zusammengestellt, wobei bei dem angegebenen Verhältnis die zweite Zahl die Anzahl der eingesetzten Tiere und die erste Zahl die Anzahl der erfolgreich behandelten Tiere angibt.

1

2

3

4

5

Tabelle III

7

Verbin
8

dung Is
10

r.
13

0/5

16

33

31

D

E

F

Dosis

5/5*)
2/5

4/5
3/5

3/5

6

2/5

3/5

2/5

3/5

4/5
2/5

5/5
5/5

2/5

0/5

1/5

250 me/ke

2/5

125 mg/kg

Unbehandelte
Kontrolle ....

*) Mäuse ohne wachstumsfähige Protozoen/untersuchte Mäuse.

Die 5-Nitro-2-furyl-nitronsäurederivate der allgemeinen Formel

O₇N

in der π die Zahl 0 oder 1 und R einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, der durch Hydroxylreste substituiert sin kann, oder in der R den Phenylrest bedeutet, der durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, durch Halogenatome, den Salicyloyloxyrest, einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, durch einen Carboxylrest bzw. dessen Alkalimetallsalz, einen Alkoxycarbonylrest, in dem die Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, durch einen Carbamoylrest, Sulfamoylrest, Cyanorest, ■Trifluormethylrest substituiert sein kann,oder in der R weiterhin den 6-Chinolylrest, einen 5-Benzimidazolyl- oder 5-Benzotriazolylrest darstellt und R' ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise eine Carbonylverbindung der allgemeinen Formel · . ■

O,N

(CH = CH)_n-C = R'

HONH-R

in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt.

Beim Zusammenbringen der beiden Reaktionskomponenten findet mühelos eine Kondensationsreaktion unter Dehydratisierung statt. Die Umsetzung kann in einem organischen Lösungsmittel, z. B. einem niedrigen Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxyd und Pyridin, ausgeführt werden. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei einer Temperatur von 10 bis 100° C durchgeführt.

Als N-substituiertes Hydroxylamin eignet sich nicht nur ein entsprechendes freies Hydroxylamin, sondern auch dessen Salz mit einer Mineralsäure, z. B. das Hydrochlorid oder Sulfat. Bei Verwendung eines solchen Salzes wird zweckmäßigerweise eine ausreichende Menge einer Base zur Neutralisation der Säure, beispielsweise eine anorganische Base wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbönat, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, oder eine organische Base wie Natriumacetat, Pyridin oder Triäthylamin, dem Reaktionssystem zugegeben.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können Menschen und Tieren zur inneren oder äußeren Anwendung z. B. als Injektion in Form einer Lösung zusammen mit einem Hilfsmittel, Träger oder Bindemittel, verabreicht werden.

., Beispiell

Zu einer Lösung von 5,7 g 5-Nitrofurfurol und 3,35 g N-Methylhydroxylaminhydrochlorid in 10 ml Äthanol wurde eine Lösung von 3,28 g wasserfreiem Natriumacetat in 4ml Wasser zugegeben. Die Mischung wurde 10 Minuten auf einem Wasserdampfbad erhitzt und dann abgekühlt. Der sich ergebende Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert, wobei 5,0 g a-(5-Nitro-2-furyl)-N-methylnitron (Verbindung 1) in Form von gelben Nadeln vom F. 165 bis 166° C erhalten wurden.

Beispiel2

A. Zu einer Lösung von 5,64 g 5-Nitrofurfurol und 3,9 g N-Äthylhydroxylaminhydrochlorid wurde tropfenweise unter Rühren eine wäßrige gesättigte Lösung von 3,28 g wasserfreiem Natriumacetat zugesetzt. Die Mischung wurde auf einem Wasserdampfbad 10 Minuten erhitzt und dann gekühlt. Der sich ergebende Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert, wobei 4,5 g a-(5-Nitro-2-furyl)-N-äthylnitron (Verbindung 2) in Form von gelben Nadeln vom F. 175 bis 177° C erhalten wurden.

B. In Abwesenheit von Natriumacetat wurde eine Lösung von 5,64 g 5-Nitrofurfurol und 3,9 g N-Äthylhydroxylaminhydrochlorid auf einem Wasserdampfbad 10 Minuten erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung in der vorstehend beschriebenen Weise aufgearbeitet. Es wurden dabei 3,0 g a-(5-Nitro-2-furyl)-N-äthylnitron erhalten.

