NO146931B

NO146931B - Anordning for forming av en retningsbestemt straale

Info

Publication number: NO146931B
Application number: NO77774081A
Authority: NO
Inventors: Walter John Martin; John Furtado
Original assignee: Raytheon Co
Priority date: 1976-12-01
Filing date: 1977-11-29
Publication date: 1982-09-20
Also published as: ES468797A1; NL187281C; NL187281B; DE2753615A1; CA1101981A; NO146931C; DK530677A; IT1090711B; FR2373069A1; GB1572307A; NO774081L; JPS6115375B2; DK149440C; AU3050577A; ES464592A1; DK149440B; FR2373069B1; US4107685A; JPS5394969A; DE2753615C2

Abstract

Anordning til forming av en retningsbestemt stråle.

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive aminokinolinderivater.

Nærværende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av hittil ukjente aminokinolinderivater med tera-

peutisk aktivitet, og med den generelle formel:

hvor symbolene A, og AL, betegner samme eller forskjellige 2-verdige lavere alkylen-gruppe med rett eller forgrenet kjede og med 2 til 6 carbonatomer, symbolet Ri betyr et hydrogen- eller halogenatom eller en lavere alkoxy-, di-lavere-alkylsulfamoyl-, amino-, lavere alkanoyl-amino- eller trifluormethylgruppe, og symbolet R., betyr et hydrogenatom, en lavere alkyl- eller fenylgruppe, substituert med et halogenatom, og n er 2 eller 3, og diazacyklo-alkanringen

kan bære en eller flere alkylgrupper som inneholder opp til 4 carbonatomer, og sure addisjonssalter av disse forbindelser eks-

klusive de optisk inaktive former for for-

bindelser, i hvilke R, betegner et kloratom i kinolinringens 7-stilling, R2 betegner et hydrogenatom og n tallet 2 og alkylen-

gruppene Aj og A, er identiske.

Hvis et eller flere asymmetriske carbonatomer er til stede i gruppene Ax og A2

kan forbindelsene eksistere i stereoisomere former som kan være optisk aktive eller optisk inaktive. Når amino-kinolinderiva-

tet er et i hvilket de to symboler R, og de to symboler R2 betyr det samme atom eller gruppe i tilsvarende stillinger av kinolin-

cjernen og hydrocarbongruppene A, og A2

er identiske og hver inneholder et asym-

metrisk carbonatom er isomerene fire i antall; en høyredreiende, en venstredrei-ende, en racemisk og en mesoform; ved separering av de to optisk inaktive former for slike symmetriske forbindelser uten identifikasjon av hvilken er meso og hvilken er racemisk betegnes de i det føl-gende som «form A» og «form B». Nærværende oppfinnelse omfatter alle de stereoisomere former av forbindelsene med formel 1 og også sure addisjonssalter av disse.

Ifølge et trekk ved nærværende oppfinnelse fremstilles amino-kinolinderiva-tene med formel 1 ved å omsette et 1,4-bis-(amino-alkyl)diazacykloalkan med formelen : hvor symbolene A, og A, og n er som foran definert, og diazacykloalkankjernen kan være substituert med en eller flere alkylgrupper som inneholder opp til 4 carbonatomer i molforholdet 1 : 2, en kinolinfor-bindelse med formelen:

i hvilken Y betyr et klor-atom eller en fenoxygruppe, og R, og Ra er som foran definert. Reaksjonen kan utføres med eller uten et inert organisk oppløsningsmiddel i nærvær eller fravær av et kondensasjons-middel, f. eks. et tertiært amin, og utføres fortrinnsvis ved å oppvarme reaksjons-komponentene til en temperatur mellom 120 og 250°C i nærvær av et inert organisk oppløsningsmiddel med høyt koke-punkt, slik som et aromatisk hydrocarbon (f. eks. xylen) et amid, (f. eks. dimethylformamid), eller fenol.

Utgangsmaterialene med formel II, hvor n er 2, henholdsvis l,4-bis(aminoal-kyl)piperazinene, kan oppnås ved metoder beskrevet i patent nr. 102 655 og de øvrige forbindelser henholdsvis l,4-bis(aminoal-kyl)hexahydrodiazepinene ved metoder analoge til disse.

Ifølge et annet trekk ved oppfinnelsen

fremstilles aminokinolinderivatene med den generelle formel 1 ved å omsette en forbindelse med formelen:

hvor A,, R,, R2 og n er som foran definert, og R betegner et hydrogenatom eller en gruppe som er lett å fjerne og beskytter aminogruppen under reaksjonen, slik som en alkanoylgruppe (fortrinnsvis opp til 4 carbonatomer), eller en benzoyl- eller ben-zylgruppe, og carbonatomene i diazacykloalkankjernen kan være substituert med en eller flere alkylgrupper som inneholder opp til 4 carbonatomer med et kinolinderivat med formelen V:

(hvor X betegner syreresten av en reak-sjonsdyktig ester, slik som halogenatom eller en svovelsyreestergruppe eller en sul-fonsyreestergruppe, f. eks. en methansul-fonyloxy, benzensulfonyloxy eller toluen-p-sulfonyloxygruppe, og A,, A,, R,, R2 og R er som foran definert), og når R er en beskyttende gruppe fjerning av gruppen fra det resulterende produkt på i og for seg kjent måte. Reaksjonen utføres med fordel i et inert organisk oppløsningsmid-del fra klassen bestående av aromatiske hydrocarboner og ketoner i nærvær av et kondenseringsmiddel, f. eks. et alkalime-tallderivat eller et tertiært amin. Fortrinnsvis utføres reaksjonen ved kokepunk-tet for det anvendte oppløsningsmiddel.

Forbindelsene med formel IV kan fremstilles ved å omsette en kinolinfor-bindelse med formel III og et diazacyklo-alkanderivat med formelen: og R., er en beskyttende gruppe (særlig en carbetoxy- eller acylgruppe), som etterpå fjernes (f. eks. ved hydrolyse), eller ved å omsette et overskudd av et diazacykloal-kan med formelen:

hvor n er som definert, og carbonatomene kan være substituert med en eller flere alkylgrupper som inneholder opp til 4 carbonatomer, med et kinolinderivat med formelen V.

Ved foran nevnte fremgangsmåter, når optisk inaktive stereoisomerer former A og B av produkter med formel 1 dannes, kan de adskilles på i og for seg kjent må-te, slik som ved fraksjonen krystallisasjon eller kromatografi.

Det er også innen området for oppfinnelsen å omdanne etter i og for seg kjente metoder produkter med formel I oppnådd ved forannevnte formel, f. eks. en forbindelse med formel 1, hvor R, er en alkanoyl-aminogruppe, kan omdannes ved deacyle-ring til en tilsvarende forbindelse, hvor R, er en aminogruppe.

De nye aminkinolinderivater med formel 1 kan omdannes ved i og for seg kjente metoder til sure addisjonssalter. Således kan de sure addisjonssalter oppnås ved innvirkning av en syre på piperazinderiva-tet i et egnet oppløsningsmiddel, slik som en alkohol, en eter, et keton eller vann. Det sure addisjonssalt som dannes bunnfelles hvis nødvendig etter konsentrasjon av dets oppløsning, og separeres ved filtrering eller dekantering.

