HU188353B - Process for producing new xanthine derivatives - Google Patents

Process for producing new xanthine derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU188353B
HU188353B HU832638A HU263883A HU188353B HU 188353 B HU188353 B HU 188353B HU 832638 A HU832638 A HU 832638A HU 263883 A HU263883 A HU 263883A HU 188353 B HU188353 B HU 188353B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
alkyl
compound
group
hydrogen
Prior art date
Application number
HU832638A
Other languages
English (en)
Inventor
Gilbert Regnier
Claude Guillonneau
Jacques Duhault
Michelle Boulanger
Original Assignee
Adir,Fr
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Adir,Fr filed Critical Adir,Fr
Publication of HU188353B publication Critical patent/HU188353B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/10—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 3 and 7, e.g. theobromine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/12—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1, 3, and 7, e.g. caffeine

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű xantin-származékok előállítására.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű új xantin-származékok képletében
R, jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazóláncú 1-5 szénatomos alkilcsoport,
R2 jelentése 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó alkilcsoport, fenil- vagy benzilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkil-, -hidroxi-alkil- vagy -dihidroxi-alkil-csoport,
R4 jelentése (a) általános képletű csoport - a képletben
Y jelentése hidrogénatom vagy halogénatom vagy (b) képletű csoport,
Z jelentése metiléncsoport vagy 2-5 szénatomos egyenes vagy elágazóláncú adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített alkiléncsoport és
A jelentése (c) képletű csoport vagy (d) általános képletű csoport - a képletben
X jelentése egyes kötés vagy oxigénatom, vagy —N—(CH2)m—N6 képletű csoport - a képletben
m jelentése 2 és 4 közötti egész szám és R6 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport.
A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű halogén-vegyületet - a képletben R,, R2 és Z jelentése a fenti és Hal jelentése halogénatom - (III) általános képletű vegyülettel a képletben A és R4 jelentése afenti - kondenzáljuk.
A kondenzációs reakciót előnyösen 1-5 szénatomos alkohol mint oldószer, például metanol, etanol, propanol vagy butanol jelenlétében hajtjuk végre, 64 és 130 °C közötti reakcióhőmérsékleten, savmegkötőszer jelenlétében. Savmegkötős’erként alkáli-karbonátokat, mint például nátrium- · agy kálium-karbonátot, tercier-aminokat, mint például trietil-amint vagy a (III) képletű vegyület aminovegyületét alkalmazhatjuk feleslegben.
A találmány szerinti eljárásnál a (If) általános képletű kiindulási vegyületet az A reakcióvázlat szerint állítjuk elő. A (III) általános képletű vegyületek ismertek.
A találmány szerinti eljárással állítjuk elő az (Γ) általános képletű vegyületeket is. Az (Γ) általános képletű vegyületek képletében R2, R4, Z és A jelentése azonos az (I) általános képletnél megadottakkal,
R', jelentése 1-5 szénatomos egyenes vagy elágazóláncú alkilcsoport,
R3 jelentése 1-5 szénatomos alkil-, -hidroxialkil- vagy -dihidroxi-alkil-csoport.
A találmány szerinti eljárással az (Γ) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy (ΙΓ) általános képletű vegyületet - a képletben R',, R2, R4, Z és A jelentése a fenti - (III') általános képletű halogén-vegyülettel - a képletben R'3 jelentése a fenti és X'jelentése klór- vagy brómatom - kondenzálunk.
A kondenzációs reakciót előnyösen oldószer, mint például dimetil-formamid, savmegkötőszer, mint például alkáli-karbonátok (például nátriumvagy kálium-karbonát) jelenlétében, 80 és 120 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
A találmány oltalmi körébe tartozik az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóinak előállítása is; A sóképzéshez alkalmazható savak lehetnek például ásványi savak (például sósav, hidrogénbromid, kénsav, foszforsav), és szerves savak (például ecetsav, propionsav, maleinsav, fumársav, borostyánkősav, citromsav, oxálsav, benzoesav, metánszulfonsav).
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek tisztítását fizikai (például kristályosítás vagy kromatográfia) vagy kémiai módszerekkel (például savaddíciós só képzése, majd megbontása alkalikus szerekkel) végezhetjük.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek és fiziológiailag elfogadható sóik értékes farmakológiai és gyógyászati hatásúak, különösen hörgőtágító, anti-allergiás és foszfodiaszteráz gátló hatásukat emelhetjük ki. Mérgező hatásuk igen csekély, és LD50 értékük intraperitoneális adagolás esetén nagyobb mint 100 mg/kg, orális adagolás esetén nagyobb mint 880 mg/kg (egereknél meghatározva).
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hörgőtágitó hatását H. Konzett és R. Rossler [Arch. Exp. U. Pharm. 195, 71 (1940)1 módszere szerint vizsgáltuk tengeri malacokon. Megállapítottuk azt is, hogy ezek a vegyületek intravénás, a vegyülettől függően 1 és 5 mg/kg mennyiségű adagolása esetén teljesen meggátolják a hisztamin vagy serotonin intravénás adagolásával előidézett hörgőgörcsöt és részlegesen az acetylcholin és a lassan ható anyagok (Slaw Reacting Substance) hatását.