Diese Verbindung besaß ein Infrarotspektrum, das mit demjenigen der unter A. erhaltenen Verbindung identisch war. Ein Gemisch aus der nach A.und B. hergestellten Verbindungen ergab keine Erniedrigung des Schmelzpunktes. . , .

— .; Beispiele 3 und 4

. Zu einer Lösung von 2,2 g N-Propylhydroxylaminhydrochlorid in 20 ml Äthanol wurden unter Rühren 1,6 g wasserfreies Natriumacetat und dann 2,8 g 5-Nitrofurfurol zugesetzt. Die .erhaltene Mischung wurde unter Rühren bei Raumtemperatur 5 Stunden stehengelassen. Anschließend wurde Wasser zügegeben, der gebildete Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann aus einer Mischung von Äthanol und η-Hexan im Verhältnis 1:1 umkristallisiert, wobei 3 g a-(5-Nitro-2-furyl)-N-propylnitron (Verbindung 3) in Form von gelben Blättchen vom F. 82 bis 83° C erhalten wurden.

Nach der oben beschriebenen Weise wurde 5-Nitrofurfurol mit N-Isopropylhydroxylaminhydrochlorid und wasserfreiem Natriumacetat umgesetzt und aufgearbeitet, wobei das a-(5-Nitro-2-furyl)-N-isopropylnitron (Verbindung 4) in Form von gelben Blättchen vom F. 103 bis 104⁰C erhalten wurde.

Beispiel 5

. Zu einer Lösung von 2,1 g N-(l-methyl-2-hydroxyäthyl)-hydroxylaminhydrochlorid in 10 ml Äthanol wurde unter Rühren 1,6 g wasserfreies Natriumacetat und danach 2,8 g 5-Nitrofurfurol zugesetzt. Die Mischung wurde unter Rühren bei Raumtemperatur 2 Stunden stehengelassen. Dann wurde das unlösliche Material abfiltriert, das Filtrat unter verringertem Druck zur Trockene verdampft und der sich ergebende Rückstand wurde wiederholt mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, worauf das Chloroform verdampft wurde. Durch Umkristallisatioh des zurückbleibenden Feststoffs aus Äthylacetat wurden 3,1 g o-(5-Nitro-2-furyl)-N-(l-methyl-2-hydroxyäthyl)-nitron (Verbindung 5) in Form von gelben Nadeln vom F. 135 bis 136°C erhalten.

Beispiele 6 bis 8 ; ^:

Nach der im Beispiel 5 beschriebenen Methode wurden durch Umsetzung der nachstehend angegebenen Reaktionskomponenten die folgenden Verbindungen hergestellt: ...''.,,." ^ .", ], '' . .. .-,.. ,".'.,', ■ 7 '.,'.,,..'■

Aus 5-Nitrofurfuroi,' N-(2-hydroxyäthyl)-hydroxylaminhydrochlorid und wasserfreiem Natriumacetat wurde das a-(5-Nitror2-furyl)-N-(2-hydroxyäthyl)-nitron (Verbindung 6) in Form von gelben Nadeln vom F. 151 bis 152⁰C erhalten.

Aus 5-Nitrofurfurol, N-(2-hydroxypropyl)-hydroxylaminhydrochlorid und wasserfreiem Natriumacetat wurde das a-(5-Nitro-2-furyl)-N-(2-hydroxypropyl)-nitron (Verbindung 7) in Form von gelben Blättchen vom F. 147 bis 149° C erhalten.

Aus 5-Nitrofurfurol, N-[2-Hydroxy-l-(hydroxymethyl)-äthyl]-hydroxylaminhydrochlorid und Natriumacetat wurde das a-(5-Nitro-2-furyl)-N-[2-hydroxyll-(hydroxymethyl)-äthyl]-nitron (Verbindung 8) in Form von gelben Blättchen vom F. 138 bis 139° C erhalten. .

