DE1229084B - Verfahren zur Herstellung von Tetracyclin-cyclohexylsulfamat - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

C07c

Deutsche KL: 12 ο - 25

Nummer: 1229 084

Aktenzeichen: S 88997IV b/12 ο

Anmeldetag: 9. Januar 1964

Auslegetag: 24. November 1966

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des Cyclohexylsulfamates des Tetracycline. Dieses neue Derivat stellt vor allem eine außerordentlich brauchbare Substanz für die orale Anwendung beim Menschen dar.

Das Tetracyclin ist ein seit mehreren Jahren auf Grund seiner bemerkenswerten antibakteriellen Eigenschaften bekanntes Antibiotikum.

Es hat im Gegensatz zu vielen anderen Antibiotika den bedeutenden Vorteil, daß es auch peroral verabreicht werden kann. Das Tetracyclin wird allgemein in Form der Base oder als Hydrochlorid verwendet.

In beiden Formen wie auch in den zur Zeit bekannten Derivaten hat das Tetracyclin einen bitteren und wenig angenehmen Geschmack, der durch verschiedene Bindemittel und Geschmackstoffe in aromatisierten Pulvern, trinkbaren Lösungen und Sirupen verdeckt werden soll. Man hat gleicherweise versucht, den unangenehmen Geschmack des Tetracyclins und seiner Derivate zu verdecken, indem man Kapseln oder Dragees verwendete.

Die Herstellung solcher Zubereitungen ist in der Industrie jedoch recht kompliziert. Daher ist es vorteilhaft, über ein Derivat des Tetracyclins zu verfügen, das unter Beibehaltung der antibakteriellen Wirksamkeit nicht dessen unangenehmen Geschmack hat.

Die Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Herstellung von Cyclohexylsulfamat, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Cyclohexylsulfaminsäure in an sich bekannter Weise mit der Tetracyclinbase in einem flüssigen organischen inerten Medium umsetzt und das gebildete Tetracyclincyclohexylsulfamat anschließend in üblicher Weise abtrennt.

Nach einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens läßt man die Cyclohexylsulfaminsäure und die Tetracyclinbase in einem niedermolekularen Alkohol aufeinander einwirken. In diesem Fall ist es vorteilhaft, mit stöchiometrischen Mengen des Ausgangsmaterials, gelöst in lauwarmem Äthylalkohol, zu arbeiten. Man kann aber auch die in niedermolekularem Alkohol gelöste Cyclohexylsulfaminsäure auf die in Aceton suspendierte Tetracyclinbase einwirken lassen. Man kann dann das gebildete Tetracyclincyclohexylsulfamat durch Zusatz von Äthyl- oder Isopropyläther fällen und das erhaltene Produkt im Vakuum trocknen, eventuell unter Zuhilfenahme einer Substanz, die Wasser bindet, wie Phosphorsäureanhydrid.

Das Tetracyclincyclohexylsulfamat hat die Bruttoformel

C₂₈H₃₇O₁₁N₃S Verfahren zur Herstellung von Tetracyclincyclohexylsulfamat

Anmelder:

Societe Industrielle pour la Fabrication des Antibiotiques, S. I. F. Α., Paris

Vertreter:

Dipl.-Ing. R. Beetz und Dipl.-Ing. K. Lamprecht, Patentanwälte, München 22, Steinsdorfstr. 10

Als Erfinder benannt:

Jacques Boissier, Paris;

Georges Combes,

Versailles, Seine-et-Oise (Frankreich)

Beanspruchte Priorität:

Frankreich vom 30. Januar 1963 (923 168), vom 10. April 1963 (931 084), vom 1. Juli 1963 (939 959), vom 19. November 1963 (954 176) -■

(Molekulargewicht 623,67) und kann durch folgende Formel wiedergegeben werden

)— NH — SO₃H · Tetracyclin

Das Tetracyclincyclohexylsulfamat liegt in Form eines hellgelben Pulvers vor, das in Wasser leicht löslich ist, (pH-Wert der 5%ig^en wäßrigen Lösung 2,5). Es hat den charakteristischen betont bitteren Geschmack, der dem Tetracyclin eigen ist, praktisch verloren und besitzt im Gegenteil einen ausgesprochen süßen Geschmack. Beim Erhitzen zersetzt es sich bei etwa 220⁰C.

Die LD₅₀ dieses neuen Derivates ist — wenn es Mäusen intravenös verabreicht wird — etwa 365 mg/kg.

Man weiß, daß unter den gleichen Bedingungen die LD₅₀ des Tetracyclinhydrochlorids bei etwa 230mg/kg

. liegt. Wenn man diese Ergebnisse auf die Mengen an

609 72&/431

Tetracyclinbase bezieht, liegen die entsprechenden Werte bei 256 bzw. 210 mg/kg.

Desgleichen wirkt das heue Derivat, das demselben Tier oral mit einer Dosis von 5 g/kg verabreicht wurde, nicht tödlich.