A. K. Armitage [Brit. J. Pharmacol. 17, 196 (1961)] szerinti vizsgálatot elvégezve, kimutattuk, hogy a találmány szerinti vegyületek, a vegyülettől függően 0,5 és 10 mg/kg mennyiségben orálisan adagolva 50%-ban gátolják tengeri malacok esetében a 4%-os hisztamin aerosol által előidézett hatást. Bizonyos vegyületek esetében ez a hatás még 48 óra elteltével is igen erős volt.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek továbbá specifikus tulajdonságokat mutatnak a központi és perifériás purinergiás receptorokkal (A 1 és/vagy A 2 típusok) szemben, így gyógyhatásúk specifikussá tehető.
Az 1. példa szerint előállított vegyület 5 mg/kg mennyiségű orális adagolásával a 4%-os hisztamin aerosol-lal előidézett hörgőgörcs bekövetkezését több mint 48 órán keresztül megakadályozta.
Ez a vegyület jobban kötődik az A 2 típusú receptorokhoz (IC 60 = 15 gm) mint az A 1 receptorokhoz (IC 50 > 100 gm).
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek és fiziológiailag elfogadható sóik fentiekben leírt farmakológiai hatása, valamint gyenge mérgező hatása lehetővé teszi gyógyászati alkalmazásukat különösen minden olyan betegségeknél, ahol az antitest-antigén reakciók mint az auto-immun, allergiás és gyulladásos folyamatok - gátlása szükséges, és különösen előnyösek olyan esetekben, amikor a hörgőtágító hatás szükséges, mint például asztmatikus nehéz-légzés, krónikus, elzáródásos gócos tüdőgyulladás, különösen
188 353.
ennek görcsös formája esetén. A vegyűletek hosszú hatásideje alkalmassá teszi őket kritikus esetekben, valamint szimpla és komplex asztmatikus betegségek alapkezelésére is. Görcsoldó hatásuk vese- és májgörcsök kezelésénél is hasznosítható.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket vagy fiziológiailag elfogadható sóit hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárása is a találmány oltalmi körébe tartozik. Ezek a készítmények a megfelelő hordozóanyaggal elkeverve előnyösen 25 és 250 mg aktív hatóanyagot tartalmaznak dózisonként. A gyógyszerkészítmények előnyösen tabletták, cukorbevonatú tabletták, kapszulák, nyelvalatti adagolásra alkalmas galenusi készítmények, kúpok, injekciózható vagy iható készítmények, valamint aerosolok formájában állíthatók elő.
Adagolásuk történhet orálisan, rektálisan vagy parenterálisan, naponta egyszer vagy kétszer 25 és 250 mg közötti mennyiségben.
A következő, nem-korlátozó példákon keresztül mutatjuk be a találmány szerinti eljárást.
7. példa l-Metil-3-izobutil-8~[ 2- ( 4-difenil-metil-piperazinil)-etil]-xantin előállítása [(l) képletű vegyület]
12,2 g l-metil-3-izobutil-8-bróm-etil-xantin és 23 g benzhidril-piperazin 200 ml etanollal készült szuszpenzióját visszafolyatás mellett melegítjük. Az oldódás végbemenetele után a melegítést még további 20-24 órán át folytatjuk, majd az oldatot szárazra pároljuk és a maradékot 10%-os nátriumhidrogén-karbonátban felvesszük. Az így kapott oldatot metilén-kloriddal többször extraháljuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és betöményítjük. Az olajos maradékot 1 kg 0,04-0,063 mm szemcseméretű szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást először etanollal, majd 95 : 5 térfogatarányú etil-acetát-metanol eleggyel végezve. Ily módon, frakcionálás és betöményítés után 14 g tiszta terméket nyerünk, olvadáspontja 200-202 ’C.
Az l-metil-3-izobutiI-8-brometil-xantin (olvadáspontja 210 ’C) kiindulási vegyűletet úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő 8-metoxi-etil-származékot (o.p. 163 ’C) 48%-os hidrogén-bromiddal brómozzuk. A 8-metoxi-etil-származék előállítását 1-izobutil-3-metil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-5-(3metoxi-propion-amido)-6-amino-piridin (o.p. 200 °C) nátrium-hidroxid jelenlétében végzett ciklizálásával végezzük. Ez utóbbi vegyűletet 3-metoxipropionsav és 5,6-diamino-l-izobutil-3-metil-2,4dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin ciklizálásával míg ez utóbbit Raney nikkel katalizátor jelenlétében 6 x 105 Pa hidrogénnyomáson a megfelelő 5nitrozo-származék (o.p. 228 ’C) redukálásával állítjuk elő. Az 5-nitrozo-származékot az 1-izobutil3-metil-2,4-dioxo-6-amino-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin nátrium-nitrit és ecetsav keverékével végzett nitrozálásával állítjuk elő.
