FI64800C - Foerfarande foer framstaellning av isotiourinaemnederivat anvaendbara som histamin h2-antagonister - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av isotiourinaemnederivat anvaendbara som histamin h2-antagonister Download PDFInfo
- Publication number
- FI64800C FI64800C FI763458A FI763458A FI64800C FI 64800 C FI64800 C FI 64800C FI 763458 A FI763458 A FI 763458A FI 763458 A FI763458 A FI 763458A FI 64800 C FI64800 C FI 64800C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- histamine
- isothiourea
- thiourea
- compounds
- Prior art date
Links
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 24
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea group Chemical group NC(=S)N UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- -1 p-toluenesulfonyloxy Chemical group 0.000 claims description 15
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 claims description 6
- 150000002541 isothioureas Chemical class 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SIQWQBQGWREFSE-UHFFFAOYSA-N 1-cyano-2-methylguanidine Chemical compound CNC(N)=NC#N SIQWQBQGWREFSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- KIYXXKTUEPCNLC-UHFFFAOYSA-N pentylthiourea Chemical compound CCCCCNC(N)=S KIYXXKTUEPCNLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000003710 Histamine H2 Receptors Human genes 0.000 description 5
- 108090000050 Histamine H2 Receptors Proteins 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 5
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 4
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RIMGDBZXWSGBQN-UHFFFAOYSA-N burimamide Chemical compound CNC(=S)NCCCCC1=CN=C[N]1 RIMGDBZXWSGBQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- YHPFSSDMRBEYRJ-UHFFFAOYSA-N hydron;thiourea;bromide Chemical compound Br.NC(N)=S YHPFSSDMRBEYRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 3
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N mepyramine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN(CCN(C)C)C1=CC=CC=N1 YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000582 mepyramine Drugs 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- IBODDUNKEPPBKW-UHFFFAOYSA-N 1,5-dibromopentane Chemical compound BrCCCCCBr IBODDUNKEPPBKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLBQWEZICKDVTJ-UHFFFAOYSA-N 1-cyano-3-(5-hydroxypentyl)-2-methylguanidine Chemical compound N#CNC(=NC)NCCCCCO ZLBQWEZICKDVTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical group CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- NXGHEDHQXXXTTP-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis(methylsulfanyl)-2-nitroethene Chemical group CSC(SC)=C[N+]([O-])=O NXGHEDHQXXXTTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobutane Chemical compound BrCCCCBr ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGRHVVLXEBNBDV-UHFFFAOYSA-N 1,6-dibromohexane Chemical compound BrCCCCCCBr SGRHVVLXEBNBDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCGUXRFTJDHKTF-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propylthiourea Chemical compound CN(C)CCCNC(N)=S QCGUXRFTJDHKTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQGKDMHENBFVRC-UHFFFAOYSA-N 5-aminopentan-1-ol Chemical compound NCCCCCO LQGKDMHENBFVRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003834 Histamine H1 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000110 Histamine H1 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940122957 Histamine H2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000000543 Histamine Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010002059 Histamine Receptors Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 102100026459 POU domain, class 3, transcription factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010079943 Pentagastrin Proteins 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- ACOWUXLCNNHFCQ-UHFFFAOYSA-N [amino(sulfanyl)methylidene]azanium;acetate Chemical compound CC(O)=O.NC(N)=S ACOWUXLCNNHFCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N chlorphenamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003291 chlorphenamine Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N dicarbonic acid Chemical compound OC(=O)OC(O)=O ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- CIRSLBTYBPGMNO-UHFFFAOYSA-N methyl n-cyano-n-methylcarbamimidothioate Chemical compound CSC(=N)N(C)C#N CIRSLBTYBPGMNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N pentagastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)NC(=O)CCNC(=O)OC(C)(C)C)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N 0.000 description 1
- 229960000444 pentagastrin Drugs 0.000 description 1
- KOUCTZDKTJGHSS-UHFFFAOYSA-N pentyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CCCCCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 KOUCTZDKTJGHSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 108010072897 transcription factor Brn-2 Proteins 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/96—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C335/30—Isothioureas
- C07C335/32—Isothioureas having sulfur atoms of isothiourea groups bound to acyclic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
-------1 KU ULUTUSJULKAISU / < o n A
^ (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT 64 80 0 • .SS C (45) Γα',,-:. UI 10 ,1 1924 ^—*—/ (51) Kv.ik.Vci.3 c o? c 157/14 SU O Ml—FINLAND (21) PaMnuiKakvmui — Pat*nttn*6knlng 763^+58 (22) Hakemlspllvi — Amöknlng»d»g 01.12.76 (23) Alkupllvft—Glhlghuudag 01.12.76 (41) Tullut julkltekil — Hiivit ofTuntlig 02.06.77
Patentti- ja rekisterihallitus .... ............... , _ ' t (44) Nlhtivikslpanon ja kuuLjulkaisun pvm. —
Patent- och refisterstyrelsen Anaökan utiagd och uti.skriftun pubikurad 30.09.83 (32)(33)(31) Pyydetty ctuoikw*—B«gird prlorltvt 01.12.75
Englanti-England(GB) 1+92U8/75 (Tl) Smith Kline & French Laboratories Limited, Mundells, Welwyn Garden City, Hertfordshire, Englanti-England(GB) (72) Graham John Durant, Welwyn Garden City, Hertfordshire, Charon Robin Ganellin, Welwyn Garden City, Hertfordshire, Robert John Ife,
Stevenage, Hertfordshire, Englanti-England(GB) (7M Oy Kolster Ab (5*0 Menetelmä histamiini 1¾-antagonisteina käytettävien isotiourea-johdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av isotiourinämnederivat användbara som histamin ^-antagonister
Esillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä histamiini -antagonisteina käytettävien isotioureajohdannaisten valmistamiseksi .