I nærværende beskrivelse betyr ut-trykket <d og for seg kjente metoder» metoder hittil anvendt eller beskrevet i den kjemiske litteratur.

Aminokinollnderivatene etter nærværende oppfinnelse og deres ikke-giftige sure addisjonssalter er i besittelse av anvendelige farmakodynamiske egenskaper. De er særlig anvendelige som anti-inflam-masjonsmidler og antirheumatika og er også anvendelige som antimalariamidler, anthelmintika og amøbicider. Av særlig viktighet er de aminokinolinderivater hvor gruppen HN-Ar eller -A2-NH betyr HN-CH(CH3)-(CH2)m- hvor iri er et helt tall fra 1 til 4, eller HN-(CH2)m1 hvor m: er et helt tall fra 2 til 6 eller HN-CH2-C(CH3)2.CH2-, særlig l-[2-(7-klor-4-kinolyl)aminopropyl]-4-[2-(6-klor-4-kinolyl)-aminopropyl] piperazin, 1- [2- (7-klor-4-kinolyl)aminopropyl]-4-[2-(7, klor-4-kinolyl)-aminoethyl] piperazin, de venstre-dreiende og høyredreiende isomere av 1,4-bis[2-(7-klor-4-kinolyl)-aminopropyl]-piperazin og l,4-bis[2-(6-klor-4-kinolyl)-aminopropyl]-piperazin, form A og form B og deres ikke giftige sure addisjonssalter. Alle de foran nevnte forbindelser er i besittelse av sterke antimalaria- og amø-biside virkninger, og de to førstnevnte er fremragende som amøbisider.

Por terapeutiske formål anvendes basene som sådanne eller i form av ikke giftige sure addisjonssalter, dvs. salter som inneholder anioner som er relativt harm-løse overfor den animalske organisme i terapeutiske doser av saltene (slik som hy-droklorider og andre hydrohalogenider, fosfater, nitrater, sulfater, acetater, pro-pionater, succinater, benzoater, fumarater, maleater, citrater, tartrater, theofyllinater, theofyllinacetater, salicylater, fenolfthali-nater, methansulfonater, ethandisulfona-ter og methylen-bis-p-hydroxy-naftho-ater), slik at de gunstige fysiologiske egenskaper til stede hos basene ikke påvirkes av sideeffekter som er å tilskrive anionene.

De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.

Eksempel 1.

4-klorkinolin (16,3 g) (fremstilt ifølge C. Hauser og G. Reynolds, J. Org. Chem. 15, 1229 (1950)) oppvarmes ved ca. 175°C under omrøring i 5 timer med l,4-bis(3-aminopropyl) piperazin (10 g), fenol (55 g) og ammoniumklorid (0,2 g). Det oppnådde produkt helles i vann (500 cc.) og natrium-hydroxydoppløsning (d = 1,33) : (100 cc.) og filtreres. Det oppnådde residuum males i en morter med vann (80 cc.) og natrium-hydroxydoppløsning (d = 1,33; 20 cc.) filtreres igjen og bunnfallet vaskes med vann (500 cc), og tørkes i vakuum. Etter omkrystallisasjon fra en blanding av methanol (450 cc) og vann (50 cc), filtrering og tørking, oppnås l,'4-bis[3(4-kinolyl)amino-propyl]piperazin (15,9 g) i form av hvite krystaller, s.p. 210°C.

Eksempel 2.

4-kl6r-6-methoxykinolin (19,3 g)

(fremstilt ifølge V. Ramsey og L. Cretcher, J. Amer. Chem. Soc. 69 (1947)) oppvarmes ved ca. 185°C under omrøring i 5 timer med l,4-bis(3-aminopropyl)piperazin (10 g), fenol (55 g) og ammoniumklorid (0,2 g). Ved å gå frem som i eksempel 1 og etter omkrystallisering fra methanol (200

cc.) og fra dimethylformamid (100 cc.) oppnås 1,4-bis [3- (6-methoxy-4-kinolyl) -

aminopropyl]piperazin (10,5 g) i form av gule krystaller, s.p. 245°C.

Eksempel 3.

Ved å gå frem som i eksempel 1 men ved å begynne med 4-klor-7-dimethylsul-famoylkinolin (10,8 g), l,4-bis(3-amino-propyl) -piperazin (4 g), fenol (22 g) og ammoniumklorid (0,1 g) oppnås etter om-- krystallisasjon fra dimethylformamid (85 cc), l,4-bis[3-(7-dimethylsulfamoyl-4-kinolyl) aminopropyl] piperazin (7,2 g) i form av hvite krystaller, s.p. ca. 271 °C.

Utgangsstoffet 4-klor-7-dimethylsul-famoylkinolin oppnås på følgende måte: En blanding av 3-dimethylsulfamoyl-anilin (67 g) og ethylethoxymethylen-malonat (76 g) i difenyloxyd (230 g) oppvarmes hurtig, hvorved den dannede ethanol destilleres fra. En temperatur på 236°C opprettholdes i reaksjonsblandingen i 1 time og etter avkjøling tilsettes cyklohexan (165 cc). De dannede krystaller filtreres, vaskes med cyclohexan (500 cc.) og tørkes, det oppnås 3-carbethoxy-7-dlmethylsulfa-moyl-4-hydroxykinolin1 (102 g), s.p. ca. 335°C. Etter forsåpnlng ved oppvarmning under tilbakeløp i 3 timer med natrium-hydroxydoppløsning (d = 1,33; 155 cc.) og vann (465 cc), vaskes oppløsningen med cyklohexan og dekanteres. Ved tilsetningen av saltsyre (d = 1,19; 150 cc.) til det vandige lag dannes et bunnfall som1 filtreres og vaskes med vann og tørkes. Reaksjonsproduktet er 3-carboxy-7-dlmethylsuJlfa-moyl-4-hydrokinolin (59 g), sm.p. ca. 310 °C (under spaltning). Denne forbindelse decarboxyleres ved oppvarmning ved ca. 200°C i y2 time i kinolin (250 cc.) i nærvær av kobberpulver (0,6 g). Cyclohexan (250 cc) tilsettes derpå ved ca. 80°C og et produkt krystalliserer som filtreres fra. Etter omkrystalllsasjon fra en blanding av ethanol (400 cc.) og vann (400 cc), filtrering og separering oppnås 7-dimethylsulfamoyl-4-hydroxykinolin (29 g), sm.p. ca. 288°C. Denne forbindelse oppvarmes langsomt og under omrøring med fosforoxyklorid (20 g) i benzen (120 cc.) og tilbakeløpsbehandles derpå i 3 timer. Etter avkjøling og helling på is gjøres oppløsningen alkalisk med natriumhydroxydoppløsning (d = 1,33); 40 cc), idet temperaturen holdes ved ca. + 5°C. Etter filtrering, vasking med vann og tørking oppnås 4-klor-7-dimethylsulfa-moylkinolin (24 g) i form av beige krystaller, sm.p. 170°C.

Eksempel 4.