2-30. példa
Az 1. példa szerinti eljárással a következő vegyületeket állíthatjuk szintén elő.
2. 1,3-dimetil-8-[(4-difenil-metil-piperazinil)metilj-xantin, o.p. 241 °C (metanol),
3. l,3-dimetiI-8-[2-(4-difenil-metil-piperazinil)etilj-xantin, o.p. (kapilláris): 103-106’C (metilénklorid),
4. 1,3-dimetil-8-[3-(4-difenil-metil-piperazinil)propilj-xantin, a megfelelő dihidro-klorid hemihidrát o.p.-ja (kapilláris): 249-250 °C (metanol),
5. 1 -metil-3-izobutil-8-[3-(4-difenil-metil-piperazinil)-propil]-xantin, a megfelelő dihidro-klorid monohidrát o.p.-ja (kapilláris): 217-220 °C (etanol),
6. l,3,7-trimetil-8-[3-(4-difenil-metil-piperazinil) propilj-xantin, a megfelelő fumarát o.p.-ja: 198 ’C (etanol),
7. l,7-dimetil-3-izobutil-8-[3-(4-difenil-metilpiperazinil)-propil]-xantin, a megfelelő fumarát
o.p.-ja 182 ’C (etanol/éter),
8. 1,7-dimetil-3-izobutil-8-[2-(4-difenil-metilpiperazinil)-etil]-xantin, a megfelelő dihidro-klorid
o.p.-ja (kapilláris): 214-218 ’C (n-propanol/éter),
9. 1,7-dimetil-3-fenil-8-[3-(4-difenil-metil-piperazinil)-propil]-xantin, o.p.: 150’C (izopropanol),
10. l-metil-3-izobutil-8-[2-(4-di(para-fluorfenil)-metil-piperazinil)-etil]-xantin, o.p.: 184 °C (etil-acetát),
11. l,7-dimetil-3-izobutil-8-[2-(4-di(para-fluorfenil)-metil-piperazinil)-etil]-xantin, a megfelelő dimaleát o.p.-ja: 174’C (n-propanol),
12. l,7-dimetil-3-izobutil-8-[3-(4-di(para-fluorfenil)-metil-piperazinil)-propil]-xantin, a megfelelő fumarát o.p.-ja: 180 ’C (etanol),
13. l-metil-3-izobutil-8-[2-(N-[2-(N'-difenilmetil-N'-etil-amino)-etil]-N-etil-amino)-etil]xantin, a megfelelő dihidro-klorid o.p.-ja (kapilláris): 135-140’C (izopropanol/éter),
14. 1,7-dimetil-3-izobutil-8-[2-(N-[2-(N'-difenilmetil-N'-etil-amino)-etil]-N-etil-amino)-etiljxantin, a megfelelő dihidroklorid o.p.-ja (kapilláris): 130-140’C (izopropanol/éter),
15. l,7-dimetil-3-izobutil-8-[3-(N-[2-(N'-difenilmetil-N'-etil-amino)-etil]-N-etil-amino)-propil]xantin, a megfelelő dihidro-klorid o.p.-ja (kapilláris): 125-135’C,
16. l,7-dimetil-3-n-propil-8-[3-(4-difenil-metilpiperazinil)-propil]-xantin, a megfelelő fumarát o.p.-ja: 200 ’C (etanol),
17. l-metil-3-izobutil-8-[2-(4-difenil-metil-oxipiperidino)-etil]-xantin, a megfelelő dihidro-klorid o.p.-ja: 163-167 ’C (izopropanol/éter),
18. 1,7-dimetil-3-izobutil-8-[2-(4-difenil-metiloxi-piperidino)-etil]-xantin, a megfelelő fumarát o.p.-ja (kapilláris): 173-177’C (n-propanol),
19. l,7-dimetil-3-izobutil-8-[3-(4-difenil-metiloxi-piperidino)-propil]-xantin, a megfelelő fumarát o.p.-ja: 194’C (etanol),
20. 1 -metil-3-izobutil-8-[(4-difenil-metil-piperazinil)-metil]-xantin, o.p.: 182’C,
21.1 -metil-3-izobutil-8-[2-(4-di(para-fluorfenif)-metil-piperazinil)-etil]-xantin, o.p.: 200 ’C,
188 353
22. l-metil-3-izobutil-8-(2-(4-cinnamil-piperazinil)-etil]-xantin, o.p.: 140 ’C (metilén-klorid), • 23. l-etil-3-izobutil-8-(3-(4-difenil-metil-piperazinil)-propil]-xantin, a megfelelő fumarát o.p.-ja (kapilláris): 201-205 °C (n-propanol),
24. l-etil-3-izobutil-7-metil-8-[3-(4-difenil-metilpiperazinil)-propil]-xantin, a megfelelő fumarát o.p.-ja: 193 ’C (n-propanol),
25. 3-izobutil-8-[2-(4-difenil-metil-piperazinil)etil]-xantin, o.p.: 240 ’C (etil-acetát),
26. 3-benzil-8-[2-(4-difenil-metil-piperazinil)etil]-xantin, o.p. (kapilláris): 232-235 ’C (etilacetát),
27. 1 -metil-3-izobutil-7-(2,3-dihidroxi-propil)-8[2-(4-difenil-metil-piperazinil)-etil]-xantin; a megfelelő dihidro-klorid o.p.-ja (kapilláris) 145-150’C (izopropanol/éter).