US-patenttijulkaisussa 2 867 660 on kuvattu alifaattisia bisisotiouroniumyhdisteitä, joilla on kaava R, -NH-C-S- (CH0) -N-(CH^) -S-ONH-R, 1 II 2 n I 2 n II 1
N-R CO-NH2 R2-N
jossa R^ ja R2 ovat vetyatomeja, alempia alkyylejä tai alempia alkenyylejä ja n on kokonaisluku 2 tai 3, sekä niiden suoloja, jotka ovat käyttökelpoisia anti-inflammatorisina aineina esimerkiksi reumatautien hoidossa.
US-patentti julkaisussa 3 116 327 on kuvattu y’-dimetyyli-aminopropyyli-isotiourea, jolla on kaava 2 64800
NH
(CH3)2NCH2CH2CH2S-N-NH2 sekä sen happoadditiosuoloja, jotka ovat käyttökelpoisia haluttaessa aikaansaada hypotensiivisiä tiloja.
Nyt on valmistettu uusia isotioureayhdisteitä, jotka rakenteellisesti eroavat edellä mainituista yhdisteistä ja jotka ovat käyttökelpoisia histamiini H2 -antagonisteina.
Monet fysiologisesti aktiiviset aineet suorittavat biologiset toimintansa tiettyjen reseptoreina tunnettujen kohtien välityksellä. Histamiini on tällainen aine ja sillä on joukko biologisia vaikutuksia. Ne histamiinin biologiset vaikutukset, jotka yleisesti inhiboituvat "antihistamiineiksi" kutsuttujen kemiallisten aineiden vaikutuksesta (tyypillisiä esimerkkejä mepyramiini, difenhydr-amiini ja klorfeniramiini), välittyvät histamiini H^-reseptorien kautta (Ash ja Schild, Brit. J. Pharmac. Chemother., 27, 427, (1966). Muut histamiinin biologiset vaikutukset eivät kuitenkaan inhiboidu "antihistamiinien" vaikutuksesta ja tämän tyyppiset vaikutukset, joita ehkäisee Black et al.'n (Nature, 236, 385, (1972)) kuvaama yhdiste (burimamidi), välittyvät reseptorien kautta, jotka Black et ai. määrittelee histamiini H2~reseptoreiksi. Siten histamiini-H2~reseptorit voidaan määritellä niiksi histamiini-reseptoreiksi, joita mepyramiini ei salpaa, mutta burimamidi salpaa. Yhdisteitä, jotka salpaavat histamiini H2~reseptorit, nimitetään histamiini-H2~antagonisteiksi.
Histamiini H2~reseptorien salpaaminen on käyttökelpoinen ehkäistäessä niitä histamiinin biologisia toimintoja, joita "antihistamiinit" eivät ehkäise. Histamiini H2~antagonistit ovat siksi hyödyllisiä esimerkiksi mahahappojen erityksen inhibiittoreina, tulehduksia ehkäisevinä aineina ja aineina, jotka vaikuttavat kardiovaskulaariseen systeemiin, esim. inhibiittoreina histamiinin vaikutuksiin verenpaineeseen. Tiettyjen tilojen käsittelyssä, esim. tulehduksessa ja inhiboitaessa histamiinin vaikutuksia verenpaineeseen, on H^- ja H2~antagonistien yhdistelmä hyödyllinen.
Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet ovat histamiini H2~anta-gonisteja. Näitä yhdisteitä esittää seuraava kaava I: HN*^ Ϊ ;>C-S(CH0) NH-C-NHR ,T, ^ n (I)
H2N
kaava 1 3 64800 jossa n on kokonaisluku 3-6; R on C^_^-alkyyliryhmä; ja X on rikki-atomi tai ryhmä NCN.
Kaavan I kuvaama rakenne on vain yksi useista mahdollisista esitysmuodoista ja esillä oleva keksintö kattaa myös muut tauto-meeriset muodot.
X on erittäin edullisesti ryhmä NCN.
Erittäin hyödyllisiä yhdisteitä ovat ne, joissa n on 5 tai 6. Erityisiä keksinnön piiriin kuuluvia hyödyllisiä yhdisteitä ovat: S-/6-(N’-metyylitioureidi)heksyyli/isotiourea S-/5-(Ν'-metyylitioureidi)pentyyli/isotiourea S-/5-(N'syaani-N"-metyyliguanidiini)pentyyli7isotiourea ja S-/6-(N'-syaani-N"-metyyliguanidiini)heksyyli/isotiourea Kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan käsittelemällä kaavan II mukaista yhdistettä
X
A(CH0) N-C-N-R
| | (II) R' R' jossa R, n ja X ovat kuten kaavassa I on määritelty, A on kloori-, bromi- tai jodiatomi, tai p-tolueenisulfonyylioksi- tai metaani-sulfonyylioksiryhmä, R' on vetyatomi X:n ollessa NCN ja R' on tio-ureasuojaryhmä X:n ollessa rikkiatomi, tiourealla ja X:n ollessa rikkiatomi poistamalla seuraavaksi suojaryhmät R'.
Edullisesti reaktio tiourean kanssa suoritetaan täysin vedettömissä olosuhteissa.
Edullisesti reaktio tiourean kanssa suoritetaan sopivan inertin liuottimen läsnäollessa (esim. asetoni) korotetussa lämpötilassa esim. 50-150°. X
tl
Edullisia tioureasuojaryhmiä ovat ne, joissa ryhmä -N-C-NR
I I
R' R' muodostaa 2-tioksi-4,5-imidatsolidiinidioni tai 5,5-dialkyyli-2-tiobarbituraattirenkaan. Nämä suojaryhmät voidaan poistaa lievästi emäksisissä olosuhteissa, esim. käsittelemällä ammoniumhydroksi-dilla alkoholin vesiliuoksessa, ja 5,5-dialkyyli-2-tiobarbituraat-tirengas voidaan myös lohkaista palautusjäähdyttämällä alkoholin vesiliuoksessa hapon läsnäollessa.
i O 64800
Ne kaavan II mukaiset lähtöaineet, joissa X on NCN (kaava VI) voidaan valmistaa seuraavan kaavion mukaan:
X X
Il n CX /Cv
HO (CH~) NH~ + MeS^ NHR -> H0(CHo) NHX XNHR
z n Z z n (V) (III) (IV)
X
A(ch2)nNH-C-NHR
(VI)
Kaavan IV mukainen yhdiste, jossa X on NCN, voidaan saattaa reagoimaan kaavan III mukaisen aminoalkanolin kanssa, jolloin saadaan kaavan V mukainen yhdiste, joka voidaan muuttaa kaavan VI mukaiseksi yhdisteeksi tavallisilla menetelmillä, esim. käsittelemällä p-tolueenisulfonyylikloridilla pyridiinissä. Kaavan V mukaisten yhdisteiden vaihtoehtoinen valmistusmenetelmä on käsitellä dimetyy- li-N-syaaniditioimidikarbonaattia tai l-nitro-2,2-bis(metyylitio)-etyleeniä ensin yhdellä ekvivalentilla kaavan III mukaista amiinia ja sitten ylimäärällä alempaa alkyyliamiinia.
Ne kaavan II mukaiset lähtöaineet, joissa X on rikkiatomi ja molemmat R'-ryhmät muodostavat osan 2-tioksi-4,5-imidatsoli-diinidionirenkaasta (kaava IX), voidaan valmistaa seuraavan kaavion mukaan:
S S
(C0C1)2
H-N NHR-=> HN NR
2 ty (VIII)
(VII) M
A(CH0) A S 2 n /’k
A(CH_) N N-R
2 n ) \ ,xx, 5 64800
Ne kaavan II mukaiset yhdisteet, joissa molemmat ryhmät R' mudostavat osan 5,5-dialkyyli-2-tiobarbituraattirenkaasta/ voidaan valmistaa käsittelemällä kaavan VII mukaista yhdistettä di-etyyli-2,2-dialkyylimalonaatilla, jota seuraavat välittämästi yllä esitettyjen reaktioiden kanssa analogiset reaktiot.
