CH622516A5 - Process for the preparation of substituted indoles, and their use - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Indolen, welche die Formel I

^ \ V »

/S"(CH2)n-?H-N=

B'

/

oder die Formel I'

(CH.,)

x R, n* V

N 1

R/

besitzen bzw. ein Verfahren zur Herstellung der entsprechenden Sulfinyl-verbindungen, welche die Formel V

S

\

Xvyjrv so.(QHa)n-cn-.M-<f v I] \\ R, f

Rj

bzw. die Formel Va v-

O» (CH2)

x R1 Y

(I)

(I')

(v)

(Va)

aufweisen.

Des weiteren betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfah- der Formel VI

ren zur Herstellung der entsprechenden Sulfonyl-verbindungen

/ J

r R

XJ

1 I

T

3 R.

(VI)

622516

bzw. die Formel VI'

X^SOi^CHj) n-ÇH-H

(vi*)

\

y

In den Verbindungen der Formel I, I', V, Va, VI und VI' bedeuten

X und X1 Wasserstoff atome, Halogenatome, niedere Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylamino-reste oder Acylamino-reste, unter der Voraussetzung, dass X und Xi nicht beide Acylamino-gruppen darstellen.

Es sei des weiteren darauf hingewiesen, dass in den Formeln I, I', V, Va, VI und Via

Ri ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Alkoxyalkyl-rest, einen Alkenyl-rest oder Alkinyl-rest, einen Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkyl-rest, eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-oder Phenylalkyl-gruppe oder einen Alkyl-rest, der mit einem heterocyclischen Rest aromatischen Charakters substituiert ist, : bedeutet

R2 ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-rest, einen gegebenenfalls substituierten Phenyl- oder Phenylalkyl-rest, eine Diphe-nyl- oder Naphthylgruppe oder einen heterocyclischen Rest aromatischen Charakters bedeutet,

n 1,2 oder 3 ist,

R3 ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-rest darstellt,

R4 ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-rest, einen Hydroxyal-kyl-rest oder Alkenyl-rest, einen Cycloalkyl-rest oder einen gegebenenfalls substituierten Phenyl- oder Phenylalkyl-rest darstellt und

A und B einzeln je eine Alkyl-gruppe bedeuten oder A und B gemeinsam eine Gruppe darstellen, welche die folgenden Formeln

-CHzCH(R5)CH2-, -CH2CH2CH(Rs)-, N(R6)CH(R5XCH2)ra-, -(CH2)4-oder-(CH2)s-

aufweisen in welchen Rs ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-rest oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe ist,

Re ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeutet und m 1 oder 2 ist, unter der Voraussetzung dass dann, wenn m 2 ist der Rest Rs ein Wasserstoffatom sein muss.

Des weiteren betrifft die vorliegende Erfindung auch die Herstellung von Salzen der Verbindungen der Formel I, I', V, Va, VI und VI' mit Säuren.

Die neuen Verbindungen der Formeln I, I', V, Vaund VI sowie VI' besitzen eine pharmazeutische Wirksamkeit, indem sie die Herzfrequenz vermindern.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I bzw. I' ist dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen der Formel I herstellt, indem man a) ein Fluoroborat, welches die Formel II

aufweist, in welcher A, B und R4 die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen mit einem Amin der Formel III

s-(CH2)n~9H-NH2.

R.

X I Rr

(III)

Rn in welchem X, X1, Ri, R2, R3 und n die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen, in einem organischen Lösungsmittel umsetzt und das erhaltene Fluoroboratsalz der Verbindungen der Formel I mit einer Base in die freie Base der Formel I umwandelt oder b) dass die Verbindungen der Formel I hergestellt werden, indem man das Amin der Formel III mit einem leichten molaren Überschuss einer Verbindung der Formel IV

\ *

t /

0?0"\© ^

Y Vf©

r4

(iv)

** —,

Vr°c2Hç

sb- /.•

nr'

I

k4

bf4

(11)

in welcher W ein Chloratom oder ein Bromatom ist in einem organischen Lösungsmittel umsetzt oder 50 c) Verbindungen der Formel I, in welchen A-B eine Gruppe der Formel

-N(R6)CH(RsXCH2)m-

55 ist, herstellt, indem man die Amino-Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel VII

% ?~N\

(CHS^V-S-\„/

I

«4

60

w'

©

(VII)

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10

in welcher W'- ein Halogenanion ist, R? einen Alkyl-rest bedeutet und R4, Rs, Rs und (m) die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen, in Anwesenheit eines niederen aliphatischen Alkoho-les umsetzt, oder dass man d) Verbindungen der Formel I ' herstellt, indem man ein 5 Amin der Formel XlVa

(£lVa) 'o

\,/V(CH2)n-CH-NH2

I '

in welcher X, Xi, Ri, R3 und (n) die gleiche Bedeutung wie in Formel I' besitzen, mit einem Fluorborat der Formel II, in wel- 20 cher A und B gemeinsam eine Gruppe der Formel

- CH2 - CH2 - CH -

worin Rs ein Wasserstoffatom ist, darstellen, zu den Fluorboraten der Verbindungen der Formel I' umsetzt, und dass die so hergestellten Verbindungen der Formel I, bzw. I' in freier Form oder in Form von deren Salzen isoliert werden.

Des weiteren betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel V und Va, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man zunächst nach einem der oben genannten Verfahren a) bis einschliesslich d) die Verbindungen der Formel I, bzw. I' herstellt und diese dann mit Natriumperjodat in einem organischen Lösungsmittel zu den Verbindungen der Formel V, bzw. Va oxydiert, die dann in Form der freien Base oder in Form von deren Salzen mit einer Säure isoliert werden.

Des weiteren betrifft die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zur Herstellung der entsprechenden Sulfonylverbin-dungen der Formel VI, bzw. VI'. Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man zunächst nach einem der oben genannten Verfahren a) bis einschliesslich d) die Verbindungen der Formel I, bzw. I' herstellt, und diese dann anschliessend unter Verwendung von Wasserstoffperoxid oder einer Persäure in einem organischen Lösungsmittel oxydiert, und die so erhaltenen Verbindungen der Formel VI, bzw. VI' in Form der freien Base oder der entsprechenden Salze isoliert.

Des weiteren betrifft die vorliegende Erfindung auch noch die Verwendung der nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Indole der Formel V

'// •

(V)

>UGL *3 £

SO (CHa>

3 Y

55

zur Herstellung der entsprechenden Sulfonylverbindungen der Formel VI

7/ l

i; *2

T

R,

(Va)

(VI)

bzw. der Formel VI'

11

^/^SO|lCHjl a-g vQ

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(VI')

in welchen die Symbole die gleiche Bedeutung besitzen wie in Formel V, bzw. Va. 15

Diese Verwendung ist dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen der Formel V, bzw. Va, unter Verwendung von Wasserstoffperoxid oder einer Persäure in einem organischen Lösungsmittel oxydiert, und die erhaltenen Verbindungen der Formel VI, bzw. VI' in Form der freien Basen oder in 20 Form von deren Salzen isoliert.

In den nach den erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formeln I, bzw. I', bzw. V, bzw. Va, bzw. VI, bzw. VI' sind die Reste X, bzw. X1, Ri, R2, R3, R4, A und B,

sowie auch Rs und Re, dann wenn sie die Bedeutung von Alkyl- 25 resten haben, vorzugsweise solche Alkylreste die 1 -8 Kohlenstoffatome aufweisen. Das gleiche gilt auch für die in der Verfahrensvariante c) eingesetzten Ausgangsmaterialien der Formel VII, in denen der Rest R7 ebenfalls vorzugsweise ein Alkyl-rest mit 1 -8 Kohlenstoffatomen ist. Beispiele für derartige ver- 30 zweigte oder unverzweigte Alkylreste mit 1-8 Kohlenstoffatomen sind der Methylrest, der Äthylrest, der Propylrest, der Iso-propylrest, ein Butylrest, ein Pentylrest, ein Hexylrest, ein Hep-tylrest oder ein Octylrest.

Wie bereits erwähnt wurde, können in den nach den erfin- 35 dungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel I, I', V, Va, sowie VI und VI' die Reste X und X' auch die Bedeutung von Alkoxyresten haben, und der Rest Ri kann unter anderem auch die Bedeutung eines Alkoxyalkylrestes aufweisen. Auch in diesem Fall sind die entsprechenden Alkoxy- 40 gruppen vorzugsweise solche mit 1-8 Kohlenstoffatomen,

wobei auch hier die Reste geradkettig oder verzweigtkettig sein können. Beispiele für derartige Alkoxyreste sind der Methoxyrest, der Äthoxyrest, der Propoxyrest, der Isopropoxy-rest, ein Pentoxyrest oder ein Hexoxyrest. 45

Wenn in den nach den erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formeln I, I', V, Va, VI, bzw. VI' als Substituenten Halogenatome aufscheinen, dann sind Beispiele für derartige Halogenatome Fluoratome, Chloratome, Bromatome und Jodatome. 50

Wenn in den nach den erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen die Reste Ri, R2, R4 oder Rs die Bedeutung von gegebenenfalls substituierten Phenylgruppen aufweisen, dann sind Beispiele für derartige substituierte Phenylgruppen diejenigen, die als Substituenten 1 bis 3 Alkylgruppen, bei- 55 spielsweise Alkylgruppen mit jeweils 1-8 Kohlenstoffatomen und/oder Alkoxygruppen, beispielsweise solche mit 1-8 Kohlenstoffatomen, und/oder Halogenatome tragen.

Wenn in den nach den erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen der genannten Formeln Cycloalkylre- 00 ste aufscheinen, dann sind Beispiele für derartige Cycloalkylre-ste der Cyclopropylrest, der Cyclobutylrest, der Cyclopentyl-rest und der Cyclohexylrest.

Wenn in den nach den erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen Alkenylreste, bzw. Alkinylreste auf- 65 scheinen, dann können diese verzweigt oder unverzweigt sein, und bevorzugte derartige Reste weisen 2 bis 8 Kohlenstoffatome auf. Als Beispiele hiefür seien der Vinylrest, der Allylrest,

der 1-Butenylrest, der 2-Butenylrest, der 2-Methylallylrest, der 3-Methyl-2-butenylrest, der Propargylrest, der 2-Butinylrest und der 3-Butinylrest genannt.

Wie bereits erwähnt wurde, können in den nach den erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formeln I, I', V, Va, bzw. VI und VI' die Reste Ri die Bedeutung von Alkylresten haben, die mit einem heterocyclischen Rest aromatischen Charakters substituiert sind, und die Reste R2 heterocyclische Reste aromatischen Charakters sein. Als Beispiele für derartige heterocyclische Reste aromatischen Charakters seien diejenigen mit 5 bis 10 Gliedern genannt, die als Heteroatome mindestens ein Schwefelatom und/oder Stickstoffatom und/oder Sauerstoffatom aufweisen. Spezielle Beispiele für derartige Reste sind monocyclische 5- oder 6-glied-rige heterocyclische aromatische Reste mit mindestens einem Schwefel-, Stickstoff- oder Sauerstoffatom als Heteroatom und bicyclische heteroaromatische Reste mit bis zu 10 Ringgliedern, die als einen der cyclischen Reste einen 5- oder 6-gliedri-gen heteroaromatischen Ring mit mindestens einem Schwefel-, Stickstoff- oder Sauerstoffatom als Heteroatom enthalten. Spezielle Beispiele für diese Reste sind die Pyridyl-, Chinolyl-, Imi-dazolyl-, Pyrazinyl-, Pyrrolyl-, Thienyl-, Furanyl-, Thiazolyl-, Thiadiazolyl-, Pyrazolyl-, Triazolyl-, Oxazolyl- und Pyrimidinyl-gruppe. Die heterocyclischen aromatischen Reste mit einem Stickstoffheteroatom können gegebenenfalls an den Kohlenstoffatomen und Stickstoffatomen des Ringes substituiert sein. Beispiele für durch niedere Alkylreste substituierte heterocyclische Reste sind die 6-Methyl-2-pyridyl- und 4-Äthyl-2-pyrimidyl-gruppe. Ein 2-Pyrrolylrest kann beispielsweise auch am Stickstoffatom alkyliert sein und einen N-Alkyl-2-pyrrolylrest bilden. Die Bindung der Kohlenstoffatome an den heterocyclischen Arylrest kann an irgendeinem der verschiedenen Kohlenstoffatome des heterocyclischen Restes erfolgen, beispielsweise in der 2-, 3- oder 4-Stellung des Pyridylrestes.