Beispiel 9

Zu einer Lösung von 4,4 g N-Phenylhydroxylamin in 10ml Äthanol wurden.5,7g 5-Nitrofurfurol zugegeben und die erhaltene Mischung wurde bei Raumtemperatur unter gelegentlichem Schütteln stehengelassen. Nach einstündigem Stehen wurden die ausgeschiedenen gelben Kristalle abfiltriert und mit Methanol gewaschen.. Durch Umkristallisation aus Äthanol wurden 9,5 ga-(5-Nitro-2-furyl)-N-phenylnitron (Verbindung 9) in Form von gelben Prismen vom T. 180 bis 181°C erhalten. /_:

'■■■■■■'. Beispiel 10

Zu einer Lösung von 1,4 g N-(4-Methoxyphenyl)-hydroxylamin in 20 ml Äthanol wurde tropfenweise eine Lösung von 1,4 g 5-Nitrofurfurol in 5 ml Äthanol zügegeben. Die Mischung wurde unter Rühren bei Raumtemperatur 30 Minuten stehengelassen. Während dieser Zeitdauer schied sich ein oranger Niederschlag aus, der abfiltriert und zuerst mit kaltem Äthanol gewaschen und dann aus Äthanol umkristallisiert wurde. Es wurden 1,4 g a-(5-Nitro-2-furyl)-N-(4-methoxyphenyl)-nitron (Verbindung 10) in Form von orangen Nadeln vom F. 174 bis 173° C erhalten.

Beispiele Iibis29

Nach der im Beispiel 10 beschriebenen Methode wurden durch Umsetzung der nachstehend angegebenen Reaktionskomponenten die folgenden Verbindungen hergestellt :'.·■..

Aus 5-Nitrofurfurol und N-(3-Methoxyphenyl)-hydroxylamiri wurde a-(5-Nitro-2-furyl)-N-(3-meth-.40 oxyphenyl)-nitron (Verbindung 11) in Form von gelben Prismen vom F. 161,5 bis. 162,5° C erhalten. .

Aus 5-Nitrofurfurol und N-(2-Mt ^lhoxyphenyl)-hydroxylamin wurde a-(5-Nitro-2-furyl)-N-(2-methoxyphenyl)-nitron (Verbindung 12) in Form von orangen Nadeln vom F. 164,5 bis 165,5° C erhalten.

Aus 5-Nitrofurfurol und N-(4-Äthoxyphehyl)-hydroxylamin würde a-(5-Nitro-2-furyl)-N-(4-äthoxyphenyl)-nitron (Verbindung 13) in Form von orangen Nadeln vom F. 153,0 bis 154°C erhalten. / '.. \\"'. Aus 5-Nitrofurfurol und N-(4-Tolyl)-hydrbxylamin wurde a-(5-Nitro-2-furyl)-N-(4-tolyl)-nitron (Verbindung 14) in Form von gelben Nadeln vom F. 159,5 bis!60,5°C erhalten. ; ." ,.. ;';'. ;.;;;·\_.. ["*_t/-' .'Alis 5^Nitrofurfurol und N-(3-Trifluormethylphe-55! nyi) - hydroxylamin wurde 'a- (5 - Nitro - 2 - füryl)-N - (3 - triflubrmethylphenyl) - nitron (yefbindurig Γ5) in Form von gelben Prismen vom F.^V142 bis 143⁰C erhalten.

Aus 5 - Nitrofurfurol und N - (4 - Chlorphenyl)-6oi hydroxylamin wurde a-(5-Nitro-2-furyl)-N-(4-chlorphenyl)-nitron (Verbindung 16) in Form von orangen Nadeln vom F. 165 bis 166° C erhalten.

Aus 5-Nitrofurfurol und N-(3,4-Dichlorphenyl)-hy- ; droxylamin wurde α - (5 - Nitro - 2 - furyl) - N - (3,4 - dichlorphenyl)-nitron (Verbindung 17) in Form von gelben Nadeln vom F. 202 bis 204⁰C erhalten.

Aus 5-Nitrofurfurol und N-(4-Jodphenyl)-hydroxylamin wurde a-(5-Nitro-2-furyl)-N-(4-jodphenyl)-

309 541/53

nitron (Verbindung 18) in Form von gelben Nadeln vom F. 187 bis 189° C erhalten: : ;

Aus 5-Nitrofurfurol und N-(4-carboxyphenylj-hydroxylamin wurde a-(5-Nitro-2-furyl)-N-(4-carboxyphenyl)-nitron (Verbindung 19) in Form von gelben Radeln vom F. 238 bis 24.1° C (Zersetzung) erhalten. ['.'.Avis 5-Nitrofürfurpl ;.ün1i7H-(3-eärbo;xyphienyl)-hydroxylanün wurde a-iS-Nitro-^furylJ-'N-iS-cärboxy-· phenyi)-nitron (Verbindung 20) in Form von gelben Nadeln vom F. 218 bis\220*;C^;:(25ersetzfiingf erhalten.

