DE1543536A1

DE1543536A1 - Verfahren zur Herstellung von Nitronsaeurederivaten

Info

Publication number: DE1543536A1
Application number: DE19661543536
Authority: DE
Inventors: Jun-Ichi Matsumoto; Shinsaku Minami; Masanao Shimizu; Yoshiyuki Takase
Original assignee: Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1965-11-06
Filing date: 1966-11-04
Publication date: 1969-08-14
Also published as: GB1105007A; DE1543536C3; DE1543536B2; FR6424M

Description

DR. M. KÖHLER DIPL-ING. C GERNHARDT 1543536

telefon. 55547* - 8000 MÖNCHEN 15,17.Februar 1969

TELEGRAMME) KARPATENT NUSSBAUMSTRASSE 10

. 12 864/66 15/Nie/Loe P 15 43 556.6

Dainippon Pharmaceutical Co.,Ltd. Osaka (Japan)

Verfahren zur Herstellung von Nitronsäurederivat-en

Die Erfindung bezieht sich auf neuartige aci-Nitro- oder Nitronsäurederivate mit ausgezeichneter antimikrobiologischer Aktivität sowie auf ein Verfahren zu deren Herstellung. ·

Es war bisher bekannt, daß einige der N-substituierten (5-Nitro-2-furfuryliden)-aminverbindungen Substanzen mit einer antimikrobiologischen Aktivität sind. Es wurde jedoch festgestellt, daß die antimikrobiologischen Aktivitäten von vielen dieser Verbindungen nicht ausreichend hoch sind, um zufriedenstellend zu sein. 9 0 9 8 3 3/146*

11 ♦-·'-- 'f r Sτ Abs.2 Mr.\ Satt3 des Anftningag·** 4. f» " -

Neue Unte...*,— ·■*···

Ein© Hauptaufgabe der Erfindung 1st daher die Scloaffung von neuartigen Verbindungen mit ausgezeichneten antibakteriellen, antifungalen und antiprotozoalen Aktivitäten. Insbesondere bezweckt die Erfindung die Schaffung von NitroncHurederivaten, die als Medikamente für Mensch und Tier und In den Gebieten der Nahrungsmittel und Landwirtschaft brauchbar und wertvoll sind, sowie eines Verfahrens zu deren Herstellung.

Gemäß der Erfindung werden Kitronsäurederivate der

allgemeinen Formel

t
(CH=CH)_n-C-N-R (I)

R» ·

JI IL

In welcher η 0 oder 1 ist, R einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest und R* Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, hergestellt·

In der vorstehend angegebenen Formel besteht der durch R dargestellte substituierte Alkylrest vorzugsweise aus einem AHeyIrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der durch einen Hydroxy-, Alkoxyrest mit 1 bi3 4 Kohlenstoffatomen, Phenylrest oder einem Halogenaton substituiert ist, und der durch R dargestellte substituierte Phenylrest vorzugsweise aus einem Phenylrest, der durch einen Alkylrest mit 1 bis 4

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BAD ORIGINAL

Kohlenstoffatomen, öinTiialogenatom, einen Hydroxylrest, einen OM-Rest (worin Ii ein Alkalimetall ist), einen Alkanoyloxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Aroyloxyrest, einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkanoylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkanoylarainorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Carboxylrest oder dessen Alkallmetallsalz, einen Alkoxy carboxylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Carbamoylrest, der durch einen Phenylrest oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, einen Sulfamoylrest, einen Sulfoxylrest, einen Cyanorest oder einen Trifluormethylrest substituiert - iat. Außerdem besteht der durch R dargestellte heterocyclische Rest vorzugsweise aus einem Rest einer 5- oder 6-gliedrigen Verbindung, die im Ring wenigstens ein CK* S- oder H-Atom als Heteroatome enthält , und an ein weiteres Ringsystem angesclunolzen sein kann, wobei dieser Rest einen Substifcuenten, z.B. einen niederen Alkylrest oder einen niederen Alkoxyrest, enthalten kann«

Beispiele für geeignete Reste R in der vorstehend genannten Formel (I) sind Methyl, Äthyl, n- und Isopropyl, l-^f:ethyl-2-hydroxyüthyl, 2-IIydroxyäthyl, 2-Hydroxypropyl, 2-Kydroxy-l-(hydroxymethyl)-äthyl, 2-Methoxyäthyl, Benayl, Chiormethyl, Phenyl, 4-Kethylphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Jodphenyl, 5#4-Dlchlorphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 4-Natriumoxy-

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BAD ORIGINAL

phenyl, 4-Acetoxyphenyl, 4~Ben2oyloxyphenyl, 2-,J- oder , 4-Ilethoxyphenyl, 4-Kthoxypheaiyl, 4-Aeetylphonyl, 4-Acetaminophenyl, 2-,j5- oder 4-Carboxyphenyl, j5- oder 4-Natriumoxycarbonylphenyl, 4-Methoxycarbonylphenyl, 4-Carbainoylphonyl, 4-riethylearbaiaoylphonyl, 4-Sulfaznoylphenyl, 4-Sulfoxyplicayl, 4-Cyanophenyl, 3^Trifluoriaethylphenyl, 5-Eenzimidazolyl, 6-Chinolyl, 4-Salleyloyloxyphenyl und 5-R©nzotriazolyl 6· dgl. R* in der vorstehend angegebonen allgemeinen Formel

(Z) ist Yorzugsvreise ein Waasorstoffatora oder ein liethylrest.

Beispiele für besonders geeignete Verbindungen gemäß ■ dor Erfindung elnö<-(5-Nitro-2-furyl)-N-methylnitron, e^-(5-Nitro-2-furyl)-N-äthylnitron, ©^(S-Nitro^-furyl) -N-propylnltron, c^-(5-Nltro-2-furyl)-N-isopropylnltron, «^-(S-Nitro^-furyl) -N-(l-methyl-2-liydro2yäthyl) -nitron, 0<-(5-Nitro-2-lliryl)-N-(2-hydroj£ySthyl)-nitron,c><^(5-Nitro-2-furyl)-N-(2-hydro2typropyl)-nitron,o<^/-(5-Nitro-2-f¹uryl)-N-r2-hydro^-l-(hydroxymethyl)äthyl[J nitron,c^O- ,Nitro-2-furyl) -N-phenylnitron, c^- (5-Nltro-2-furyl) -N- (4-aothoxyphenyl) -nitron, c^-(5-Nitro-2-furyl) -N-(3-methoxyphonyl) -nitron, oc^/'-(5-Nltro-2-furyl)-N-(2-methozyphenyl) -nitron, o/-(5-Nitro-2-füryl) -N-(4-äthoxyphenyl) -nitron, c/~ (5-Nitro-2-furyl) -N-(p-tolyl) -nitro^c^-CS-Nltro^-furyl) -N-(m-trif luoinaetiiylphenyl) -nitron, c^(5-Nitro-2-furyl) -N- (4-chlorphenyl) -nitron, o/-(5-Nitro-2-furyl) -N-(3,4-dichlorphenyl) -nitron, ^-(5-Nitro-2-furyl) -N-(4-Jodphenyl) -nitron, 0^(5-)