Der Ausdruck «Acylrest» bedeutet beispielsweise R.este niederer aliphatischer Carbonsäuren, wie den Acetyl-, Propio-nyl- und Butyrylrest. Weitere bevorzugte Acylreste sind diejenigen, die sich von gegebenenfalls substituierten Benzoesäuren ableiten, wie der Benzoyl- und p-Methylbenzoylrest.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Ri eine andere Bedeutung hat als ein Wasserstoffatom. Insbesondere sind Verbindungen der allgemeinen Formel I bevorzugt, in der Ri einen niederen Alkyl- oder einen Alkenylrest darstellt. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X und X1 Wasserstoffatome, R2 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest und R3 ein Wasserstoffatom bedeuten, n den Wert 1 hat, R2 einen niederen Alkylrest und die Gruppierung A-B die Trimethylengruppe darstellt.

Die nach den erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formeln I, bzw. V, bzw. VI sind miteinander bezüglich ihres Aufbaues identisch, sie unterscheiden sich jedoch voneinander durch den Oxydationsgrad am Sauerstoffatom. Diese drei nach den erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen können daher durch die folgende allgemeine Formel X

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12

X'

x

2-(CH2)n-ÇH-N= R„

(X)

veranschaulicht werden, wobei in dieser

Z für -S- steht, wenn die Verbindungen der Formel I entsprechen; oder für -SO- steht, wenn sie der Formel V entspre- 15 chen; oder für -SO2- steht, wenn sie der Formel VI entsprechen.

Alle übrigen Substituenten der Verbindungen der Formel X weisen die gleiche Bedeutung auf, wie sie im Zusammenhang mit den Verbindungen der Formel I bereits angegeben wurde.

In der gleichen Weise unterscheiden sich die nach den erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formeln I', bzw. Va, bzw. VI' voneinander ebenfalls nur bezüglich des Oxydationsgrades des Sauerstoffatomes. Sie können dementsprechend ebenfalls durch die folgende allgemeine Formel X'

Z-(CH2)n"îH"W=! R-z

(X')

veranschaulicht werden, in welcher wiederum

Z für die Gruppe -S- steht, wenn die Verbindungen der Formel I' entsprechen; oder für die Gruppe -SO- steht, wenn die Verbindungen unter die Formel Va fallen; oder für die Gruppe -SO2- steht, wenn die Verbindungen der Formel VI' entsprechen.

Ansonsten haben auch in den Verbindungen der Formel X'

35

sämtliche Substituenten die gleiche Bedeutung wie in den Verbindungen der Formel I'.

Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel X, in welchen die Gruppierung A-B die Gruppe NHCH(Rs)-(CH2)m darstellt, können in zwei tautomeren Formen vorkommen, die die folgende allgemeine Formel Xa und Xb haben:

y i_/5

R,

(Xa)

H

Vs n *5

„Z- (CH,) -CH-bW' \

2 n I \^CH2>

R-,

X

I

R,

in

(Xb)

Die Verbindungen der allgemeinen Formel X und X', in der schiedenen tautomeren Formen vorkommen, die folgende all-R4 ein Wasserstoffatom bedeutet, können ebenfalls in zwei ver- gemeine Formel Xc und Xd sowie X' a und X' b haben.

13

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2/

/

/ / Z-(CH2)n-ÇH-N^^B/

Ro

(Xc)

X-

Z~(CK2)n~ÇH-v

/^Â

R.

R-

\

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/

B'

N

(Xd)

X"

R,

•Z- (CK2) -CH-N=ï R.

y

N

t

H

(X ' a)

Z~(CH2)n"'CH~N R-,

N'

(X'b)

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden Vorzugs- so den 3-(Aminoalkylmercapto)-indol der allgemeinen Formel III weise durch Umsetzen des entsprechenden Fluoborats einer hergestellt. Die Umsetzung verläuft nach folgendem Reak-Verbindung der allgemeinen Formel II mit dem entsprechen- tionsschema:

-, +

\ /> oc2h5

I

«4

+

BF^

S-(CH2)n-ÇH-NH2

R3 —> ( I ) ' hbf^i

(II)

Ri

(III) /NaOH

(I)

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14

X, Ri, R2, R3, R4, A, B und n haben die vorstehend angegebene Bedeutung. Das Fluoborat wird mit Vorteil in geringem Über-schuss eingesetzt. Die Umsetzung wird in einem organischen Lösungsmittel durchgefübr c, beispielsweise einem niederen aliphatischen Alkohol, wi'- Methanol, Äthanol, Isopropanol oder tert.-Butanol, einem Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, einem niederen halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Chloroform, Methylenchlorid oder 1,2-Dichloräthan, oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder Xylol. Die Umsetzung kann in einem verhältnismässig ' breiten Temperaturbereich durchgeführt werden. Die Umsetzung verläuft bereits bei Raumtemperatur, zur Beschleunigung der Reaktion können jedoch auch erhöhte Temperaturen angewendet werden. Das entstandene Fluoborat der Verbindungen der allgemeinen Formel I wird in üblicher Weise in die freie Base verwandelt, beispielsweise durch Umsetzen mit einer stärkeren Base, wie einem Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid oder-carbonai

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können wie bereits erwähnt, auch nach zwei anderen Methoden hergestellt werden. In der ersten Methode wird die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel III mit einem geringen molaren Überschuss der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel IV zur Verbindung der allgemeinen Formel I in Form ihres Salzes mit einer Säure umgesetzt. Diese Umsetzung verläuft nach folgendem Reaktionsschema:

S-(CH2)n-CH-NH2

R-

(III)

+ W2 0P0

/

\ »

—Vv '

\©

I ¥ ö

R4

-> (I)

(IV)

KW

X, X1, Ri, R2, R3, R4, Rs, A, B und n haben die vorstehende Bedeutung. W bedeutet ein Chlor- oder Bromatom. Die Umsetzung wird in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol 3 oder Xylol, einem Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder einem halogenierten niederen Alkan, wie Chloroform, Dichlormethan oder Dichloräthan, durchgeführt. Die Umsetzung kann in einem verhältnismässig breiten Temperaturbereich durchgeführt werden. Vorzugsweise wird die 3

Umsetzung bei der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welchen die Gruppierung A-B die Gruppe -N(R6)CH(RsXCH2)m- bedeutet, können auch durch Umsetzung eines Mercaptoindols der allgemeinen Formel III mit einem Alkylthioimidazolinsälz oder Alkylthiotetrahydropyrimidinsalz der allgemeinen Formel VII hergestellt werden. Diese Umsetzung verläuft nach folgendem Reaktionsschema:

R,

S-(CH2)n-CH-NH R r

+ (CH2)®VS-R,

•Rr

(III)

I

R-

\/ I

%

7

,0

W

->(1)

m

(VII)

X, X1, Ri, R2, R4, Rs, Re und n haben die vorstehende Bedeutung. W ist ein Anion, das sich beispielsweise von einer Mineralsäure 50 ableitet, wie ein Halogenidion, und R7 bedeutet einen Alkylrest mit vorzugsweise 1-8 Kohlenstoffatomen. Vorzugsweise werden die Verbindungen in stöchiometrischen Mengen umgesetzt. Die Umsetzung wird in einem niederen aliphatischen Alkohol, wie Äthanol, Isopropanol oder 2-Methylpropanol, 55 durchgeführt. Auch diese Umsetzung kann in einem verhältnismässig breiten Temperaturbereich durchgeführt werden. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt.

Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I können auf die vorstehend beschriebene Weise in die freien Basen überführt werden.

Zur Herstellung der Verbindungen der Formel I' benötigt man, wie bereits erwähnt wurde, als Ausgangsmaterial ein Amin der Formel XlVa

-(CH2)n-CH-NH2

r3

(XlVa)

15

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in welchem R3 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest, vorzugsweise ein niederer Alkylrest ist, und die übrigen Symbole die weiter vorne angegebene Bedeutung besitzen.

Zur Herstellung derjenigen Ausgangsmaterialien der Formel XlVa, in welchen R3 ein Wasserstoffatom ist, setzt man s den Schema:

zweckmässigerweise ein entsprechendes Indolin-2-thion der allgemeinen Formel XX mit einem entsprechenden Halogenni-tril der allgemeinen Formel XXI um, wobei man das Nitrii der Formel XXII erhält. Diese Reaktion verläuft nach dem folgen-

—

1

H

+ W-(CH2)n-CN *

(xx)

(xxi)

CU

- (CH0 ) _""CN & n h

(xxii)

Bei dieser Umsetzung wird das Halogennitril der Formel XXI vorzugsweise im Überschuss eingesetzt. Die Umsetzung kann in einem verhältnismässig breiten Temperaturbereich durchgeführt werden, wobei jedoch eine Reaktion bei Zimmertemperatur bevorzugt ist.

Das so erhaltene Nitrii der Formel XXII kann isoliert und nach üblichen Methoden gereinigt werden. Das so hergestellte Nitrii der Formel XXII ist in der 1-Stellung unsubstituiert.

XXII

+ R^W*

(xxiii)

Reduktion

(CH2}n"CH2NH2 (xxiv, a )

Wenn man ein entsprechendes Nitrii herstellen will, das in der 1-Stellung substituiert ist, also ein Zwischenprodukt erzeugen 20 will, das zur Herstellung von solchen Ausgangsmaterialien der Formel XI Va dient, in welchen Ri eine andere Bedeutung besitzt als diejenige eines Wasserstoffatomes, dann kann man das Nitrii der Formel XXII einer entsprechenden N-Alkylie-rung unterwerfen. Die Reaktion sei anhand des folgenden 25 Reaktionsschemas erläutert:

Auch in diesem Reaktionsschema bedeutet W ein Halogenatom.

Aus den so hergestellten Nitrilen der Formel XXII, bzw. XXIII können dann die entsprechenden Amine der Formel XlVa, in denen R3 ein Wasserstoffatom ist, durch Reduktion hergestellt werden, und zwar nach dem folgenden Reaktionsschema:

■s- <ch2>

if S-(CH2)n-CN

R1

(xxiii)

35

Die Reduktion wird im allgemeinen in einem inerten organischen Lösungsmittel unter Verwendung eines grossen Überschusses an Reduktionsmittel durchgeführt. Die Reduktion kann in einem verhältnismässig breiten Temperaturbereich 40 durchgeführt werden. Das Arbeiten bei Raumtemperatur wird bevorzugt, doch können auch erhöhte Temperaturen angewendet werden, um die Reaktionsgeschwindigkeit zu beschleunigen. Nach beendeter Reduktion wird überschüssiges Reduktionsmittel zersetzt, im Falle von Diboran mit einer Mineral-45 säure, und bei Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid/Aluminiumchlorid mit einer Base. Die entstandenen Amine der allgemeinen Formel XXIV werden entweder als Salz oder freie Basen erhalten.

Die Indolin-2-thione der Formel XX sind entweder bekannt 50 oder können nach dem in J. Med. Chem., Bd. 16 (1973), S. 131 und Chem. and Pharm. Bull. (Tokyo), Bd. 17 (1969), S. 550 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Diejenigen Amine der Formel XlVa, in welchen R3 eine andere Bedeutung besitzt als diejenige eines Wasserstoffato-55 mes sind entweder bereits beschrieben, oder sie können nach demjenigen Verfahren hergestellt werden, das in der US-Patentschrift Nr. 3 655 016 beschrieben ist.

Nach den erfindungsgemässen Verfahren werden die Verbindungen der Formel I', wie bereits erwähnt, hergestellt, 60 indem man das Amin der Formel XlVa, in welchem X, X1, Ri, R3 und n die gleiche Bedeutung besitzen wie in Formel I', mit einem Fluorborat der Formel II, in welchem A und B gemeinsam eine Gruppe der Formel

Die Reduktion der Nitrile der Formel XXII oder XXIII wird vorzugsweise mit Diboran oder einem Gemisch von Lithiumaluminiumhydrid und Aluminiumchlorid durchgeführt.

CH2 - CH2

R,

- CH -

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worin Rs ein Wasserstoffatom ist, darstellen, zu den Fluorbora- Lösungsmittel durchführt.

ten der Formel I' umsetzt. Aus diesen Fluorboraten der Verbin- Vorzugsweise wird das Natriummetaperjodat in geringem düngen der Formel I' können dann die entsprechenden freien : Überschuss eingesetzt Die Reaktionstemperatur kann in

Basen der Formel I' durch Umsetzung mit einer Base, beispiels- einem verhältnismässig breiten Bereich liegen, die Oxidation weise mit Natriumhydroxid, hergestellt werden. 5 wird jedoch vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt.