Ved å gå frem som i eksempel 1, men med 4-klor-7-trifluormethylkinolin (9,25 g) (fremstilt ifølge K. Snyder et al. J.Amer. Chem. Soc. 69, 372 (1947)), 1,4-bis (3-aminopropyl) piperazin (4 g), fenol (22 g) og ammoniumklorid (0,1 g) som utgangsstoffer oppnås 1,4-bis-[3-(7-trifluor-methyl-4-kinolyl) aminopropyl] piperazin (8,7 g), etter omkrystallisasjon fra dimethylformamid (100 cc), i form av krystaller, sm.p. 293°C.

Eksempel 5.

En blanding av 4-[(5,l'-piperazinyl-2-pentyl) (acetyl)]aminokinolin (33,3 g), 4-[ (5-methansulfonyloxy-2-pentyl) (acetyl) ]-aminokinolin (33 g), trimethylamin (15,1 g) og toluen (700 cc.) oppvarmes under tilbakeløp i 20 timer. Etter å ha fått henstå til avkjøling og surgjort ved tilsetningen av 2 n saltsyre (250 cc.) tilsettes avfarvende trekull (0,5 g) og filtreres over supercel. Oppløsningen vaskes med benzen (100 cc.) og det vandige sure lag dé-kanteres og behandles med natriumhy-droxydoppløsning _(d = 1,33; 80 cc). Den oppnådde frie organiske base ekstraheres med methylenklorid (250 cc og 5 x 50 cc.) og den oppnådde organiske oppløsning vaskes med vann, dekanteres, tørkes over natriumsulfat og filtreres. Etter fjerning av oppløsningsmiddel blir en brun harpiks (48,8 g) tilbake som oppløses i ethanol (200 cc). Ved tilsetningen av maleinsyre (37,1 g) i ethanol (150 cc.) fulgt av filtrering og tørking av det dannede produkt oppnås et salt (52,5 g) som gir, etter omkrystallisasjon fra isopropanol (550 cc), 1,4-bis-[4-(4-kinolyl) (acetyl)aminopentyl]-piperazinsyredimalat (38,9 g), sm.p. 155°C. Basen befries fra saltet slik oppnådd ved tilsetningen av natriumhydroxyd og ekstraksjbn med methylenklorid. Etter de vanlige behandlinger oppnås basen (20,3 g) (i form av en harpiks) som deacetyleres ved oppvarmning under tilbake-løp i 17 timer i en blanding av ethylengly-col (400 cc), kaliumhydroxyd (42,5 g) (anvendt i kuleform) og vann (30 cc). Etter konsentrering av oppløsningen til tørrhet under et trykk på 20 mm Hg, helling av residuet i vann (2000 cc.) og omrøring i 3 timer filtreres det oppnådde faste stoff fra, vaskes med vann og tørkes under redusert trykk (20 mm Hg). Etter oppløsning av det oppnådde faste stoff i dimethylformamid (15 cc), varm filtrering, krystallisering og tørking i en ovn ved 70°C, 1 mm Hg, oppnås 1,4-bis [4- (4-kinolyl) aminopentyl] - piperazin (7,3 g) i form av krystaller, sm.p. ca. 100°C.

Utgangsstof f et 4- [5-methansulf onyl-oxy-2-pentyl) (acetyl) ]aminokinolin oppnås på følgende måte: En blanding fremstilles av 4-klorkinolin (65,4 g) og 2-aminopentan-5-ol (82,4

g). Reaksjonen begynnes med en tredjedel av blandingen oppvarmet til 170°C, resten

av blandingen tilsettes progressivt mens denne temperatur opprettholdes og oppvarmning fortsettes i ytterligere 2 timer ved 170°C. Reaksjonsmassen helles i vann (200 cc.) og det dannede bunnfall filtreres fra, vaskes med vann (200 cc), tørkes under et trykk på 20 mm Hg og omkrystalliseres fra ethanol (200 cc), og gir 4-(5-hydroxy-2-pentyl)-aminokinolin (68,7 g), sm.p. 158°C. Etter acetylering med acetan-hydrid (490 cc) ved den vanlige metode, og rensning av det oppnådde produkt ved vasking med vandig natriumhydroxydopp-løsning, oppløsning i benzen, vasking med vann, tørking og fordampning av benzen-oppløsningen, oppnås 4-[5-acetoxy-2-pen-tyl) (acetyl)] aminokinolin (86 g) i form av en brun harpiks. Denne forbindelse deacetyleres' delvis ved oppvarmning under tilbakeløp i 24 timer med ethanol (330 cc.) og vandig 12,4 n kaliumhydroxydoppløsning (20 cc). Etter de vanlige rensningsfrem-gangsmåter oppnås 4-[(5-hydroxy-2-pen-tyl) (acetyl)]aminokinolin (52,3 g) i form av en brun harpiks som derpå oppløses i toluen (475 cc). Triethylamin (19,2 g) tilsettes og derpå, under avkjøling på vannbad, en oppløsning av methansulfonylklorid (21,7 g) i toluen (190 cc). Temperaturen i reaksjonsblandingen stiger til 36°C. Etter henstand over natten, tilsettes vann (300 cc.) og etter dekantering vaskes tolu-enoppløsningen med vann (4 x 125 cc). Det organiske lag dekanteres igjen, tørkes over natriumsulfat og filtreres. En toluenopp-løsning (700 cc.) oppnås således som inneholder 4- [ (5-methansulfonyloxy-2-pentyl)

(acetyl)] aminokinolin (66 g).

Utgangsstoffet 4-[(5-l'-piperazinyl-2-pentyl) (acetyl)]aminokinolin kan oppnås ved den følgende metode: En blanding av toluenoppløsningen av 4-[(5-methansulfonyloxy-2-pentyl) (acetyl)] aminokinolin fremstilt foran (350 cc) og vannfritt piperazin (40,8 g) oppvarmes under tilbakeløp, under omrøring i 15 timer. Etter å ha fått henstå til avkjøling og etter surgj øring ved tilsetningen av 4 n saltsyre (300 cc), tilsettes avfarvende trekull (0,5 g), filtreres på supercel og filtratet vaskes med benzen (100 cc). Det dekanterte vandige sure lag behandles med natriumhydroxydoppløsning (d = 1,33, 150 cc.) og ekstraheres med methylenklorid (200 cc. og 2 x 100 cc). Det organiske lag vaskes med vann, dekanteres igjen, tørkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til tørrhet ved et trykk på 20 mm Hg, og gir 4-[(5-l'-piperazinyl-2-pentyl) (acetyl)]aminokinolin (27,5 g) i form av en brun harpiks.

Eksempel 6.

Ved å gå frem som i eksempel 5 og begynne med 4-[(5-l'-piperazinyl-2-pen-tyl) (acetyl) ]amino-6-methoxy-kinolin

(16 g) og 4-[(5-methansulf onyloxy-2-pen-tyl) (acetyl) ]amino-6-methoxykinolin (13,9 g), oppnås det suksessivt: l,4-bis[4- (6-methoxy-4-kinolyl) - acetyl) aminopentyl] -piperazinsyredimaleat (18 g), sm.p. 155°C.

1,4-bis [6-methoxy-4-kinolyl)aminopentyl]piperazin (3,6 g) i form av lysegule krystaller, sm.p. 180°C, som blir faste igjen og har et annet smeltepunkt på 190°C.