Kaavan I mukaiset yhdisteet salpaavat histamiini ^-reseptorit, toisin sanoen ne inhiboivat histamiinin biologisia vaikutuksia, joita "antihistamiinit" kuten mepyramiini eivät inhiboi, mutta burimamidi inhiboi. Esim. tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden on todettu inhiboivan histamiinin stimuloivaa mahahpon eritystä ure-taanilla 0,5-256 mikromooli/kg laskimonsisäisesti nukutettujen rottien perfusoiduista mahoista. Tähän menettelyyn viitataan yllämainitussa Ash'n ja Schild'n julkaisussa. Näiden yhdisteiden aktiivisuus histamiini ^-antagonisteina osoitetaan myös niiden kyvyllä inhiboida muita histamiinin vaikutuksia, jotka yllämainitun Ash'n ja Schild'n julkaisun mukaan eivät välty histamiini H^-reseptorien kautta. Esim. ne inhiboivat histamiinin vaikutukset eristettyyn marsun sydämen eteiseen ja eristettyyn rotan kohtuun.
Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet inhiboivat mahahapon peruserityksen ja myös sen, joka aiheutuu pentagastriinista tai ruoasta. Lisäksi tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä on,tulehduksia ehkäisevä vaikutus tavallisten kokeiden mukaan, kutirfi rotan käpälän ödeema- tai marsun UV-eryteema-kokeet. Edellisessä ödeema aiheutetaan ärsyttävällä aineella ja jälkimmäisessä marsun ajeltu iho saatetaan alttiiksi UV-säteilylle ja eryteema on tuloksena. Ihonalainen ruiske kaavan 1 mukaisen yhdisteen annoksella pienentää rotan käpälän tilavuutta edellisessä kokeessa ja pienentää marsun eryteeman intensiteettiä jälkimmäisessä kokeessa.
Marsun UV-eryteemakokeen hyödyllinen muunnos on säteilyt-tää vain kokokorvaa ja mitata korvan lämpötila termistorisondilla. Ihonalainen ruiske noin 0,1 mmoolia/kg annoksilla kaavan 1 mukaista yhdistettä UV-säteilyn aiheuttaman marsulle pienentää korvan lämpötilan nousun.
Keksintöä kuvaavat seuraavat esimerkit, joissa kaikki lämpötilat ovat Celsium-asteina.
6 64800
Esimerkki 1 S-/5-(N'metyylitioureidi)pentyyli7isotiouroniumasetaatti monohydraatti (i) Trietyyliamiinia (84 ml, 0,60 moolia) lisättiin tipot-tain 6 tunnin aikana l-metyyli-2-tioksi-4,5-imidatsolidiinidionin (88 g, 0,61 moolia) ja 1,5-dibromipentaanin (264 g, 1,20 moolia) sekoitettuun liuokseen dimetyylisulfoksidissa (650 ml) huoneen lämpötilassa. Seoksen annettiin seistä yli yön, ja se kaadettiin sitten jääveteen (3 litraa), joka sisälsi väkevää bromivetyhappoa (1 ml).
Seos uutettiin kloroformilla ja uutteet pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin öljy, joka käsiteltiin heksaanilla, jolloin saatiin keltaisia l-(5-bromi-pentyyli)-3-metyyli-2-tioksi-4,5-imidatsolidiinidionikiteitä (82,3 g), sp. 48-50°.
(ii) 1-(5-bromipentyyli)-3-metyyli-2-tioksi-4,5-imidatsoli-diinidionia (81 g, 0,276 moolia) ja tioureaa (21 g, 0,276 moolia) kuumennettiin yhdessä palautusjäähdyttäen asetonissa (450 ml) 21 tunnin ajan. Jäähdytettäessä jäissä saatiin keltaisia S-/3-(1-(3-metyyli-4,5-dioksi-2-tioksimidatsolidinyyli))pentyyli7iso-tiourea hydrobromidikiteitä (77,6 g). Näyte kiteytettiin uudelleen metanoli/eetteristä, jolloin sulamispiste oli 169-171°.
(saatu: C 32,6; H, 4,7; N, 15,4; S, 17,5; Br, 21,5 % C10H16N4°2*HBr tarv;*-tsee: c» 32,5; H, 4,6; N, 15,2; S, 17,4; Br,21,5 %.