28. í-metil-3-ízobutil-7-(2-hidroxi-etil)-8-[2-(4difenil-metil-piperazinil)-etil]-xantin, a megfelelő dihidro-klorid o.p.-ja (kapilláris): 190-200 ’C (izopropanol/éter),
29. l-R,S-metil-3-izobutil-8-[l-hidroxi-2-(4-difenil-metil-piperazínil)-etil]-xantin, o.p.: 212’C, (éter),
30. 3-izobutil-8-[l-hidroxi-2-(4-difenil-metilpiperazinil)-etil]-xantin, o.p.: 234’C, bomlik, (etil10 acetát).
A fenti 2-30. példák szerinti vegyületeket a megfelelő (Ha) általános képletű vegyületekből kiindulva állíthatjuk elő, amelyeknek jellemzőit az A táblázatban foglaljuk össze. Magukat a (Ha) általános 15 képletű vegyületeket a korábban megadott A reakcióvázlat szerint a megfelelő kiindulási vegyületekből (jellemzőiket a B, C és D táblázatok tartalmazzák) állítjuk elő.
(A) Táblázat (Ha) képletű vegyület
Rí Ra Z o.p. (Koffer) (’C)
-ch3 —ch3 H —(CH,)2— 227
-ch3 —ch3 H —(CH,),— 220
—ch3 — CHj —ch3 —(CH2)3— 130
—ch3 -CH2—CH-(CH3)2 H —ch2— 224
—ch3 —CH2—CH—(CH3)2 H -(ch,),- 210
—ch3 -CH2-CH-(CH3)2 H -(CH2)3- 182
—ch3 -CH2-CH-(CH3)2 —CH3 -(CH,),- 114
—ch3 —CH2—CH—(CH3)2 -ch3 “(CH,),- 100
-ch3 —ch2—ch2—ch3 —ch3 -(CH,),- 92
-ch3 -CH2-CH—(CH3)2 Η -(CH,),- 166
-ch3 -c6h5 -ch3 -(CH,),- 156
—c2h5 -CH2-CH—(CH3)2 H -(CH,),- 172
H -CeK5 H -(CH,),- 252
H -CH2-CH—(CH3)2 H -(CH,),- 292-294
*-ch3 —CH2—CH—(CH3)2 H CH—CH2— 160
—oh
—CH2—CH—(CH3)2 H CH—CH2— 250
—oh
Az (A) táblázatban a *-gal jelölt vegyületet G. Ehrhart & al. [Arch. dér. Pharm. 289, 453-59 (1956)] eljárása szerint állíthatjuk elő a B reakcióvázlatnak megfelelően.
A B reakcióvázlatban a 50 (Ila/'l) vegyületnél, ha R, = H, az o.p. 288’C, ha R,=CH3, az o.p. 238’C;
a (IIa/2) vegyületnél, ha R, =H, az o.p. 264 ’C, ha R, =CH3, az o.p. 222’C; a (IIa/3) vegyületnél, ha R, = H, az o.p. 192 ’C, ha R,=CH3, az o.p. 220’C;
a (Ila/4) vegyületnél, ha R, =H, az o.p. 250 ’C, ha R,=CH3, az o.p. 160’C.
