NO159091B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk aktive xantinderivater. - Google Patents

Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk aktive xantinderivater. Download PDF

Info

Publication number
NO159091B
NO159091B NO832742A NO832742A NO159091B NO 159091 B NO159091 B NO 159091B NO 832742 A NO832742 A NO 832742A NO 832742 A NO832742 A NO 832742A NO 159091 B NO159091 B NO 159091B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
group
hydrogen
alkyl
xanthine
Prior art date
Application number
NO832742A
Other languages
English (en)
Other versions
NO159091C (no
NO832742L (no
Inventor
Gilbert Regnier
Claude Guillonneau
Jacques Duhault
Michelle Boulanger
Original Assignee
Adir
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Adir filed Critical Adir
Publication of NO832742L publication Critical patent/NO832742L/no
Publication of NO159091B publication Critical patent/NO159091B/no
Publication of NO159091C publication Critical patent/NO159091C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/10—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 3 and 7, e.g. theobromine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/12—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1, 3, and 7, e.g. caffeine

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogif r-emgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive xantiinforbindelser
med formelen
hvor
R.^ er valgt fra gruppen et hydrogenatom og rettkjedede og forgrenede C, til C,. alkylgrupper,
1*2 er valgt fra gruppen rettkjedede og forgrenede til Cg alkylrester, med eventuell dobbeltbinding, fenyl og benzyl,
R3 er valgt fra gruppen hydrogen og alkyl, hydroksyalkyl og dihydroksyalkylrester, alle med fra 1 til 5 karbonatomer,
R. er valgt fra gruppen
hvor
Y er valgt fra gruppen hydrogen- eller halogenatomer,
Z er valgt fra gruppen bestående av metylen og C2-C5 alkylenrester som kan være substituert med hydroksyl, og A er en aminorest valgt fra gruppen
eller eller A er
hvor
Rg er valgt fra C-^ - C5 alkylgrupper, og fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
Foreliggende oppfinnelse vedrører fremgangsmåten for fremstilling av forbindelser med formel (1), og sari er karakterisert ved at:
(a)
en halogenert forbindelse med formelen (II)
hvori R^, R2, R3 og Z har de forut angitte betydninger, og Hal er valgt fra gruppen klor og brom, 1 kondenseres med en aminoforbindelse med formelen (III) j
hvori A og R4 har de forut angitte betydninger, eller
(b) for fremstilling av
en forbindelse med formel I
hvor R2-.R4/ Z og A har de forut angitte betydninger , R'-j tilsvarer R^ når denne er en rettkjedet eller forgrenet Cj - C,.-
alkylrest, og
R 3 tilsvarer R 3 1 og har alle de angitte betydninger for R3 med unntak av hydrogen,
omsettes med en forbindelse med formel (II')
hvori R'i, R2» R4» Z og A har de ovenfor angitte betydninger, med en halogenforbindelse med formelen III':
hvor R'3 har ovenfor angitte betydning og X er klor eller brom, og om ønsket behandles de derved fremstilte forbindelser med formel I med egnede syrer under dannelse av de tilsvarende syreaddisjonssalter.
Kondensasjonen utføres fortrinnsvis i et løsningsmiddel valgt fra til C^-alkoholer som f.eks. metanol, propanol eller butanol. Det er fordelaktig å arbeide ved en temperatur mellom 6 4 og 130°C i nærvær av en akseptor for hydro-genhalogenidet som dannes under reaksjonen. Denne akseptor velges fra de alkaliske karbonater såsom natrium- og kaliumkarbonat, tertiæraminer såsom trietylamin eller et overskudd av aminoforbindelsen med formel (III) som brukes for reaksjonen.
Utgangsmaterialene med formel (II) er blitt fremstilt ifølge
Utgangsmaterialene med den generelle formel (III] er kiente produkter. Kondensasjonen utføres fortrinnsvis i et egnet løsnings-middel som f.eks. dimetylformamid ved en temperatur mellom 80 og 120°C i nærvær av en akseptor for syren som dannes under reaksjonen. Denne akseptor kan bl.a. være et alkali-karbonat, såsom f.eks. natrium- og kaliumkarbonater.
