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Verfahren zur Herstellung von neuen, alkylierten 6- (5-Nitro-2-furyl) -as-triazin-3, 5-dionen
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in welcher R Wasserstoff oder eine Methylgruppe bedeutet.
Es wurde gefunden, dass diese alkylierten 6- (5-Nitro-2-furyl)-as-triazin-3, 5-dione bereits in sehr geringer Dosierung gegen eine grosse Anzahl von Mikroorganismen wirksam sind, z. B. gegen Staphylococcus aureus, Salmonella typhosa, Escherichia coli und Erysipelothrix rhusiopathiae. Demzufolge können sie als aktive Bestandteile von Desinfektionsmitteln zur Kontrolle und Bekämpfung dieser Mikroorganismen verwendet werden.
Darüber hinaus zeichnen sich die neuen Nitrofuran-Verbindungen durch eine aussergewöhnlich gute systemische chemotherapeutische Wirksamkeit aus. So können z. B. durch Staphylococcus aureus, Salmonella typhosa und Eimeria tenella hervorgerufene Infektionen erfolgreich bekämpft werden, wenn man die Substanzen in sub-toxischen Dosen an mit tödlichen Mengen dieser Mikroorganismen infizierte Tiere verabreicht. Besonders eindrucksvoll und überraschend ist der therapeutische Effekt, der mit diesen Verbindungen bei der Behandlung von Staphylococcus-aureus-Infektionen erzielt wird. Sehr bemerkenswert in dieser Hinsicht ist z.
B. das 2-Methyl-6- (5-nitro-2-furyl)-as-triazin-3, 5 (4 H)-dion, welches bei peroraler Verabreichung an mit tödlichen Mengen Staphylococcus aureus infizierte Mäuse eine ED 50 von zirka 45 mg/kg aufweist und dabei die zur Hemmung des Bacteriums erforderlichen Serumkonzentrationen liefert.
Die neuen Nitrofuran-Verbindungen lassen sich mit den üblichen pharmazeutischen Trägersubstanzen und Adjuvantien zu Tabletten, Pulvern, Elixieren, Lösungen, Suspensionen, Kapseln usw. verarbeiten. In der Veterinärmedizin wird vorzugsweise das Futter oder Trinkwasser der Tiere als Trägersubstanz für die neuen Verbindungen verwendet.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der alkylierten 6- (5-Nitro-2-furyl) -as-triazin-3, 5- dione besteht darin, dass man die entsprechenden alkylierten 6- (2-Furyl) -as-triazin-3, S-dione in üblicher Weise nitriert. Als Nitrierungsmittel verwendet man zweckmässig solche Agenzien, welche keine Zerstörung des Furanringes bewirken, z. B. Gemische aus rauchender oder konz. Salpetersäure und Essigsäureanhydrid und bzw. oder Eisessig und Schwefelsäure. Im Falle der Anwendung des Nitriergemisches konz. Salpetersäure-Essigsäure-anhydrid fügt man vorteilhaft geringe Mengen einer starken Säure, z. B. Schwefelsäure, als Katalysator zu.
Die als Ausgangspunkte für das erfindungsgemässe Verfahren verwendeten alkylierten 6- (2-Furyl) -as- triazin-3, 5-dione sind neue Verbindungen. Sie werden durch Cyclisierung der entsprechenden Alkylsemicarbazone der 2-Furoyl-ameisensäure erhalten ; als Kondensationsmittel kann hiebei z. B. ein Alkalihydroxyd oder konz. Salzsäure angewendet werden.
In den nachfolgenden Beispielen ist das erfindungsgemässe Verfahren näher beschrieben : Beispiel l : 2-Methyl-6- (5-nitro-2-furyl)-as-triazin-3, 5 (4H)-dion. a) Ein 5-1-Dreihalskolben, der mit einem Rückflusskühler, einem Rührer und einem Tropftrichter versehen ist, wird mit 138 g (3, 0 Mol) Methylhydrazin, 1, 5 1 Wasser und 250 g (3, 1 Mol) Kaliumcyanat beschickt. Dann wird unter Rühren bei Raumtemperatur 80% ige wässerige Salzsäure innerhalb von 5 h zugetropft, bis die Lösung leicht sauer reagiert (PH zirka 6). Man lässt das Reaktionsgemisch über Nacht stehen und säuert es anschliessend mit konz. Salzsäure auf PH 2 an.
11 der auf diese Weise erhaltenen Lösung von 2-Methyl-semicarbazid wird in einen 2-1-Dreihalskolben, der mit Rückflusskühler und Rührer ausgestattet ist, gegeben und mit 42, 0 g (0, 31 Mol) 2-Furoyl-ameisen-
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säure versetzt. Man rührt 2 h bei Raumtemperatur und gibt dann konz. Kalilauge zu, bis ein pH-Wert von 11 erreicht ist. Die erhaltene Lösung wird l h unter Rühren auf dem Dampfbad erhitzt. Nach dem Abkühlen säuert man durch Zugabe von konz. Salzsäure an. Das ausgefällte Produkt wird abfiltriert, gründlich mit kaltem Wasser gewaschen und bei 60 C getrocknet. Auf diese Weise erhält man 30, 5 g (=51, 5% d.
Th.) 2-Methyl-6-(2-furyl)-as-triazin-3,5-(4 H)-dion vom Fp. 228-2300 c ; nach Umkristallisation aus Methanol erhält man Plättchen vom Schmelzpunkt 234, 5-236 C.
Analyse (CgH. N. O,)
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<tb> Ber. <SEP> : <SEP> C <SEP> 49, <SEP> 74% <SEP> ; <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 65% <SEP> ; <SEP> N <SEP> 21, <SEP> 76% <SEP> ; <SEP>
<tb> Gef. <SEP> : <SEP> C <SEP> 49, <SEP> 79% <SEP> ; <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 75% <SEP> ; <SEP> N <SEP> 21, <SEP> 65%. <SEP>
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b) Ein 1-1-Dreihalskolben, der mit Thermometer, Rührer und Tropftrichter versehen ist, wird mit
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notwendig-Kühlenzutropfen. Anschliessend fügt man bei derselben Temperatur innerhalb von ungefähr 5 min in kleinen Portionen 43, 6 g (0, 23 Mol) 2-Methyl-6-(2-furyl)-as-triazin-3,5(4 H)-dion zu. Dann wird noch 10 min bei 30 C und weitere 5 min bei 45 C nachgerührt. Man lässt auf Zimmertemperatur abkühlen, giesst das Reaktionsgemisch dann in 3 l Eiswasser und rührt weitere 2 h.
Das ausgefällte Produkt wird abfiltriert, gründlich mit kaltem Wasser gewaschen und aus Eisessig umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man 28, 0 g (= 52, 2% d. Th.) 2-Methyl-6-(5-nitro-2-furyl)-as-triazin-3,5(4 H)-dion in Form von Nadeln, die bei 264-266 C unter Zersetzung schmelzen ; durch weitere Umkristallisation lässt sich der Schmelzpunkt nicht mehr erhöhen.
Analyse (C. H. N. Og)
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<tb> Ber. <SEP> : <SEP> C <SEP> 40, <SEP> 34% <SEP> ; <SEP> H <SEP> 2, <SEP> 54% <SEP> ; <SEP> N <SEP> 23, <SEP> 53% <SEP> ; <SEP>
<tb> Gef. <SEP> : <SEP> C <SEP> 40, <SEP> 38% <SEP> ; <SEP> H <SEP> 2, <SEP> 61% <SEP> ; <SEP> N <SEP> 23, <SEP> 53%. <SEP>
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a) Eine Lösung von 80 g (0, 57 Mol) 2-Furoyl-ameisensäure in 400 ml kochendem Methanol wird mit Tierkohle behandelt und filtriert. Das Filtrat versetzt man mit 62, 0 g (0, 60 Mol) 2, 4-Dimethyl-semicarbazid und 5 ml konz. Salzsäure. Die erhaltene Lösung wird 45 min auf dem Dampfbad unter Rückfluss erhitzt, wobei das Reaktionsprodukt bereits teilweise auszukristallisieren beginnt. Dann kühlt man gründlich ab, filtriert und wäscht das Produkt mit kaltem Wasser, bis das Waschwasser farblos ist.
Nach dem Trocknen an der Luft erhält man 74, 2 g (= 63% d. Th.) 2,4-Dimethyl-6-(2-furyl)-as-triazin- 3,5-dion vom Fp. 159-1610 C ; durch Umkristallisation aus Methanol lässt sich der Schmelzpunkt nicht erhöhen.
Analyse (C9H9N3O3)
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<tb> Ber. <SEP> : <SEP> C <SEP> 52,17%; <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 38% <SEP> ; <SEP> N <SEP> 20, <SEP> 28% <SEP> ; <SEP>
<tb> Gef. <SEP> : <SEP> C <SEP> 51, <SEP> 96% <SEP> ; <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 39% <SEP> ; <SEP> N <SEP> 20, <SEP> 46%. <SEP>
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b) 250 ml Essigsäureanhydrid werden unter Rühren bei 20#25 C tropfenweise mit einer Lösung von 2 ml konz. Schwefelsäure in 58 ml konz. Salpetersäure versetzt, wobei von aussen gekühlt wird. In die erhaltene Lösung gibt man bei 25#30 C portionsweise 58, 0 g (0, 28 Mol) 2, 4-Dimethyl-6- (2-furyl)-as-triazin-3, 5-dion.
Nach beendeter Zugabe hält man die Temperatur noch 15 min bei 25#30 C und erhitzt anschliessend 30 min mittels eines Dampfbades auf 500 C. Dann wird das Reaktionsgemisch auf 10 C abgekühlt und in 1, 5 1 Eiswasser gegossen. Das ausgefällte Produkt wird abfiltriert und gründlich mit kaltem Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen an der Luft erhält man 57, 0 g (= 81% d. Th.) 2,4-Dimethyl-6-(5-nitro-2-furyl)-as-triazin-3,5-dion. Die Verbindung schmilzt nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Acetonitril und Äthanol bei 214-214, 5 C; Ausbeute 33 g (= 46, 8% d. Th. ). Durch wiederholte Umkristallisation kann man den Schmelzpunkt auf 215 bis 215, 50 Cerhöhen.
Analyse (C9H8N4O5)
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<tb> Ber. <SEP> : <SEP> C <SEP> 42, <SEP> 86% <SEP> ; <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 20% <SEP> ; <SEP> N <SEP> 22, <SEP> 22% <SEP> ; <SEP>
<tb> Gef <SEP> : <SEP> C <SEP> 42, <SEP> 83% <SEP> ; <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 34% <SEP> ; <SEP> N <SEP> 22, <SEP> 12%. <SEP>
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