. 188 353 (B) Táblázat (VI) képletű vegyület
R, r2 o.p. °C (Kofler szerint)
—ch3 —ch3 210-214
- CH; -ch2-ch-(ch3)2 174
—ch3 —ch2—ch=ch2 116
— CHj —CH2—CH—(CH3)2 172
—ch3 —c6h5 250-252
-c2h5 —CH2 —CH—(CH3)2 amorf
H —c6h5 243-244
H —CH2—CH—(CH3)2 nem izolált
(C, Táblázat (VII) képletű vegyület
R. Rt z o.p. 'C (Kofler szerint)
- ch3 - ch, -(CH2)2- 208
- ch3 —ch3 -(ch2)3- 221
ch3 —CH2 —CH—(CH3)2 —ch. amorf
- ch3 -ch2-ch—(CH3)2 ~(CH2)2 — 200
—ch3 — CH2 —CH—(CH3)2 -(ch2)3- 150
-ch3 —ch2—ch=ch2 -(CH2)3- amorf
- c,h5 —CH2 —CH —(CH3)2 -(ch2)3- amorf
- ch3 - C6H5 -(ch2)3- amorf
H —c6h. -(CH2)2- 190
H —CHj—CH—(CHj)2 -(CH2)2- 158
(D) Táblázat (IX) képletű vegyület
R. r2 2 o.p. ’C (Kofler szerint)
— CHj — CHj H -(ch2)2- 198
“CHj — CHj H -(CH2)j- 192
“CHj — CHj —CHj -(ch2)2- 156
-CHj — CHj —CHj -(CH2)j- 96
“CHj —CH2—CH—(CHj)2 H —ch2— 196
-CHj —CH2—CH—(CHj)2 H -(ch2)2- 165
“CHj —CH2—CH—(CHj)2 H —(CH2)j— 144
“CHj —ch2—CH-(CHj)2 -CHj -(CH2)2- 82
“CHj —CH2—CH(CHj)2 “CHj -(CH2)j- 76
“CHj —ch2—ch=ch2 H -(CH2)j- 160
-CHj —ch2—ch=ch2 —CHj -(CH2)j- 44-45
-CHj —CH2—CH2—CHj* -CHj -(CH2)j- 67
-c2h5 —CH2—CH—(CHj)2 H -(CH2)j- 137-139
-c2h5 -CH2-CH-(CHj)2 -CHj -(CH2)j- 80
-CHj —c6h5 H -(CH2)j- 216
-CHj —c6h5 -CHj -(CH2)j- 163
H —c6hs H -(ch2)2- 190
H —CH2—CH—(CHj)2 H —(CH2)2- 250
A (D) táblázatban *-gal jelölt 3-propil-vegyületet a megfelelő 3-allil-vegyület 606 x 103 Pa hidrogénnyomáson nikkel katalizátor jelenlétében végzett redukálásával állítjuk elő.
A (VI) általános képletű vegyület előállítását a 45 C reakcióvázlat szerint végezzük. A reakciók egy részét (VI/1 vegyületből a VI/4 vegyület előállítása)
J. H. Speer és A. L. Raymond [J. A. C. S. 75, 114 (1975)] módszere szerint, másrészét (VI/4 vegyületből a VI vegyület előállítása) G. H. Krutovskih et 5Q al. [Pharmaceutical Chemistry Journal, 11(2), 224 ° (1977)] módszere szerint végezzük.
31. példa l-Metil-3-izobutil-7-(2-hidroxi-etil)-8-[2-(4-difenil-metil-piperazinil)-etil]-xantin előállítása [(2) képletű vegyület] g l-metil-3-izobutil-8-[2-(4-difeniI-metil-piperazinil)-etil]-xantint és 37,6 g kálium-karbonátot θθ 200 ml dimetil-formamidban elkeverünk és 100 °C! ra melegítünk. Ekkor 100 ml glikol-klórhidrint adunk gyorsan a keverékhez és további egy órán át keverjük 110°C-on, majd még 20 ml glikol-klórhidrin hozzáadása után a keverést még egy órán át folytatjuk 110 °C-on. Ezután 40 g kálium-karbonátot, majd ismét 20 ml glikol-klórhidrint adagolunk és a keverék hőmérsékletét 3 és fél órán keresztül 110 °C-on tartjuk, majd 72 órán át szobahőmérsékleten. Ezután a keveréket betöményítjük, a maradékot metilén-klorid és víz elegyében felvesszük, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és betöményítjük. Az így kapott anyagot kromatografáljuk (750 g 0,04-0,063 mm szemcseméretü szilikagélen), az eluálást először tiszta etil-acetáttal, majd etil-acetát-metanol eleggyel (95/5), végül 90/ 10 arányú etil-acetát-metanol eleggyel végezve. Ily módon 8,6 g bázist nyerünk, amelyet 50 ml izopropanolban oldunk és az oldathoz addig adunk sósavas-észtert, amíg az gyengén savas lesz. A várt termék hidroklorátja válik ki nagy feleslegü vízmentes éter kíséretében. A kapott anyagot leszívatjuk, éterrel átmossuk és 115°C hőmérsékleten 0,799 xlO2 Pa nyomáson szárítjuk. Ily módon
8,7 g l-metil-3-izobutil-7-(2-hidroxi-etil)-8-[2-(4difenil-metil-piperazinil)-etil]-xantin-dihidro-kloridot nyerünk, olvadáspontja (kapilláris): 190-200 ’C, kitermelés 71 % (izopropanol/éter).
188 353
32. példa
Az előző példa szerinti eljárással a következő vegyületet állíthatjuk elő:
-metil-3-izobutil-7-(2,3-dihidroxi-propiI)-8-[2- 5 (4-difenil-metil-piperazinil)-etil]-xantin-dihidroklorid, olvadáspontja (kapilláris): 145-155 °C (izopropanol/éter).