Das Tetracyclincycloliexylsulfamat wurde beim Hund oral verabreicht. Die Blutwerte, die nach ¹I₂, 1, 3, 6 und 24 Stunden gefunden wurden, lagen wesentlich oberhalb derer, die bei Verabreichung einer äquivalenten Menge Tetracyclinhydrochlorid erhalten wurden.

Auf Grund dieser bemerkenswerten Eigenschaften stellt das neue Derivat ein für die Humanmedizin sehr brauchbares Antibiotikum bei der Behandlung von Krankheiten dar, die durch Krankheitskeime hervorgerufen werden, die gegenüber Tetracyclin empfindlich sind.

Es ist insbesondere zur Behandlung der Mundhöhle geeignet. Es kann zusammen mit verschiedenen Bindemitteln, die in derartigen Zubereitungen verwendet werden, angewandt werden,, wie Talk, Stärke, Maghesiumstearat, Hexösen, wäßrigen oder nichtwäßrigen Trägern und Emulsionsbildnern.

Außer den bisher üblichen Anwendungsformen als Sirup und Tabletten mit Geschmackskorrigentien kann es auch in Form von Kaugummi, Mundwasser und Aerosolen zur Anwendung gelangen.

Die vorteilhaften antibiotischen Eigenschaften des Tetracyclincyclohexylsulfamats gehen aus folgender Tabelle hervor:

Konzentration in y/mJ Plasma	Verabreichte Dosis	(Durchschnitt bei	]	2,4 8,0 5,6	sechs Tieren)	4,8 9,7 6,8	4,0 7,8 5,5	24
Verbindung	50 mg/kg 64 mg/kg*	0			<0,6 <1,2** <1,2***
Tetracyclinhydrochlorid Tetracyclincyclohexylsulfamat	<0,6	sntnahmezeit (Stunden) 1 I 3 I 6
3,4 10,2 7,14

* 64 mg Tetracyclincyclohexylsulf amat entsprechen 50 mg Tetracyclinhydrochlorid.

** Die Bestimmung des Antibiotikagehaltes im Blut wurde nach der Diffusionsmethode durchgeführt. Als Vergleichsstandard wurde Tetracyclincyclohexylsulfamat verwendet, das aus derselben Fabrikationscharge stammte wie das den Hunden eingegebene. Sein Tetracyclingehalt, bezogen auf Tetracyclinhydrochlorid, betrug 700y/mg.
*** Auf Tetracyclinhydrochlorid unter Zugrundelegung des vorstehenden Verhältnisses umgerechnete Antibiotikagehalte.

Dem Erwachsenen werden im allgemeinen Dosen von etwa 0,500 bis 3 g Tetracyclincyclohexylsulfamat pro Tag verabreicht.

Nachstehend wird die Erfindung an Hand von Beispielen erläutert.

Beispiel 1

Man löst 10 g Tetracyclinbase in 90 ecm absolutem Äthanol bei einer Temperatur von 45 ⁰C. Man gibt zu der erhaltenen Lösung 4,03 g Cyclohexylsulfaminsäure, gelöst in 40 ecm absolutem Äthanol. Man läßt das Gemisch auf Zimmertemperatur abkühlen. Dann gießt man unter Rühren die Lösung in das fünffache VoIumen an Äthyläther. Den gebildeten Niederschalg läßt man an der Luft trocknen, wäscht ihn mit Äthyläther und trocknet ihn im Vakuum. Man erhält 9,5 g (68 %) Tetracyclincyclohexylsulfamat.

Analyse:

Berechnet
gefunden

S 5,12%, N 6,72%;
S 5,01%, N 6,46%.

Das Produkt liegt in Form eines hellgelben, in Wasser leicht löslichen Pulvers vor.
Biologischer Wert, bezogen auf Tetracyclinhydrochlorid.

55

Theorie 770 y/mg;

gefunden:

Turbidimetrisches Verfahren .... 720 y/mg,
Diffusionsmethode 685 y/mg.

Beispiel 2

Man suspendiert kalt 10 g Tetracyclinbase in 30 ecm Aceton und gibt eine Lösung von 3,8 g Cyclohexylsulfaminsäure in 30 ecm Äthanol zu.

Man filtriert, um den leichten Überschuß an Tetracyclinbase abzuscheiden, und gießt das Filtrat in Äthyläther. Man filtriert das Reaktionsprodukt ab, wäscht und trocknet es. Man erhält 12,40 g (90%) Tetracyclincyclohexylsulfamat.

Claims (2)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Tetracyclincyclohexylsulfamat, dadurch gekennzeichnet, daß man Cyclohexylsulfaminsäure in an sich bekannter Weise mit der Tetracyclinbase in einem flüssigen organischen Medium umsetzt und das gebildete Tetracyclincyclohexylsulfamat anschließend in üblicher Weise abtrennt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als flüssiges organisches inertes Medium entweder einen niedermolekularen Alkohol, wie Äthanol, oder einen niedermolekularen Alkohol und Aceton verwendet.

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