(iii) S-/5-(l-(3-metyyli-4,5-dioksi-2-tioksimidatsolidinyy-li))pentyyli?-isotiourea hydrobromidia (23 g) liuotettiin metano-liin (100 ml) ja veteen ja tähän liuokseen (10 ml) lisättiin ammo-niumhydroksidia (220 ml). Seoksen annettiin seistä 10 minuutin ajan ja edelleen 50 ml aramoniumhydroksidia lisättiin. Edelleen 5 minuu-til kuluttua seos jäähdytettiin kuiva jää/asetonissa ja pakaste-kuivattiin 0,005 mm Hg:ssä. Jäännös liuotettiin veteen, tehtiin happamaksi pH:hon 3 bromivetyhapolla ja luokenematon aine suodatettiin pois. Kun epäpuhtauksien poistamiseksi oli uutettu eetterillä, vesiliuos ajettiin ioninvaihcohartsipylvään läpi (Amberlite IRA 400, asetaattimuoto) 50°C:ssa ja eluentti konsentroitiin noin 150 mlrksi. Seisotettaessa yli yön 5°:ssa saatiin valkeita kiteitä, jotka kiteytettiin uudelleen vedestä, joka sisälsi hiukan etikkahappoa, jolloin saatiin otsikkoyhdiste, sp. 101-104°.
(Saatu: C, 38,5; H, 7,8; N, 18,1; S, 20,5; C8H18N4S2,CH3C02H*H2° tarvitsee' C' 38,4; H, 7,7; N, 17,9; S,20,5 %).
7 64800
Esimerkki 2 S-/6-(N*-metyylitioureidi)heksyyli/isotiouroniumasetaatti monohydraatti (i) Käytettäessä esimerkin 1 (i) menettelyssä 1,6-dibromi-heksaania 1,5-dibromipentaanin asemesta oli tuote 1-(6-bromiheksyy-li)-3-metyyli-2-tioksi-4,5-imidatsolidiinidioni, sp. 63-65° (hek-saanista).
(Saatu: C 39,4; H, 4,9; N, 9,2; S, 10,2; Br, 26,2 % ^10H15BrN2°2S tarvitsee: C, 39,1; H, 4,9; N, 9,1; S, 10,4; Br,26,0 %) .
(ii) 1-(6-bromiheksyyli)-3-metyyli-2-tioksi-4,5-imidatsoli-diinidionin ja tiourean reaktio esimerkin 1 (ii) menettelyllä ja tuotteen uudelleen kiteyttäminen metanoli/eetteristä tuotti S-/6-(1-(3-metyyli-4,5-dioksi-2-tioksimidatsolidinyyli))heksyyli7-iso-tiourea hydrobromidin, sp. 131-133°.
(Saatu: C, 34,8; H, 5,0; N, 14,7; S, 16,5; C11H18N4°2S2,HBr tarvitsee: C, 34,5; H, 5,0; N, 14,6; S, 16,7 %).
(iii) S-/6-(1-(3-metyyli-4,5-dioksi-2-tioksimidatsolidinyy-li))heksyyli7isotiourean emäksinen hydrolyysi esimerkissä 1 (iii) kuvattua menetelmää käyttäen tuotti vedestä uudelleen kiteytettynä S-/S-(N1-metyylitioureidi)-heksyylx/isotiouroniumasetaatti monohydraattia, sp. 105-108°.
(Saatu: C, 40,3; H, 8,0; N, 17,0; S, 19,6; C9H20N4S2*CH3CO2H'H2° tarvitsee: C' 40,5; H, 8,0; N, 17,2; S,19,6 %).
Esimerkki 3 S-/3-(N1-metyylitioureidi)propyyli7isotiouroniumasetaatti 1,3-dibromipropaani saatettiin esimerkin 1 (i) menettelyllä reagoimaan l-metyyli-2-tioksi-4,5-imidatsolidiinidionin kanssa, jolloin saatiin 1-(3-bromipropyyli)-3-metyyli-2-tioksi-4,5-imidatso-lidiinidionia, joka reagoidessaan tiourean kanssa esimerkin 1 (ii) menetelmällä tuotti S-/6-(1-(3-metyyli-4,5-dioksi-2-tioksimidatsoli-dinyyli))propyyli/isotiourea hydrobromidia. Jälkimmäisen yhdisteen hydrolyysissä esimerkin 1 (iii) menetelmällä ja kiteyttämällä tuote uudelleen vedestä saatiin otsikkoyhdiste, sp. 141-143°.
(Saatu: C, 36,2; H, 6,8; N, 21,2; S, 23,8 %; C6H14N4S2*CH3COOH tarvitsee: c* 36,1; H, 6,8; N, 21,0; S,24,1 %).