Wie bereits erwähnt wurde, können die Verbindungen der Erhöhte Temperaturen können zur Beschleunigung der Umset-Formel I und I' in die entsprechenden Sulfinylverbindungen zung angewendet werden. Diese Umsetzung wird durch folgender Formel V, bzw. Va umgewandelt werden, indem man eine des Reaktionsschema erläutert:

Oxydation mit Natrium-metaperjodat in einem organischen in

/tB- (CH,)

\

+Na JO4

X, X1, Ri, R2, R3, R4, A, B und n haben die vorstehend angege- wendbare Säuren sind Halogenwasserstoffsäuren, wie Salz-

bene Bedeutung. 55 säure, Bromwasserstoffsäure und Jodwasserstoffsäure, Schwe-

Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI und VI' kön- feisäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Propion-nen durch Oxidation der entsprechenden Thio-Verbindungen säure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malon-der allgemeinen Formel I und I' oder den Sulfinylverbindungen säure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, der Formel V und Va hergestellt werden. Als Oxidationsmittel Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelwird vorzugsweise Wasserstoffperoxid oder eine Persäure im 60 säure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Hydroxyäthansul-Überschuss eingesetzt. Die Umsetzung kann in einem organi- fonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Cyclohexan-schen Lösungsmittel der vorstehend genannten Art oder einer sulfaminsäure, Salicylsäure, p-Aminosalicylsäure, Phenoxyben-Carbonsäure, wie Essigsäure oder Propionsäure, und Vorzugs- zoesäure und 2-Acetoxybenzoesäure. Die Salze können in übli-weise bei Raumtemperatur durchgeführt werden. eher Weise wieder in die freien Basen überführt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel X und X' fallen 65

im allgemeinen in Form der freien Basen an. Die freien Basen Die Verbindungen der aligemeinen Formel X und X' und können mit einer anorganischen oder organischen Säure in die ihre Salze sind Arzneistoffe, die die Herzfrequenz vermindern,

entsprechenden Salze überführt werden. Beispiele für ver- Dies hat folgender Versuch ergeben :

An einem anästhetisierten Hund wird eine bilaterale Vago-tomie durchgeführt. In Abständen von 15 Minuten werden zwei Dosen von Aminophyllin (5 mg/kg i.v.) injiziert. Die blutdrucksenkende Wirkung des Aminophyllins aktiviert die Druckrezeptoren des Carotis-Sinus, der seinerseits das sympatische Nervensystem stimuliert und reflektorisch die Herzfrequenz erhöht. 15 Minuten nach der zweiten Dosis von Aminophyllin wird die zu untersuchende Verbindung intravenös injiziert und ihr Einfluss auf die Herzfrequenz innerhalb eines Zeitraumes von 30 Minuten gemessen.

Verbindungen mit einer die Herzfrequenz vermindernden Wirkung von mindestens 18 Sinusschlägen/Minute während eines Zeitraums von mindestens 5 Minuten werden als aktiv angesehen. Diese Verbindungen können zur Behandlung von Angina pectoris eingesetzt werden, da die Herzfrequenz den Sauerstoffverbrauch des Herzens bestimmt.

Die Verbindungen der Erfindung zeigen bei dem vorstehend beschriebenen Versuch bei Dosen von etwa 0,25 bis 18,5 mg/kg Körpergewicht Aktivität.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel X und X' und ihre Salze sind auch Inhibitoren der Thrombocytenaggrega-tion. Die Verbindungen werden unter Verwendung einer durch Collagen induzierten Aggregation bei einer Endkonzentration von 100 |i,Mol in thrombocytenreichem Plasma durch Trübungsmessung nach der Methode von G. V.R. Born, Nature, Bd. 194 ( 1962), S. 927, untersucht. Die Ergebnisse werden als Durchschnitt der prozentualen Hemmung der Aggregation ausgedrückt. Alle Verbindungen der Erfindung sind zwar in dem vorstehend beschriebenen Versuch aktiv, die bevorzugten Verbindungen für diese Indikation sind jedoch diejenigen der allgemeinen Formel X, in der Y eine Methylengruppe und Z eine Thiogruppe bedeutet.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel X und X' hemmen auch die Magensaftsekretion. Dies hat folgender Versuch ergeben. Weiblichen Ratten vom Sprague-Dawley-Stamm wird die zu untersuchende Verbindung intraduodenal (i.d.) in einer Dosis von 2,5 bis 40 mg/kg Körpergewicht injiziert. Vor dem Versuch müssen die Ratten, die einzeln in Käfigen gehalten werden, 24 Stunden hungern. Es wird ihnen jedoch Wasser angeboten. Am Versuchstag werden die Ratten gewogen und es werden diejenigen Tiere ausgewählt, deren Gewicht innerhalb eines Bereichs von ±20 g liegt. Die Operation wird unter schwacher Äthernarkose durchgeführt. Sobald die Ratte betäubt ist, werden ihre Zähne mit einer Zange extrahiert. Der Bauch wird etwa 1 Vi cm lang median aufgeschnitten, und der Magen und das Duodenum werden freigelegt. Sofern der Magen und das Duodenum mit Futter bzw. Futterrückständen gefüllt ist, wird die Ratte für den Versuch nicht verwendet. Mit Nahtmaterial 4-0 wird eine Tabaksbeutelnaht am Magenfundus durchgeführt. Dabei wird darauf geachtet, dass keine Blutgefässe in diesem Bereich durchstochen werden. In den Magen wird im Zentrum der Tabaksbeutelnaht ein kleiner Einschnitt gemacht, und eine Kanüle, die aus einem kleinen Rohr mit einem Flansch an einem Ende besteht, wird in den Magen eingesetzt. Die Tabaksbeutelnaht wird um den Flansch fest verschlossen. Unmittelbar darauf wird die zu untersuchende Verbindung in einer Menge von 0,5 ml/100 g Ratte intraduodenal injiziert Für jede Dosis werden im allgemeinen drei Ratten verwendet. Kontrollratten erhalten lediglich den Träger, gewöhnlich 0,5prozentige wässrige Methylcelluloselösung. Nach Verabfolgung der zu untersuchenden Verbindung werden die Bauchdecke und die Haut gleichzeitig mit 3 bis 4 jeweils 18 mm breiten Wundklammern geschlossen, und ein Sammelrohr wird in die Kanüle eingesetzt. Jede Ratte wird sodann in einen Kasten gesetzt, der mit einem Längsschlitz versehen ist, so dass die Kanüle frei hängen und die Ratte sich ungezwungen bewegen kann. Nach einer Stabilisierzeit von 30 Minuten wird das Sammelrohr an der Kanüle entfernt und durch ein sauberes

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Rohr ersetzt und der Magensaft aufgefangen. Der Magensaft wird nach 1 Stunde entnommen. Am Ende des Versuchs wird die Kanüle entfernt und die Ratte getötet.

Der aufgefangene Magensaft wird in ein Zentrifugenröhr-chen gegeben und zentrifugiert. Das Volumen wird abgelesen, und 1 ml Aliquot des Überstandes wird in ein Becherglas gegeben, das 100 ml destilliertes Wasser enthält. Die Lösung wird mit 0,01 n Natronlauge bis zum pH-Wert 7 titriert. Es wird das Volumen, die titrierbare Säure und die Gesamtsäure bestimmt. Das Volumen ist die Gesamtmenge an Magensaft ohne Sediment. Die titrierbare Säure (Milliäquivalente/Liter) ist diejenige Menge an 0,01 n Natronlauge, die zur Titration der Säure bis zum pH-Wert 7 erforderlich ist. Die Gesamtsäure ist die titrierbare Säure multipliziert mit dem Volumen. Die Ergebnisse werden als prozentuale Hemmung bezogen auf die Kontrolltiere angegeben. Eine 50prozentige Hemmung ist das Kriterium für eine aktive Verbindung.

Bestimmte Verbindungen der allgemeinen Formel X und ihre Salze besitzen weitere pharmakologische Wirkungen der nachstehend beschriebenen Art. Insbesondere haben Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welchen Ri einen cycli-schen Rest, wie eine Cycloalkyl-, Phenyl-, substituierte Phenyl-oder heterocyclische Gruppe bedeutet, und A-B einen niederen Alkylrest, die Gruppe -CH2CH(Rs)CH2- oder -CH2CH(Rs)CH2CH2- bedeutet, antiarrhythmische Wirkung. Ferner hemmen sie die durch Epinephrin und Coffein stimulierte Lipolyse. Dies haben folgende Versuche ergeben.

Vorhofarrhythmietest

Der rechte Vorhof des Herzens eines anästhetisierten Hundes wird durch Thoracotomie und Zurückziehen des Pericards freigelegt. Vorhofflimmern, bestimmt durch Standard EKG Ableitung (II) wird durch Aufbringen von 2 Tropfen einer lOprozentigen Acetylcholinlösung auf den Vorhof induziert. Sodann wird der Vorhof mit einem Spatel gestrichen. Die Flimmerzeit wird bestimmt. Zwei Kontrollperioden des Flimmerns werden in 15minütigen Abständen erzeugt. Die zu untersuchende Verbindung wird 10 Sekunden nach der nächsten Induktion des Flimmerns intravenös verabfolgt. Eine Verbindung wird als aktiv angesehen, wenn sie die Flimmerzeit um mindestens 50% vermindert. Bestimmte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind aktiv in Dosen von etwa 1,0 bis 18,5 mg/kg Körpergewicht.

Durch Epinephrin stimulierte Lipolyse

Zwei Nebenhoden-Fettpolster von Ratten werden in Krebs-Ringer-Bicarbonatpuffer in Gegenwart von 5 (ig/ml Epi-nephrin-bitartrat 1 Stunde inkubiert. Eines der Fettpolster wird als Kontrolle verwendet, und die zu untersuchende Verbindung wird dem anderen Fettpolster vor der Inkubation in solcher Menge zugesetzt, dass die Endkonzentration der zu untersuchenden Verbindung 1,0 mMol beträgt. Das Ausmass der Lipolyse wird durch Bestimmung der Glycerinbildung nach einer Modifikation der doppelten Enzymmethode von Wieland, Biochemische Zeitschrift, Bd. 329 (1957), S. 313, bestimmt. Verbindungen, die die Glycerinproduktion zu mehr als 30% bei einer Konzentration von 1,0 uMol hemmen oder signifikant sind bei einer 95prozentigen Vertrauensgrenze, werden als aktiv angesehen.

Coffein-stimulierte Lipolyse

Das Verfahren ist das gleiche wie bei der Epinephrin-stimu-lierten Lipolyse, anstelle von Epinephrin wird jedoch Coffein in einer Konzentration von 1,0 ji,Mol verwendet.

Für die Varianten a), b) und c) des erfindungsgemässen Verfahrens benötigt man als Ausgangsmaterial, wie bereits erwähnt wurde, ein Amin der allgemeinen Formel III

17

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

622516

18

ä

s - ( chg )

iX^A

R.

R,

Rr

(III)'

in welchem die Symbole X, X1, Ri, R2, R3 und n die gleiche Bedeutung aufweisen wie in Formel I.

Diese Ausgangsamine der Formel III können hergestellt werden, indem man ein Indol der allgemeinen Formel XVIII 1 s mit einem Aminoalkylmercaptan der allgemeinen Formel XIX unter Zugabe einer wässrigen Lösung von Jod oder eines Peroxides nach dem weiter unten angegebenen Reaktionsschema umsetzt. Wenn als Oxydationsmittel ein Peroxid verwendet wird, dann verwendet man hiezu vorzugsweise Wasserstoffper-20 oxid oder Natriumperoxid. Dabei werden vorzugsweise die drei Reaktionspartner in stöchiometrischen Mengen eingesetzt. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem niederen aliphatischen Alkohol durchgeführt. Die Reaktionstemperatur kann in einem verhältnismässig breiten Bereich liegen. Zur Erhöhung der Reaktionsgeschwindigkeit können erhöhte Temperaturen angewendet werden. Vorzugsweise wird die Umsetzung jedoch bei Raumtemperatur durchgeführt. Die Umsetzung wird unter Ausschluss von Luft, beispielsweise unter Stickstoff als Schutzgas durchgeführt.