Forbindelsene med formel I kan overføres med syrer i addisjonssalter. Som syrer, hvilke kan brukes for dannelsen av disse salter, kan f.eks. nevnes mineralsyrene: saltsyre, hydrogenbromid, svovelsyre, fosforsyrer og i den organiske rekke: eddiksyre, propionsyre, maleinsyre, fumarsyre, vin-syre, sitronsyre, oksalsyre, benzosyre, metansulfonsyre og isetionsyre.
Disse fremstilte forbindelser kan renses ved fysikalske metoder såsom krystallisering eller kromatografi, eller kjemiske metoder såsom dannelse av addisjonssalter med syrer og spaltning av disse salter med alkaliske reagenser.
Forbindelsene med formel I og deres fysiologisk tolererbare salter har anvendelig farmakologiske og terapeutiske egenskaper, spesielt bronkodilatatoriske, anti-allergiske og fosfordiesteraseinhiberende egenskaper. De er lite toksiske og deres LD^q målt i mus er større enn 100 mg/kg ad intra-peritoneal vei og større enn 800 mg/kg ad oral vei.
Den bronkodilatatoriske aktiviteten er undersøkt på marsvin ved H. KONZETT og R. ROSSLER, Arch. Exp. U. Pharm. 195, 71
(1940)'s metode. Det er også observert at forbindelsene in-jisert intravenøst i doser varierende med forbindelsene fra 1 til 5 mg/kg fullstendig inhiberer bronkialspasmer forårsaket av intravenøs administrering enten av histamin eller serotonin og delvis virkningen av acetylcholin og av lang-somtreagerende substans.
Ved A.K. Armitage, Brit J. Pharmacol. 17, 196, (1961)'s metode inhiberer forbindelsene administrert ad oral vei i doser mellom 0,5 og 10 mg/kg, avhengig av forbindelsene, med 50% den virkning som frembringes hos marsvin ved en histaminaerosol på 4 %. For visse av disse forbindelser er virkningen fortsatt meget sterk 4 8 timer etter oral administrering.
Videre har enkelte forbindelser en spesifik agonistvirkning på de sentrale og perifere purinergiske reseptorer av typen A 1 og/eller A 2 som kan føre til en spesifitet for den terapeutiske virkning.
Som eksempel inhiberer administrering av 5 mg/kg av forbindelsen fra eksempel 1 i mer enn 4 8 timer bronkialspasmer forårsaket med en histaminaerosol på 4 %. Dertil observeres en reduksjon av den anafylaktiske kutane reaksjon hos rotter etter en enkel administrering av 20 mg/kg pr. os av denne forbindelse.
Denne forbindelsen fra eksempel 1 er mer agonist overfor A 2 reseptorene (IC 60=15uM) enn overfor A 1 reseptorene (IC 50>100uM).
De ovenfor beskrevne farmakologiske egenskaper samt den lave toksisiteten til forbindelsen med formel (I) og deres fysiologisk tolererbare salter gjør det mulig å bruke dem som terapeutika, spesielt ved behandling av alle lidelser hvor det er nødvendig å inhibere antigen - antistoff reaksjoner såsom de autoimmune, allergiske og inflammatoriske lidelser og spesielt sådanne hvori en bronkialdilatatorisk virkning er ønsket, såsom astmatisk dyspnea og kronisk obstruktiv bronkialpneumophatier, spesielt av spastisk art. Den lange varihet av virkningen muliggjør både krisebehand-ling og grunnbehandling av enkle eller komplekse astmatiske tilstander. Dertil vises spasmolytiske egenskaper ved behandling av nyre og leverkolikker.