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ß ORIGINAL

. N-(^-carboxyphenyl)-nitron, «*^(5~Nitro-2-furyl)-N-(JJ- '..! carboxyphenyl) -nitron, o/-i(5-Nitro-2-furyl) -N-(2-carboxyphenyl)-nitron, o^-(5-Nitro-2-iuryl)-N-(4-nietho2cyoarbonyl« ' • phenyl)-nitron» ^-(5-Nitro-2-furylj-N-(4*carbamoy!phenyl)-nitron, o^-.(5-Nitro-2-furyl)-N-(4-cyanophonyl)-nitron, <*> (5-Nitro-2-furyl) -N- ( ^-3ulfariioylphenyl) -nitron, <s<S (5-¹ Nitro-2-furyl) -N-(5-benziraidaz;olyl) -nitron, ^ (5-Nitro-2-f uryl)-N-(6-chinolyl)-nitron, 0^. (5-Hitro-2*«furyl)-N-(^-natriumdiojsyGarbonylphonyl)-nitron, c>6"(5-Nitro-2-furyl)«

nitron, o6*(5-Nitro-2-furyl)-L-nitron^-^2-(5-Nitro-2-fux^l) -vinylJ N-mßthylnitron,06- £2-(5-Nitro-2-fiii2yl)-vinylJ -N-(3-c • oxyphenyl)-nitron undc<?-l5ethyl-o^(f5-Nitro-2-jruryl)-

Gemäß der Erfindung können die neuartißen Vorbin-, düngen mühelos hergestellt werden, indem man eine Carboayl-

verbindung der allgemeinen Pormel ·.".'.. .. ^ ·-. ■ ^: ·. '· . . - ■,-■■■, .' \ O₂N ~ϊ_χ JL(CH « CH)_n C «0 ; (II) Λ

in welcher η und R¹ die vorstehend angegebene Bedeutung \ besitzen, mit einem N-ßUbstituierten Hydroxylamin der

allgemeinen Pormel ■ ■':-■ .' " ."'

HONH-R ': · ■ , (III)

in welcher R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt,

in Berührung bringt* . ^! ', ^

3äD ORIGINAL

Wenn diese Carbony!verbindung mit dem genannten N-eubstitulerten Hydroxylaiain in Berührung, gebracht wird, findet mühelos eine lCondensationsreaktion unter Dehydratisierung statt. Diese Umsetzung kann in einem organischen Lösungsmittel, z.B. einem niedrigen Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, Dioxan, Tetrahydrofuran,. Dimethylsulfoxyd und Pyridin, ausgeführt werden.

Bei Verwendung von 5-Nltrofurfurol (worin R¹ und η der vorstehenden Formel (II) Wasserstoff bzw. 0 bedeuten) kann dieser Heaktionsteilnehmer auch selbst erfolgreich als Lösungsmittel verwendet werden· Die zur Anwendung gelangende Heaktlonstemperatur ändert sich entsprechend der Art der verwendeten ReaktionsteilnehiaeiTund des verwendeten Lösungsmittels, wobei jedoch in allgemeinen eine Temperatur innerhalb des -Bereichs von 10 bis 100° C bevorzugt wird. Der Reaktionsdruck ist von geringerer Bedeutung und üblicherweise wird atboaphärisolier Druck bevorzugt·

Die bei dem Verfahren gemäß der Erfindung vorgeschriebenen N-substitulerten Hydroxylamine umfassen nicht nur freie Hydroxylamine sondern auch die Salzformen mit einer Mineralsäure. Als derartige Salze von lilna&lsäuren können das Hydrochloride Sulfat o. dgl. genannt werden. Bei Verwendung eines Salzes einer Mineralsäure wird zweckmäßig eine ausreichende Menge einer Basa zur Neutralisation der Säure, beispielsweise eine anorganische Base wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriumcarbonat, Xaliumblcarhonat,

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BAD ORIGINAL

Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, oder eine organische Base wie Natriumacetat, Pyridin oder Triethylamin, dem Reaktionssystem zugegeben· ■

Die wesentlichen ilerkmale der Erfindung beruhen auf der Feststellung der Tatsachen« daß ein Carbonylderivat von Nikrofuran mühelos mit einem N-substituierten Hydroxylamin unter Bildung einoa neuartigen Nitronderivats reagiert und daß diese neuartigen Nitronderivate ausgezeichnetere und bessere antimikrobiologische Aktivitäten, verglichen mit derartigen Schiff* sehen Basen wie den bekannten N-. substituierten (5-Nitro-2-furfuryliden)-aminderivaten von ähnlicher chemischer Struktur wie. die Verbindungen gemäß der Erfindung, aufweisen und hinsichtlich der Löslichkeit in Wasser und organischen Lösungsmitteln den Schiff sehen Basen überlegen sind, so daß sich bei Anwendung für flüssige riedikamente diese als vorteilhafter erweisen«

Die neuartigen Verbindungen gemäß der Erfindung sind gegenüber Erkrankungen aufgrund von Mikroorganismen, wie Bakterien, Fungi oder Pilzerkrankungen odor Protozoen, bemerkenswert wirksam· Da sie eine starke Aktivität wjfweisenj ist eine verhältnismäßig geringe Dosis ausreichend und die Toxizltät ist geringer als diejenige von bekannten Nitrofuranderlvaten· Sie können Menschen und Tieren als Medikament für innere oder äußere Anwendung oder ale Injektion in der vorliegenden Form, in Form einer Lb*sung oder zusammen

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' ' " ' BAD ORlG¹NAL

mit einem HilX^smifctol, Träger odor Eindenlttel (vehicle) verabreicht werden« Die Verbindungen geiaäil der Erfindung künnen ferner in weitem Umfang im Nahi'ungsiüittßl- und Landwirtsehaftssekfcor, o. dgl·« zur Anwendung gelangen, uo die Entfernung oder Verhinderung des Wachstums von Jlikroorganismen verlangt wird« . Die Erfindung wird nachstehend anhand von Beispielen

näher erläutert·

Einer Litoung von 5,7 £i 5>-iiit3^ofui*furol und 3 N»:aethyllydroay1 ami niiydroithlorid in 10 ml Äthanol οίκο Lußung von ^»20 β t/aeserfrelesi Katriuisacetat in 4 ul Uacaer zugegeben· Die Kiechung wurde während 10 Minuten auf einem Vueserdcuopfbad erhitzt und gekühlt. Der sich er» gebende niederschlag wurde durch Filtration gosacimolt, mit Wasser geuaschen und aus Äthanol uakrlctallisiert, wobei 5*0 g ''-(i5-Nitro-2-.faivl)-*lI-rQOcliylxd.tron (Verbinduzig 1) in Fora von gelben Nadeln, F » I65.« 166⁰C erhalten mir den.