4- [ (5-methansulfonyloxy-2-pentyl)

(acetyl) ]amino-6-methoxykinolin anvendt som utgangsmateriale fremstilles etter me-toden beskrevet i eksempel 5 for frem-stillingen av 4-[(5-methansulfonyloxy-2-pentyl) (acetyl)] aminokinolin. Ved å begynne med 4-klor-6-methoxykinolin (33,3

g) og 2-aminopentan-5-ol (33,5 g) oppnås 4-(5-hydroxy-2-pentyl) amino-6-methoxykinolin (38,8 g) i form av en harpiks. Ved fullstendig acetylering omdannes denne forbindelse til 4-[(5-acetoxy-2-pen-tyl) (acetyl)] amino-6-methoxykinolin som delvis deacetyleres til 4-[(5-hydroxy-2-pentyl) (acetyl)] amino-6-methoxykino-lin. Denne forbindelse oppnås i form av beige krystaller, sm.p. 132°C, ved innvirk-ningen av methansulfonylklorid omdannes det til 4-[ (5-methansulfonyloxy-2-pentyl)

(acetyl)]amino-6-methoxykinolin som oppnås, og anvendes i form av en oppløs-ning i toluen.

Det andre utgangsstof f 4-[(5-l'-pipe-razinyl-2-pentyl) (acetyl) ]amino-6-meth-oxykinolin (16 g) oppnås ved reaksjonen av piperazin (21,5 g) med en del av den forannevnte toluenoppløsning som inneholder 4-[(5-methansulfonyloxy-2~pentyl) (acetyl) ]amino-6-methoxykinolin (191 g).

Eksempel 7.

En blanding av 4-(5-l'-piperazinyl-2-pentyl) amino-7-klorkinolin (89,5 g), 4-(2-klorethyl)amino-7-klorkinolin (65 g), natriumjodid (40,5 g), vannfritt triethylamin (27,2 g) og methylethylketon (1000 cc.) oppvarmes under tilbakeløp under om-røring i 18 timer. Etter avkjøling og vask-ning med vann (3 x 100 cc.) fordampes den organiske oppløsning og det gummiaktige residuum tas opp .i methylenklorid (1000 cc.) og n natriumhydroxydoppløs-ning (300 cc). Etter omrøring dekanteres det organiske lag og oppløsningsmidlet fordampes. Methylethylketon (500 cc.) tilsettes til det oljeaktige residuum, hvilket gir et krystallinsk produkt som separeres og vaskes med aceton (3 x 100 cc). Etter tør-king i vakuum (0,5 mm Hg) i nærvær av konsentrert svovelsyre oppnås et rått produkt (93 g), sm.p. 140 til 150°C. Dette rå-produkt oppløses i kokende methanol (200 cc), acetonitril (1000 cc.) tilsettes, og får henstå i 24 timer i et kjøleskap. Det krystallinske produkt som danner seg, separeres, vaskes med aceton (2 x 100 cc.) og tørkes i 8 timer ved 100°C/0,1 mm Hg, og gir 1- [4- (7-klor-4-kinolyl) aminopentyl] -

4- [2- (7-klor-4-kinolyl) -aminoethyl] - piperazin (69 g), som smelter ved 190 til 191°C, blir fast igjen og smelter igjen ved 213 til 215°C.

Eksempel 8.

En blanding av 4,7-diklorkinolin (56 g) og fenol (52,5 g) oppvarmes til 150°C og 1,4-bis (2-aminopropyl)-hexahydro-l,4-diazepin (27 g) tilsettes derpå i løpet av 5 minutter. Temperaturen stiger til 210°C. Temperaturen får falle langsomt til om-givelsestemperatur og den oppnådde blanding helles derpå inn i en blanding av vann (500 cc.) og 10 n natriumhydroxyd-oppløsning (90 cc). og ekstraheres med kloroform (600 cc). Kloroformekstraktet behandles med en n vandig oppløsning av methansulfonsyre (500 cc), den vandige oppnådde oppløsning separeres, gjøres alkalisk med 10 n natriumhydroxydoppløs-ning (50 cc), ekstraheres med kloroform (600 cc) og kromatograferes gjennom en kolonne, 60 cm høy og inneholdende aluminiumoxyd (600 g). Etter eluering med kloroform (1500 cc), konsentreres eluatene til tørrhet på et vannbad og det oljeaktige residuum tas opp i kokende methylethylketon (300 cc). Etter avkjøling oppnås krystaller som separeres, vaskes med methylethylketon (1000 cc.) og tørkes ved 60 °C/0,1 mm Hg, og gir l,4-bis[2-(7-klor-4-kinolyl) aminopropyl] -hexahydro-1,4-diazepin (34 g), sm.p. 169°C.

1,4 - bis (2 - aminopropyl) -hexahy dro-1,4-diazepin som tjener som utgangsmateriale i dette eksempel kan fremstilles på følgende måte: l,4-bis(2-oxo-propyl)-hexahydro-l,4-diazepin, som ikke er isolert, oppnås ved å kondensere monokloraceton (76 g) med hexahydro-l,4-diazepin og behandles med hydroxylaminhydroklorid (69,5 g). 1,4-bis (2-oximinopropyl) -hexahydro-1,4-diazepin (70 g), sm.p. 180 til 181 °C oppnås. Re-duksjon av dette imin (35 g) i nærvær av Raneynikkel gir l,4-bis(2-aminopropyl)-hexahydro-l,4-diazepin (27 g).

Eksempel 9.

En blanding bestående av l,4-bis(3-aminopropyl)piperazin (15 g), 4,6-diklorkinolin (29,9 g), fenol (82,5 g) og ammoniumklorid (0,5 g) oppvarmes under til-bakeløp i 4 timer. Ved å gå frem som i eksempel 1 og omkrystallisere fra n-butanol (3840 cc.) får man l,4-bis[3-(6-klor-4-kinolyl)-aminopropyl]piperazin (29,9 g) i form av et kremaktig krystallinsk pulver, sm.p. 264°C.

4,6-diklorkinolinutgangsmaterialet ble fremstilt ifølge D. Stanley Tarbell, J. Amer. Chem. Soc. 68, 1278 (1946).

Eksempel 10.

Ved å gå frem som i eksempel 1 med 1,4-bis-(2-aminopropyl)piperazin (8 g), 4-klor-7-trifluormethyl-kinolin (18,5 g), fenol (60 g) og ammoniumklorid (0,02 g) som utgangsstoffer oppnås, etter omkrystallisasjon fra methylethylketon (800 cc), 1,4-bis [2- (7-trif luormethyl-4-kinolyl) amino-propyl] piperazin (12 g) i form av et hvitt krystallinsk pulver, sm.p. 240°C.

Eksempel 11.