8 ; 64800
Esimerkki 4 S-/A-(N'-metyylitioureidi)butyyll7isotlouronium hemisulfaatti
Esimerkin 1 (i) menetelmällä saatettiin 1,4-dibromibutaani reagoimaan l-metyyli-2-tioksi-4,5-imidatsolidiinidionin kanssa, jolloin saatiin 1-(4-bromibutyyli)-3-metyyli-2-tioksi-4,5-imidatso-lidiinidionia, joka reagoidessaan tiourean kanssa esimerkin 1 (ii) menetelmällä tuottaa S-/4-(1-(3-metyyli-4,5-dioksi-2-tioksimidatso-lidinyyli)Jbutyyli/isotiourea hydrobromidia, sp. 113-114°. Jälkimmäisen yhdisteen hydrolyysi ja tuotteen edelleen käsittely esimerkin 1 (iii) yleisen menetelmän mukaan ja muuttaminen sulfaatiksi ioninvaih-tohartsin avulla (Amberlite IRA 400, sulfaattimuoto) tuotti otsik-koyhdisteen hygroskooppisena amorfisena kiinteänä aineena, sp. 63-65°.
Esimerkki 5 S-(5-(N,-syaani-N"-metyyliguanidiini)pentyyli)isotiouronium- asetaatti (i) 5-aminopentan-l-olin (20 g) ja N-syaani-N1,S-dimetyyli-isotiourean (25 g) seosta pyridiinissä (130 ml) kuumennettiin höy-ryhauteella 14 tunnin ajan, haihdutettiin kuiviin ja jäännös kiteytettiin uudelleen kloroformi/metanolista, jolloin saatiin N-syaani-N'-(5-hydroksipentyyli)-N"-metyyliguanidiinia (15,7 g). Uudelleen kiteytetyllä näytteellä oli sulamispiste 116-119°.
(Saatu: S, 51,9; H, 8,8; N, 30,3; C8H16N4° tarvitsee c' 52,5; H, 8,8; N, 30,4 %).
(ii) p-tolueenisulfonyylikloridin (9,11 g) liuos pyridiinissä (40 ml) lisättiin annoksittain N-syaani-N'-(5-hydroksipentyyli)-N"-metyyliguanidiinin (8,0 g) sekoitettuun liuokseen pyridiinissä (40 ml) -10°:ssa. Seosta sekoitettiin 2°:ssa 40 tunnin ajan ja se kaadettiin jääveteen. Vesipitoinen seos uutettiin kloroformilla ja uutteet pestiin laimealla kloorivetyhapolla ja haihdutettiin, jolloin saatiin 5-(N'-syaani-N"-metyyliguanidiini)pentyyli p-tolueeni-sulfonaattia (6,3 g) oranssina öljynä.
(iii) 5-N'-syaani-N"-metyyliguanidiini)pentyyli p-tolueeni-sulfonaatin (6,3 g) ja tiourean (1,42 g) seosta asetonissa (50 ml) keitettiin palautusjäähdyttäen 18 tunnin ajan. Asetoni kaadettiin pois ja jäljelle jäänyt öljy liuotettiin pieneen tilavuuteen vettä ja ajettiin ioninvaihtohartsipylvään läpi (Amberlite 400, asetaatti-muoto). Halutun tuotteen sisältämät fraktiot haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin uudelleen isopropanolista, jolloin saatiin otsikkotuo-te (2,1 g) sp. 142-144°.