Baispiel 2

(A) Einer Löaung von 5#64 g 5-2Jitrofurfurol und 2,9 g NoXtbylfajdroxylaminhydrochlorld wurde tropfenweise unter Rühren eine wäßrige gesättigte' Lösung von ^,28 g waaeerfreiem Katriumacetat zugesetzt· DIo Mieehuns wurde auf einen l/asser-

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SAD ORIGINAL

dampfbad während 10 !!!nuten erhitzt und dann gekühlt. Der sich ergebende Niederschlag wurde durch Filtration ge- ■ , sammelt, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert, wobei 4,5 goO-(5-Kitro-2-furyl)-K-ilthyinitron (Vorbindung 2) in Form von gelben Nadeln, P =» 175 - 177⁰C, erhalten wurden.

(B) In Abwesenheit von Natriumacetat wurde eine Lösung von 5,64· g 5-Nitrofurfurol und 3,9 g N-Äthylhydroxylaminhydrochlorid auf einem Wasserdauipfbad während 10 Minuten erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung in de*· vorstehend beschriebenen Weise behandelt· Es wurden dabei 3,0g oo-(5*-Nitro-3-furyl)-N~Utliylnitron erhalten. Diese Verbindung besaß ein Infrarotspektrum, das mit demjenigen der unter (A) vorstehend beschriebenen Verbindung identisch war und zeigte keine Erniedrigung oder Senkung des Mischschmelzpunkts mit dieser Verbindung· '

Beispiele 3 bis 4

Einer Lösung von 2,2 g N-Propylhydroxylamlnhydrochlorld in 20 ml Äthanol wurden unter Rilhren 1,6 g wasserfreies Natriumacetat und dann 2,8 g 5-Nitrofurfurol zugesetzt. Die erhaltene Mischung wurde unter Rühren bei Raumtemperatur während 5 Stunden stehengelassen. Nach Zugabe von Wasser wurde ein Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann aus einer Mischung von Äthanol und η-Hexan umkristallisiert, wobei 3 g<^(5-Nitro-2-furyl)-N-propylnitron

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SAD ORIGINAL

(Verbindung 2) In Form von gelben Blättchen, P « 82 8^⁰C, erhalten wurden.

Bei der gleichen Behandlung von 5-Nitrofurfurol, N-Isopropylhydroxylaminhydrochlorid und wasserfreiem Natriumacetat wurde ö6*(5-Nitro-2-furyl)-N-Isopropylnitron (Verbindung 4) in Form von gelben Blättchen, F « 10j5 - 104°C, erhalten* " "

Beispiel 5

Einer Lösung von 2,1 g N-(l-methyl-2-hydroxyäthyl)- . hydroxylamlnhydrochlorld in 10 ml Äthanol vnirde unter Rühren 1,6" g wasserfreies Natriumacetat und danach 2,8 g 5-Nitrofurfurol zugesetzt. Die Mischung wurde unter Rühren bei Raumtemperatur während 2 Stunden stehengelassen· Nach Abfiltrieren eines unlöslichen Materials wurde das Filtrat unter verringertem Druck zur Trockene verdampft und der sich ergebende Rückstand wurde wiederholt mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, worauf das Chloroform verdampft wurde· Bei Umkristallisation des zurückbleibenden Feststoffs aus Sthylacetat wurden 3,1 g<7^(5-Nitro-2-furyl)-N-(l-methyl-2-hydroxyäthyl)-nitron (Verbindung 5) in Form von gelben Nadeln, F =» 135 - 136⁰C, erhalten.

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Beispiele 6 bis ü

Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 5 bescnriebon wurden folgende Verbindungen aus den angegebenen ReaktionsteiJÄChiaGm hergestellt:

Aus 5-Nitrofurfural» N-(2«hydro^äthyl)-hy<lro3iylarainhydroehlorid und wasserfreiem ftatriuiaacetat wurde oLr(5-Nitro-2-furyl)-N-(2-liydroxyiithyl)-nitiOn (Verbindung 6) in Form von gelben Nadeln« I? = 131 - 152°C, orlialten.

Aus 5-Hifcrofurfurol, N-(2-hydroiiirpropyl)-tiydroxylciuinhydrochlorid und viacoerfroietn Hatrluuacotat vairdGo6-(5-Hitro^-furyl)»K-(2-hydroxypropyl) -nitron (Verbindung 7) Form von gelben. Blut tenon, P » 147 - l49°C# erhalten.

Aue 5-Mitrofurfurol, Η-/2²"^^Λ]^^2£3^Γ"'¹"(¹^^ϊ:'^οχ^^{αοί;ίΐΊ}ϊ"¹ »hydros^rlarainhydrochlorld und Hatriumacetat wurde

nitron (Verbindung 8) in Fora von gelben Blättchen, F 158 - 159⁰C, erhalten. , '

Beisntel 9

Einer Lösung von 4,4 g N-Pheny!hydroxylamin in 10 ml Äthanol tnirden 5#7 £f 5-Nltrofurfurol zugegeben und die erhaltene Mischung wurde bei Rauraten-.poatur unter gelegentlichem Schütteln etehengelassen. Nach einer Stunde, wührend solcher Zeltdauer gelbe Kristalle ausschieden, wurden die erhaltenen Kristalle durch Filtration gesammelt und mit Methanol gewaschen. Bei Umlcristallisation des Produkts aus

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BAD ORlG¹NAL

Äthanol bildeten alch 9#5 ßo6?(5-Nltrö-2»furyl)-N-phenyl nltron (Verbindung 9) in Form von gelben Prismen, F « 180 * ° λ ' '¹ ^

■ . ■- > ' ■ ■' · ' Beispiel 10 · ·■'· ':,->'-■ ■■■ :, Einer Lösung von i;4 g N-(4-Kethoxyphenyl)-hydroxylamin in 20 ml Xthanol wurde tropfenweise eine Lösung voll 1,4 g 5-Nitrofurfurol in 5 ul Äthanol zugegeben« Sie Mischung vmrdo unter Rühren bei Raumtemperatur während 30 Minuten stehengelassen. Während dieser Zeltdauer schied eich ein oranger Feststoff aus, der durch Filtration gesammelt* mit kaltem Äthanol gewaschen und dann aus Äthanol umkrlstalllsiert wurde, wobei 1,4 gc^-(5-Nitro-2-furyl)-N-(4*-niethoxyphenyl)-

nitron (Verbindung 10) in Form von orangen Nadeln, F » 174 -⁰C* erhalten wurden. / , V

. Beispiel 11 bis 29 .