Claims (4)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az (I) általános képletű új xantin-származékok - $ képletben
    R! jelentése hidrogénatom, egyenes- vagy elága- 15 zóláncú 1-5 szénatomos alkilcsoport,
    R2 jelentése 1-6 szénatomos egyenes- vagy elágazóláncú alkilcsoport, fenil- vagy benzilcsoport,
    R3 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkil-, -hidroxi-alkil- vagy -dihidroxi-alkil-csoport, 20
    R4 jelentése (a) általános képletű csoport - a képletben
    Y jelentése hidrogénatom vagy halogénatom-, vagy (b) képletű csoport,
    Z jelentése metiléncsoport vagy adott esetben 25 hidroxilcsoporttal helyettesített 2-5 szénatomos alkiléncsoport, és
    A jelentése (c) képletű csoport, vagy (d) általános képletű csoport, a képletben
    X jelentése egyeskötés vagy oxigénatom, továbbá 30
    A lehet —N—(CH2)—N— általános képletű I I
    R-β R-e csoport, a képletben m jelentése 2 és 4 közötti egész szám, és 35
    Rfi jelentés 1-5 szénatomos alkilcsoport és fiziológiailag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely (II) általános képletű halogénvegyületet - a képletben R,, R2, R3 és Z jelentése 40 a fenti és Hal jelentése klór- vagy brómatom -.(III) , általános képletű vegyülettel - a képletben A és R4 jelentése a fenti - kondenzálunk és kívánt esetben a kapott terméket savval kezelve a megfelelő savaddíciós sót állítjuk elő, vagy 45
    b) az (I) általános képletű vegyületek szükebb körébe tartozó (Γ) általános képletű xantin-származékok - a képletben R2, R4, Z és A jelentése a fenti - és
    R'j jelentése 1-5 szénatomos egyenes- vagy el- 50 ágazóláncú alkilcsoport, és i
    R'3 jelentése 1-5 szénatomos alkil-, -hidroxialkil- vagy -dihidroxi-alkil-csoport - előállítására (ΙΓ) általános képletű vegyületet - a képletben R\, ,
    R2, R4, Z és A jelentése a fenti - (III') általános 55 képletű halogén-vegyületteí- a képletben R'3 jelentése a fenti és X' jelentése klór- vagy brómatom kondenzálunk, és a kapott (Γ) általános képletű vegyületet kívánt esetben savval kezelve a megfelelő savaddíciós sóvá alakítjuk.
    Elsőbbsége: 1983. július 27.
  2. 2. Eljárás az (I) általános képletű új xantin-származékok - a képletben
    Rj jelentése egyenes- vagy elágazóláncú 1-5 szénatomos alkilcsoport,
    R2 jelentése 1-6 szénatomos egyenes- vagy elágazóláncú alkilcsoport, fenilcsoport,
    R3 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkil-, -hidroxi-alkil- vagy -dihidroxi-alkil-csoport,
    R4 jelentése (a) általános képletű csoport - a képletben
    Y jelentése hidrogénatom vagy halogénatom vagy (b) képletű csoport
    Z jelentése 1-5 szénatomos alkiléncsoport,
    A jelentése (c) képletű csoport vagy (d) általános képletű csoport - a képletben X jelentése egyeskötés vagy oxigénatom, továbbá A lehet —N—(CH2)m—N— általános képletű r6 r6 csoport, a képletben m jelentése 2 és 4 közötti egész szám és R6 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport - és fiziológiailag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű halogén-vegyületet - a képletben R,, R2, R3 és Z jelentése a fenti és Hal jelentése klór- vagy brómatom - (III) általános képletű vegyülettel - a képletben A és R4 jelentése a fenti - kondenzálunk és kívánt esetben a kapott terméket savval kezelve a megfelelő savaddíciós sót állítjuk elő.
    Elsőbbsége: 1982. július 28.
  3. 3. Eljárás elsősorban hörgőtágító és anti-allergiás hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű xantinszármazékot - a képletben Rl5 R2, R3, R4, Z és A jelentése az 1. igénypontban megadott - a gyógyászatban szokásos hordozó- és/vagy segédanyagokkal keverünk össze és a keveréket gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
    Elsőbbsége: 1983. július 27.
  4. 4. Eljárás elsősorban hörgőtágító és anti-allergiás hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, 2. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű xantinszármazékot - a képletben R,, R2, R3, R4, Z és A jelentése az 1. igénypontban megadott - a gyógyászatban szokásos hordozó- és/vagy segédanyagokkal keverünk össze és a keveréket gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
HU832638A 1982-07-28 1983-07-27 Process for producing new xanthine derivatives HU188353B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8213155A FR2531085A1 (fr) 1982-07-28 1982-07-28 Nouveaux derives de la xanthine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU188353B true HU188353B (en) 1986-04-28

Family

ID=9276395

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU832638A HU188353B (en) 1982-07-28 1983-07-27 Process for producing new xanthine derivatives

Country Status (24)

Country Link
US (1) US4548820A (hu)
EP (1) EP0103497B1 (hu)
JP (1) JPS5942383A (hu)
KR (1) KR870001268B1 (hu)
AT (1) ATE17728T1 (hu)
AU (1) AU560809B2 (hu)
CA (1) CA1207766A (hu)
DD (1) DD216934A5 (hu)
DE (1) DE3362022D1 (hu)
DK (1) DK157550C (hu)
ES (1) ES524532A0 (hu)
FR (1) FR2531085A1 (hu)
GR (1) GR78891B (hu)
HU (1) HU188353B (hu)
IE (1) IE55773B1 (hu)
IL (1) IL69362A (hu)
MA (1) MA19860A1 (hu)
NO (1) NO159091C (hu)
NZ (1) NZ205035A (hu)
OA (1) OA07508A (hu)
PH (1) PH19275A (hu)
PT (1) PT77110B (hu)
SU (2) SU1240361A3 (hu)
ZA (1) ZA835496B (hu)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH648559A5 (de) * 1981-07-20 1985-03-29 Siegfried Ag Theophyllinderivate und verfahren zu deren herstellung.