Claims (2)
1. Menetelmä histamiini -antagonisteina käytettävien, kaavan I HN%> X OS (CH0) NH-C/^ (I) / 2 n \ a2^ NHR mukaisten isotioureajohdannaisten valmistamiseksi, jossa n on kokonaisluku 3-6; R on C^_^-alkyyliryhmä; ja X on rikkiatomi tai NCN-ryhmä; tunnettu siitä, että kaavan X A(CH2)nN-C-N-R (II) ' ' y R' R' mukaista yhdistettä, jossa R, n ja X ovat kuten yllä on määritelty, A on kloori-, bromi- tai jodiatomi tai p-tolueenisulfonyylioksi-tai metaanisulfonyylioksiryhmä, R' on vetyatomi X:n ollessa NCN ja R' on tioureasuojaryhmä X:n ollessa rikkiatomi, käsitellään tiourealla, ja kun X on rikkiatomi, sen jälkeen poistetaan suoja-ryhmät R1.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (a) S-£6-(Ν'-metyylitioureidi)heksyyli7isotioureaa, (b) S-/5-(Ν'-metyylitioureidi)pentyyli7isotioureaa, (c) S-/5-(N*-syaani-N"-metyyliguanidiini)pentyylijisotio-ureaa tai (d) S-/6-(N'-syaani-N"-metyyliguanidiini)heksyyli7isotioureaa.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB4924875 | 1975-12-01 | ||
| GB49248/75A GB1578219A (en) | 1975-12-01 | 1975-12-01 | Isothioureas |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI763458A FI763458A (fi) | 1977-06-02 |
| FI64800B FI64800B (fi) | 1983-09-30 |
| FI64800C true FI64800C (fi) | 1984-01-10 |
Family
ID=10451685
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI763458A FI64800C (fi) | 1975-12-01 | 1976-12-01 | Foerfarande foer framstaellning av isotiourinaemnederivat anvaendbara som histamin h2-antagonister |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4084001A (fi) |
| JP (1) | JPS5268128A (fi) |
| AT (1) | AT351559B (fi) |
| AU (1) | AU509662B2 (fi) |
| BE (1) | BE848909A (fi) |
| CA (1) | CA1083171A (fi) |
| CH (1) | CH624387A5 (fi) |
| DE (1) | DE2654515A1 (fi) |
| DK (1) | DK517476A (fi) |
| ES (1) | ES453801A1 (fi) |
| FI (1) | FI64800C (fi) |
| FR (1) | FR2375206A1 (fi) |
| GB (1) | GB1578219A (fi) |
| HU (1) | HU176328B (fi) |
| IE (1) | IE44358B1 (fi) |
| IL (1) | IL50874A (fi) |
| LU (1) | LU76285A1 (fi) |
| NL (1) | NL7613093A (fi) |
| NO (1) | NO142525C (fi) |
| PT (1) | PT65839B (fi) |
| SE (1) | SE7613382L (fi) |
| ZA (1) | ZA766778B (fi) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4158013A (en) * | 1977-06-03 | 1979-06-12 | Bristol-Myers Company | N-Cyano-N'-alkynyl-N"-2-mercaptoethylguanidines |
| US4157340A (en) * | 1978-06-27 | 1979-06-05 | Bristol-Meyers Company | N,N'-[Bis(N-cyanoguanyl)]cystamine derivatives |
| ZA793392B (en) * | 1978-07-15 | 1980-08-27 | Smith Kline French Lab | Isoureas and isothioureas |
| DE3431923A1 (de) * | 1984-08-30 | 1986-03-13 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von sulvonyliso(thio)harnstoffen |
| US7115620B2 (en) | 2001-10-30 | 2006-10-03 | Wyeth | 1,3-disubstituted-2-thioxo-imidazolidine-4,5-diones as potassium channel openers |
| US7135492B2 (en) * | 2001-10-30 | 2006-11-14 | Wyeth | 1,3-disubstituted-2- thioxo-imidazolidine-4,5-dione derivatives useful in the treatment of atherosclerosis |
| EP4196793A1 (en) | 2020-08-11 | 2023-06-21 | Université de Strasbourg | H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3669670A (en) * | 1970-12-02 | 1972-06-13 | Eastman Kodak Co | Photographic compositions containing bis-isothiuronium compounds as development activators and image stabilizers |
-
1975
- 1975-12-01 GB GB49248/75A patent/GB1578219A/en not_active Expired
-
1976
- 1976-11-09 IL IL50874A patent/IL50874A/xx unknown
- 1976-11-11 ZA ZA766778A patent/ZA766778B/xx unknown
- 1976-11-15 PT PT65839A patent/PT65839B/pt unknown
- 1976-11-17 DK DK517476A patent/DK517476A/da not_active Application Discontinuation
- 1976-11-23 US US05/744,584 patent/US4084001A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-11-24 NL NL7613093A patent/NL7613093A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-11-25 JP JP51142102A patent/JPS5268128A/ja active Pending
- 1976-11-25 AT AT875176A patent/AT351559B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-11-26 CH CH1493776A patent/CH624387A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-11-29 CA CA266,796A patent/CA1083171A/en not_active Expired
- 1976-11-29 HU HU76SI1553A patent/HU176328B/hu unknown
- 1976-11-29 LU LU76285A patent/LU76285A1/xx unknown