Nach beendeter Umsetzung wird der Alkohol unter vermindertem Druck abdestilliert und das Produkt in üblicher Weise gereinigt. Die Umsetzung wird durch folgendes Reaktionsschema erläutert:

+ HS-(CH2)n-p-NH2 Ro

Ï2

(III)

(XIX)

Die Verbindungen der allgemeinen Formel III können auch 40 nach drei weiteren Methoden hergestellt werden. Nach der ersten Methode werden die Verbindungen der allgemeinen Formel III, in der n den Wert 1 hat, aus dem entsprechenden 3-Indolylthiol der allgemeinen Formel VIII und dem entsprechenden Aziridin der allgemeinen Formel IX hergestellt. Die « Umsetzung wird in einem niederen aliphatischen Alkohol durchgeführt. Vorzugsweise werden die Reaktionspartner in stöchiometrischen Mengen eingesetzt. Während des Mischens der beiden Reaktionspartner wird gekühlt, danach wird die Umsetzung bei Raumtemperatur zu Ende geführt. Die Reak- 50 tionstemperatur ist jedoch nicht kritisch, und die Umsetzung kann auch bei erhöhten Temperaturen durchgeführt werden.

In der zweiten Methode werden die Verbindungen der allgemeinen Formel III, in der n den Wert 1 oder 2 hat, aus dem entsprechenden Natriumsalz des 3-Indolylmercaptans der all- ss gemeinen Formel V in wässrig alkalischer Lösung mit dem entsprechenden Chloralkylamin-hydrochlorid der allgemeinen Formel X hergestellt. Vorzugsweise wird das Hydrochlorid durch Zusatz eines molaren Überschusses der Base oder vorzugsweise des Salzes des 3-Indolylmercaptans neutralisiert. Es können jedoch auch stöchiometrische Mengen der Reaktionspartner verwendet werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt, sie kann jedoch auch bei erhöhten Temperaturen durchgeführt werden.

In der dritten Methode werden die Verbindungen der allgemeinen Formel Iii; in der n den Wert 1 oder 2 hat und R3 ein Wasserstoffatom bedeutet, durch Reduktion des entsprechenden Indol-3-ylthioalkylnitrils der allgemeinen Formel XI hergestellt. Die Reduktion erfolgt auf die vorstehend beschriebene Weise mit Diboran oder einem Gemisch von Lithiumaluminiumhydrid und Aluminiumchlorid. Das Reaktionsgemisch wird auf die vorstehend beschriebene Weise aufgearbeitet. Diese drei Reaktionen verlaufen nach folgendem Reaktionsschema:

SH

x1

\

+

(VIII)

H

A

R,

(IX)

(III) (n=l)

19

622516

S ö Na+

+ Cl-(CH2)n-CH-NH ' HCl

I

R3

(x)

(III)

S-(CH2)n-CN

(XI)

X, X1, Ri, R2 und R3 haben die vorstehend angegebene Bedeutung.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel III können in Form der freien Basen isoliert werden. Die freien Basen können mit Säuren der vorstehend beschriebenen Art in die entsprechenden Salze überführt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel III sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I. Darüber hinaus besitzen diese Verbindungen selbst pharmakologische Eigenschaften. Sie hemmen die Aggregation der Thrombocyten. Dies wurde durch den vorstehend beschriebenen Versuch nachgewiesen. Ferner sind bestimmte Verbindungen der allgemeinen Formel III wirksame Mittel zur Verminderung der Herzfrequenz, insbesondere wenn der Rest Ri einen niederen Alkoxy-nieder-alkyl-, Alkenyl-oder Phenylalkylrest, die Methyl- oder Isopropylgruppe bedeutet. Bestimmte Verbindungen der allgemeinen Formel III verkürzen das Vorhofflimmern und können daher als Antiarrhyth-

Recluktion

20

25

-> (m) (R3=H:

miemittel eingesetzt werden, insbesondere wenn R3 eine Methylgruppe, R2 eine Phenylgruppe oder Ri eine Methyl- oder Isopropylgruppe bedeutet und alle anderen Substituenten Wasserstoffatome darstellen und n den Wert 1 hat.

Bestimmte Verbindungen der allgemeinen Formel III sind neu, insbesondere diejenigen, bei denen mindestens einer der Reste Ri, R2, R3, X und X1 eine andere Bedeutung als ein Wasserstoffatom und n den Wert 2 oder 3 hat. Diese Verbindungen und ihre Salze werden ebenfalls beansprucht.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel XII, in der A, B und R4 die vorstehende Bedeutung haben, mit Triäthyl-oxoniumfluorborat (XIII) nach dem in Chemische Berichte, Bd. 89 (1956), S. 2063, beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Die Umsetzung wird in einem organischen Lösungsmittel und vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt. Diese Umsetzung verläuft nach folgendem Reaktionsschema:

V

0 + (C2H5)30 BPJ, —-N /

(II)

Rl

(XII)

(XIII)

Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV können 50 Berichte, Bd. 94 (1961), S. 2278, beschriebenen Verfahren herge-

durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel stellt werden. Diese Umsetzung verläuft nach folgendem Reak-

XII, in der A, B und R4 die vorstehende Bedeutung haben, mit tionsschema:

Phosphoroxychlorid in Benzol nach dem in Chemische

SB

"N4

r.

+ P0C1-

(XII)

/-

0P0C1

Cl

2 g

(17)

Die Verbindungen der allgemeinen Formel V können durch Natronlauge hergestellt werden. Diese Umsetzung und die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel VIII, in Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel VIII ist der X, X1, Ri und R2 die vorstehende Bedeutung haben, mit in Tetrahedron Letters, 4465 (1969), beschrieben. Vorstufen für

622516

20

die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII können nach dem in J. Org. Chem., Bd. 21 (1956), S. 1013 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel V können auch durch Umsetzung eines Indols der allgemeinen Formel XVIII s mit Thioharnstoff in Gegenwart eines Oxidationsmittels hergestellt werden. Vorzugsweise werden die Reaktionspartner in stöchiometrischen Mengen eingesetzt. Beispiele für verwendbare Oxidationsmittel sind jod-Kaliumjodid, Wasserstoffperoxid, Kaliumperjodat und Natriumhypochlorit. Die Oxidation io kann bei Raumtemperatur oder erhöhten Temperaturen bis zur Rückflusstemperatur durchgeführt werden. Beispiele für verwendbare Lösungsmittel sind Wasser, niedere aliphatische Alkohole, Äther, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, und Glykole. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionspro- 15

h0-(ch2) -ch-n r.

dukt mit einer konzentrierten Lösung einer starken Base, wie Natronlauge, vorzugsweise unter Erhitzen, behandelt. Es werden die Verbindungen der allgemeinen Formel V erhalten.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI können durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel XIV, in der R3, R4, A und B die vorstehende Bedeutung haben, mit Thionylchlorid hergestellt werden. Die Umsetzung wird in einem inerten organischen Lösungsmittel und unter Ausschluss von Sauerstoff durchgeführt. Vorzugsweise wird Thionylchlorid in grossem Überschuss verwendet. Die Reaktionsteilnehmer werden vorzugsweise bei etwa 0 °C miteinander vermischt, und die Umsetzung wird bei erhöhten Temperaturen durchgeführt. Das Gemisch wird vorzugsweise bei Raumtemperatur gerührt und schliesslich unter Rückfluss gekocht. Diese Umsetzung wird durch folgendes Reaktionsschema erläutert:

\ + soclp ;

-> (VI)

N—

B-

(xiv)

Die Verbindungen der allgemeinen Formel XI können 25 logenid wird vorzugsweise in molarem Überschuss eingesetzt, durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel Es können jedoch auch stöchiometrische Mengen verwendet XVI in einem organischen Lösungsmittel mit einem Halogenid werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei Raumtempera-Ri W in wässrig alkalischer Lösung und in Gegenwart von Ben- tur durchgeführt, und sie verläuft nach folgendem Reaktions-zyltriäthylammoniumchlorid hergestellt werden. Das Alkylha- schema:

S-(CHg)n-CN

S-(CHg)n-CN

X, X1, Ri und R2 haben die vorstehende Bedeutung; W ist ein Halogenatom, vorzugsweise ein Jodatom.

Die in der 1-Stellung substituierten Verbindungen der allge-

(xi)

bare starke Basen sind Natriumhydrid, Lithiumhydrid und Natriumamid. Die unsubstituierte Verbindung wird vorzugsweise mit der Base langsam vermischt. Als Halogenid wird vormeinen Formel I und I' können auch durch Umsetzung der in 45 zugsweise das Jodid oder Bromid eingesetzt, das Chlorid kann der 1-Stellung unsubstituierten Verbindungen der allgemeinen jedoch ebenfalls verwendet werden. Das Produkt wird in übli-Formel I und I' mit einer starken Base und anschliessend mit eher Weise isoliert und gereinigt. Diese Umsetzung wird durch dem entsprechenden Halogenid RiW in einem inerten organi- folgendes Reaktionsschema erläutert:

sehen Lösungsmittel hergestellt werden. Beispiele für verwend-

S-(CH2)n~CH-^ -

II - N/

I

starke Base

R

A

7

S '

-(CH2)n-CH-N<; y r3 i 3 R4

21

622516

Die Verbindungen der allgemeinen Formel XIV können durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit einem Aminoalkanol der allgemeinen Formel XV in einem organischen Lösungsmittel unter Verwendung stöchiometri-scher Mengen der Reaktionspartner hergestellt werden. Die

Reaktionstemperatur kann in einem verhältnismässig breiten Bereich liegen. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei Raumtemperatur durchgeführt. Erhöhte Temperaturen können ebenfalls angewendet werden. Die Umsetzung verläuft nach folgendem Reaktionsschema:

/ X

r.

>°c2h5

BF4 + H0-(CH2)n-CH-HHg

R-,

(xxvj

(II)

(XV)

A, B und n haben die vorstehende Bedeutung.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel XVI können 25 durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel V in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einem Halo-genalkylnitril der allgemeinen Formel XVII in wässrig alkalischer Lösung hergestellt werden. Die Reaktionspartner werden vorzugsweise in stöchiometrischen Mengen verwendet. 30

Die Reaktionstemperatur kann in einem verhältnismässig breiten Bereich liegen. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei Raumtemperatur durchgeführt. Zur Erhöhung der Reaktionsgeschwindigkeit können jedoch auch erhöhte Temperaturen angewendet werden. Die Umsetzung verläuft nach folgendem Reaktionsschema:

q © M ©

S Na

+ MCH2)n~CN

S-(CH0) -CN ' x 2 'n

N R,

(v)

(XVII)

(XVI)

X, X1, R2 und n haben die vorstehende Bedeutung.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln VII bis X, XII, XV und XVII bis XIX sind grösstenteils bekannt und werden in an sich bekannter Weise hergestellt.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1 50

3-Indolylthiol

240 Teile Methanol werden mit 23,4 Teilen Indol, 15,2 Teilen Thioharnstoff sowie 1 n Kaliumjodidlösung und Jod in solcher Menge versetzt, dass jeder Reaktionsteilnehmer in einem Äquivalent pro Äquivalent Indol vorliegt. Das Gemisch wird 16 55 Stunden gerührt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Es hinterbleibt S-[3-Indolyl]-isothiu-roniumjodid in farblosen Kristallen vom F. 214 bis 216 °C. Die Verbindung wird mit überschüssiger konzentrierter Natronlauge und 10 Minuten unter Stickstoff als Schutzgas auf 80 °C m erhitzt und anschliessend auf Raumtemperatur abgekühlt. Es wird die entsprechende Lösung des Natriumsalzes von 3-Indo-lylthiol erhalten. Die Lösung wird mit verdünnter Salzsäure neutralisiert. Hierbei fällt das reine 3-Indolylthiol aus, das abfiltriert und getrocknet wird. F. 100 bis 101 °C. 65

Beispiel 2

Gemäss Beispiel 1, jedoch unter Verwendung äquivalenter

Mengen der entsprechend substituierten Indole, werden folgende 3-Indolylthiole hergestellt:

X H

5- CH3O-H

5- Cl s-C2H5

X1 H

H H H H

&

~c6h5 H

~CH3

H H

S22516

22

x x-

r,

2

H

H

CR-.

oy-ox

H

H

oc2h5

H

H

H3CO s Cl

Cl o

H

H

-CH0C^Hc fa j

H

H

-CH

Cl

5-OCH3 6-OCH3 H

5-Br

H

II

7-CH.