FR2558162B1 (fr) * 1984-01-17 1986-04-25 Adir Nouveaux derives de la xanthine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
HU197746B (en) * 1985-09-05 1989-05-29 Sandoz Ag Process for producing xantin derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4810706A (en) * 1985-12-20 1989-03-07 Recherche Syntex Piperazine derivatives of theophylline and theobromine
GB8716313D0 (en) * 1987-07-10 1987-08-19 Janssen Pharmaceutica Nv 2-(heterocyclylalkyl)imidazopyridines
US5298508A (en) * 1988-07-19 1994-03-29 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Irreversible inhibitors of adenosine receptors
US5290782A (en) * 1989-09-01 1994-03-01 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Xanthine derivatives
FR2659656B1 (fr) * 1990-03-15 1994-09-09 Sanofi Sa Derives de pyrimidinedione-2,4 et medicaments les contenant.
DE4019892A1 (de) * 1990-06-22 1992-01-02 Boehringer Ingelheim Kg Neue xanthinderivate
US5484920A (en) * 1992-04-08 1996-01-16 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Therapeutic agent for Parkinson's disease
JP2613355B2 (ja) * 1992-09-28 1997-05-28 協和醗酵工業株式会社 パーキンソン氏病治療剤
WO1994025462A1 (en) * 1993-05-03 1994-11-10 The United States Of America, Represented By The 8-substituted 1,3,7-trialkyl-xanthine derivatives as a2-selective adenosine receptor antagonists
US5661153A (en) * 1994-07-19 1997-08-26 Japan Energy Corporation 1-arylpyrimidine derivatives and pharmaceutical use thereof
DE19702785A1 (de) * 1997-01-27 1998-07-30 Bayer Ag Neue cyclische Harnstoffderivate
DE60043318D1 (de) 1999-08-21 2010-01-14 Nycomed Gmbh Synergistische kombination von pumafentrine und salmeterol
KR20050115331A (ko) 2003-04-01 2005-12-07 어플라이드 리서치 시스템스 에이알에스 홀딩 엔.브이. 불임증 포스포디에스터라제의 억제제
WO2004096228A1 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Novacardia, Inc. Method of improved diuresis in individuals with impaired renal function
US20050239759A1 (en) * 2004-04-16 2005-10-27 Lauren Otsuki Method of treatment of disease using an adenosine A1 receptor antagonist and an aldosterone inhibitor
JP2008517029A (ja) * 2004-10-22 2008-05-22 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｈｍ７４ａ受容体活性を有するキサンチン誘導体
US20100029681A1 (en) * 2006-05-26 2010-02-04 Hassan Pajouhesh Heterocyclic compounds as calcium channel blockers
JP2008025761A (ja) * 2006-07-24 2008-02-07 Kanaflex Corporation 排水管更生用樹脂管
RU2333212C3 (ru) * 2007-03-29 2019-08-26 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фармвинг" ПРОИЗВОДНЫЕ 1-И 7-[ω-(БЕНЗГИДРИЛ-4-ПИПЕРАЗИНИЛ-1)АЛКИЛ]-3-АЛКИЛКСАНТИНОВ, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОГИСТАМИННОЙ И АНТИАЛЛЕРГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ
HUE031039T2 (hu) 2007-03-29 2017-06-28 Joint-Stock Company Obninsk Chemical Pharmaceutical Company Antihisztamin és antiallergén hatású szer, valamint eljárás az elõállítására

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH409974A (de) * 1959-03-25 1966-03-31 Merckle Kg Chem Pharm L Verfahren zur Herstellung neuer therapeutisch wirksamer Coffeino-(8)-alkylendiamine
GB1133989A (en) * 1964-12-08 1968-11-20 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Theophylline derivatives, their salts and process for preparing the same
FR7828M (hu) * 1967-11-13 1970-05-25
JPS55118488A (en) * 1979-03-05 1980-09-11 Eisai Co Ltd Theobromine derivative and its preparation
JPS5618983A (en) * 1979-07-25 1981-02-23 Eisai Co Ltd Theophylline derivative and its preapration
US4426383A (en) * 1980-09-04 1984-01-17 Eisai Co., Ltd. Theophylline and theobromine derivatives