"Aüs.S-Nitf ofurfurolund ■/!^-(i-CarbpxyphenylJ-hydroxylainm Wurde a-(5-Nitrö-2-fury^
Rhenyl)-nitrbn (Verbindürij; 21) in Form°von, orangen .Radeln yo^;m:F;.;i'49,bis 151⁶C'(Zerseizüng) erhalten.

Aus 5-Nitröfu'rmroi'und ⁱN-(4-Methpxycarbonylr phenyl)-hydroxylamin wurde a-(5-Nitfö-2-furyi)-N - (4 - methoxycarbpnylphenyl) - nitron (Verbindung 22) in Form von gelben Nadeln yqm F. 176 bis 177⁰C erhalten. '/ .". .",.V":'.' :, " \'

Aus 5-Nitrofurfurol und. N-(4-Carbamoylphenyl)-hydroxylaminwurde a-(5-Nitro-2-iuryl)-N-(4-carbamoylphenyl)-nitrpn (Verbindung 23) in Form von gelben Nadeln vom F. 230 bis 232⁰C (Zersetzung) erhalten. .

Aus 5-Nitrofurfurol und N-(4-Cyanophenyl)-hydroxylamin wurde a-(5-Nitro-2-furyl)-N-(4-cyanophenyl)-nitron (Verbindung 24) in Form von gelben Nadeln vom F. 198 bis 199° C erhalten.

Aus 5-Nitrofurfurol und N-(4-Sulfamoylphenyl)-hydroxylamin wurde a-(5-Nitro-2-furyl)-N-(4-sulfamoylphenyl)-nitron (Verbindung 25) in Form von gelben Nadeln vom F. 210° C (Zersetzung) erhalten.

Aus 5-Nitrofurfurol und N-(5-benzimidazolyl)-hydroxylamin wurde <z-(5-Nitro-2-furyl)-N-(5-benzimidazolyl)-nitron (Verbindung 26) in Form von orangen Nadeln vom F. 230° G (Zersetzung) erhalten.

Aus 5-Nitrofurfurol und N-(6-Chiriolyl)-hydroxyiamin wurde a-(5-Nitro-2-furyl)-N-(6-chinoIyl)-nitron (Verbindung 27) in Form von gelben Nadeln vom F. 221 bis 222° C (Zersetzung) erhalten.

Aus 5-Nitrofurfurol und N-(4-Salicyloyloxyphenyl)-hydroxylamin wurde a-(5-Nitro-2-furyl)-N-(4-salicyloyloxyphenyl)-nitron (Verbindung 28) in Form von gelben Nadeln vom F. 210 bis 212° C (Zersetzung) erhalten.

Aus 5-Nitrofurfurol und N-Benzotriazolylhydroxylamin wurde a-(5-Nitro-2-furyl)-N-benzotriazolylnitron (Verbindung 29) in Form von gelben Nadeln vom F.360°C erhalten.

Beispiel 30

Zu einer Suspension von 1,38 g a-(5-Nitrö-2-furyl)-N-(4-carboxyphenyl)-nitron in 8 ml Wasser wurden 2 ml einer wäßrigen Lösung von 0,42 g Natriumbicarbonat zugegeben. Die Mischung wurde auf einem Wasserdampfbad zur Erzielung einer klaren Lösung erwärmt und dann rasch abgekühlt. Der ausgeschiedene Niederschlag wurde abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und aus Wasser umkristallisiert, wobei 1,0 g α - (5 - Nitro - 2 - furyl) - N - (4 - natriumdioxycarbony 1-phenyiynitroh (Verbindung 30) in Form von gelben Nadeln, die sich' oberhalb 365° C',zersetzen, erhalten wurden. .. , , ' \ .

:::\.,'::~i'\ ^!r/^y ^Beispiel 31 , .,-'·^:.,, ■■;·■.