En blanding bestående av 4-(5-l'-pi-perazlnyl) -2-pentyl) amino-7-klorkinolin (33,2 g), 4-(3-klor-2-propyl)-amino-7-klorkinolin (25,5 g), natriumjodid (15 g), triethylamin (11 g) og methylethylketon (400 cc.) oppvarmes under tilbakeløp i 18 timer. Etter fordampning av oppløsnings-midlet ved 50° C/20 mm Hg tas residuet opp i methanol (100 cc), gjøres alkalisk ved tilsetningen av natriumhydroxydopp-løsning (d = 1,33, 20 cc.) og helles derpå i vann (1000 cc). Det rå produkt som skiller seg fra som en brun gummi isoleres og oppløses i en methylethylketon-acetonitril (1 : 10) blanding (1650 cc). Etter å ha fått krystallisere i 48 timer filtreres krystallene fra, vaskes med methylethylketon-acetonitrilblandingen og tørkes. Ved omkrystallisasjon fra methylethylketon (300 cc.) og derpå fra dimethylformamid (100 cc.) oppnås l-[5-(7-klor-4-kinolyl)-amino-2-pentyl] -4- [2- (7-klor-4-kinolyl) - aminopropyl]piperazin (10 g) i form av et hvitt krystallinsk pulver, sm.p. 210 til 212°C.'

4-(3-klor-2-propyl)amino-7-klorkino-linutgangsmaterialet i dette eksempel kan fremstilles på følgende måte: 4-(3-hydroxy-2-propyl)amino-7-klorkinolin (63,11 g), sm.p. 210°C oppnås ved å kondensere 2-aminopropanol (412 g) med 4,7 diklorkinolin (99 g) i fenol (275 g) og dette produkt (62,0 g) behandles med thionylklorid (47,5 g) i kloroform (180 cc). 4-(3 - klor- 2 -pr opyl) amino - 7- klorkinolin (54,9 g) sm.p. 148 til 150°C oppnås således.

Eksempel 12.

En blanding av l,4-bis(3-aminopropyl)piperazin (15 g), 4-klor-7-methoxyki-nolin (fremstilt ifølge W. Lauer et. al., J. Amer. Chem. Soc. 68, 1268 (1946) (29 g), fenol (83 g) og ammoniumklorid (0,3 g) oppvarmes under tilbakeløp i 4 timer. Reaksjonsblandingen helles i 1,7 n natrium-hydroxydoppløsning (1000 cc.) og den brune olje som separerer oppløses i en kloroform-ethanol (9 : 1) blanding (3000 cc). Denne oppløsning kromatograferes på en kolonne 59 cm høy og som inneholder aluminiumoxyd (650 g). Den elueres med kloroform-ethanol-blandingen (5 liter) og etter fordampning av oppløsningsmidlene omkrystalllseres produktet fra ethanol (550 cc). Etter filtrering, vasking med ethanol og tørking oppnås l,4-bis[3-(7-methoxy-4-kinolyl)amino-propyl]piperazin (10,8 g) i form av et kremaktig krystallinsk pulver, sm.p. 200°C.

Eksempel 13.

Ved å gå frem som i eksempel 1, men med 1,4-bis- (3-amlnopropyl-2,5-dimethyl-piperazin (17,1 g), 4-klor-7-methoxykino-lin (30,8 g), fenol (82,5 g) og ammoniumklorid (0,3 g) som utgangsstoffer oppnås l,4-bis[3-(7-methoxy-4-kinolyl) amino-

propyl] -2,5-dimethylpiperazin (12,1 g), etter to suksessive omkrystallisasjoner fra ethanol (300 cc. hver gang), i form av et lysegult krystallinsk pulver, sm.p. 216°C.

Eksempel 14.

Ved å gå frem som i eksempel 1 men med l,4-bis(3-aminopropyl)piperazin (30 g), 4,7-diklor-3-methylkinolin (fremstilt ifølge H. Andersag, Ber. 81, 499 (1948),

(63,6 g), fenol (165 g) og ammoniumklorid (0,6 g) som utgangsstoffer oppnås 1,4-bis [3- (7-klor-3-methyl-4-kinolyl) amino-propyl] piperazin (55,5 g), sm.p. 198°C, etter omkrystallisasjon fra n-propanol (2000 cc).

Eksempel 15.

En blanding av 4,7-diklorkinolin (41,6 g) og fenol (39,5 g) oppvarmes til 145°C og 1,4-bis (3-amino-propyl) -hexahydro-1,4-diazepin (22,6 g) tilsettes i løpet av 5 minutter. Temperaturen stiger til 200°C og blandingen får derpå avkjøle til omgivel-sestemperatur. Reaksjonsmassen helles i vann (500 cc.) til hvilket er blitt tilsatt 10 n natriumhydroxydoppløsning (70 cc). Den frie base ekstraheres med methylenklorid (500 cc.) og dette ekstrakt behandles med normal methansulfonsyre (400 cc). Det vandige lag separeres og gjøres alkalisk med 10 n natriumhydroxydoppløsning (40 cc). Den frie base ekstraheres med methylenklorid (800 cc), kromatograferes gjennom en kolonne, 50 cm høy og 5 cm i diameter og som inneholder aluminiumoxyd (600 g), og elueres med methylenklorid (1000 cc). Eluatene fordampes på vannbadet og det krystallinske residuum renses ved omkrystallisasjon fra dimethylformamid (150 cc), og gir, etter tørking over natten ved 70°C/0,1 mm Hg, 1,4-bis-[3-(7-klor-4-kinolyl)-aminopropyl]-hexa-hydro-1,4-diazepin (14 g), sm.p. 186°C.

1,4-bis (3-aminopropyl)-hexahydro-1,4-diazepin som tjener som utgangsmateriale for denne fremstilling oppnås ved reduksjonen med Raney-nikkel av 1,4-bis-(2-cyanoethyl)-hexahydro-l,4-diazepin , (33 g), selv oppnådd ved kondenseringen av acrylonitril (20,8 g) med hexahydro-1,4-diazepin (18,6 g).

Eksempel 16.

En blanding av 4-(3-klorpropyl)-amino-7-klor-kinolin (46 g), 4-(5-l'-pi-perazinyl-2-pentyl)amino-7-klorkinolin

(60 g), natriumjodid (27 g), triethylamin (18,2 g) og methylethylketon (450 cc.) oppvarmes under tilbakeløp i 8 timer. Den oppnådde suspensjon filtreres og bunnfallet vaskes med methylethylketon (50 cc). Filtratet forenes med vaskevæskene og den slik fremstilte fullstendige organiske opp-løsning vaskes med destillert vann. Det dekanterte organiske lag tørkes over natriumsulfat og kromatograferes derpå gjennom en kolonne (70 cm høy og 6 cm i diameter og som inneholder aluminiumoxyd 1 kg). Etter eluering med methylethylketon (2 liter) fjernes oppløsnings-midlet fra eluatene og det oppnådde ekstrakt tas opp i kokende acetonitril (200 cc). Etter omkrystallisasjon og tørking ved 50°C i vakuum (0,2 mm Hg) i 16 timer oppnås 1-[4-(7-klor-4-kinolyl) aminopentyl]-4-[3-(7-klor-4-kinolyl)aminopropyl]-piperazin (50,5 g), smp. 160 til 162°C.

Eksempel 17.