H

H

Gegebenenfalls kann die erhaltene Lösung des Natriumsalzes der 3-Indolylthiole als solche in die nächste Stufe eingesetzt werden.

Beispiel 3

3-Indolylthioacetonitril

Die gemäss Beispiel 1 hergestellte Lösung des Natriumsalzes von 3-Indolylthiol wird mit 12,1 Teilen Chloracetonitril und 70 Teilen Diäthyläther versetzt. Das Gemisch wird 16 Stunden unter Stickstoff als Schutzgas gerührt. Danach wird die Ätherlösung abgetrennt. Die wässrige Lösung wird mit 400 Teilen Dichlormethan und sodann mit 140 Teilen Diäthyläther extrahiert. Die organischen Lösungen werden vereinigt, mit verdünnter Natronlauge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es 60 hinterbleibt ein brauner kristalliner Feststoff. Nach Umkristalli-sation aus einem Gemisch von Methanol und Isopropanol wird • die Titelverbindung vom F. 52 bis 54,5 °C erhalten.

65 Beispiel 4

Gemäss Beispiel 3, jedoch unter Verwendung äquivalenter Mengen der in Beispiel 2 erhaltenen Natriumsalze von 3-Indo-lylthiolen, werden folgende 3-Indolylthioalkylnitrile hergestellt:

23

622516

x xi *2 f. , °c

h h

"c6h5

150-153

5-

ch30-

h k

106-110

h h

-ch3

137-138

5-

cl h

h

106-107,5

5-

c2h5

pi h

ph3

61-65

h h

^•cl

h h

-©

k)c2h5

h3°°"7—(

cl

h h

>

'cl

h h

-ch2c

6h5

h h

-CH2^

S>-ci

5-

■°ch3

6-

0ch3 h

5-

-Br

H

H

7-

"ch3

h

H

Gegebenenfalls können die erhaltenen 3-Indolylthioaceto- verdünnter Natronlauge und einmal mit Kochsalzlösung gewa-

nitrile als Lösung in die nächste Stufe eingesetzt werden. sehen und über Kaliumcarbonat getrocknet. Sodann werden die Extrakte vereinigt, und das Lösungsmittel wird unter verBeispiel 5 mindertem Druck abdestilliert. Es hinterbleibt die Titelverbin-1 -Methylindol-3-ylthioacetonitril 60 dung als Rohprodukt, die aus einem Gemisch von Methanol

Das in Beispiel 3 erhaltene 3-Indolylthioacetonitril wird in und Isopropanol umkristallisiert wird. F. 92,5 bis 93,5 °C. 100 Teilen Diäthyläther gelöst und mit dem gleichen Volumen 50prozentiger Natronlauge versetzt. Sodann wird das Gemisch mit 2 Teilen Benzyltriäthylammoniumchlorid und hierauf unter Beispiel 6

Kühlung mit 56,8 Teilen Methyljodid versetzt. Das Gemisch 65 Gemäss Beispiel 5, jedoch unter Verwendung der entspre-

wird verschlossen etwa 16 Stunden gerührt. Danach wird die chenden, in 1 -Stellung unsubstituierten 3-Indolylthioacetoni-

erhaltene Lösung mit 500 Teilen Diäthyläther und 650 Teilen trile, werden die in der 1 -Stellung substituierten 3-Indolylthio-

Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte werden zweimal mit acetonitrile erhalten.

622516

24

X

n

I

R,

,sch2cn

r-

*2

f. , °g_

h h

h h h h h h

h h

k h h h c2h5

i-C3H7

-ch-

-a

"CH2C6H5 -ch2ch2och3

-CH2<]

h h

-ch-

h h h h

37,5-39 01

133-138

01 01 01 01

h h -n-cgh17

h h -ch,

■O

H

h

01

01

h h ~ch2ch=ch2 h h -c6h5

h h

45-47

h h h h h

h h h

-ch,

"cl h

25

622516

h h

-ch2-c=ch h

<51

h h -ch2c(ch3)=ch2

5-och3 6-och3 ~c2h5 5-cl h -ch3

H h -n-C3H7

h h h h

01

Beispiel 7

3{(2-Aminoäthyl)-thio]-l-methylindol-fumarat

Eine Lösung von 45 Teilen l-Methylindol-3-ylthioacetonitril in 80 Teilen Tetrahydrofuran wird unter Kühlung langsam mit 20 415 Teilen einer 1 molaren Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 16 Stunden unter Feuchtigkeitsausschluss gerührt. Sodann werden weitere 112,5 Teile Diboran zugesetzt, und das Gemisch wird weitere 16 Stunden gerührt. Die erhaltene Lösung wird unter Rühren lang- 25 sam mit verdünnter Salzsäure versetzt, bis die Wasserstoffent-wicklung aufhört. Dies erfordert etwa 6 Stunden. Sodann wird die Lösung mit 1 n Natronlauge alkalisch gemacht. Die alkalische Lösung wird dreimal mit jeweils 150 Teilen Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden dreimal mit 30 verdünnter Natronlauge und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und sodann auf die Hälfte ihres Volumens eingeengt. In die erhaltene Lösung wird Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Dabei fällt das Hydrochlorid aus. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Methanol 35 und Äthylacetat wird die Titelverbindung als Hydrochlorid vom F. 159 bis 160,5 °C erhalten.

Zur Herstellung des Fumarats wird die konzentrierte Ätherlösung weiter eingeengt und das erhaltene gelbe Öl in Methanol aufgenommen und mit einer Lösung von 9 Teilen Fumarsäure in Methanol versetzt. Sodann wird das Lösungsmittel langsam abdestilliert und gleichzeitig Isopropanol zugegeben. Das entstandene Fumarat wird aus einem Gemisch von Methanol und Isopropanol umkristallisiert. F. 169 °C (Zers.).

Beispiel 8

Gemäss Beispiel 7, jedoch unter Verwendung der entsprechenden 3-Indolylthioacetonitrile, werden folgende 3-[(2-Ami-noäthyl)-thio]-indole hergestellt:

'SCH2CH2NH2 • Säure

N

R.

R,

Rn

Rr

Saure v

H

5- CH 0-

3

H H H H

5- Cl h

h h

h h

h h

H H

c2H5

i-C3H7

-CH,

H

H

H H H H

-CH.

"C6H5

HCl

HCl

212-215

I92-I96

H

1/20^0^ I8l-182

c4h2j°4 ^6-177r5 HCl 161-165

125-126j5

HCl 2^5-247.5 (Zers-. )

622516

26

X

l

JS_

5- c0h h

2 5

h h h

h h h h h

5- cl h h h h h

Ri h h h h

H

CH,

h h

5-ocp3 6-och3 h

R2

h

CH-

ch3O

oc2H^

Cl h

-ch2c6h5

-ch

Cl h

Sàure

HCl

T? °C

X - «

197-198 124-127°

h h h h h

h h h h

-ch2ch2och3 h

-CH.

c8h17

h h c4h4°4 c4h4°4

160-161 147-148

1/2 c4h404 168-170 c4h4°4 152-153

h h -ch

h c « h , o » 4 4 4

166-167

h h -c,hr

6 5

h h h h

Cl

/och3 ^O>0CH3

h h

h

27

622516

1

*1

R2

Säure

Oy.

h

H _

H

H H

5-Br H

7-CH3 H

H H

h H

h H

H H

-ch2-c«ch

H H

-n-C,H_

-CH2CK-CH2

-ch0c,.h_

/.DO

-CH„C (CH_ ) =CH

2

H

H H H h H H

C6H13N03S

13 6,5-141

1/2C.H.O. 4 4 4

C.H.O, 4 4 4

c . h , o. 4 4 4

C/H.O, 4 4 4

159,5-160,5

158-159°

183-185°

151f 5-153

Beispiel 9

3-(2-Aminopropylthio)-indol

Eine Lösung von 4,9 Teilen des gemäss Beispiel 1 hergestellten 3-Indolylthiols in 24 Teilen wasserfreiem Methanol wird mit 35 1,71 Teilen Propylenimin versetzt. Das Gemisch wird unter Stickstoff als Schutzgas 40 Minuten gerührt. Danach wird das Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand in Diäthyläther gelöst und die Ätherlösung dreimal mit jeweils 50 Teilen 1 n Salzsäure extrahiert. Die vereinigten salz- 40 sauren Extrakte werden mit 180 Teilen Diäthyläther gewaschen und sodann mit 2 n Natronlauge alkalisch gemacht. Die wässrig-alkalische Lösung wird sodann dreimal mit jeweils 60 Teilen Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden zweimal mit jeweils 50 Teilen 1 n Natronlauge und ein- 45 mal mit Kochsalzlösung gewaschen und über Kaliumcarbonat getrocknet. Die Ätherlösung wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der kristalline Rückstand wird in Äthylacetat gelöst und zur Entfärbung mit Aktivkohle versetzt. Danach wird die Aktivkohle abfiltriert. Aus dem Filtrat kristallisiert das w Rohprodukt aus. Nach Umkristallisation aus Benzol wird die reine Titelverbindung vom F. 110,5 bis 112,5 °C erhalten.

Beispiel 10

Gemäss Beispiel 9, jedoch unter Verwendung einer entspre- 55 chenden Menge Aziridin, wird das 3-[(2-Aminoäthyl)-thio]-indol vom F. 87 bis 89 °C erhalten.

Beispiel 11

3-{(3-Aminopropyl)-thio]-indol bo

Eine gemäss Beispiel 1 aus 63,8 Teilen 3-Indolylthiuronium-jodid hergestellte wässrig-alkalische Lösung von 3-Indolylthiol wird unter Rühren tropfenweise mit einer wässrigen Lösung von 13,0 Teilen 3-Chlorpropylamin-hydrochlorid versetzt. Das Gemisch wird weitere 3 Stunden unter Stickstoff als Schutzgas 65 gerührt und danach mit 280 Teilen Diäthyläther extrahiert. Der

Ätherextrakt wird dreimal mit jeweils 150Teilen 1 nNatron-lauge und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand kristallisiert beim Stehen. Das Produkt wird aus Äthylacetat und sodann aus Benzol unter Zusatz einer geringen Menge Aktivkohle umkristallisiert. Es wird die reine Titelverbindung vom F. 72,5 bis 73,5 °C erhalten.

Beispiel 12

3-[2-( 1 -Methyl-2-imidazolinylamino)-äthylthio]-indolfumarat

Eine Lösung von 25,8 Teilen l-Methyl-2-methylthio-2-imida-zolinhydrochlorid und 19,2 Teilen gemäss Beispiel 9 hergestelltes 3-[(2-Aminoäthyl)-thio]-indol in 160 Teilen Isopropanol wird unter Lichtausschluss 18 Stunden unter Rückfluss gekocht. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende gelbe Öl wird mit 90 Teilen 2 n Natronlauge versetzt und das erhaltene Gemisch mit 400 Teilen Dichlormethan extrahiert. Der Dichlormethanex-trakt wird zweimal mit verdünnter Natronlauge und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt das rohe kristalline 3-£2-{l-Methyl-2-imidazolinylamino)-äthyl-thio]-indol, das durch Auflösen in heissem Methanol und Zusatz einer Lösung von 10,8 Teilen Fumarsäure in Methanol in das Fumarat überführt wird. Durch Zusatz von Isopropanol und Abkühlen kristallisiert das Fumarat aus der Lösung aus. Nach zweimaliger Umkristallisation aus einem Gemisch von Methanol und Isopropanol wird die Titelverbindung vom F. 198,5 °C (Zers.) erhalten.

Beispiel 13

Gemäss Beispiel 12, jedoch unter Verwendung äquivalenter Mengen der entsprechenden Alkylthioimidazoline und der entsprechenden 3-(Aminoalkylthio)-indole, werden die Verbindungen folgender allgemeiner Formel erhalten:

622516

28

S-(CH2)n-ÇH-F=/

V /5

I \ r3

■n'

I

r4

x x r-

Rg n R3 R4

5s

5-ch3o h h h 1 h ch3 h h

h H h h 1 h ch3 h ch,

h h h h 2 h ch3 c6h5 h

5-c1 h ch3 h 1 ch3 ch3

h

C2H5

Beispiel 14

O-Äthyl-N-methylpyrrolidonium-fluoborat

Eine Lösung von 7,76 Teilen Epichlorhydrin in 14 Teilen wasserfreiem Diäthyläther wird langsam mit einer Lösung von 15,9 Teilen Bortrifluorid-ätherat in 14 Teilen wasserfreiem Diäthyläther versetzt. Das Gemisch wird sodann unter Feuch-tigkeitsausschluss 3 Vi Stunden gerührt. Danach wird der Äther vom entstandenen festen Triäthyloxonium-tetrafluoborat dekantiert. Das Produkt wird zweimal mit wasserfreiem Diäthyläther gewaschen und sodann im Stickstoffstrom getrocknet.