Gemäß der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 10 beschrieben wurden ferner die folgenden Verbindungen aus den nachstehend angegebenen Reaktionsteilnehmern* hergestellt ι

Aus 5-Nitrofurfurol und N-(3-Mothoxyphenyl) -hydroxylamin wurde c^(5-Nltro-2-3Turyl) -N-(5-methoxyphonyl) -nitron (Verbindung 11) in Form von gelben Prismen, F «■ I6l,5 -0» erhalten· .';"■'.,'■ ■· '/' ''■ '■ '„··■'■·!. '""-':-'■■'■ . :'■ '

Au3 5-Nitrofui'fiirol und H-^-i-iofcho^phonylJ-hydro^l·· aniin imrdo⁰^-(5«Nitro-2-furyl) -N-(2-methoxyphonyl) -nitron (Verbindung 12) in Form von oran&on Nadeln, P » 1β$,5 165,5°C, erhalten.

Ausi 5-lJitrofurfurol und N-(4~Ätho^phenyl)-hydpo:xylainin viurdo ⁰^(5-Nitro-2«furyl) -N-(4-lithoxyphonyl) -nitron (Verbindung IjJ) in Form von organgon Nadeln, F =» 153*0 · 154°C, erhalten. . .

Aus 5-Nitrofurfurol und 11-(4-ToIyI)-hydroxyl« aialn vmrdeoC-(5-Nitro-2-iuryl)-K-(4-tolyl)-nitron (Verbindung 14) in Forra von gelben Nadeln, F « 159*5 160,5°C* erhalten*

Aus 5*Nitrofurfurol und N-(J-Trifluormethylphenyl)-hydroxylamin wui*dö^<f- (5-Nltro-2-furyl) .-H- (3-trifluorme thy lphenyl) nitron (Verbinduns 15) in Forra von gelben Prismen, F 142 - 145°C, erhalten. .

Aus 5-Nitrofurfurol und N-(4-Chlorphenyl)-hydroxylamin v/urdö'^;-(5-Hitro-2-furyl)-2I-(4-chlorphenyl)-nitroiⁱi (Verbindung 16) in Form von orangen Nadeln, F » I65 - l66°C,ä erhalten·

Au3 5-2Iitrofurfurol und K-(]5,4-Diehlorphenyl)*-hyüroxylamin vmrdeV -(5-Hi^ro-2-furyl) -N- (2, 4-dichlorphenyl) -nitron (Verbindung 17) in Forra von gelben Nadeln, F « 202 - 204°C, erhalten·

Aus 5-Nitrofurfurol und N-(4-Jodphenyl)-hydroxy1-arain wurde>^-(5-Nitro-2-furyl)-N-(4-Jodphenyl)-nitron (Verbindung 18) in Form von gelben Nadeln, F * I87 - 189⁰C,

erhalten.

. ' BAD ORiGiNAL^-

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Aus 5-Nitrofur£urol und N-(4-carbo;xyphenyl)-hydroxylamin vmrdQ^(£5^fcNitro^2-furyl)-N-(^-carboxyphenyl)-nitron ' (Verbindung 19) in Fora von gelben Nadeln, P » 2,28 - 241⁰C (Zersetzung), ei-halten.

Aue 5-iIItrofui»furol-und lJ-(3~carbo:cyphenyl)-liydro:;yla:ain Xiurde/^(5*-Nifci*o-2»furyl)-N-(^*carboxyphen3rl)-nitron (Verbindung 20) in Form von gelben Nadeln, P *> 218 - 220⁰C (,Zersetzung), ■ erhalten»

Aus 5-Nitrofurfurol und N-(2-Carboxyphenyl)-hydroxylarain wurdec*~(5-Hitro~2-furyl) -W-(2-carbo:<yphGnyl) -nitron (Verbindung 21) in Form von orangen Nadeln, F - 149 - 151⁰C (Zersetzung), erhalten.

Aus '5-Nifcrofurfui'ol und N-(4-IlobhoJsycarbonylpiienyl)-hydroxylamin vnirdo>i - (5-Nitro-2-furyi) -N- (4-methoxycarbonalphenyl) -nitron (Verbindung 22) in Forra von gelben Nadeln, F = 17β - 177°C, erhalten·

Auis 5-Nitrorurfurol und N-(4-Carbamoylphenyl)-liydrojqsrlamin v/urdevX'-(5-Nltro-2-furyl)-N-(4-carbamoylphenyl)-nitron (Vex'bindung 23) in Forn von gelben Nadeln, P « 230 - 2^2°C (Zersetzung), erhalten·

Aus 5-Nitx"ofurfurol und N-(4-Cyanophenyl)-hydroxylamin xiurde ^-(5-Nitro-2-furyl)-N-(4-cyanophenyl)-nitron (Verbindung 24) in Fona von gelben Nadeln, P » I98 - 199⁰C, erhalten·

Aus 5-Hitrofurfurol und N-(4-Sulfamoylphenyl)-hydroiQrlaiBin wurde d. - (5-Nltro-2-furyl) -N- (4-sulfamoylphenyl) -nitron (Verbindung 25) in Form von gelben Nadeln, P ° 21O⁰C (Zersetzung), erhalten.

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Aus 5-Hitrofurfurol und H-(5--benzimidazolyl)--hydroxylamin wuräe^-(5-Hitro-2-furyl)-N-(5-benzimidazolyl)-nitron ( (Verbindung 26) In Form von orangen Nadeln, F « 230⁰O (Zersetzung) erhalten·

Aua 5-Nitrofurfurol und N-(6-Chinolyl.)-hydroxylamin wurde£Kr( 5-Hitro~2-furyl)-H-( 6-ohÄnolyl)-nitron (Verbindung 27) in Form von gelben Nadeln , F « 221 - 222⁰O (Zersetzung) erhalten· -

Aue 5-Kitrofuffurol und N«(4-Salioyloyloxypheny.L)-hydro-, xylamin wurd^Xs-(5»Hitro-2-furyl)-'H-(4-ealicyloyloxyphenyl)-nitron (Verbindung 28) in Porm von gelben Kadelni P · 210 - 212⁰O (Zersetzung) erhalten.