Nedenfor er det i tabell I angitt, under referanse til de etterfølgende eksempler, toksisitet ved LD^^ (mg/kgPO), bronkiodilaterende aktivitet angitt ved ED^q ( mg/kg PO) og terapeutisk indeks (It). Effekten og aktiviteten til de enkelte forbindelser er korrelert med referanseproduktet aminofyllin. I tabell I er den bronkiodilaterende effekt undersøkt i. hh.t. testen iflg. A.K.Armitage, J.Pharmacol. 17, 196 (1961). Effekten er uttrykt ved den midlere effektive dose (ED^q), d.v.s. dosen i mg/kg tilført per os (PO) som inhiberer 50% av den induserte effekt i marsvin av en aerosol av histamin ved 4%, 40 min. etter tilførsel av forbindelsen som skal undersøkes. I samme tabell er den terapeutiske indeks uttrykt ved ligningen
De følgende eksempler, som ikke er begrensende, illustre-rer oppfinnelsen. Smeltepunkter er bestemt på Koflerbenk med mindre annet er angitt.
Eksempel 1
l-metyl-3-isobutyl-8-[2-(4-difenylmetyl-piperazinyl)-etyl]xantin.
En suspensjon av 12,2 g l-metyl-3-isobutyl-8-brometylxantin og 23 g benzhydrylpiperazin i 2 00 ml etanol oppvarmes til tilbakeløp. Gradvis oppløsning observeres og oppvarming fortsettes i 20 - 2 4 timer. Deretter inndampes løsningen til tørrhet og resten tas opp i en 10 % løsning av natrium-bikarbonat. Denne ekstraheres flere ganger med CI^C^ / tørkes over Na2SO^ og konsentreres til tørrhet. Den olje-aktige rest renses ved flashkromatografi på 1 kg kiselgel 0,04-0,063 mm under eluering med etylacetat og deretter med en blanding^ av etylacetat og metanol (95/5). Etter fraksjon-ering og inndampning av eluatene oppnås 14 g rent produkt som smelter ved 200-202°C.
Utgangsmaterialet l-metyl-3-isobutyl-8-brometylxantin som smelter ved 210°C er fremstilt ved å bromere det tilsvarende 8-metoksyetylderivat som smelter ved 16 3°C med 48 % HBr, hvilket derivat er fremstilt ved syklusering med NaOH av l-isobutyl-3-metyl-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahydro-5-(-3-metoksypropionamido)-6-aminopyrimidin som smelter ved 200°C, og igjen er fremstilt ved kondensasjon av 3-metoksypropion-syre med 5,6-diamino-l-isobutyl-3-metyl-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin, som igjen er fremstilt ved reduksjon i nærvær av Raney-nikkel som katalysator under et hydrogentrykk på 6 atmosfærer av det tilsvarende 5-nitrosoderivat som smelter ved 228°C og igjen er fremstilt ved nitrosering med NaN02/CH3COOH av l-isobutyl-3-metyl-2,4-diokso-6-amino-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin.
Eksempler 2- 29.
De følgende derivater er fremstilt ifølge den metoden som er beskrevet i eksempel 1. 2) l,3-dimetyl-8-[(4-difenylmetyl-piperazinyl)metyl]-xan-tin, s.p.: 241°C (metanol). 3) 1,3-dimetyl-8-[2-(4-difenylmetyl-piperazinyl)etyl]xan-tin, s.p., (kapillar): 103-106°C-(metylenklorid). 4) 1,3-dimetyl-8-[3-(4-difenylmetyl-piperazinyl)propyl]-xantin, s.p. (kapillar) til det tilsvarende dihydro-kloridhemihydrat: 249-250°C (metanol). 5) l-metyl-3-isobutyl-8-[3-(4-difenylmetylpiperazinyl)-propyl]xantin, s.p. (kapillar) til det tilsvarende di-hydrokloridmonohydrat: 217-220°C (etanol). 6) 1,3,7-trimetyl-8-[3-(4-difenylmetylpiperazinyl)-propyl]-xantin, s.p. til det tilsvarende fumarat: 198°C (etanol). 7) 1,7-dimetyl-3-isobuty1-8-[3-(4-difenylmetylpiperazinyl)-propyl]xantin, s.p. til det tilsvarende fumarat: 182°C (etanol/eter).