Das getrocknete Produkt wird in 26 Teilen wasserfreiem Dichlormethan gelöst und mit einer Lösung von 8,32 Teilen N-Methyl-2-pyrrolidon in 26 Teilen wasserfreiem Dichlormethan versetzt. Sodann wird das Gemisch unter Feuchtigkeits-ausschluss 6 Stunden rerührt. Es wird die Titelverbindung erhalten. Die Verbindung kann durch Verdampfen des Lösungsmittels isoliert werden, sie wird jedoch vorzugsweise ohne vorherige Isolierung in Lösung verwendet.

Beispiel 15

Gemäss Beispiel 14, jedoch unter Verwendung äquivalenter Mengen des entsprechenden Pyrrolidons oder Piperidons, werden folgende Fluoborate erhalten:

oc2h5

bfj

29

\ h. B

h H

ch3 c6h5

ch3

622516

ch3 ch3

Cl ch3 -{{ ) >-ci

-<o>-

1

c2h5 k 1

"c6s,5

cl h 1

-ch2c6h5 h 1

-CH^U )>-Cl H 1

h 1

-ch2ch2oh h 1

-ch2cb=ch2 h 1

-CH-CsCH H 1 £*

Beispiel 16 bende rote Öl in 60 Teilen wasserfreiem Dichlormethan gelöst.

3-[2-{ 1 -Methyl-2-pyrrolidinylidenamino>äthylthio>indol Die erhaltene Lösung wird zu der gemäss Beispiel 14 herge-

Eine Suspension von 16,0 Teilen gemäss Beispiel 7 herge- stellten Lösung des Fluoborats gegeben und das Gemisch wird stelltem 3-[(2-Aminoäthyl)-thio]-indol-hydrochlorid in Natron- 18 Stunden unter Feuchtigkeitsausschluss gerührt. Die erhal-lauge wird mit 230 Teilen Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt 65 tene braune Lösung wird sodann zweimal mit 60 Teilen 20pro-wird mit 1 n Natronlauge und Kochsalzlösung gewaschen und zentiger Natronlauge extrahiert und über Kaliumcarbonat über Kaliumcarbonat getrocknet. Sodann wird das Benzol getrocknet. Hierauf wird das Dichlormethan unter verminderunter vermindertem Druck abdestilliert und das zurückblei- tem Druck abdestilliert. Es hinterbleibt die rohe freie Base der

622516

30

Titelverbindung, die aus Isopropanol umkristallisiert wird. Die reine Titelverbindung schmilzt bei 143,5 bis 145,5 °C.

Beispiel 17

Gemäss Beispiel 16, jedoch unter Verwendung äquivalenter 5 Mengen der entsprechenden 3-(Aminoalkylthio)-indol-hydroha-logenide und der gemäss Beispiel 14 oder 15 hergestellten entsprechenden Fluoborate werden folgende Verbindungen hergestellt:

3-[3-( 1 -Methyl-2-pyrrolidinylidenamino>propylthio]-indol- 10

hydrochlorid, F. 216,5 bis 218,5 °C;

3{2-( 1 -Methyl-2-pyrrolidinylidenamino>propylthio]-indol,

F. 178,5 bis 180 °C;

3-[2-(l-Methyl-2-pyrrolidinylidenamino)-äthylthio]-l-methyl-indol-Halbsalz der 2-Butendicarbonsäure, F. 186 bis 189 °C; 15 5-Methoxy-3-{2-<l-methyl-2-pyrrolidinyIidenamino)-äthyIthio]-indol, F. 154 bis 157 °C (im Mörser zerrieben);

1-Äthyl-3-[2-(l-methyl-2-pyrrolidinylidenamino)-äthylthio]-indol-cyclohexansulfamat, F. 113,5 bis 115,5 °C;

3-[2-( 1 -Methyl-2-pyrrolidinylidenamino>äthylthio]-2-methyl- 20 indol, F. 167 bis 168,5 °C (im Mörser zerrieben);

1,2-Dimethyl-3-[2-( 1 -methyl-2-pyrrolidinylidenamino)-äthylthio]-indol-2-butendicarboxylat, F. 149 bis 150 °C; 3-[2-(l-Methyl-2-pyrrolidinylidenamino)-äthylthio]-2-phenyl-indol, F. 181 bis 183,5 °C;

5-Chlor-3-[2-< 1 -methyl-2-pyrrolidinylidenamino)-äthylthio]-indol, F. 164,5 bis 165,5 °C;

3-[2-{l-Methyl-4-phenyl-2-pyrrolidinylidenamino)-äthylthio]-indol, F. 162 bis 163 °C;

3-[2-(l-Methyl-2-piperidinylidenamino)-äthylthio]-indol-saccharinat, F. 124 bis 124,5 °C;

3-[2-(2-Pyrrolidinylidenamino)-äthylthio]-indol-saccharinat, F. 141 bis 142 °C;

3-[4-(l-Methyl-2-pyrrolidinylidenamino)-butylthio}-indol-

2-butendicarboxylat, F. 172,5 bis 173,5 °C;

1 -(1 -Methyläthyl)-3-[2-( 1 -methyl-2-pyrrolidinylidenamino)-äthylthioj-indol, F. 82 bis 84 °C;

5-Äthyl-3-[2-( 1 -methyl-2-pyrrolidinylidenamino)-äthylthio]-indol, F. 131,5 bis 132,5 °C;

2-(3-Methyl-5-chlorphenyl)-3-[2-( 1 -methyl-2-pyrrolidinyliden- 40 amino>äthylthio]-indol;

2-(4-Äthoxyphenyl)-3-[2-( 1 -methyl-2-pyrrolidinylidenamino)-äthylthio]-indol;

3-[2-(l-Äthyl-2-pyrrolidinylidenamino)-äthylthio]-2-(2-methoxy-3,5-dichlorphenyl)-indol; 45 3-[2-(l-MethyI4-p-tolyl-2-pyrroIidinylidenamino)-äthylthio]-indol;

3-[2-(l-Methyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-2-pyrrolidinylidenamino)-äthylthio]-indol;

3-[2-(l-Methyl-2-pyrrolidinylidenamino>äthylthio]-l-benzyl- 50 indol-cyclohexylsulfamat-monohydrat, F. 133 bis 134 °C; 3-[2-(l-Methyl-2-pyrrolidinylidenamino>äthylthio]-l-(2-methoxy-äthyl>indol-cyclohexylsulfamat, F. 107,5 bis 109 °C; 1 -Cyclopentyl-3-[2-( 1 -methyl)-2-pyrrolidinylidenamino)-äthyl-thio]-indol-benzoat, F. 108,5 bis 110 °C; 55

1 -<2-Furanylmethyl)-3-[2-( 1 -methyI-2-pyrrolidinylidenamino)-äthylthio]-indol-2-butendicarboxylat, F. 167 bis 168,5 °C; 1 -Cyclopropylmethyl-3-{2-( 1 -methyl-2-pyrrolidinylidenamino)-äthylthio}-indol-2-butendicarboxylat, F. 133 bis 134 °C; 3-{2-(l-Methyl-2-pyrrolidinylidenamino)-äthylthio3-l-(2-prope- 60 nyD-indoI-cyclohexylsulfamat, F. 105 bis 107,5 °C; 3{2-( 1 -Methyl-2-pyrrolidinylidenamino)-äthylthio]-l -(n-octyl)-indol-fumarat, F. 98 bis 100 °C;

3-[2-<l-Methyl-2-pyrrolidinylidenamino)-äthylthio]-l-phenylin-dol-cyclohexylsulfamat; 65

1 -(4-Chlorphenyl)-3-[2-( 1 -methyl-2-pyrrolidinylidenamino)-äthyl-thio]-indol-benzoat;

1 -<4-Chlorbenzyl)-3-[2-{l -methyl-2-pyrrolidinylidenamino)-äthylthio]-indol-benzoat;

25

30

35

H3,4-Dimethoxyphenyl>3-[2-< 1-methyl-2-pyrrolidinyliden-amino)-äthylthio]-indol-benzoat;

3-[2-{l-Methyl-2-pyrrolidinylidenamino>äthylthio]-l-(2-propi-nyl)-indol-cyclohexylsulfamat, F. 114,5 bis 115,5 °C; 5,6-Dimethoxy-3-[2^1-methyl-2-pyrroIidinyIidenamino)-äthyI-thioj-indol;

2-Benzyl-3-[2-(l-methyl-2-pyrrolidinylidenamino)-äthylthio]-indol;

2-(4-ChlorbenzyI)-3-[2-(l-methyl-2-pyrrolidinylidenamino)-äthylthio]-indol;

3-12-[l-<Dimethylamino>äthylidenamino]-äthylthiol-indol-cyclo-hexylsulfamat, F. 174 bis 176,5 °C; 5-Brom-3-[2-(l-methyl-2-pyrrolidinylidenamino)-äthylthio]-indol;

3-[2-{l-Phenyl-2-pyrrolidinylidenamino)-äthylthio]-indol;

3-[2-(l-(4-ChIorphenyl)-2-pyrrolidinylidenamino)-äthylthio]-

indol;

3-[2-( 1 -Benzyl-2-pyrrolidinylidenamino)-äthylthio]-indol ;

3-£2-(l-(4-Cblorbenzyl)-2-pyrrolidinyldenamino)-äthylthio]-

indol;

3-[2-(l-Cyclopentyl-2-pyrrolidinylidenamino)-äthylthio]-indol;

3-12-[l-(2-Hydroxyäthyl)-2-pyrrolidinylidenamino]-äthylthio)-

indol;

3-12-[l-(2-Propenyl)-2-pyrrolidinylidenamino]-äthylthiol-indol; 3-12-[l-(2-Propinyl)-2-pyrrolidinylidenamino]-äthylthiol-indol; 1 -(2-Methyl-2-propenyl)-3-[2-( 1 -methyl-2-pyrrolidinyliden-amino)-äthylthio]-indol, F. 126,5 bis 128 °C;

7-Methyl-3{2-( 1 -methyl-2-pyrrolidinylidenamino)-äthylthio]-indol;

3-£2-(l-Methyl-2-pyrrolidinylidenamino>äthylthio]-l-propyl-indol-2-naphthalinsulfonat, F. 98,5 bis 100,5 °C; 3-(2-[l-(2-Propenyl)-2-pyrrolidinylidenamino]-äthylthio)-indol-

2-butendicarboxcylat, F. 115 bis 117 °C.

Beispiel 18

3-[2-(l-Methyl-2-pyrrolidinylidenamino)-äthylthio]-indol

Eine Lösung von 23,8 Teilen N-Methyl-2-pyrrolidinon in 450 Teilen wasserfreiem Benzol wird tropfenweise mit einer Lösung von 36,7 Teilen Phosphoroxychlorid in 70 Teilen wasserfreiem Benzol versetzt. Die erhaltene farblose Lösung wird unter Stickstoff als Schutzgas 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die erhaltene gelbe Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und innerhalb 20 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 38,4 Teilen 3-[(2-Aminoäthyl)-thio3-indol in 90 Teilen wasserfreiem Benzol versetzt. Das Gemisch wird unter Stickstoff als Schutzgas 4'A Stunden unter Rückfluss erhitzt und sodann 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird das Reaktionsgemisch mit 300 Teilen Wasser und 120 Teilen 50prozentiger Natronlauge alkalisch gemacht und auf dem Dampfbad erwärmt, bis der ölige Komplex vollständig zersetzt ist. Die Benzolschicht wird abgetrennt und die wäss-rige Lösung zweimal mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, über Kaliumcarbonat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt ein öliger Feststoff, der zweimal aus einem Gemisch von Isopropanol und Pentan umkristallisiert wird. Es wird die Titelverbindung vom F. 143 bis 144 °C erhalten.