Aua 5-Hitrofurfurol und H-Benzotriazolylhydroxylaxain vnird^v, -(5-lfitro-2-furyl)-H-benzotriaeolylnitron (Verbindung 29) in Form von gelben ifadeln, 7 « 36O⁰O erhalten·

• ' Beispiel 30

Einer Suspension von 1,38 ß^(5-i?itro~2-furyl)~N-(4--oarboxyphonyl)-nitron in 8 ial Vaaoer imrden 2 ml einer wäßrigen Lösung von 0,4-2 g flatriumbicarbonat zugegeben· Die

- t Mischung wurde auf einem Wasuerdarapfbad zur Erzielung einer klaren Lösung erwärmt und dann rasch abgekühlt«'Der sich ergebende Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit kaltem Wasser gewaschen und aua Wasser umkrietallisiert,·.

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wobei 1,0 g_ix.~(5-Nitro-2-furyl)-li-(4-natriumdio3cyoarbonylphenyl)-nitron ("Verbindung 30) in Form von gelben Kadeln, die aich oberhalb 365⁰C zersetzen, erhalten wurde.

Beispiel 31 . ■

Einer löoung von 1,76 g .ß-(5-Nitro-2-furyl)-aorolein

und 1,0 g N-Methylhydroxylaminbydrochlorid in 45 ml Äthanol

m wurde eine wäßrige, gesättigte Lösung von wasserfreiem Natriu aoetat eugesetzt» Die Mischung wurde während 30 Hinuten unter gelegentlichem Schütteln stehengelassen, auf einem V/aseerdampfbad während 20 Hinuten erwärmt und dann zur Entfernung des sich ergebenden Natriumchlorids abfiltriert· Nach Abkühlen wurden die erhaltenen Kristalle durch Piltra-. tion gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert, wobei 1,3 g^/"2-(5-»itro-2-furyl)-vinyl7-Ä-metnylnitron (Verbindung 31) in Form von rotorangen Nadein, F · 180 - 182⁰O, erhalten wurden«

Beispiel 32 . "\ .

Einer Lösung von 1,53 g 3-Carboxypheny!hydroxylamin in 50 ml Kthanol wurden unter Rühren 1,67 g ß-C5-Witro-2-furyl)-acrolein und 2 ml Essigsäure Eugeoetzt, Die Reaktion fand sofort statt. Die Mischung wurde auf einem Wasserdampfbad während 45 Minuten unter gelegentlichem Schütteln erhitzt. Nach Abkühlen wurde der erhaltene Feststoff durch Filtration gesammelt und aus Dioxgtn umkristallisiert, wobei 1,5 g Cr2f"2- ( 5-Hi tro-2-f uryl) -vinylJP-N- ( 3-carboxy phenyl) -ni t r on (Verbindung 32) in Form von dunkelorangen Nadeln, die ober-

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ORIGINAL

*· 17 -

halb 125*C ohne zu"schmelzen sich zu zersetzen beginnen, erhalten wurden*

Beispiel 33 ' '

(A) Eine Mischung aus 1,55 g 5~Nitro-2-furylmethylketon, 1,0 g N-«MethylhydroxylaminhydroChlorid und 1,0 g Pyridin in 20 ml Äthanol wurde während 2 Stunden auf einem Wasserdampf« bad unter Rückfluß gehalten. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand gekühlt, wobei orange Kristalle gebildet wurden, die duroh Filtration gesammelt und aus Äthanol umkristallisiert wurden? es wurden dabei 1,3 g a-Methyl-a~(5''-nitro~2~furyl)-N-methylnitron (Verbindung 33) in Form von rotgelben Nadeln, F =» 179 * 180⁰C, erhalten.

(B) Bei Verwendung von 10 ml Pyridin allein anstelle von Äthanol, wie vorstehend unter (A) beschrieben, sowohl als Lösungsmittel als auch als Chlorwasserstoffacceptor und Ausführung der Behandlung der Reaktionsmischung in gleicher Weise, wie vorstehend be schrieben, wurde wiederum die Bildung von 1,4 g des mit dem zuvor unter (A)-beschriebenen Produkt identischen Produkts erhalten*

Beispiels 34 bis' 36 ·

Weiterhin wurden die folgenden Verbindungen aue den angegebenen Reaktionsteilnehmern nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestelltt ■„-

Aus 5-Nitro~2-furylmethylketon und N^Äthylhydroxylaminhydrochlorid wurde a-Methyl~a~(5~nitro-2~fiiryl)~N~äthylnitron (Verbindung 34) in Form von gelben Nadeln mit einem Schmalz-·

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«* 18 -

punki; von 158 bis 16O⁰C erhalten»

Aus 5«Nitro-2~furylmethylketon und N-(2~Hydroxypropyl)-hydroxylamin-hydrochlorid wurde a~Methyl~a~(5~nitro-2«furyl)*· N-(2~hydroxypropyl)nitron (Verbindung 35) in Form von gelben Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 150 bis 151»5 ⁰C erhalten»

Aus 5-Nitro-2-*furylmethylketon und N-(2-Hydroxyäthyl)-hydroxylamin^hydrochlorid wurde a~Methyl«a~(5~nitro«2«furyl)« N«(2-hydroxyäthyl)nitron (Verbindung 36) in Form von gelben Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 137 bis 138^ erhalten*

Beispiele 37 bis 40

Weiterhin wurden die folgenden Verbindungen aus den an« gegebenen Reaktionsteilnehmern nach dem Verfahren des Beispiels hergestellt» .

Aus 5-Ni tr ο furfurol und N-(1,1-Dirne thyl«2*»hydroxyäthyl)« hydroxylamin«hydrochlorid wurde a«(5-»Nitro-«2«furyl)«li'»( 1,1·· dimethyl«-»2**hydroxyäthyl)nitron (Verbindung 37) in Form von gelben Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 135 bis 137Έ herge·· stellt»

Aus 5«Nitrofurfurol und N-(1,1-Dihydroxymethyl^^hydroxy« äthyl)hydroxylamln-hydrochlorid wurde a-(5-Nitro«2-furyl)-N-(1,1-dihydroxymethyl-2-hydroxyäthyl)nitron (Verbindung 38) in Form von gelben Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 172 bis 173¹E hergestellt» .