8) 1,7-dimetyl-3-isobutyl-8-[2-(4-difenylmetylpiperazinyl)-etyl]xantin, s.p. (kapillar) til det tilsvarende dihydroklorid: 214-218°C (n-propanol/eter). 9) 1,7-dimetyl-3-fenyl-8-[3-(4-difenylmetylpiperazinyl)-propyl]xantin, s.p.: 150°C (isopropanol). 10) l-metyl-3-isobutyl-8-[2-(4-di[ parafluorfenyl]-metylpiper-azinyl)etyl]xantin, s.p.: 184°C (etylacetat). 11) 1,7-dimetyl-3-isobutyl-8[2-(4-di[ parafluorfenyl]-metyl-piperazinyl)etyl]xantin, s.p. til det tilsvarende di- I maleat: 174°C (n-propanol). i 12) 1,7-dimetyl-3-isobutyl-8-[3-(4-di[ parafluorfenyl]-metyl-piperazinyl)propyl]xantin, s.p. til det tilsvarende fumarat: 180°C (etanol). 13) l-metyl-3-isobutyl-8-[2-(N-[2-(N'-difenylmetyl-N'-etyl-amino)etyl]-N-etylamino)etyl]xantin, s.p..(kapillår) til det tilsvarende dihydroklorid: 135-140°C (isopropanol/eter). 14) 1,7-dimetyl-3-isobutyl-8-[2-(N-[2-(N1-difenylmetyl-N * - etylamino)etyl]-N-etylamino)etyl]xantin, s.p. (kapillar) til det tilsvarende dihydroklorid: 130-140°C (isopropanol/eter) . 13) 1,7-dimetyl-3-isobutyl-8-[3-(N-[2-(N'-difenylmetyl-N<1->etylamino)etyl]-N-etylamino]propyl]xantin, s.p. (kapillar) til det tilsvarende dihydroklorid: 125-135°C. 16) 1,7-dimety1-3-n-propy1-8-[3-(4-difenylmetylpiperazinyl)-propyl]xantin, s.p. til det tilsvarende fumarat: 200°C (etanol) . 17) l-metyl-3-isobutyl-8-[2-(4-difenylmetyloksypiperidino)-etyl]xantin, s.p. (kapillar) til det tilsvarende dihydroklorid: 16 3-16 7°C (isopropanol/eter). 18) 1,7-dimetyl-3-isobutyl-8-[2-(4-difenylmetyloksypiper-idino) etyl] xantin , s.p. (kapillar) til det tilsvarende fumarat: 173-177°C (n-propanol). 19) 1,7-dimety1-3-isobuty1-8-[3-(4-difenylmetyloksypiper-idino) propyl]xantin, s.p. til det tilsvarende fumarat: 194°C (etanol).
20) l-metyl-3-isobutyl-8-[(4-difenylmetylpiperazinyl)-metyl]-xantin, s.p. 182°C. 21) l-metyl-3-isobutyl-8-[2-(4-di[ parafluorfenyl]-metylpiper-azinyl)etyl]xantin, s.p.: 200°C. 22) l-metyl-3-isobutyl-8-[2-(4-cinnamylpiperazinyl)etyl]-xantin, s.p. 140°C (metylenklorid). 23) l-etyl-3-isobutyl-8-[3-(4-difenylmetylpiperazinyl)-propyl]xantin, s.p. (kapillar) til det tilsvarende fumarat: 201-205°C (n-propanol). 24) l-etyl'-3-isobutyl-7-metyl-8- [3- (4-difenylmetylpiper-azinyl) propyl]xantin, s.p. til det tilsvarende maleat: 193°C (n-propanol).