Beispiel 19

3-[2-( 1 -Methyl-2-pyrrolidinylidenamino)-äthylthio]-indol

Das gemäss Beispiel 14 erhaltene Produkt wird mit einer Lösung von 4,27 Teilen 2-Aminoäthanol in 260 Teilen Dichlormethan versetzt ünd 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert. Es hinterbleibt das Rohprodukt als Fluoborat. Das Fluoborat wird in die freie Base überführt, die ihrerseits in das 2-(Pyrrolidinylidenamino> äthanol-perchlorat vom F. 67 bis 69 °C überführt wird.

Eine Lösung von 3,5 Teilen der freien Base in 130 Teilen wasserfreiem Chloroform wird bei 0 °C innerhalb 15 Minuten

31

622516

unter Stickstoff als Schutzgas mit 8,4 Teilen Thionylchlorid tropfenweise versetzt. Danach wird das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt und 16 Stunden gerührt. Schliesslich wird das Gemisch 30 Minuten unter Stickstoff als Schutzgas unter Rückfluss gekocht. Danach wird das Chloroform und über- 5 schüssiges Thionylchlorid unter vermindertem Druck abdestilliert. Es hinterbleibt das Rohprodukt, das in Dichlormethan gelöst wird. Die Lösung wird mit 6 n Natronlauge kräftig verrührt. Danach wird die Dichlormethanschicht abgetrennt, über Kaliumcarbonat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird unter io vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt das 2-(Chlor-äthylimino)-pyrrolidin.

Eine alkalische Lösung von gemäss Beispiel 1 aus 7,65 Teilen 3-Indolylthiuroniumjodid hergestelltem 3-Indolylthiol wird zweimal mit 175 Teilen Diäthyläther gewaschen. Sodann wird 15 die wässrige Lösung unter Stickstoff als Schutzgas mit einer Lösung des auf die vorstehend beschriebene Weise hergestellten 2-(Chloräthylimino)-pyrrolidins in Diäthyläther versetzt und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zum Ersatz des verdampften Diäthyläthers wird Dichlormethan zugegeben. 20 Die organische Lösung wird abgetrennt und die wässrige Lösung mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt das Produkt als bernsteinfarbenes öl, 25 das beim Ankratzen langsam kristallisiert. Das Produkt wird aus einem Gemisch von Isopropanol und Petroläther umkristallisiert. Es wird das reine 3-[2-(l-Methyl-2-pyrrolidinyliden-amino)-äthylthio]-indol erhalten.

Das IR-Absorptionsspektrum des reinen Produkts ist mit 30 einer authentischen Probe identisch, die nach einem Alternativverfahren hergestellt wurde.

Beispiel 20

3-[2-( 1 -Methyl-2-pyrrolidinylidenamino)-äthylsulfinyl]-indolhe- 35 mifumarat-hydrat

Eine Lösung von 8,7 Teilen der Verbindung von Beispiel 19 in 70 Teilen Methanol wird mit 8,2 Teilen Natriummetaperjo-dat und 3,5 Teilen Wasser unter Rühren versetzt. Danach wird das Gemisch 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das aus- 40 kristallisierte Natriumjodat wird abfiltriert und mit Methanol ausgewaschen. Die Waschlösung wird mit dem Filtrat vereinigt und das Gemisch mit einer Lösung von Fumarsäure in Methanol angesäuert. Sodann wird das Methanol abdestilliert und gleichzeitig wird Isopropanol zugegeben. Die Titelverbindung 45 kristallisiert als Rohprodukt aus. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Methanol und Aceton schmilzt die reine Titel Verbindung bei 154,5 bis 157,5 °C.

Beispiel 21 50

3-(2-Aminoäthyl)-thioindol-hydrochlorid

Eine Lösung von 1,17 Teilen Indol und 1,13 Teilen 2-Amino-äthylmercaptan in 12 Teilen Methanol wird unter Stickstoff als Schutzgas langsam mit 11 Teilen einer 1 molaren wässrigen Jodlösung versetzt und 1 Stunde gerührt. Danach wird das 55 Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit 2 Teilen konzentrierter Salzsäure angesäuert und die erhaltene wässrige Lösung mit Diäthyläther extrahiert. Die Suspension der wässrigen Lösung und der Feststoffe wird sodann mit Natronlauge alkalisch gemacht und zweimal mit oo Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden einmal mit Kochsalzlösung gewaschen und über Kaliumcarbonat getrocknet. Sodann wird der Äther unter vermindertem Druck abdestilliert. Es hinterbleibt die freie Base, d. h. das 3-(2-Aminoäthyl)-thioindol als orangefarbenes öl. Das Öl wird in 65 einem Gemisch von Diäthyläther und Methanol gelöst, und in die Lösung wird Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Es wird das kristalline Hydrochlorid der Titelverbindung erhalten. F. 212 215 °C.

Beispiel 22

3-[2-( 1 -Methyl-2-hexahydroazapinylidenamino)-äthylthio]-indol-

2-butendicarboxylat

Eine Lösung von 6,1 g (48 rnMol) N-Methylcaprolactam in 15 ml wasserfreiem Methylenchlorid wird zu einer aus 9,1 g (64 mMol) Bortrifluorid-ätherat und 4,45 g (48 mMol) Epichlor-hydrin hergestellten Lösung von Triäthyloxonium-fluoborat gegeben, und das Gemisch wird 2 Vi Stunden unter Feuchtig-keitsausschluss gerührt. Sodann wird eine Lösung von 7,7 g (40 mMol) 3-(2-Aminoäthylthio)-indol in 20 ml wasserfreiem Methylenchlorid zugegeben, und das Gemisch wird 72 Stunden bei Raumtemperatur unter Feuchtigkeitsausschluss gerührt. Nach Zusatz des gleichen Volumens Methylenchlorid wird die Lösung mit 70 ml 1 n Natronlauge, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Kaliumcarbonat getrocknet. Danach wird die Lösung filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleiben 8,6 g eines orangefarbenen Öls, das sich verfestigt. Das öl wird mit Fumarsäure in die Titelverbindung überführt. Die erhaltenen weissen Kristalle schmelzen bei 128 bis 130 °C.

Beispiel 23

3-[2-( 1 -Methyl-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylidenamino)-äthyl-thio]-indol-2-butendicarboxylat

Eine Lösung von 18,9 g(75,3 mMol) l-[2-(Indol-2-ylthio)-äthylj-thioharnstoff in 80 ml Aceton wird mit 10,8 g Methyljo-did versetzt und 3 'A Stunden unter Feuchtigkeitsausschluss bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Aceton unter vermindertem Druck abdestilliert. Es hinterbleibt ein orangefarbenes ÖL 13,5 g (35 mMol) dieses Öls werden in 100 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid gelöst und unter Rühren mit 3,08 g (35 mMol) N-Methyl-l,3-diaminopropan versetzt und erhitzt. Nach 1 Stunde und 40 Minuten erreicht die Temperatur 125 °C, und das Gemisch wird eine weitere Stunde bei dieser Temperatur erhitzt. Hierauf wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der ölige Rückstand wird in 50 ml Methylenchlorid aufgenommen und unter Kühlung mit einer Lösung von 2 ml konzentrierter Ammoniaklösung in 25 ml Wasser versetzt. Die Lösung wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumcarbonat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 6,0 g der freien Base als braunes Öl erhalten, das in das Fumarat überführt wird. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Methanol und Isopropanol werden gelblich-weisse Kristalle der Titelverbindung vom F. 212 bis 213 °C erhalten.

Beispiel 24

2-[2-(l-Methyl-2-pyrrolidinylidenamino)-äthylthio]-indolsaccha-rinat

Eine Lösung von 25 g (188 mMol) Oxindol in 500 ml wasserfreiem Benzol werden mit 25 g Seesand versetzt. Das Gemisch wird unter Rühren mit 8,85 g (40 mMol) Phosphorpentasulfid versetzt und 80 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Danach wird das Gemisch abgekühlt, filtriert und der Filterrückstand mit 300 ml Benzol gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösung werden unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleiben 19,0 g (68% d.Th.) eines gelben Feststoffs, der aus Methanol umkristallisiert wird. Ausbeute 11,6 g (41% d.Th.) gelbes kristallines Indolin-2-thion.

Eine Lösung von 26,4 g (0,35 Mol) Chloracetonitril in 200 ml Pyridin wird unter Rühren mit 11,0 g (74 mMol) Indolin-2-thion versetzt. Nach 1 Stunde wird das Pyridin-hydrochlorid abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt ein orangefarbenes öliges Produkt. Restliches Pyridin wird als azeotrop siedendes Gemisch mit Wasser abdestilliert. Das öl wird mit einem Gemisch von Diäthyläther und Wasser extrahiert. Der Ätherextrakt wird zweimal mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und

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32

unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleiben 13,5 g eines gelblichen Feststoffs, der aus einem Gemisch von Äthylacetat und Cyclohexan umkristallisiert wird. Ausbeute 10,0 g weisses, kristallines Indol-2-ylthioacetonitril vom F. 91,5 bis 92,5 °C. s

Eine Lösung von 6,9 g (52 mMol) Aluminiumtrichlorid und 1,98 g (52 mMol) Lithiumaluminiumhydrid in 257 ml wasserfreiem Diäthyläther wird mit einer Lösung von 9,8 g (52 mMol) des Acetonitriis in 50 ml wasserfreiem Diäthyläther versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das i o Reaktionsgemisch innerhalb 3 Stunden mit insgesamt 10 g 50prozentiger Natronlauge und 2 ml Wasser versetzt und die erhaltene Lösung 16 Stunden gerührt. Hierauf wird die Ätherlösung von den Feststoffen abgetrennt, über Kaliumcarbonat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es 15 hinterbleiben 5,4 g des Produkts. Die Feststoffe werden nach Zusatz von 2,5 ml Wasser und 10g 50prozentiger Natronlauge nochmals mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit den 5,4 g des Produkts vereinigt und über Kaliumcarbonat getrocknet. Die getrocknete Lösung wird filtriert und das Fil- 20 trat unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute 9,0 g 2-(2-Aminoäthylthio)-indol. Das Amin wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther in das Hydrochlorid überführt und aus einem Gemisch von Methanol und Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute 6,4 g kristallines Hydrochlorid. 25

Eine Lösung von 3,0 g (15 mMol) 2-(2-Aminoäthylthio)-indol in 30 ml wasserfreiem Methylenchlorid wird zu einer aus 3,42 g (24 mMol) Bortrifluorid-ätherat, 1,69 g (18 mMol) Epichlorhy-drin und 1,80 g (18 mMol) N-Methyl-2-pyrrolidinon hergestellten Lösung des Fluoborats in 15 ml wasserfreiem Methylen- 30 chlorid gegeben. Die Lösung wird unter Feuchtigkeitsausschluss 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach einmal mit 1 n Natronlauge und zweimal mit Kochsalzlösung gewaschen und über Kaliumcarbonat getrocknet. Die getrocknete Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleiben 3,1 g Rohprodukt, das in das Saccharinat überführt wird. Die cremefarbenen Kristalle schmelzen bei 175 bis 177 °C.

Beispiel 25

3-[2-( 1 -Methyl-5-phenyl-2-pyrrolidinylidenamino)-äthylthio]-indol-cyclohexylsulfamat

Eine Lösung von 6,3 g (36 mMol) N-Methyl-5-phenyl-2-pyr-rolidinon in 10 ml wasserfreiem Methylenchlorid wird zu einer Lösung von Triäthyloxoniumfluoborat in 20 ml wasserfreiem Methylenchlorid gegeben. Die erhaltene Lösung wird 3 Stunden bei Raumtemperatur unter Feuchtigkeitsausschluss gerührt. Sodann wird eine Lösung von 5,75 g (30 mMol) 3 (2-Aminoäthylthio>indol in 20 ml wasserfreiem Methylenchlorid zugegeben, und die erhaltene Lösung wird 3 Tage unter Feuchtigkeitsausschluss gerührt. Hierauf werden 50 ml Methylenchlorid zugegeben, und die Lösung wird mit 50 ml 1 n Natronlauge, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Kaliumcarbonat getrocknet. Die getrocknete Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt die freie Base als viskoses Öl, das in das Cyclohexylsulfamat überführt wird. Die weissen Kristalle der Titelverbindung schmelzen bei 190,5 bis 191,5 °C.

Beispiel 26

Gemäss Beispiel 2, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge Chlorbutyronitril, wird das 3-Indolylthiobutyro-nitril hergestellt. Sodann wird gemäss Beispiel 7 das 3-Indolyl-thiobutyronitril in das 3-[(4-Aminobuty])-thio]-indol-2-butendi-carboxylat vom F. 166,5 bis 167,5 °C überführt.

Claims (7)

622516
1. $£* 1 v

   V

   Ry bzw. Va

   V

   3_ (CH2) ,rO

   X R-, 3 N

   in welchen die Symbole die im Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, zur Herstellung von Verbindungen der Formel VI

   y \

   1 +

   ©V.S-

   r.

   w

   0

   (VII)

   vbv

   V

   0C2k5

   nî l ri aufweist, mit einem Amin der Formel III

   20

   bf4

   (II)

   in welcher W" ein Halogenanion ist, R7 einen Alkylrest bedeutet, und die übrigen Symbole die in Formel VI angegebene Bedeutung besitzen, in Anwesenheit eines niedrigen aliphatischen Alkoholes umsetzt, oder dass man (d) Verbindungen der Formel I'

   (I')

   35

   n i

   ry

   V^i

   ,S-(cH2)n-0H-NH2

   R,

   n/\

   (III)

   herstellt, in welchen die Symbole X, X1, Ri, R3 und R4 die gleiche Bedeutung besitzen wie in Formel VI', indem man ein Amin der Formel XIVa r.

   45

   i !

   (XlVa)

   in einem organischen Lösungsmittel umsetzt, und das erhaltene Fluorboratsalz der Verbindungen der Formel I mit einer Base in die freie Base der Formel I umwandelt, oder ,0

   (b) indem man das Amin der Formel III mit einem leichten molaren Überschuss einer Verbindung der Formel IV

   X

   >- (CH,) n-CH-NH2 Ri

   /

   s \ / \

   \

   55

   Yîo 0P0—^ ,

   1

   r4

   w

   (VII)

   herstellt, in welchen X, X1, Ri, Rs, und R4 die gleiche Bedeutung wie in Formel Va besitzen, indem man ein Amin der Formel XlVa,

   (XlVa)

   20

   R->

   in welchem X, X1, Ri, Rj und (n) die gleiche Bedeutung wie in Formel Va besitzen mit einem Fluorborat der Formel II, in welchem A und B gemeinsam eine Gruppe der Formel in welcher W ein Chloratom oder ein Bromatom ist in einem organischen Lösungsmittel umsetzt oder c) Verbindungen der Formel I, in welchen A-B eine Gruppe der Formel 35

   -N(r6)CH(R5xch2)m-

   ist, herstellt, indem man die Amino-Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel VII

   1 *

   »- - ,

   %

   sB-s. /'

   NT'

   I

   Hi,

   oc2k5

   BF4

   (II)

   aufweist, in welcher A, B und R4 die gleiche Bedeutung wie in

   Formel V besitzen mit einem Amin der Formel III

   1 (CH.)

   X R, 3 S

   in welchen X, X1, Ri, R2, Rs, R4, A, B und (n) die gleiche Bedeutung besitzen wie in Formel V, herstellt, indem man a) ein Fluoroborat, welches die Formel II

   -1 +

   { \

   [ h 0C2K5

   /'

   I

   H

   BFi

   (II)

   aufweist, in welcher A, B und R4 die gleiche Bedeutung wie in

   Formel I besitzen mit einem Amin der Formel III

   1 (ch9) -ch-n=/ \

   x x 1 L \/

   N 1

   R/

   (i)

   (I«)

   in welchen X und X1 Wasserstoffatome, Halogenatome, Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylamino-reste oder Acylamino-reste sind, 30 unter der Voraussetzung, dass X und X1 nicht beide Acylamino-gruppen bedeuten,

   Ri ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Alkoxyalkyl-rest, einen Alkenyl-rest oder Alkinyl-rest, einen Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkyl-rest, eine gegebenenfalls substituierte Phenyl- 35 oder Phenylalkyl-gruppe oder einen Alkyl-rest, der mit einem heterocyclischen Rest aromatischen Charakters substituiert ist, bedeutet

   R2 ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-rest, einen gegebenenfalls substituierten Phenyl- oder Phenylalkyl-rest, eine Diphe- 40 nyl- oder Naphthyl-gruppe oder einen heterocyclischen Rest aromatischen Charakters bedeutet,

   n 1,2 oder 3 ist,

   R3 ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-rest darstellt,

   R4 ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-rest, einen Hydroxyalkyl- 45 rest oder Alkenyl-rest, einen Cycloalkyl-rest oder einen gegebenenfalls substituierten Phenyl- oder Phenylalkyl-rest darstellt und

   A und B einzeln je eine Alkyl-gruppe bedeuten oder A und B gemeinsam eine Gruppe darstellen, welche die folgenden Formeln

   -CH2CH(Rs)CH2-, -CH2CH2CH(R5)-, N(R6)CH(R5)(CH2)m-, -(CH2)4- oder-(CH2)5-

   aufweisen, in welchen Rs ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-rest oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe ist,

   Re ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeutet und m 1 oder 2 ist, unter der Voraussetzung dass dann, wenn m 2 ist, der Rest Rs ein Wasserstoffatom sein muss sowie von Salzen der Verbindungen der Formel I oder I' mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen der Formel I herstellt, indem man a) ein Fluoroborat, welches die Formel II
2. 2 \© ^

   (IV)

   vi

   0

   R4

   in welcher W ein Chloratom oder Bromatom ist, in einem organischen Lösungsmittel umsetzt, oder in welchem X, Xi, Ri, R3 und n die gleiche Bedeutung besitzen wie in Formel VI', mit einem Fluorborat der Formel II, in welchem A und B gemeinsam eine Gruppe der Formel

   R,

   - ch 2 - ch2 - óh -

   worin Rs ein Wasserstoffatom ist, darstellen, zu den Fluorboraten der Formel I' umsetzt, und dass man die so erhaltenen Verbindungen der Formel I, bzw. I' unter Verwendung von Wasserstoffperoxid oder einer Persäure in einem organischen Lösungsmittel oxydiert, und die erhaltenen Verbindungen der Formel VI, bzw. VI' in Form der freien Base oder der entsprechenden Salze isoliert.

   9. Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 hergestellten Indole der Formel V

   7

   622516

   S°-(CH2)n-ÇH-K.<( J (v)

   2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I' herstellt, in welchen X und X1 Wasserstoffatome sind.

   2 \©

   V" O) W ö

   (iv)

   in welcher W ein Chloratom oder ein Bromatom ist, in einem organischen Lösungsmittel umsetzt oder c) Verbindungen der Formel I, in welchen A-B eine Gruppe der Formel -N(R6)CH(R5XCH2)m- ist, herstellt, indem man die Amino-Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel VII

   Hni

   J y— N

   (ch2)m^v*s"r7 w'®

   C. 'III J

   I

   %

   in welcher W'_ ein Halogenanion ist, R? einen Alkyl-rest bedeutet und R4, R5, Re und (m) die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen,

   in Anwesenheit eines niederen aliphatischen Alkoholes

   ( vii)

   umsetzt oder dass man d) Verbindungen der Formel I' herstellt, indem man ein Amin der Formel XIVa

   -(CH2)n-CH-MH2

   (XlVa)

   in welcher X, X1, Ri, R3 und (n) die gleiche Bedeutung wie in Formel I' besitzen mit einem Fluorborat der Formel II, in welcher A und B 60 gemeinsam eine Gruppe der Formel

   - ch2 - ch2 - ch -

   worin Rs ein Wasserstoffatom ist, darstellen, zu den Fluorboraten der Verbindungen der Formel I' umsetzt, und dass die so hergestellten Verbindungen der Formel I, bzw. I' in freier Form oder in Form von deren Salzen isoliert werden.

   2

   PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Indo-len der Formel I

   oder der Formel I'

   V-

   (CH2)n-CH-N=

   X »

   ¥ R,

   /

   /
3. 3. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das 3-(2-(l-Methyl-2-pyrrolidinyliden-amino)äthylthio)-2-methylindol oder ein Säureadditionssalz desselben herstellt.

   3

   622516

   X

   ,s-(ch2)n-çh-nh2

   r,

   x i rr r-,

   ( III)

   in welchem X, X1, Ri, r2, R3 und n die gleiche Bedeutung wie in Formel 1 besitzen, in einem organischen Lösungsmittel umsetzt und das erhaltene Fluoroboratsalz der Verbindungen der Formel I mit einer Base in die freie Base der Formel I umwandelt oder b) dass die Verbindungen der Formel I hergestellt werden, indem man das Amin der Formel III mit einem leichten mola-15 ren Überschuss einer Verbindung der Formel IV

   J(

   \

   /

   Wo OPO—s.
4. 4. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das 3-(2-(l-Methyl-2-imidazolinyl-

   622516

   ammo)äthylthio)indol oder ein Säureadditionssalz desselben herstellt.
5. 5

   622516

   ,S-(CH2)n-ÇH-NH2

   r3

   i>VAvN";\

   X I Rr

   R,

   (III)

   in welchem X, X1, Ri, r2, R3 und n die gleiche Bedeutung wie in Formel V besitzen, in einem organischen Lösungsmittel umsetzt und das erhaltene Fluoroboratsalz der Verbindungen der Formel I mit einer Base in die freie Base der Formel I umwandelt oder b) dass die Verbindungen der Formel I hergestellt werden, indem man das Amin der Formel III mit einem leichten molaren Überschuss einer Verbindung der Formel IV

   w2 0P0

   (IV)

   (CH2)®ys-R7 \/

   5. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das 3-(4-(l-Methyl-2-pyrrolidinylin-den-amino)butylthio)indol oder ein Säureadditionssalz desselben herstellt.

   oder der Formel Va in welchen die einzelnen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, sowie von Salzen der Verbindungen
6. 6

   in welchen die einzelnen Symbole die im Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, sowie von Salzen der Verbindungen der Formel VI, bzw. VI', dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I

   S-(GH2)n-CH-N

   (c) eine solche Verbindung der Formel I herstellt, in welcher A-B eine Gruppe der Formel

   . -N(R6)CH(R5XCH2)m-

   ist, indem man die Aminoverbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel VII

   /

   R-

   x

   'Rr in welchen X, X1, Ri, R2, R3, R«, A, B und n die gleiche Bedeu tung besitzen wie in Formel VI, herstellt, indem man (a) ein Fluorborat, welches die Formel II

   ?6

   Rr;.

   7— N.

   -0

   - CH,

   - CH2 - CH -

   mit Rs in der Bedeutung eines Wasserstoffatomes, darstellen, zu den Fluorboraten der Verbindungen der Formel I' umsetzt, und dass die so erhaltenen Verbindungen der Formel I, bzw. I' mit Natrium-metaperjodat in einem organischen Lösungsmittel oxydiert werden, wobei man die Verbindungen der Formel V, bzw. V' erhält, die in Form der freien Base oder in Form ihrer Salze isoliert werden.

   8. Verfahren zur Herstellung von substituierten Indolen der Formel VI

   C£(CH2)n-CK-N-

   in welcher W'- ein Halogenanion ist, R? einen Alkyl-rest bedeutet und r4, Rs, rö und (m) die gleiche Bedeutung wie in Formel 155 besitzen, in Anwesenheit eines niederen aliphatischen Alkoho-les umsetzt oder dass man d) Verbindungen der Formel I'

   oder der Formel VI'

   (CH2) n-CH-N=< Rl *3 \

   R,

   622516

   6. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das 3<2-(l-MethyI-l,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin-2-yliden-amino)-äthylthio)indol oder ein Säureadditionssalz desselben herstellt.

   s 7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel V

   (V)

   (Va)

   30

   der Formel V oder VA mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I

   \

   XV\r—T ^

   f: m », i
7. 7/ l

   *W-

   .ili R-, ?

   R/

   (Va)

   (vi)

   bzw. der Formel VI'

   0-(CHo)

   »T*"O

   K3 Y

   (vi»)

   in welchen die Symbole die gleiche Bedeutung besitzen wie in Lösungsmittel oxydiert, und die erhaltenen Verbindungen der Formel V, bzw. Va, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ver- Formel VI, bzw. VI', in Form der freien Basen oder in Form bindungen der Formel V, bzw. Va, unter Verwendung von Was- 60 von deren Salzen isoliert.

   serstoffperoxid oder einer Persäure in einem organischen

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