Aus 5rNitrofurfurol und N-^thoxycarbonylmethyl)hydroxylamin-hydrochlorid wurde a~(5-Nitro-2«*furyl)-N«(äthoxyoarbonylmethyljnitron (Verbindung 39) in Form von gelben Hadeln mit

^ßAD ORIGINAL '

909833/1465

einem Schmelzpunkt von 114- bis 115% hergestellt*

Aue 5-Nitrofurfurol und N-(Carbamoylmethyl)hydroxylaminhydrochXorid wurde a-(5~Nitro-2-furyl)«*N-(carbamoylmethyl)nitron (Verbindung 40) in Form von gelben Sadeln mit einem Schmelz* punkt Yön 189 bie 191⁴KJ hergestellt·

Beispiele 41 bis 45

Weiterhin wurden die folgenden Verbindungen aus den angegebenen ßeaktioneteilnehmern nach dem in Beispiel 10 be»» sehrleben·η Verfahren hergestellt!

Aue 5-Hltro furfurol und N- (2,3-Di carboxy phenyl) hydroxyl·* amin wur4· a-»(5"»Nitro-2-furyl)-N-(2,3-dioarboxyphenyl)nitron (Verbindung 41) in Form von gel/ben Nadeln mit einem Schmale-· punkt von 225 bis 221⁰G unter Zersetzung erhalten«

Aue 5-Nitrofurfurol und N-(6-Benzothiazolyl)hydroxylamin wurde o«*(5«*Nitro-2««»furyl)-N-(6-Benzothiazolyl)«*nitron (Ver-

bindung 42) in Form von orangen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 215 bis 216¹C unter Zersetzung erhalten»

Aus 5~Nitrofurfurol und N-Cö-Methoacy-Bwchlnclyljhydroxyl*· amin wurde a-(5-Nitro-2«furyl)-N-(-6-methoxy'«8'»»chinolyi)nitron, · , " (Verbindung 43) in Form von gelben Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 204 bis 205⁰G unter Zersetzung erhalten»

Aus 5-Ni tr ο furfurol und N-(i«Methyl«2*»n±itroätliyl)hydroxyl·· amin wurde. a-(5«Mitro«2^^aryl}«K^(i™met%jI«<n5««i-"3roätliyl)nitron (Verbindung 44) in Forin von gelben Blättsh^ii F.it einem Solimelzpunkt von 111 bis 112⁸O erhalten»

9ÖS833/U6S BAP

~ 20 -

Aus 5-Hitrofurfurol und N-(2~Natriumoxysul£onylpropyl)·"« : hydroxylamin wurde a-(5«Nitro*-2**furyl)^K**(2-iiatriumoxyBulfonyl*» propyl)nitron (Verbindung 45) in Form eines gelben Pulvere mit ' einem Schmelzpunkt von 200 bis 203⁰G unter Zersetzung erhalten«

Beispiele 46 bis'50

■ Weiterhin wurden folgende Verbindungen aus den angegebenen ^; Reaktionsteilnehmern nach dem in Beispiel 31 beschriebenen Yer» fahren hergestellt»

Aus ß«-(5~Nitror2~furyl)acrolein und N«(1-Hydroxymethyl·- äthyl)hydroxylamin«hydrochlorid wurde a«/2~(5~Nitro~2-furyl)~ vinyl/~H-(i~hydroxymethyläthyl)nitron (Verbindung 46) in Form von rötlich orangen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 182 bis 183¹C erhalten.

Aus ß~(5«»Nitro~2-«furyl)acrolein und N~(2~Hydroyäthyl)~ . hydroxylamin~hydro Chlorid wurde a-/2-(5-Nitro-2«furyl)vinyl/« lf-(2-hydroxyäthyl)nitron (Verbindung 47.) in Form von rötlich orangen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 190 bis 191»5% unter Zersetzung erhalten*

Aus ß-(5-Nitro-2-furyl)acrolein und N«(1,1-Dihydroxymethyl«2«hydroxyäthyl)hydroxylamin«hydrοchlorid wurde a-^2r (5*»Nitro«»2-fiJiryl)vinyi/-N«(i, 1^dihydroxymethyl«2-»hydroxyäthyl)-» nitron (Verbindung 48) in Form" von rötlich orangen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 198 bis 199⁰C erhalten»

Aus ß~(5~Nitro-2~furyl)aorolein und N«(2~Hydroxypropyl)-hydroxylamin-hydrochlorid wurde a«/2«(5«liitro«2*»furyl)vinyV⁷" N-(2-hydroxypropyl)nitron (Verbindung 49) in Form von rötlich

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BAP ORIGINAL

orangen Blättchen mit' einem Schmelzpunkt von 171 "bis 172⁰C . erhalten»

Aus ß-(5-Nit£o~2~furyl)acrolein und HT-(1 ,1-Dirnethyl~2~ hydroxyäthyljhydroxylamin-hydrochlorid wurde a-/2-(5-«Nitro-2-. f uryl)vinyi/-N«(1,1-dimethyl~2~hydroxyäthyl)nitron (Verbindung 50) in Form von rötlich orangen Blättchen mit einem Schmelzpunkt von 174 bis 175⁰C erhalten»

Beispiele 51 bis 54

Weiterhin wurden folgende Verbindungen aus· den angegebenen Reaktionsteilnehmern nach dem in Beispiel 32 beschriebenen Verfahren hergestellt»

Aus J-.(5-Nitro-2«furyl)acrolein und N-(6~Benzothiazolyl)« hydroxylamin wurde a-.^2«(5-Nitro-2«furyl)viny3y«li-(6«benzo« thiazolyl)nitron (Verbindung 51) in Form von roten Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 218 bis 219⁰C unter Zersetzung erhalten*

Aus ß«(5«Nitro~2~furyl)acrolein und N-(4«Sulfamoylphenyl)~ hydroxylamin wurde a«/2^5«Nitro~2«furyl)viny:i^~N-(4rsulfamoyl~ phenyl)nitron (Verbindung 52) in Form von gelben !fädeln mit einem Schmelzpunkt von 200 bis 203⁰C unter Zersetzung erhalten.

Aus ß~(5~Nitro~2~furyl)aorolein und N-(5~Benzimidazolyl~ hydroxylamin wurde a«/2~( 5-Äitro~2~furyl)viny3/«li«(5«benzimida·* zolyl)nitron (Verbindung 53) in Form von roten Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 205⁰C unter Zersetzung erhalten.

Aus 'ß~(5~Nitro-2«furyl)acrolein und N«(6~Ghinolyl)hydroxyl« amin wurde a«^2-(5-lfitro«2«furyl )viny3,/-N-.(6-chinolyl)nitron

Ii ι."