ΐό^: Z₁Zu; einer .'.Lösung "yon 1,76/g /?-(5-Nitro-2-furyl)-ac'roleinund 1,0 g N-Methyihydro^ylammhydrochlo^ rid in 45 ml Äthanol wurde eine wäßrig8,^:jgesättigte Lösung von wasserfreiem. Natriumacetat zugesetzt. Die Mischung.wurde 30 Minuten unter gelegentlichem

i'5 Schütteln 'stehengelassen, anschließend .auf "einem Wasserdampfbad 20 Minuten erwärmt und darin zur Entfernung des gebildeten Nat'riümchlörids abfiltriert. Nach Abkühlen des Filtrats wurden die ausgeschiedenen Kristalle äbfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert, wobei 1,3 g a-[2-(5-Nitro-2 - furyl) - vinyl] - N - methylnitron (Verbindung 31) in Form von rotorangen Nadeln vom F. 180 bis 182⁰C, erhalten wurden. '

Beispiel 32 ■ ·

Zu einer Lösung von 1,53 g C-Carboxyphenylhydroxylamin in 50 ml Äthanol wurden unter Rühren 1,67 g /3-(5-Nitro-2-furyl)-acrolein und 2 ml Essigsäure zugesetzt, wobei die Reaktion sofort einsetzte. Die Mischung wurde dann auf einem Wasserdampfbad 45 Minuten unter gelegentlichem Schütteln erhitzt. Anschließend wurde das ganze abgekühlt, der ausgeschiedene Niederschlag abfiltriert und aus Dioxan umkristallisiert. Es wurden 1,5 g a-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-N-(3-carboxyphenyl)-nitron (Verbindung 32) in Form von dunkelorangen Nadeln, die oberhalb 125° C ohne zu schmelzen sich zu zersetzen beginnen, erhalten.

Beispiel 33

A. Eine Mischung aus 1,55 g 5-Nitro-2-furylmethylketon, 1,0 g N-Methylhydroxylaminhydrochlorid und 1,0 g Pyridin in 20 ml Äthanol wurde 2 Stunden auf einem Wasserdampfbad unter Rückfluß gehalten.

Dann wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand abgekühlt, wobei orange Kristalle gebildet wurden, die abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert wurden. Es wurden 1,3 g a-Methyl-a-(5-nitro-2-furyl)-N-methylnitron (Verbindung 33) in Form von rotgelben Nadeln vom F. 179 bis 180° C erhalten.

B. Arbeitet man, wie vorstehend unter A. beschrieben, ohne Äthanol und unter Verwendung von 10 ml Pyridin sowohl als Lösungsmittel und als Chlorwasserstoffakzeptor, so erhält man 1,4 g des a-Methyl-

α - (5 - nitro - 2 - furyl) - N - methylnitrons, das mit der unter A. hergestellten Verbindung identisch ist.

Claims

Patentansprüche:

1. S-Nitro^-furyl-nitronsäurederivate der allgemeinen Formel

O,N

= CH)_n-C = N-R'

in der π die Zahl 0 oder 1 und R einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, der durch Hydroxylreste substituiert sein kann, oder in der R den Phenylrest bedeutet, der durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, durch Halogenatome, den Salicyloyloxyrest, einen Alkoxy-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, durch einen Carboxylrest bzw. dessen Alkalimetallsalz, einen Alkoxycarbonylrest,in dem die Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, durch einen Carbamoylrest, Sulfamoylrest, Cyanorest, Trifluormethylrest substituiert sein kann oder in der R weiterhin den 6-Chinoyirest, einen 5-Benzimidazolyl- oder 5-Benzotriazolylrest darstellt und R' ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet.

2. Verfahren zur Herstellung von 5-Nitro-2-furylnitronsäurederivaten der allgemeinen Formel

Es sind bereits mehrere N-substituierte (5-Nitro-2-furfuryliden)-aminverbindungen mit antimikrobiologischer Aktivität bekannt. Jedoch ist die antimikrobiologische Aktivität von vielen dieser Verbindungen nicht ausreichend hoch und daher nicht zufriedenstellend. .

Es bestand daher ein großes Interesse an neuen Verbindungen mit ausgezeichneten antibakteriellen, antifungiziden und antiprotozoalen Wirkungen und die als Medikamente für Mensch und Tier und für Nahrungsmittel sowie in der Landwirtschaft brauchbar sind.

Die Erfindung betrifft 5-Nitro-2-furyl-nitronsäurederivate der allgemeinen Formel