- 1976-11-30 NO NO764084A patent/NO142525C/no unknown
- 1976-11-30 ES ES453801A patent/ES453801A1/es not_active Expired
- 1976-11-30 BE BE172841A patent/BE848909A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-11-30 SE SE7613382A patent/SE7613382L/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-12-01 FR FR7636265A patent/FR2375206A1/fr active Granted
- 1976-12-01 AU AU20153/76A patent/AU509662B2/en not_active Expired
- 1976-12-01 IE IE2635/76A patent/IE44358B1/en unknown
- 1976-12-01 DE DE19762654515 patent/DE2654515A1/de not_active Withdrawn
- 1976-12-01 FI FI763458A patent/FI64800C/fi not_active IP Right Cessation
-
1978
- 1978-08-10 US US05/933,254 patent/USRE30457E/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| USRE30457E (en) | 1980-12-23 |
| ES453801A1 (es) | 1977-11-01 |
| NO142525B (no) | 1980-05-27 |
| AT351559B (de) | 1979-08-10 |
| DK517476A (da) | 1977-06-02 |
| FI64800B (fi) | 1983-09-30 |
| US4084001A (en) | 1978-04-11 |
| CA1083171A (en) | 1980-08-05 |
| GB1578219A (en) | 1980-11-05 |
| JPS5268128A (en) | 1977-06-06 |
| ATA875176A (de) | 1979-01-15 |
| PT65839B (en) | 1978-05-15 |
| FI763458A (fi) | 1977-06-02 |
| IL50874A (en) | 1981-06-29 |
| DE2654515A1 (de) | 1977-06-02 |
| NL7613093A (nl) | 1977-06-03 |
| AU509662B2 (en) | 1980-05-22 |
| ZA766778B (en) | 1977-10-26 |
| FR2375206A1 (fr) | 1978-07-21 |
| CH624387A5 (fi) | 1981-07-31 |
| FR2375206B1 (fi) | 1980-03-07 |
| IE44358L (en) | 1977-06-01 |
| LU76285A1 (fi) | 1977-05-20 |
| IE44358B1 (en) | 1981-11-04 |
| HU176328B (en) | 1981-01-28 |
| AU2015376A (en) | 1978-06-08 |
| PT65839A (en) | 1976-12-01 |
| BE848909A (fr) | 1977-05-31 |
| IL50874A0 (en) | 1977-01-31 |
| SE7613382L (sv) | 1977-06-02 |
| NO142525C (no) | 1980-09-03 |
| NO764084L (fi) | 1977-06-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Katritzky et al. | N-(1-benzotriazol-1-ylalkyl) amides, versatile. alpha.-amidoalkylation reagents. 1.. alpha.-Amidoalkylation of CH acids | |
| JPS635389B2 (fi) | ||
| FI64800C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av isotiourinaemnederivat anvaendbara som histamin h2-antagonister | |
| IE57306B1 (en) | Preparation of 3-(amino or substituted amino)-4-(substituted amino)-1,2,5,-thiadiazoles | |
| HU182461B (en) | Process for producing new h-2 down-receptore antagonistic thiazole derivatives | |
| FR2664269A1 (fr) | Nouveaux derives n-substitues d'alpha-mercapto alkylamines, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions les renfermant. | |
| EP0002978B1 (fr) | Dérivés de thiazolidinedione-2,4, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| US4093621A (en) | Process for preparing heterocyclicalkylthioalkyl-N-cyanoguanidines and thioureas | |
| US4152453A (en) | Pharmacologically active compounds and compositions and methods of use | |
| Outcalt | On the reaction of 2‐chloroethylisothiocyanate with aromatic amines | |
| CA1110251A (en) | N-cyano-n'- 2-¬(4-methyl-5- imidazolyl)methylthio|ethyl - n"-alkynylguanidines h.sub.2 receptor blocking agents | |
| FR2534256A1 (fi) | ||
| US3131218A (en) | N-amino guanidine derivatives | |
| US4528375A (en) | Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity | |
| FI63753C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av kristallint simetidin. | |
| Turk et al. | Direction of Ring Opening in the Reaction of Episulfides with Amines1 | |
| US4166184A (en) | 2h-imidazole-2-thione derivatives | |
| CS225804B2 (cs) | Způsob výroby heterocyklických derivátů guanidinu | |
| FR2571723A1 (fr) | Derives de thieno et furo-(2,3-c) pyrroles, procedes de preparation et medicaments les contenant | |
| US4200760A (en) | Imidazolylalkylthioalkylamino-ethylene derivatives | |
| US3803165A (en) | N-(2-(2-nitro-1-imidazolyl)ethyl)-2',2',2'-trichloroethyl carbamate | |
| US4528378A (en) | Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity | |
| FR2542741A1 (fr) | 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles substitues possedant une activite antagoniste du recepteur-h2 de l'histamine | |
| US4578471A (en) | Substituted amino alkyl pyridyl ethanediimidamides | |
| CH642068A5 (fr) | Cyano-urees et cyano-thiourees therapeutiquement actives. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SMITH KLINE & FRENCH LABORATORIES LTD |