909833/U65

(Verbindung 54) in Form von roten Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 200 bis 201⁴C unter Zersetzung erhalten,

• /-« ' Beispiel 55

Eine Lösung von 2,12 g 5~Nitrοfurfurol und 3,04 g N-(1,1«

Dimethyl-2-dimethylaminoäthyl)hydroxylamin«hydrochlorid in 30 ml Äthanol wurde während 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und in 3 ml Wasser gelöst« Die Lösung wurde durch Zugabe einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung alkalisch gemacht und die abgeschiedenen Kristalle abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus einer Mischflüssigkeit aus Isopropylalkohol und n-Hexan umkristallisiert, wobei 0,6 g oc-(5-Nitro~2-furyl)-N-(i , 1 «dimethyl» 2—dimethylaminoäthyl)nitron (Verbindung 55) in Form vor gelben !fädeln mit einem Schmelzpunkt von 114 bis 115⁰C erhalten,wurden.

Beispiel 56

Zu einer Lösung von 2,76 g 5-Nitrofurfurol und 6,14 g N-( 1, 1-Dirne thyl-2*-piperidinoäthylJhydroxylamin-hydrochlorid in 20 ml Äthanol wurden 1,64 g wasserfreies Natriumacetat zugesetzt* Das Gemisch wurde während 6 Stunden bei Raumtemperatur und anschliessend während 4 Stunden bei 65 bis TQ⁰Q gerührt» Das Äthanol wurde durch Destillation bei verringertem Druck entfernt. Zu dem Rückstand wurden 20 ml einer 5#-igen Salzsäure zugegeben und die erhaltene saure Lösung mit'Äthanol gewaschen und mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumhydrogenoarbonat alkalisoh gemacht» Die ausgeschiedenen Kristalle

909833/U65 BAD ORIGINAL

wurden abfiltriert, mit Wassei/gewasohen und aus einer MisohflÜBBigkeit aus Äther und η-Hexan umkristallisiert, wobei 1|0 g o*»(5-Nitro-2«furyl)-li-(i_f1-dimethyl«2^piperidinoäth.yl)-·' nitron (Verbindung 56) in Form von gelben Prismen mit einem Sohmelepunkt von 82 bis 83% erhalten wurde*

Beispiel 57

Zu einer lösung von 1,41 g 5-Nitrofurfurol und 2,54- g 2i-( 1 |1-Dimethyl-2«"morpholinoäthyl)hydroxylamin«hydroohlorid in 15 ml Äthanol wurden 1,64 g wasserfreies Natriumaoetat zu-» gegeben und die Umsetzung bei Raumtemperatur während 4 Stunden durchgeführt· Zu der Reaktionsflüssigkeit wurden 50 ml Wasser Bugegeben und die ausgefallenen Kristalle abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Isopropylalkohol umkriatailieiert| wobei 0,7 g a«(5«Nitro«2-.furyl)«N-»(1|1«dimethyl«.2*»]iiorpholino« äthyl)nitron (Verbindung 57) in Form von gelben Nadeln mit einem Sohmelepunkt von 120 bis 121*C erhalten wurden»

Beispiel 58

Eine Lösung von 2,12 g 5-Hitrofurfurol■ unä -3|S8"g ^-(2«« Isopropylamino-1,1~d"imetliyläthyl)hydroxylaiain«lijaiochlorii in 15 ml Äthanol wurde vrährend 1_f5 Stunden bei Hauffitamperatur ge« rührt» Die ausgefallenen galben Kristalle wurden aus einer Mischflüssigkeit aus Methanol und Äthanol umkrlstalliBiert und dabei 1,66 g a-(5«Mtro-2«furyl)«N«(2«isopropylamino«i,1« dimethyläthyl)nitron-hydroohlorid (Verbindung 58) in Form von

0 09833/146 5 _BAD ORIGINAL

gelben Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 218 bis 220⁰C unterZersetzung erhalten«

Beispiel 59

Zu einer Lösung von 1,41 g 5~Nitrοfurfurol und 4,3 g N-(2-Anilino-1,1-dimethyläthyl)hydroxylamin-hydroChlorid in 20 ml Äthanol wurden 1_f64 g wasserfreies Natriumacetat zugesetzt und das Gemisch während 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser ge«· waschen und aus Isopropylalkohol umkristallisiert, wobei 0,5 g . ct-(5~Nitro-2-furyl )-N-(2-anilino-1,1 -dimethyläthyl)nitron (Verbindung 59) in Form von gelben Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 142 bis 143Έ erhalten wurden, '

Beispiel 60

Zu einer Lösung von 1,12 g 5-Nitrofurfurol und 2 g Ν-/ΐ,1~ Dimethyl->2-(3~pyridylamino )äthyvhydroxylamin-hydrochlorid in 10 ml Isopropylalkohol wurden 0_t8 g wasserfreies. Natriumace/tat zugesetzt» Das Gemisch wurde während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel duroh Destillation bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in 10 ml einer 1Obigen Salzsäure gelöst,und die erhaltene Lösung mit Äthanol gewaschen und durch Zugabe einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat alkalisch gemacht. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Wassei/gewaschen und aus Benzol umkristallisiert, wobei 0,85 g a-(5-Nitro-2-furyl)-N-^1,1-dimethyl«2«(3«pyridylamino)äthy3,/nitron (Verbindung 60) in Form

äÜ9833/U6 5· 8AD ORIGINAL

von gelben Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 134 bis 155⁰C erhalten wurden«

Beispiel 61

Eine Lösung aus 1,67 g ß~(5~Nitro-2-furyl)acrolein und 2,18 g F-(2-Isopropylamino-1,1-dimethyläthyl)hydro:xjlaminhydrochlorid in 20 ml Äthanol wurde während 2 Stunde ^!i bei Raum« temperatur und anschliessend während 6 Stunden bei 6O°0 ge- · rührt. Die ausgefallenen orangen Kristalle wurden aus einer Mischflüssigkeit aus Isopropylalkohol und η-Hexan umkristallisiert und dabei 0,3 g a-/2«-(5~Nitro-2«-furyl)vinyn₃/«li«(2«i3o^ propylamino-1, 1«dimethyläthyl)nitron-»hydrochlorid (Verbindung 61) mit einem Schmelzpunkt von 195 bis 197⁰C unter Zersetzung erhalten« .