En blanding av 4-(3-l'-piperazinyl-2-propyl)-amino-7-klorkinolin (13,2 g), 4-(3 - klor- 2 -pr opyl) amino - 6 - klor kinolin (11,0 g), natriumjodid (6,4 g), vannfritt triethylamin (2,3 g) og methylethylketon (200 cc). oppvarmes under tilbakeløp i 18 timer. Etter fordampning av oppløsningsmidlet ved et trykk på 20 mm Hg tas residuet opp i methanol (100 cc), gjøres alkalisk ved tilsetningen; av natriumhydroxydoppløs-ning (d = 1,33, 100 cc.) og helles i vann (100 cc). Et produkt bunnfeller som filtreres, vaskes med vann og separeres. Ved to suksessive omkrystallisas joner fra dimethylformamid (100 cc. og 60 cc.) oppnås 1-[2-(7-klor-4-kinolyl) aminopropyl]-4-[2-(6-klor-4-kinolyl)aminopropyl]piperazin (11,0 g) i form av et hvitt krystallinsk pulver, sm.p. 208 til 210°C.

4-(3-klor-2-propyl)amino-6-klor-kinolinutgangsmaterialet i dette eksempel kan fremstilles på følgende måte:

4-(3-hydroxy-2-propyl)amino-6-klorkinolin (16,0 g) sm.p. 192°C oppnås ved å kondensere 2-aminopropanol (8,25 g) med 4,6-diklorkinolin (19,8 g) i kokende fenol ,(55 g). Denne forbindelse (14,0 g) behandles med thionylklorid (10,6 g) i kloroform (40 cc), og gir 4-(3-klor-2-propyl)amino-6-klorkinolin (12,5 g), sm.p. 142°C.

Eksempel 18.

En blanding av 4-(3-l'-piperazinyl-2-propyl) amino-7-klorkinolin (19,4 g), 4-(3 - klor- 2 - propyl) amino- 7-methoxy kinolin

(18,0 g), natriumjodid (9,6 g), vannfritt

triethylamin (3,3 g) og methylethylketon

(300 cc.) oppvarmes under tilbakeløp i 18

timer. Etter fordampning av oppløsnings-midlet under et trykk på 20 mm Hg tas residuet opp i methanol (100 cc), gjøres alkalisk ved tilsetningen av natriumhy-droxydoppløsning (d = 1,33, 10 cc.) og helles på vann (1000 cc). En brun gummi danner seg som isoleres og oppløses i kokende methylethylketon (120 cc). Krystaller dannes ved kjøling, hvilke krystaller filtreres fra, vaskes med methylethylketon (20 cc) og tørkes. Ved to suksessive omkrystallisas joner fra dimethylformamid (50 cc. hver gang) oppnås l-[2-(7-klor-4-kinolyl) aminopropyl]-4-2-(7-methoxy-4-kinolyl) aminopropyl piperazin (10,4 g) i form av et hvitt krystallinsk pulver, sm.p. 206 til 208°C.

4-(3-klor-2-propyl)amino-7-methoxy-kinolinutgangsmaterialet for dette eksempel kan fremstilles på følgende måte: Ved kondensering av 2-aminopropanol (16,5 g) med 4-klor-7-methoxykinolin

(38,6 g) i kokende fenol (110 g), oppnås

4- (3 - hydroxy- 2 - propyl )amino-7 - me thoxy-kinolin (20,6 g), sm.p. 170°C. Denne forbindelse (20,0 g.) behandles med thionylklorid (15,2 g) i kloroform (60 cc), og gir 4-(3-klor-2-propyl)amino-7-methoxykinolin (17,1 g), sm.p. 160°C.

Eksempel 19.

En blanding av 4-(3-l'-piperazinyl)-2-pronyl) amino-7-klor kinolin (15,2 g), 4-(2-klorethyl)amino-7-klorkinolin (12,0 g), natriumiodid (7.5 e). vannfritt triethylamin (5,5 g) og methylethylketon (200 cc) oppvarmes under tilbakeløp i 16 timer. Ettér fordamnning av oppløsninsrsmidlet under et trykk på 20 mm Hg tas residuet opp i methanol (120 cc.) osr den oppnådde suspension helles i 0.5 n natriumhydroxvd-oppløsnine (1000 cc.1. Et produkt bunnfeller som filtreres, -vaskes med vann og tør-kes. Det <g>jenoppløses derpå i en methylenklorid-ethanol (95:5) blanding (265 cc.1, kromatograferes gjennom en kolonne, 60 cm høy fylt med aluminiumoxyd (530 gV og elueres med methylenklorid-ethanol (95 : 5)-blandingen (500 cc). Eluatene konsentreres til tørrhet på vannbadet og residuet gjenoppløses i kokende methylethylketon (700 cc). Ved kjøling krystal-liseres et produkt. Det skilles fra, vaskes med methylethylketon (60 cc.) og tørkes ved 150°C/0,5 mm Hg, og gir l-T2-(7-klor-4-kinolyl) aminopropyl] -4- [2- (7-klor-4-kmolyl)aminoethyl] piperazin (13,2 g) i form av et hvitt krystallinsk pulver, sm.p. 178°C.

Eksempel 20.

En blanding av 6-acetamido-4-klor-kinaldin (11,7 g), 1,4-bis (2-aminopropyl)-piperazin (5,0 g), fenol (28 g) og ammoniumklorid (0,1 g) oppvarmes i 4 timer under tilbakeløp og etter avkjøling helles reaksjonsproduktet i aceton (200 cc). En gummi skiller seg fra som isoleres og røres om i 16 timer med aceton (400 cc), filtreres, vaskes med aceton (200 cc.) og tør-kes. Dette produkt oppløses i vann (250 cc.) og gjøres alkalisk med natriumhy-droxydoppløsning (d = 1,33, 10 cc). Basen som separeres filtreres fra, vaskes med vann og tørkes. Det oppnås etter omkrystallisasjon fra ethanol (100 cc. og 70 cc), l,4-bis[2-(6-acetamido-2-methyl-4-kino-lyi)aminopropyl]piperazin (2,7 g) i form av et hvitt krystallinsk pulver, sm.p. 330°C (under spaltning).

6-acetamido-4-klorkinaldinutgangs-materialet fremstilles ifølge R.U. Schock, J. Amer. Chem. Soc. 79, 1672 (1957).

Eksempel 21.

En blanding av 2-3'-klorfenyl-4,7-diklorkinolin (15,4 g), 1,4-bis(3-aminopropyl)piperazin (5,0 g), fenol (30 g) og ammoniumklorid (0,1 g) oppvarmes ved 160 til 170°C i 4 timer og produktet som danner seg helles derpå i 2 n natriumhydr-oxydoppløsning (325 cc). Et bunnfall danner seg som filtreres fra, vaskes med vann og tørkes. Omkrystallisasjon fra dimethylformamid (650 cc. og 500 cc.) gir, 1,4-bis-[3-(2-4'-klorfenyl-7-klor-4-kinolyl)aminopropyl]piperazin (8,1 g), sm.p. 320 til 321°C.

2-4'-klorfenyl-4,7-diklorkinolinutgangsmaterialet fremstilles ifølge H. Gil-man og R. Benkeser, J. Amer. Chem. Soc. 69, 123 (1947).

Eksempel 22.

En blanding av 4,5-diklor-3-methyl-kinolin (31,8 g), 1,4-bis(3-aminopropyl)-piperazin (15,0 g), fenol (82,5 g) og ammoniumklorid (0,3 g) oppvarmes ved 120°C i 2 timer og det oppnådde produkt helles derpå i vann (800 cc.) til hvilket er blitt tilsatt natriumhydroxydoppløsning (d =

1,33, 170 cc). Den bunnfelte base filtreres ira, vasKes mea vann. (IbU cc.) og tørkes. Omkrystallisasjon fra methyletnyhxeton 1.75 cc.) fulgt av isopropanol (b0 cc.) gir 1,4-bis L3-(5-Klor-3-methyl-4-kinolyl) aminopropyl] piperazin (,15,0 g) i lorm av eu nvitt KrystaiiinsK pulver, sm.p. 96^0.

4,5-diKlor-3-methylkinolinutgangs-materialet iremstiiies iiøige H. Anaersag, joer. 81, 499 (1948).

Eksempel 23.

En blanding av 4,6-diklorkinolin (39,6

g), l,4-bis(2-ammopropyl)piperazin t,2U g), ienol (110 g) og ammoniuiriKiorio (0,5 g)

oppvarmes unaer omrøring i 5 timer ved loo til 175°C og helles derpå i en blan-ding av vann (10U cc) og natriumhy-droxydoppløsning (d — 1,33, 200 cc). Etter omrøring i lb" timer, liltrering, vasking med vann (5 x 100 cc.) og separering opp-løses aet oppnåaae raste ston i Kloroform (2t>U cc). Kioroiormoppiøsningen vasites med vann 1,3 x iuo ccj og Konsentreres tu tørrnet ved et tryKK på 20 mm Hg. Residuet Denanaies med aceton \,o0u cc.) og et produKt krystalliserer. Etter tørKing oppnås et proauKt (24,5 g) som omKrystaiiiseres fra dimethyiiormamid (100 ccj, filtreres, vaskes med aceton og tørkes ved 100JC/ 0,1 mm Hg, og gir KrystalunsK l,4-bis|_2-(b-klor-4-kinoiyi)-aminopropyl jpiperazin (19,5 gj, som smelter veo 2zo<u>O, blir fast igjen og smelter atter ved 24b til 248°C.

Eksempel 24.

1,4-bis [2- (6-acetamido-2-methyl-4-kinoly i) aminopropyl Jpiperazin (51 g), fremstilt som beskrevet i eksempel 20, oppvarmes under tilbakeløp i 4 timer i saltsyre (d = 1,19, 170 cc.) og vann (340 cc). Etter avkjøling tilsettes vann (1500 cc.) og oppløsningen gjøres alkalisk med natriumhydroxydoppløsning (d = 1,33, 250 cc). Basen som bunnfeller filtreres fra, vaskes med vann og tørkes, og det oppnås etter omkrystallisasjon fra en ethanol-vann (3 : 1) blanding (750 cc), 1,4-bis [2-(6-amino-2-methyl-4-kinolyl) aminopropyl]piperazin (20 g), sm.p. 305°C.

Eksempel 25.

En blanding av 4-klor-6-methoxyki-naldin (51,9 g), l,4-bis(2-aminopropyl)-piperazin (25,0 g), fenol (200 g) og ammoniumklorid (0,5 g) oppvarmes under tilbakeløp i 3 timer og reaksjonsblandingen helles deretter i vann (1500 cc), til hvilket er blitt tilsatt natriumhydroxyd-oppløsning (d = 1,33, 500 cc). Etter om-røring i 12 timer filtreres den bunnfelte base, vaskes med vann, tørkes og oppløses derpå i methylenklorid (1400 cc). Den oppnådde oppløsning kromatograferes over aluminiumoxyd (1400 g) og elueres med methylenklorid (12 liter). Oppløs-ningsmidlene drives av fra eluatene og det tørre ekstrakt omkrystalliseres fra ethanol (340 cc.) og gir 1,4-bis [2-(6-methoxy-2-methyl-4-kinolyl) aminopropyl] piperazin (22,4 g), sm.p. 244°C.

Eksempel 26.

En blanding av 4-klor-7-methoxykino-lin (77,4 g), l,4-bis(4-aminopentyl)piperazin (51,3 g) og fenol (75,3 g) oppvarmes ved 125°C i 25 timer. Reaksjonsblandingen helles i vann (480 cc.) til hvilket er blitt tilsatt natriumhydroxydoppløsning (d = 1,33, 160 cc). Basen ekstraheres med kloroform (1250 cc.) og kloroformlaget vaskes med vann, tørkes og konsentreres til tørrhet i vakuum. Det tørre ekstrakt gjen-oppløses i methylenklorid (1600 cc.) og kromatograferes over aluminiumoxyd (1600 g). Etter eluering med methylenklorid (7 liter) drives oppløsningsmidlet av fra eluatet og det tørre ekstrakt omkrystalliseres suksessivt fra methylethylketon, methylenklorid, isopropanol og til slutt methylenklorid og gir l,4-bis[4-(7-meth-oxy-4-kinolyl)-aminopentyl] piperazin

(2,7 g), sm.p. 218°C.

Eksempel 27.

En blanding av 4-(3-l'-piperazinyl-2-propyl)-amiino-7-klorkinolin (15,8 g), 2-4'-klorfenyl-4-(3-klor-2-propyl)amino-7-klorkinolin (19,0 g), natriumjodid (7,8 g), vannfritt triethylamin (5,3 g) og methylethylketon (200 cc.) oppvarmes under til-bakeløp i 20 timer. Etter avkjøling og ha gjort alkalisk ved tilsetning av natrium-hydroxydoppløsning (d = 1,33, 25 cc.) fordampes oppløsningsmidlet ved et trykk på 20 mm Hg. Det gummiaktige residuum vaskes med vann (250 cc), dekanteres og produktet omkrystalliseres fra methylethylketon (70 cc), og gir, etter en ytterligere omkrystallisasjon fra cSimethylformamid (20 cc), l-[2-p-klorfenyl-7-klor-4-kinolyl) aminopropyl] -4- [2- (7-klor-4-kinolyl) - amlnopropyl]piperazin (7,3 g), sm.p. 230 til 232°C.

Eksempel 28.

En blanding av L( + )-4-(3-l'-pipera-zinyl-2-propyl)-amino-7-klor-kinolin (21,4

g), L( + )-4-(3-klor-2-propyl)amino-7-klorkimoiln (17,9 g), tørt natriumjodid

(10,5 g), vannfgritt triethylamin (7,1 g)

og methylethylketon (175 cc.) oppvarmes under omrøring under tilbakeløp i 8 timer. Det dannede bunnfall separeres, vaskes med methylethylketon (40 cc), fulgt av destillert vann (250 cc.) og tørkes i vakuum (0,2 mm Hg) i 2 timer ved 60°C og gir den rå base (34 g), sm.p. ca. 245°C.

Den forannevnte base (34 g) oppløses i dimethylformamid (250 cc.) nær koke-punktet og etter tilsetningen av avfarvende trekull (1 g) filtreres oppløsningen varm og får krystallisere i kjøleskapet i 16 timer. Filtrering, vasking med dimethylformamid (40 cc.) og tørking i vakuum (0,2 mm Hg) i 2 timer ved 60°C gir basen (23,8 g) sm.p. ca. 250°C, og en ytterligere omkrystallisasjon av denne under de samme betingelser gir L( + )-l,4-bis[2-(7-klor-4-kinolyl)aminopropyl]piperazin (20,8 g), sm.p. 250 til 251 °C, optisk rotasjon [a]2D3'5 = +382° ± 1° (C = 4, methanol/vann 50/50).

L( + )-4-(3-l'-piperazinyl-2-propyl)-arn!ino-i7-kjlorklnolinet anvendt som utgangsmateriale i dette eksempel fremstilles på følgende måte: Kondensering av 4,7-diklorkinolin (84 g) med L( + )-alaninol (64,7 g) gir L( + )-4-i(3-hydroxy-2-propyl)-amino-7-klorkinolin (81,7 g), sm.p. 223 til 224°C, [a] ^ = '+ 103° (C = 2, ethanol). Kondensering av denne klorerte forbindelse (25,5 g) med vannfritt piperazin (43 g) gir L( + )-4-i(3-l'-piperazinyl-2-propyl)amino-7-klorkinolin (22,6 g), sm.p. 128 til 130°C, [a]<23 >+ 139 ± 1°, (C = 2, ethanol).

Eksempel 29.

Ved å gå frem som i eksempel 28 men ved å anvende D(—)-4-(3-l'-piperazinyl-2-propyl)amino-7-klor-kinolin (13 g), D (—)-4-(3-klor-2-propyl)amino-7-klorkinolin (10,85 g), tørt natriumjodid (6,4 g), vannfritt triethylamin (4,3 g) og methyl-ethylekton (106 cc.) får man D(—)-l,4-bis [ 2 - (7- klor-4 - kinolyl) aminopropyl ] - piperazin (12,4 g), sm.p. 250 til 251°C, optisk rotasjon [a]<2>D<5> = —382,5° ± 1° (C = 4, methanol/vann 50/50).

D (—) -4- (3- r-piperazinyl-2-propyl) a>mJinio-7-klorkinolinlet anvendt som utgangsmateriale i dette eksempel oppnås som følger: Kondensasjon av 4,7-diklorkinolin (79 g) med D(—)-alaninol (61 g) gir D(—)-4-(3-hydroxy-2-propyl)amino-7-klorkinolin (83,3 g), sm.p. 223 til 224°C, [a]2*

= —31° ± 1° (C = 2, ethanol). Kondensasjon av denne klorerte forbindelse (70 g) med vannfritt piperazin (118,5 g) gir D-(—)-4-(3-l'-piperazinyl-2-propyl)-amino-7-klorkinolin (60,1 g), sm.p, 131 til 132°C, [a]2D3= —137° ± 1° (C = 2, ethanol).

Eksempel 30.

4,6-diklorkinolin (39,6 g) oppvarmes ved 175°C under omrøring i 5 timer med l,4-bis(2-aminopropyl)piperazin (20 g), fenol (110 g) og ammoniumklorid (0,5 g). Blandingen helles deretter i vann (1000 cc.) og natriumhydroxydoppløsning (d = 1,33, 200 cc), røres i 16 timer, filtreres og vaskes med vann (500 cc.) Bunnfallet opp-løses i kloroform (250 cc.) under varsom oppvarmning og vaskes med vann (3 x 100 cc). Det organiske lag dekanteres, kloroform (100 cc.) destilleres fra og set-tes i et kjøleskap over natten. Etter filtrering oppnås krystaller (13,6 g), sm.p. ca. 220°C, som omkrystalliseres fra dimethylformamid (50 cc), filtreres fra og vaskes med dimethylformamid (20 cc.) og aceton (2 x 1,5 cc). Etter separering og tørking oppnås hvite krystaller av l,4-bis[2-(6-klor- 4 - kinoly 1) - aminopropyl ] piperazin, form A (8,8 g), sm.p. 227°C.

Kloroformmodervæskene, fra hvilke let første krystallutbytte (13,6 g) oppnås, .consentreres til tørrhet i vakuum. Resi-iuet tas opp i aceton (400 cc.) og oppvarmes under tilbakeløp. Etter avkjøling og filtrering oppnås krystaller (24,5 g), sm.p. :a. 236°C. Etter omkrystallisasjon fra dimethylformamid (100 cc), oppnås krystaller (inneholdende 9 pst. dimethylformamid) (19,5 g), og som smelter ved ca. 210 °C, blir faste igjen og smelter derpå ved 245°C. Krystallene oppløses i n saltsyre (140 cc.) og vann (140 cc.) ved oppvarmning til ca. 70°C. Etter varm filtrering med avfarvende trekull bunnfelles basen ved å tilsette under omrøring og ved 70°C en oppløsning av natriumhydroxydoppløsning (d — 1,33, 15 cc.) i vann (35 cc). Etter om-røring over natten ved 20 °C og filtrering males residuet og vaskes med vann (500 cc. i alt). Tørking ved 20°C under redusert trykk (12 mm Hg) i nærvær av svovelsyre gir hvite krystaller (inneholdende 1,5 pst. vann) (16 g) av 1,4-bis-[2-(6-klor-4-kino-yl) aminopropyl] piperazin, form B, og som smelter ved 110°C, blir faste igjen og smelter atter ved 245°C.

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive aminokinolinderivater med formelen:

hvor symbolene A, og A, betegner samme eller forskjellige toverdige alkylengrupper med rett eller forgrenet kjede og som inneholder 2 til 6 carbonatomer, symbolet R, betyr et hydrogen- eller halogenatom eller en lavere alkoxy-, di-lavere-alkyl-sulfa-moyl-, amino-, lavere alkanoylamino- eller trifluormethylgruppe, symbolet R2 betyr et hydrogenatom, en lavere alkyl- eller fenylgruppe substituert med et halogenatom, n er 2 eller 3 og diaza-cykloalkan-ringen

kan bære en eller flere alkylgrupper som inneholder opp til 4 carbonatomer, og sure addisjonssalter av disse forbindelser, hvor-av de optisk inaktive former for forbindelser i hvilke R, betegner et kloratom i kinolinringens 7-stilllng, R2 betegner et hydrogenatom, n er tallet 2 og alkylen-gruppene At og A2 er identiske, eksklude-res, karakterisert ved at a) en 1,4-bis- (aminoalkyl)-diazacykloalkan med formelen:

hvor symbolene Ai og A2 er som foran definert, og diazacykloalkankj ernen kan være substituert med en eller flere alkylgrupper med opp til 4 carbonatomer, om-settes i molforholdet 1 : 2 med en kinolin-forbindelse med formelen:

hvor Y betegner et kloratom, eller en fenoxygruppe, og Rt og R2 er som foran definert eller b) at en forbindelse med formelen :

hvor A1( Rj og n er som foran definert; R betegner et hydrogenatom eller en gruppe som beskytter aminogruppen under reaksjonen og er lett å fjerne etterpå, og carbonatomene i diazacykloalkankj ernen kan være substituert med en eller flere alkylgrupper med opp til 4 carbonatomer, om-settes med et kinolinderivat med formelen:

hvor X betegner syreresten av en reak-sjonsdyktig ester, og de andre symbolene er som foran definert, og når R er en beskyttende gruppe, fjernes gruppen på i og for seg kjent måte fra det resulterende produkt, og hvis ønsket, overføres de fremstilte basiske aminokinolinderivater på i og for seg kjent måte i sure addisjonssalter.