25) 3-isobutyl-8-[2-(4-difenylmetylpiperazinyl)etyl]xan-tin , s.p. 240°C (etylacetat). 26) 3-benzyl-8-[2-(4-difenylmetylpiperazinyl)etyl]xantin, s.p. (kapillar): 232-235°C (etylacetat). 27) l-metyl-3-isobutyl-7-(2,3-dihydroksypropyl)-8-[2- (4-difenylmetylpiperazinyl)etyl]xantin, s.p. (kapillar) til det tilsvarende dihydroklorid: 145-150°C (isopropanol/eter) . 28) l-metyl-3-isobutyl-7-(2-hydroksyetyl)-8-[2-(4-difenyl-metylpiperazinyl) etyl] xantin , s.p. (kapillar) til det tilsvarende dihydroklorid: 190-200°C (isopropanol/eter). f.q ) 3-isobuty1-8-[l-hydroksy-2-(4-difenylmetylpiperazinyl)- etyl]xantin, s.p. 234°C, med oppløsning (etylacetat). Produktene: som er gjenstand for eksemplene 2-29" er fremstilt ut fra forbindelser med formel (II CL)/ hvis karakteristika er sammenfattet nedenunder i tabell A. Disse produkter med formel (II cl) er igjen fremstilt ifølge den fremgangsmåte som er gjenstand for det forut viste fremstillingsskjerna ut fra forbindelser hvis karakteristika nedenfor er sammen-f fattet i tabell B, C og D. ; •
Forbindelsene jfe ble fremstilt analogt med G. ERHART og als, Arch. der. Pharm. 289, 453-59 (1956) , ifølge det følgende skjema:
Jf.Denne 3-propylforbindelse er fremstilt ved å redusere den tilsvarende 3-allylforbindelse under et hydrogentrykk på 606*10 3 Pa i nærvær av nikkel som katalysator.
N.B.: Forbindelsen med formel VI ble fremstilt ifølge det følgende skjema. analogt med metoden til G.N. KRUTOVSKIKH og als, Pharma-ceutical Chemistry Journal (1977) 11(2), 224 Eksempel 3° l-metyl-3-isobutyl-7-(2-hydroksyetyl)-3-[2-(4-difenyl-metylpiperazinyl) etyl] xantin. 10 g l-metyl-3-isobutyl-8[2-(4-difenylmetylpiperazinyl)-etyl]xantin og 37,6 g kaliumkarbonat ble rørt i 200 ml dimetylformamid og deretter oppvarmet til 100°C. 10 ml glycol-klbrhydrin ble raskt tilsatt og blandingen ble rørt ved 110°C i 1 time. Deretter ble 2 0 ml glycolklorhydrin raskt tilsatt og blandingen ble rørt ved 110°C i 1 time. Deretter ble 40 g kaliumkarbonat og så 20 ml glycolklorhydrin tilsatt. Blandingen ble holdt på 110°C i 3 1/2 time deretter ved romtemperatur i 72 timer. Blandingen ble så konsentrert til tørrhet. Resten ble tatt opp i en blanding av. metylenklorid -og vann. Den organiske fasen ble tørket over-natriumsulfat og deretter konsentrert til tørrhet. Kromatografi ble utført på. 750 g kiselgel (0,04-0,063 mm). Elu-eringen ble først utført med rent etylacetat,' deretter med en blanding av etylacetat-metanol (95-5) og til slutt med en blanding etylacetat-metanol (90-10).
8,6 g base erholdtes og ble oppløst i 50 ml isopropanol. Saltsyreeter ble tilsatt inntil mediet ble svakt surt. Hydrokloridet av det ventede produkt ble utfelt med et stort overskudd tørr eter. Det ble filtrert fra og vasket med eter. Etter tørking ved 115°C under et trykk på 0,06
mm erholdtes 8,7 g 1-mety1-3-isobuty1-7-(2-hydroksyetyl)-8-[2-(4-difenylmetylpiperazinyl)etyl]xantindihydroklorid, s.p. (kapillar) 190-200°C (isopropanol/eter); utbytte 71 %.
Eksempel 31
Den følgende forbindelse ble fremstilt ved samme metode: l-metyl-3-isobutyl-7-(2,3-dihydroksypropyl)-8-[2-(4-difenyl-metylpiperazinyl) etyl] xantin, s.p. (kapillar) til det tilsvarende dihydroklorid: 145-155°C (isopropanol/eter).