DE3046927A1 (de) * 1980-12-11 1982-07-15 Josef Dipl.-Chem.Dr.rer.nat. 1000 Berlin Klosa 8-dialkylaminoalkylaether-coffein-platin-komplexe , verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
ES8303412A1 (es) * 1981-10-06 1983-02-01 Invest Tecnica Aplicada Procedimiento de obtencion de nuevas xantinas con actividad farmacologica

Also Published As

Publication number Publication date
JPH0359903B2 (hu) 1991-09-12
GR78891B (hu) 1984-10-02
IE831762L (en) 1984-01-28
NO159091C (no) 1988-11-30
IL69362A0 (en) 1983-11-30
SU1245261A3 (ru) 1986-07-15
DK342883A (da) 1984-01-29
NO159091B (no) 1988-08-22
ES8500275A1 (es) 1984-10-01
IE55773B1 (en) 1991-01-16
DK342883D0 (da) 1983-07-27
AU1736183A (en) 1984-02-02
JPS5942383A (ja) 1984-03-08
ZA835496B (en) 1984-03-28
ATE17728T1 (de) 1986-02-15
FR2531085A1 (fr) 1984-02-03
PT77110B (fr) 1986-01-27
US4548820A (en) 1985-10-22
KR870001268B1 (ko) 1987-06-30
AU560809B2 (en) 1987-04-16
EP0103497B1 (fr) 1986-01-29
EP0103497A1 (fr) 1984-03-21
DK157550B (da) 1990-01-22
NZ205035A (en) 1986-04-11
OA07508A (fr) 1985-03-31
NO832742L (no) 1984-01-30
KR840005445A (ko) 1984-11-12
DD216934A5 (de) 1985-01-02
PH19275A (en) 1986-02-21
FR2531085B1 (hu) 1984-11-23
SU1240361A3 (ru) 1986-06-23
MA19860A1 (fr) 1984-04-01
ES524532A0 (es) 1984-10-01
IL69362A (en) 1986-07-31
CA1207766A (fr) 1986-07-15
DK157550C (da) 1990-06-11
PT77110A (fr) 1983-08-01
DE3362022D1 (en) 1986-03-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU188353B (en) Process for producing new xanthine derivatives
US4675319A (en) Antianaphylactic and antibronchospastic piperazinyl-(N-substituted phenyl)carboxamides, compositions and use
JP2022119990A (ja) アポトーシス誘発剤
US4460598A (en) Triphenylimidazolyloxyalkanoic acids and their derivatives and a process for the treatment of thromboembolic, inflammatory and/or atheriosclerotic diseases
SU1597096A3 (ru) Способ получени производных дифенилпропиламина или их фармакологически приемлемых солей
JPH0692407B2 (ja) Ｎ▲上６▼−ジ置換プリン誘導体、その製法及び該誘導体を含有するアレルギ−性疾患の治療剤
EP0307303B1 (fr) [(Pyrimidinyl-2)-aminoalkyl]-1 pipéridines, leur préparation et leur application en thérapeutique
IE52079B1 (en) N-substituted omega-(2-oxo-4-imidazolin-1-yl)alkanoic acids,salts and esters thereof,process for producing the same and pharmaceutical preparations containing the same
BG61605B1 (bg) Метод за получаване на формотерол и съединения от същатагрупа
US4264613A (en) Piperidylbenzimidazolinone compounds
JP2852681B2 (ja) ２―アミノ―７―ヒドロキシテトラリンカルボキシアルキルエーテル類およびその製造方法
US3317533A (en) Theophylline derivatives
US4100286A (en) 2-(Substituted heterocyclic amine)benzoic acids
US4775673A (en) Substituted acylpiperazinoquinazolines and pharmaceutical compositions containing same
JPH0372061B2 (hu)
JPS59110684A (ja) フエノチアジン化合物
JPH072749B2 (ja) スピロ［４．５デカン誘導体およびその製造方法
GB2157684A (en) Triazolopyrimidines their preparation and use in medicine
HU192501B (en) Process for producing /2-methyl-propoxy/-methyl-n-phenyl-n-/phenyl-methyl/-1-pyrrolidin-ethanamine
GB1580001A (en) Therapeutically active 1 - phenyl - 1 - methoxy - 2-aminothane derivatives
KR930010559B1 (ko) 1-히드록시알킬크산틴류, 그의 제조방법
CA1199912A (en) Substituted tetrahydrotetrazolo[5,1-a]- phthalazines
JPS61271221A (ja) ５−イソキノリンスルホニルピペラジンを有効成分とする抗癌剤
EP0367944A2 (en) Ether derivative of 4-[3H] -quinazolinone, a process for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions
US4545936A (en) Novel aminonaphthacene derivatives and process for preparation thereof

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee