CH642068A5

CH642068A5 - Cyano-urees et cyano-thiourees therapeutiquement actives.

Info

Publication number: CH642068A5
Application number: CH239379A
Authority: CH
Inventors: Pierre Baudet
Original assignee: Rech Syntheses Organ
Priority date: 1979-03-14
Filing date: 1979-03-14
Publication date: 1984-03-30
Also published as: EP0025443A1; US4336394A; WO1980001914A1; JPS56500338A

Description

L'invention concerne des cyano-urées et des cyanothio-urées thérapeutiquement actives des formules A, B, C et D selon la revendication 1, ainsi que les méthodes de fabrication de ces composés, telles que définies dans les revendications 2 à 8.

15 Les fonctions cyano-urées et cyanothio-urées fixées à l'extrémité d'une chaîne latérale du reste 2-((4-méthyle-5-imidazolyl)méthyl-thio)éthyle caractérisent les composés de l'invention:

caractérisé en ce que l'on fait réagir la 2-((4-méthyl-5-imidazolyl)mé-thylthio)éthylamine dans un solvant avec le carbonyldiimidazole, en ce que l'on ajoute au milieu de réaction le dérivé monosodique du cyanamide et que l'on isole le dérivé sodique du composé de formule (A) que l'on neutralise avec un acide.

3. Procédé de préparation du composé selon la revendication 1 de formule (A), caractérisé en ce que l'on fait réagir la 2-((4-méthyl-5-imidazolyl)méthylthio)éthylamine dans un solvant avec le carbon-yl-N-imidazole-N'-cyanamide sous forme de sel imidazolium.

4. Procédé de préparation du composé selon la revendication 1 de formule (A), caractérisé en ce que l'on fait réagir la 2-((4-méthyl-5-imidazolyl)mêthylthio)éthylamine dans un solvant avec le N-éthoxycarbonylcyanamide.

5. Procédé de préparation du composé selon la revendication 1 de formule (A), caractérisé en ce que l'on fait réagir le 4-méthyl-5-chlorométhylimidazole dans un solvant avec la N-(2-mercapto-éthyl)-N'-cyano-urée en présence d'un agent alcalin.

6. Procédé de préparation du composé selon la revendication 1, de formule:

N Ç-CH2-S-CH2-CH2-NH-Ç-NH-C=N (B)

Il II V/C-CH:

-CH2-S-CH2-CH2-NH-Ç=N-OÏ

-CH.

OU

(A)

(tautomere :imino-nitrile)

-CH2-S-CH2-CH2-NH-q-NH-CSN

-CH.

(B)

(tautomere: amino-nitrile)

fî

HC\

ï

G-CH2-S-CH2-CH2-NH-C-N-C£=Sr

SH

CH3 (C)

(tautomere: imino-nitrile)

-CH„-S-CHn-CHrt-NH-C-NH-CBï

-CH.

(D)

dans laquelle X" représente un anion d'un acide, caractérisé en ce que l'on fait réagir le composé selon la revendication 1 de formule (A) avec un équivalent d'un acide correspondant dans un solvant.

7. Procédé de préparation du composé selon la revendication 1, de formule:

N C-CH0-S-CH0-CH0-NH-Ç=N-C3N (C)

2 ^ * SH

(tautomere: amino-nitrile)

Ces fonctions déterminent, par leurs propriétés d'accepteur et de donneur de liaison hydrogène — dans la nature prototropique de so leur groupement et dans l'interconversion réciproque de leurs tautomères —, de fortes interactions avec les fonctions peptidiques des Polypeptides et des protéines. Ces interactions se schématisent selon les formules a, b, c et d.

0 B H

Il A, A

U-

H

N I

H

CH.

IfeC-N

fi

0

f

H

(a)

caractérisé en ce que l'on fait réagir la 2-((4-méthyl-5-imidazolyl)mè-thylthio)éthylamine avec le thiocarbonyldiimidazole, en ce que l'on fait réagir le produit intermédiaire ainsi obtenu avec le dérivé mono-

H

> A.

R

3

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fi

R

CH

¥

N.

\/

\

H

0

î

(b)

Y H,

A

(c)

(d)

La liaison hydrogène donnée par les fonctions

—C = NH —C=N et —C—NH—C=N

li II

O S

représentée dans les formules b et d est particulièrement forte par le fait de la relative acidité de ces fonctions que détermine l'effet attrac-teur d'électrons du reste nitrile sur l'azote aminé.

Les cyano-urées et les cyanothio-urées des formules A, B et C, D antagonisent l'histamine dans les récepteurs H2 des cellules pariétales gastriques. Par le fait même, ces cyano-urées et ces cyanothio-urées diminuent ou empêchent la production de l'acide chlorhydri-que par lesdites cellules.

Dans le récepteur H2, le reste imidazole des composés des formules A, B et C, D se fixe de façon convenable sur un site propre audit récepteur et par lequel s'exerce l'action stimulatrice de l'histamine; par ailleurs, les fonctions cyano-urée et cyanothio-urée, à l'autre extrémité des molécules des composés des formules A, B et C, D, engagent de fortes liaisons hydrogène avec un autre site protéique du récepteur H2. Ces interactions permettent une meilleure fixation de l'antagoniste de l'histamine dans le récepteur H2, ce qui prolonge la durée de l'action médicamenteuse et diminue la prise thérapeutique-ment utile.

Par ailleurs, les fonctions cyano-urée et cyanothio-urée favorisent la biodisponibilité desdits composés.

Les composés de l'invention, caractérisés par les formules A, B et C, D, peuvent être utilisés thérapeutiquement pour le traitement de l'ulcère gastrique et duodénal.

io Les excipients convenables pour la mise en œuvre thérapeutique desdits composés sont, par exemple, le lactose, le saccharose, le talc, la gélatine, la gommé arabique, l'huile d'olive.

Exemple 1:

15 N-(2-mercaptoéthyl)-N'-cyano-urèe

A une solution de 5,25 g de 2-thiazolone dans de l'éthanol anhydre on ajoute 3,2 g de dérivé monosodique du cyanamide et porte à reflux 4 h. On évapore le solvant et cristallise le dérivé monosodique de la N-(2-mercaptoéthyl)-N'-cyano-urée. [IR(nujol): 3450, 20 3350, 2150, 2120, 1670, 1610, 1565,1535,1410(sh), 1325, 1260,1200, 1115,1060,1040(sh), 970, 820, 880, 840, 760, 720 cm-.]

L'huile résiduelle dissoute dans du méthanol est neutralisée par la quantité équivalente de HCl, puis le résidu d'évaporation est extrait par de l'acétonitrile qui sépare le produit du NaCl. Le 25 composé indiqué dans le titre est obtenu par évaporation du solvant, il est constitué par un mélange de tautomères (iminonitrile: IR 2170 cm-1, 2150 cm-1 et aminonitrile: IR 2250 cm-1).

La fraction tautomère iminonitrile est peu soluble dans l'acétate d'éthyle.

30 IR (film) du mélange des tautomères: 3280, 2250,2170, 2150, 1700, 1670, 1630, 1550-1520, 1460, 1430, 1390, 1370, 1300, 1250, 1230,1170, 1130, 1040, 1030, 780-760 cm"1.

Exemple 2:

35 N-( 2-mercaptoêthyl)-N'-cyano-urée

On neutralise 11,3 g de chlorhydrate de cystéinamine dans de l'éthanol anhydre par 0,54 g de méthoxyde de sodium et ajoute 1,114 g d'éthoxycarbonylecyanamide cristallisé. Après 5 h de réaction à température ordinaire, on isole le NaCl insoluble et obtient le produit comme huile par évaporation du solvant. Le produit est homogène en CCM (n-butanol/acide acétique/eau 10/2/5 vol.) et se révèle par une coloration rouge au moyen du nitroprussiate de Na.

[Voir IR (film) exemple 1.]

45 Exemple 3:

N-[2-((4-mèthyl-5-imidazolyl)méthylthio)èthyl]-N'-cyano-urée (tautomère: iminonitrile)

A une solution, refroidie dans la glace, de 16,2 g de carbonyledi-50 imidazole dans du tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute goutte à goutte une solution, dans le même solvant, de 17,1 g de 2-((4-méthyl-5-imidazolyl)méthylthio)éthylamine cristallisée (F. 55°C). Après 20 min, on ajoute une solution, dans de l'éthanol sec, de 6,4 g de dérivé monosodique du cyanamide. Après 3 h de réaction, on 55 isole le dérivé monosodique du composé indiqué dans le titre et le cristallise dans du tétrahydrofuranne.

IR(nujol): 3390, 3100, 2130, 1595,1420, 1340,1320, 1250, 1190, 1060, 850-820, 770 cm-1.

On porte le composé monosodique dans du méthanol et, sous 60 agitation, on le neutralise par la quantité équivalente d'acide acétique. A partir de la solution, le composé cristallise. F. 159-161°C.

IR (nujol): 3200, 3100, 2600,2360, 2130,1640,1550,1490,1420, 1320,1290(sh), 1280(sh), 1260,1240,1210,1185,1050,1010,970, 908, 860, 810, 780, 760, 730, 705 cm-1.

40

Analyse pour CgH^NsSO (239): Calculé: C 45,18 H 5,44 N 29,28

S 13,28%

Trouvé: C 45,24 H 5,65 N 29,23 S 13,42%

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Exemple 4:

N-[2-((4-méthyl-5-imidazolyl)méthylthio)éthyl]-N'-cyano-urée (tau-tomère: iminonitrile)

A une solution de 1,06 g du carbonyle-N-imidazole-N'-2((4-méthyl-5-imidazolyl)méthylthio)éthylamine (F. 77-80° C) dans de l'acétonitrile anhydre, on ajoute une solution, dans de l'éthanol, de 0,236 g du dérivé monosodique du cyanamide. Après 4 h de réaction, on évapore le solvant sous pression réduite, reprend le résidu huileux par du tétrahydrofuranne et cristallise à partir de cette solution. On dissout le produit dans du méthanol et le neutralise par la quantité équivalente d'acide acétique. Le produit indiqué dans le titre cristallise à partir de cette solution alcoolique. F. 159-161°C. (Voir IR et analyses exemple 1.)

Exemple 5:

N-[2-( (4-méthyl-5-imidazolyl)mêthylthio)èthyl]-N'-cyano-urée (tau-tomère: iminonitrile)

A une solution dans de l'éthanol anhydre, refroidie dans la glace, de 1,52 g de 2-((4-méthyl-5-imidazolyl)méthylthio)éthylamine (F. 55°C), on ajoute en plusieurs portions et sous agitation 1,80 g de carbonyle-N-imidazole-N'-cyanamide (F. 143-145° C). Après 5 h de réaction, on amorce la cristallisation du produit ou celle-ci se produit spontanément. F. 159-161°C.

(IR et analyses, voir exemple 1.)

Exemple 6:

N-[2-1'( 4-méthyl-5-imidazolyl)méthylthio)éthyl]-N'-cyano-urée (tau-tomère: iminonitrile)

A une solution, dans du tétrahydrofuranne anhydre, de 2,38 g de 2-((4-méthyl-5-imidazolyl)méthylthio)éthylamine (F. 55° C), on ajoute une solution, dans le même solvant, de 1,56 g de carbéthoxy-cyanamide. Après 2 h de réaction, on amorce la cristallisation du produit ou celle-ci se produit spontanément, F. 159-161°C.

(IR et analyses, voir exemple 1.)

Exemple 7:

A une solution de 1,83 g de 4-méthyl-5-chlorométhylimidazole (comme chlorhydrate) dans de l'éthanol anhydre et dans une atmosphère d'argon, on ajoute 1,59 g de N-(2-mercaptoéthyl)-N'-cyano-urée, puis 2,22 g d'éthoxyde de sodium. Après 7 h de réaction dont 1 h de reflux, on isole le NaCl par filtration et cristallise le produit par amorçage. F. 159-161°C.

Exemple 8:

N-[2- ( ( 4-méthyl-5-imidazolyl) mêthylthio )éthyl]-N'-cyano-urée (comme chlorhydrate) (tautomère: aminonitrile)

A une suspension dans du méthanol de 2,39 g de N-[2-((4-méthy-l-5-imidazolyl)méthylthio)éthyl]-N'-cyano-urée (tautomère : iminonitrile) on ajoute 1 Eq de HCl dans de l'éther. Après dissolution totale, on élimine le solvant et cristallise le chlorhydrate dans de l'acétonitrile. F. 140-142°C.

IR (nujol): 3260(sh), 3140, 3050, 2750, 2700(sh), 2250, 2150, 1680,1640,1560, 1520,1485, 1440,1360(sh), 1330, 1310, 1245, 1220, 1200,1165,1080,1020,950,920, 845, 700 cm"1.

Exemple 9:

N,N'-carboxylimidazolecyanamide (sel d'imidazolium)

A une solution, dans du tétrahydrofuranne sec, de 16,2 g de car-bonylediimidazole, on ajoute goutte à goutte une solution de 4,2 g de cyanamide dans le même solvant. Quelques minutes après le début de l'adjonction, le produit cristallise comme sel d'imidazole (forme tautomère: iminonitrile); F. 143-145°C; PM calculé: 204, PM trouvé: 203,7 (titration perchlorique dans l'acide acétique).

4

Exemple 10:

Thiazolone-2

On dissout 5,67 g de chlorhydrate de cystéinamine dans de l'éthanol anhydre et neutralise par la quantité équivalente

5 d'éthoxyde de sodium. Après filtration, la solution est mise dans un évaporateur sous pression réduite. Le résidu de l'évaporation est dissous dans du tétrahydrofuranne sec auquel on ajoute 5,05 g de triêthylamine. La solution résultante est refroidie dans de la glace et sous agitation et, goutte à goutte, on ajoute 5,42 g de chlorocarbo-

10 nate d'éthyle. Après 8 h de réaction, on isole le chlorhydrate de triêthylamine insoluble. La liqueur mère fournit la 2-thiazolone comme liquide homogène en CCM (méthanol/acide acétique/acétate d'éthyle/eau 70/15/20/10 vol.) Rf: 0,97.

IR (film): 3300, 2950, 2900,1710(sh), 1680,1520,1470,1450, 15 1440,1400,1380, 1360,1300, 1255,1170(sh), 1140,1090,1060,1045, 1010(sh), 780 cm"1.

Exemple 11:

N,N'-carbonylimidazole-2-( (4-mèthyl-5-imidazolyl)mëthylthio)éthyl-20 amine

A une solution dans du tétrahydrofuranne anhydre de 1,62 g de carbonyle diimidazole, on ajoute goutte à goutte une solution, dans le même solvant, de 1,71 g de 2-((4-méthyl-5-imidazolyl)méthyl-thio)éthylamine (F. 55°C). A partir de cette solution le produit cris-25 tallise. F. 77-80° C.

IR (nujol): 3100,1700,1600,1540, 1485,1420,1310,1285,1250, 1225,1200, 1180,1080,1060,1050,1020, 960, 920, 890, 860, 850, 810, 750, 720, 660 cm"1.

30 Exemple 12:

N-[2-( (4-méthyl-5-imidazolyl)méthylthio)éthyl]-N'-cyanothio-urée (tautomère: iminonitrile)

A une solution, refroidie dans la glace, dans du tétrahydrofuranne sec de 3,28 g de thiocarbonylediimidazole, on ajoute goutte à 35 goutte une solution, dans le même solvant, de 3,14 g de 2-((4-méthyl-5-imidazolyl)méthylthio)éthylamine cristallisée (F. 55° C). Après 30 min de réaction, on prélève un échantillon pour l'analyse spectrophotométrique IR qui indique la formation de l'isothiocya-nate de l'amine introduite (2170 et 2080 cm"1), on introduit alors 40 dans la solution 1,17 g de dérivé monosodique de cyanamide dans de l'éthanol sec. Après 4 h, on isole le dérivé monosodique correspondant.

IR (film): 2150,1630,1530,1465,1420,1150,1120,1080,1055, 1060,1040, 950, 910, 880, 820,750 cm"1.

45 On neutralise le dérivé monosodique précédent par 1 Eq de HCl dans l'éther, dans de l'éthanol. Après filtration, le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu est extrait par de l'acétate d'éthyle; la fraction soluble fournit le produit comme une huile. IR (film): 3100, 3000, 2150,1630,1515(sh), 1465, 1420,1350, 50 1320, 1180, 1150, 1220(sh), 1100, 1060, 850, 830, 750 cm"1.

Exemple 13:

N-[2-((4-méthyl-5-imidazolyl)mëthylthio)éthyl]-N'-cyanothio-urée (tautomère: iminonitrile)

55 A une solution de 3,14 g de 2-((4-mêthyl-5-imidazolyl)m'éthyl-thioéthylamine cristallisée dans de l'éthanol sec on ajoute plusieurs portions et, sous agitation, 4 g de N,N'-thiocarbonylimidazolecya-namide (sel d'imidazolium) cristallisé. On neutralise le milieu par 1 Eq d'acide chlorhydrique, évapore le solvant sous pression réduite, 60 extrait le résidu par de l'acétate d'éthyle dont l'évaporation fournit le produit (voir IR, exemple 12).

Exemple 14:

N,N'-thiocarbonylimidazolecyanamide (sel d'imidazolium) 65 A une solution de 3,56 g de thiocarbonylediimidazole, refroidie dans la glace, dans du tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute goutte à goutte une solution, dans le même solvant, de 0,84 g de cyanamide. A partir de cette solution, le produit cristallise. F. 148-150°C.

Claims

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2

REVENDICATIONS

1. Cyano-urées et cyanothio-urées thérapeutiquement actives de formule:

R—NH—C=N—C=N (A) et R-NH-C-NH-C=N (B)

sodique du cyanamide et en ce que l'on neutralise l'isothio-urée sodique ainsi obtenue avec un acide.
8. Procédé de préparation du composé selon la revendication 1 de formule (C), caractérisé en ce que l'on fait réagir la 2-((4-méthyl-5 5-imidazolyl)mêthylthio)éthylamine avec le thiocarbonyl-N-imida-zole-N'-cyanamide.

OH

O

R—NH—C=N—C=N (C) et R—NH—C—NH—C=N (D)

I II

SH S

respectivement,

dans lesquelles R est le reste 2-((4-méthyl-5-imidazolyl)méthylthio)-éthyle, ainsi que les mélanges des tautomères (A) et (B) ou (C) et (D) respectivement.
2. Procédé pour la préparation du composé selon la revendication 1, de formule:

N G-CH2-S-CH2-CH2-NH-(j!=N-C=N (A)

ch3

Il II
G. jC-<

T