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av tera
    peutisk aktive xantinforbindelser med formel I
    hvor
    Ri velges fra gruppen hydrogen og rettkjedede og forgrende Ci til C5~alkylgrupper,
    R£ velges fra gruppen rettkjedede og forgrenede til C5 alkylrester med eventuelt en dobbeltbinding, fenyl og
    benzyl,
    R3 velges fra gruppen hydrogen og alkyl, hydroksyalkyl og dihydroksyalkyl, alle med 1 til 5 karbonatomer,
    R4 velges fra gruppen
    hvor Y velges fra gruppen hydrogen eller halogen,
    Z velges fra gruppen metylen og C2 til C5 alkylenrester som kan være substituert med hydroksyl, og
    A velges fra gruppen aminorester med formel
    hvor
    R6 velges fra til C5 alkylgrupper, og fysiologisk aksepterbare syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at a) en halogenforbindelse med formel II
    hvori Ri, R2# R3 og Z har ovenfor angitte betydninger og Hal velges fra gruppen klor og brom,
    kondenseres med en aminoforbindelse med formel III
    hvor A og R4 har de forut angitte betydninger, og eller b) for fremstilling av forbindelser med formel I hvor
    Rg, R4, Z og A har de ovenfor angitte betydninger, r' -j tilsvarer R når denne er en rettkjedet eller forgrenet C. til G,. alkylrest,
    og R'^ har alle de angitte betydninger for R^ med unntak av hydrogen, omsettes en forbindelse med formel II'
    hvor R'i, R2» R4» Z og A har de ovenfor angitte betydninger, med en halogenforbindelse med formel III<*>
    hvori R'3 har ovenfor angitte betydning og X er klor eller brom, og om ønsket behandles de derved fremstilte forbindelser med formel I med egnede syrer under dannelse av de tilsvarende syreaddisjoner.
NO832742A 1982-07-28 1983-07-27 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk aktive xantinderivater. NO159091C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8213155A FR2531085A1 (fr) 1982-07-28 1982-07-28 Nouveaux derives de la xanthine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO832742L NO832742L (no) 1984-01-30
NO159091B true NO159091B (no) 1988-08-22
NO159091C NO159091C (no) 1988-11-30

Family

ID=9276395

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO832742A NO159091C (no) 1982-07-28 1983-07-27 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk aktive xantinderivater.

Country Status (24)

Country Link
US (1) US4548820A (no)
EP (1) EP0103497B1 (no)
JP (1) JPS5942383A (no)
KR (1) KR870001268B1 (no)
AT (1) ATE17728T1 (no)
AU (1) AU560809B2 (no)
CA (1) CA1207766A (no)
DD (1) DD216934A5 (no)
DE (1) DE3362022D1 (no)
DK (1) DK157550C (no)
ES (1) ES8500275A1 (no)
FR (1) FR2531085A1 (no)
GR (1) GR78891B (no)
HU (1) HU188353B (no)
IE (1) IE55773B1 (no)
IL (1) IL69362A (no)
MA (1) MA19860A1 (no)
NO (1) NO159091C (no)
NZ (1) NZ205035A (no)
OA (1) OA07508A (no)
PH (1) PH19275A (no)
PT (1) PT77110B (no)
SU (2) SU1240361A3 (no)
ZA (1) ZA835496B (no)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH648559A5 (de) * 1981-07-20 1985-03-29 Siegfried Ag Theophyllinderivate und verfahren zu deren herstellung.
FR2558162B1 (fr) * 1984-01-17 1986-04-25 Adir Nouveaux derives de la xanthine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
HU197746B (en) * 1985-09-05 1989-05-29 Sandoz Ag Process for producing xantin derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4810706A (en) * 1985-12-20 1989-03-07 Recherche Syntex Piperazine derivatives of theophylline and theobromine
GB8716313D0 (en) * 1987-07-10 1987-08-19 Janssen Pharmaceutica Nv 2-(heterocyclylalkyl)imidazopyridines
US5298508A (en) * 1988-07-19 1994-03-29 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Irreversible inhibitors of adenosine receptors
US5290782A (en) * 1989-09-01 1994-03-01 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Xanthine derivatives
FR2659656B1 (fr) * 1990-03-15 1994-09-09 Sanofi Sa Derives de pyrimidinedione-2,4 et medicaments les contenant.
DE4019892A1 (de) * 1990-06-22 1992-01-02 Boehringer Ingelheim Kg Neue xanthinderivate
US5484920A (en) * 1992-04-08 1996-01-16 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Therapeutic agent for Parkinson's disease
JP2613355B2 (ja) * 1992-09-28 1997-05-28 協和醗酵工業株式会社 パーキンソン氏病治療剤
WO1994025462A1 (en) * 1993-05-03 1994-11-10 The United States Of America, Represented By The 8-substituted 1,3,7-trialkyl-xanthine derivatives as a2-selective adenosine receptor antagonists
US5661153A (en) * 1994-07-19 1997-08-26 Japan Energy Corporation 1-arylpyrimidine derivatives and pharmaceutical use thereof
DE19702785A1 (de) * 1997-01-27 1998-07-30 Bayer Ag Neue cyclische Harnstoffderivate
CA2381802C (en) 1999-08-21 2010-12-07 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Synergistic combination of roflumilast and salmeterol
EA200501548A1 (ru) 2003-04-01 2006-02-24 Апплайд Резеч Системз Арс Холдинг Н.В. Ингибиторы фосфодиэстераз при бесплодии
KR20060004959A (ko) 2003-04-25 2006-01-16 노바카르디아, 인코포레이션 신장 기능 저하를 갖는 개별 대상자의 이뇨 작용 개선 방법
EP1755594A1 (en) * 2004-04-16 2007-02-28 Novacardia, Inc. Combination therapy comprising an adenosine a1 receptor antagonist and an aldosterone inhibitor
KR20070070231A (ko) * 2004-10-22 2007-07-03 스미스클라인 비참 코포레이션 Ｈｍ７４ａ 수용체 활성을 가지는 크산틴 유도체
EP2024364A1 (en) * 2006-05-26 2009-02-18 Neuromed Pharmaceuticals, Ltd. Heterocyclic compounds as calcium channel blockers
JP2008025761A (ja) * 2006-07-24 2008-02-07 Kanaflex Corporation 排水管更生用樹脂管
PL2159226T3 (pl) * 2007-03-29 2017-02-28 Joint-Stock Company "Obninsk Chemical Pharmaceutical Company" Środek antyhistaminowy i antyalergiczny oraz sposób jego wytwarzania
RU2333212C3 (ru) * 2007-03-29 2019-08-26 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фармвинг" ПРОИЗВОДНЫЕ 1-И 7-[ω-(БЕНЗГИДРИЛ-4-ПИПЕРАЗИНИЛ-1)АЛКИЛ]-3-АЛКИЛКСАНТИНОВ, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОГИСТАМИННОЙ И АНТИАЛЛЕРГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH409974A (de) * 1959-03-25 1966-03-31 Merckle Kg Chem Pharm L Verfahren zur Herstellung neuer therapeutisch wirksamer Coffeino-(8)-alkylendiamine
GB1133989A (en) * 1964-12-08 1968-11-20 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Theophylline derivatives, their salts and process for preparing the same
FR7828M (no) * 1967-11-13 1970-05-25
JPS55118488A (en) * 1979-03-05 1980-09-11 Eisai Co Ltd Theobromine derivative and its preparation
JPS5618983A (en) * 1979-07-25 1981-02-23 Eisai Co Ltd Theophylline derivative and its preapration
US4426383A (en) * 1980-09-04 1984-01-17 Eisai Co., Ltd. Theophylline and theobromine derivatives
DE3046927A1 (de) * 1980-12-11 1982-07-15 Josef Dipl.-Chem.Dr.rer.nat. 1000 Berlin Klosa 8-dialkylaminoalkylaether-coffein-platin-komplexe , verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
ES506046A0 (es) * 1981-10-06 1983-02-01 Invest Tecnica Aplicada Procedimiento de obtencion de nuevas xantinas con actividad farmacologica

Also Published As

Publication number Publication date
FR2531085B1 (no) 1984-11-23
SU1245261A3 (ru) 1986-07-15
FR2531085A1 (fr) 1984-02-03
DE3362022D1 (en) 1986-03-13
JPH0359903B2 (no) 1991-09-12
JPS5942383A (ja) 1984-03-08
DK342883A (da) 1984-01-29
NO159091C (no) 1988-11-30
GR78891B (no) 1984-10-02
ZA835496B (en) 1984-03-28
PH19275A (en) 1986-02-21
MA19860A1 (fr) 1984-04-01
US4548820A (en) 1985-10-22
DK342883D0 (da) 1983-07-27
ES524532A0 (es) 1984-10-01
KR840005445A (ko) 1984-11-12
NO832742L (no) 1984-01-30
CA1207766A (fr) 1986-07-15
IL69362A (en) 1986-07-31
PT77110A (fr) 1983-08-01
IL69362A0 (en) 1983-11-30
DD216934A5 (de) 1985-01-02
ES8500275A1 (es) 1984-10-01
HU188353B (en) 1986-04-28
AU1736183A (en) 1984-02-02
NZ205035A (en) 1986-04-11
SU1240361A3 (ru) 1986-06-23
AU560809B2 (en) 1987-04-16
IE831762L (en) 1984-01-28
EP0103497A1 (fr) 1984-03-21
EP0103497B1 (fr) 1986-01-29
DK157550B (da) 1990-01-22
DK157550C (da) 1990-06-11
IE55773B1 (en) 1991-01-16
OA07508A (fr) 1985-03-31
PT77110B (fr) 1986-01-27
KR870001268B1 (ko) 1987-06-30
ATE17728T1 (de) 1986-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO159091B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk aktive xantinderivater.
US4675319A (en) Antianaphylactic and antibronchospastic piperazinyl-(N-substituted phenyl)carboxamides, compositions and use
JP2815617B2 (ja) 縮合ピリミジン誘導体およびその製造方法
NO178697B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolopyridin-forbindelser
JPH0692407B2 (ja) Ｎ▲上６▼−ジ置換プリン誘導体、その製法及び該誘導体を含有するアレルギ−性疾患の治療剤
JP3238397B2 (ja) 新規のスルホニル化合物
JPH08269059A (ja) 新規のピリド［３，２−ｅ］ピラジノン及びその製法、これを含有する抗喘息及び抗アレルギー作用を有する薬剤及びこの薬剤の製法
EP3820842B1 (en) (r)-4-(1-(1-(4-(trifluoromethyl)benzyl)pyrrolidine-2-carboxamide)cyclopropyl)-benzoic acid as ep4 receptor antagonist
EP0607607A1 (en) Xanthine derivatives
JP2001518906A (ja) セロトニン様作用薬としてのインダゾールアミド化合物
CN114127054B (zh) 作为用于治疗炎性气道或纤维化疾病的自分泌运动因子(atx)调节剂的n-甲基、n-(6-(甲氧基)哒嗪-3-基)胺衍生物
HUT59392A (en) Process for producing 2-amino-4-carboxamidopyrimidine derivatives and pharmaceutical compositons comprising such derivatives as active ingredient
CA3145868A1 (en) N-methyl, n-(6-(methoxy)pyridazin-3-yl) amine derivatives as autotaxi n (atx) modulators for the treatment of inflammatory airway or fibrotic diseases
RU2162470C2 (ru) 2,7-замещенные производные октагидропирроло[1,2-а]пиразина, способ лечения, фармацевтическая композиция, промежуточные соединения
KR20190044652A (ko) 인돌 카르복스아미드 화합물을 제조하는 방법
JPH03204877A (ja) ピラゾロ［１，５―ａ］ピリミジン誘導体
SK9622002A3 (en) Novel tetrahydropyridines, preparation method and pharmaceutical compositions containing same
EP0406739A2 (en) Piperidine derivative, method for preparation thereof, and a pharmaceutical composition comprising the same
EP0964865B1 (en) Pharmaceutically active tricyclic amines
IE921319A1 (en) 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, their¹preparation and their application in therapy
IE55377B1 (en) 1,5-diphenylpyrazolin-3-one compounds,method for preparing them,and pharmaceutical compositions containing these compounds
NO882065L (no) Diarylalkyl-substituerte alkylaminer, fremgangsmaate for fremstilling av dem, anvendelse av dem, saavel som legemidler som inneholder dem.
TWI454470B (zh) 硫苯並薁丙酸衍生物之製造法
JPH0377191B2 (no)
JPH03261778A (ja) 新規ベンゾフラン誘導体、尿酸排泄剤及びその製法