Beispiel 62

Dieses Beispiel erläutert die ausgezeichneten antimikrobiologischen Aktivitäten der Verbindungen gemäß der Erfindung auf der Basis der Ergebnisse von in vitro-Versuchen« Die Ver— bindungen gemäß der Erfindung weisen insbesondere starke in vitro—Aktivitäten gegen Gram-positive Bakterien, wie Staphylococcus aureus und Mycobacterium tuberculosis, Gram-negative Bakterien, wie Escherichia coli und Shigella flexneri, Pilzen, wie Candida albicans und Trichophyton asteroides und Protozoen, wie Trichomonas vaginalis, auf*

In der nachstehenden Tabelle I sind die Aktivitäten in vitro von den Verbindungen gemäß der Erfindung gegenüber einer Vielzahl von Mikroorganismen zusammengestellt» Die

BAD ORIGiNAL 9 0 9 8 3 3 / U 6 5·

minimale Hemmkonzentration (MIC) wurde nach, der allgemein bekannten Serienverdünnungstechnik bestimmt»

In allen nachstehend aufgeführten Tabellen bezeichnen die Verbindungen 1 bis 61 die in den vorstehenden Beispielen in gleicher Weise identifizierten Verbindungen und die Verbindungen 62 bis 64 Vergleichsverbindungen, deren Struktur derjenigen der Verbindungen gemäß der Erfindung ähnlich ist, wie nachstehend angegeben:
Verbindung Nr₀ 62:

2~(5~Nitro~2~furfuryliden)«aminothiazol Verbindung Nr₀ 65i

N~(5~Nitro~2~furfuryliden)«-»5·-' acetylanilin Verbindung Nr» 64:

ä 0 ä ä 3 3 / 1 4 6 5·

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5 10 10 50 1 1 5 10 5 5 10 10 1 1β 10 10 10 10 1 10

10 10 10 50 50 10 10 50 10 5 9 - 10 10 10 9 9 10 · 10

1 5 10 to 3 15 5 10 9 90 90 9 10 90 90 10 90 1 10

1 3 10 10 5 1 J 10 10 10 50 50 50 10 50 1· 10 50 1 10

1 10 tO 50 100 100 100 100 10 1 10 90 9 10 100 100 90 .100 100

50 JO 50 50 100 100 100 100 90 10 10 10 10 10 90 90 10 90 90 10

0,1 0,5 1 11 1 1 50 9 9 10 9 9 9 10 10 10 10 10 90

9 1 5 0,9 90 50 9 100 100 100

9 10 9 1 100 90 10 10 90 90

1 1 10 90 100 90 10 100 90 100

1 . . - 100 10· 10 90 90 10·

1W >100 »IM >100 IM >90 »90 100 100 j>100

90 100 10 100 10 ?50 90 IW 100 >100

OiS 10 90 \ 9 9 9· 90 SO IW

cn co cn

Beispiel 63

Dieses Beispiel erläutert die ausgezeichneten antimikrobiologischen Aktivitäten der Verbindungen gemäß der Erfindung auf der Basis von Ergebnissen von in vivo-Versuchen.

In den nachstehenden Tabellen I und III sind die in vivo-Aktivitäten der Verbindungen gegenüber einer Infektion mit Salmonella typhimurium und Trichomonas vaginalis in Mäusen zusammengestellt.

Infektion mit Salmonella typhimurium

10 Mäuse von jeder Gruppe wurden intraperitoneal mit 0,5 ml einer Bakteriensuspension mit einem Gehalt von 1000 LDcq Salmonella typhimurium infiziert. 12,5, 25 bzw. 5o mg/kg einer Verbindung, die untersucht werden soll, wurden jeweils zweimal am Tag oral während 4 Tagen verabreicht, wobei die erste Behandlung unmittelbar nach der Infektion vorgenommen wurde. Nach Beobachtung während 2 Wochen wurde die Wirksamkeit durch das Ausmaß an Überle₍benden (überlebend/untersucht) ausgedrückt. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle II zusammengestellt.

U65

Tabelle II

(überlebend / untersucht)

te

u: te

cn

Verbindung ' ' ,

Dosis ■ ^Nr· ¹ ' ² 3 5-6 7 8 33

50 mg/kg 10/10 7/10 5/10 9/10 10/10 β/10 to/10 ίο/ΙΟ δ/10

25 ⁿ - δ/10 1/10 - . 8/IO 10/10 5/10 δ/10 10/10

12,5 » 2/10 · t/10 ~ 3/10 4/10 2/10 3/IO 9/IO

*E unbehandelte

cc Kontrolle θ/ΙΟ

O 33

ro νσ

cn- -ρου cn co co

Infektion mit Trichomonas vaginalis *

6 Mäuse von jeder Gruppe wurden intraperitoneal mit 0,1 ml einer Protozoensuspension (Trichomonas vaginalis) mit einem Gehalt an 10 Zellen infiziert und dann wurden den Mäusen 125 und 25o mg/kg einer zu untersuchenden Verbindung einmal in 1 Stunde nach der Infektion oral verabreicht. Am 7· Tag nach der Infektion wurden die Mäuse getötet und die Anwesenheit von entwicklungs- oder wachstumsfähigen Protozoen in Abszessen, welche in der intraperitonealen Höhlung erzeugt wurden, durch Züchtung untersucht. Die Ergebnisse sindin der nachstehenden Tabelle III zusammengestellt.

909833/ 1465

Tabelle III

Verbindung

Nr. 12 3 . 8 10 13 16 33 46 55 57 59

Dosis

250 mg/kg 125 ⁿ

5/5^x 4/5 3/5 3/5 3/5 2/5 2/5 3/5 2/5 3/5 4/5 5/6 5/6 4/6 6/6 4/6

2/5 3/5 2/5 5/6

- 3/6 -

unbehandelte Kontrolle

O t£> OD

Mäuse ohne wachstumafähige Protozoen/Mäuse untersucht»

•η

co cn co cn

Claims

in welcher η Hull oder 1' ist, R einen substituierten oder unsubstituierten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatome_v einen \ gegebenenfalls substituierten fhenylrest oder einen gegebenen falls substituierten heterocyclischen Rest und R¹ VasocrBtoff oder einen Alkylrest mit 1 bia 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, j dadurch gekennzeichnet, daß man eine Carbonyl verbindung .'' der· allgemeinen Formel < · '■.':.— ' · .. .

O₂N-IL ^V- (CH - OH)_n- C-O ' .

worin η und R* die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, mit einem N-substutuierten Hydroxylamin der allge- ;

meinen Formel ' · ' · , ϊ

¹ '·■ i

HOKH-R . ^;

(worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt) umsetzt

! ÜUÖ8 3-3/.146 5