KR20210047888A - 카바메이트 화합물 및 이를 포함하는 배합물의 급성 스트레스 장애 또는 외상 후 스트레스 장애의 예방, 경감 또는 치료를 위한 용도 - Google Patents

카바메이트 화합물 및 이를 포함하는 배합물의 급성 스트레스 장애 또는 외상 후 스트레스 장애의 예방, 경감 또는 치료를 위한 용도 Download PDF

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traumatic
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류은주
맹철영
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에스케이바이오팜 주식회사
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Abstract

본 발명은 화학식 1의 카바메이트 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 투여함으로써 급성 스트레스 장애 또는 외상 후 스트레스 장애를 예방, 경감 또는 치료하는 목적으로 사용하는 용도에 관한 것이다.

Description

카바메이트 화합물 및 이를 포함하는 배합물의 급성 스트레스 장애 또는 외상 후 스트레스 장애의 예방, 경감 또는 치료를 위한 용도
본 발명은 하기 화학식 1의 카바메이트 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 투여함으로써 급성 스트레스 장애 또는 외상 후 스트레스 장애의 예방, 경감 또는 치료하는 목적으로 사용하는 용도에 관한 것이다:
[화학식 1]
Figure pct00001
상기 화학식 1에서 R1, R2, A1 및 A2는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
"급성 스트레스 장애"는 미국 정신의학 협회: 정신 장애의 진단 및 통계 편람, 4판, 본문 수정, 미국 워싱턴 디.씨. 2000 ("DSM-IV-TR")에 정의된 정신과적 병태를 말한다. DSM-IV-TR은 "급성 스트레스 장애"를 극심한 외상 스트레스 요인에 대한 노출 후 1개월 이내에 일어나는 증상 등을 특징으로 한다고 정의하고 있다. DSM-IV-TR은 급성 스트레스 장애를 진단하고 분류하기 위한 일반적으로 인정되는 기준을 열거하고 있다.
"외상 후 스트레스 장애(PTSD, Post-traumatic Stress Disorder)"는 DSM-IV-TR에 정의된 정신과적 병태를 말한다. DSM-IV-TR은 "외상 후 스트레스 장애"를 극심한 외상성 사건의 지속적인 재경험을 특징으로 한다고 정의하고 있다. DSM-IV-TR은 외상 후 스트레스 장애를 진단하고 분류하기 위한 일반적으로 인정되는 기준을 열거하고 있다. 극심한 외상성 사건은 신체적 학대와 폭력, 전쟁, 생명을 위협하는 심각한 사고 및 자연 재해와 같은 극심한 스트레스인 정신적 외상을 유발하는 사건이다. 이러한 정신적 외상은 대부분 갑작스럽게 일어나며, 경험하는 사람에게 심한 고통을 주고 스트레스 대응 능력이 감소하게 된다. 일반적으로 전체 인구의 5~10% 빈도로 발생하며, 남성보다 여성이 2배 정도 유병률이 높다.
외상 후 스트레스 장애의 증상은 정신적 외상이나 상황(트라우마성 사건)의 전부 또는 일부 기억 상실(amnesia), 트라우마성 사건이 지나갔음에 불구하고 계속해서 그 당시의 충격적인 기억이 떠오름으로써(intrusive memories) 이를 재경험하는 회상(flashback), 트라우마성 사건과 연관된 자극, 예컨대 이와 관련된 활동이나 장소를 피하는 회피 행동(avoidance), 트라우마성 사건과 관련된 악몽(nightmare), 과민성(irritability), 잠재적인 위험에 경계 상태를 유지하는 각성 과민 상태(hyperarousal), 경계 과잉(hypervigilance), 분노, 집중력 저하 및 정서적인 위축(emotional withdrawal) 등이 있다. (Nature Reviews Disease Primers volume 1, Article　number:　15057 (2015))
외상 후 스트레스 장애에 대해 약물적 치료와 비약물적 치료가 이루어질 수 있다. 외상 후 스트레스 장애 치료제로써 FDA로부터 승인 받은 약물은 설트랄린(sertraline)과 파록세틴(paroxetine) 등 2종이며, 이들은 선택적인 세로토닌 재흡수 억제제(selective serotonin reuptake inhibitor) 작용 기전을 가진 항우울제(anti-depressant) 약물이다. 이들 약물을 포함한 항우울제는 외상 후 스트레스 장애에서 1차 치료제로 쓰이나, 약물 반응성을 보이지 않는 환자군도 상당수 존재하며, 불면증(insomnia)과 같은 부작용으로 인해 사용이 제한적이다. 이들 약물 외에도, 인가되지는 않았으나 여러 약물들이 외상 후 스트레스 장애 질환 치료를 위해 쓰이고 있다(off-label use). 노르아드레날린 조절 작용 기전을 가진 프로판올롤(propranolol)과 프라조신(prazosin)은 각각 불안에 의한 신체 증상을 줄이거나, 악몽 완화에서 부분적으로 약효가 있으며, 뇌의 변연계에 작용하는 킨들링 모델(kindling model)에서 약효를 보이는 뇌전증 치료제(anti-epileptic drug)도 스트레스 요인에 의해 과장된 반응을 줄임으로써, 불안, 공포, 외상 후 스트레스 장애의 증상을 완화하기 위해 쓰이고 있다. 그 외에 조현병 치료제 등 다양한 약물들이 각각의 증상에 따라 처방되고 있다(Journal of Psychiatric Research 36 (2002) 355-367, Curr Psychiatry Rep. 2007 Aug;9(4):291-300).
한편, 비약물적인 치료로는 트라우마에 대한 공포 반응 조절을 위해 인지 행동 치료(CBT, cognitive behavior therapy), 지속적인 스트레스 노출 요법(PET, prolonged exposure therapy)과 같은 행동 심리 치료도 외상 후 스트레스 장애 치료를 위해 쓰이고 있다(Front Behav Neurosci. 2018; 12: 258.).
이와 같이 다양한 약물적 치료와 비약물적인 치료 방법들이 외상 후 스트레스 장애의 증상 완화를 위해 사용되고 있다. 그러나, 1차 치료제로 사용되고 있는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제의 경우, 전반적으로 만족할 수준의 약효를 보이지 않거나, 불면증, 성기능 장애, 위장 장애, 현기증 두통과 같은 부작용으로 인한 장기 복용의 제한이 있어 약효와 안전성이 개선된 새로운 약물에 대한 요구가 여전히 존재하고 있다.
본 발명은 급성 스트레스 장애 또는 외상 후 스트레스 장애를 예방, 경감 또는 치료하기 위한 방법을 제공하고자 하는 것이다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 급성 스트레스 장애 또는 외상 후 스트레스 장애의 예방, 경감 또는 치료에서 사용하기 위한 용도를 제공하고자 하는 것이다:
[화학식 1]
Figure pct00002
상기 화학식 1에서 R1, R2, A1 및 A2는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
본 발명은 치료적 유효량의 하기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는, 급성 스트레스 장애 또는 외상 후 스트레스 장애의 예방, 경감 또는 치료용 약제를 제공한다:
[화학식 1]
Figure pct00003
상기 화학식 1에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C1-C8 티오알콕시 및 C1-C8 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
A1 및 A2에서 어느 하나는 CH이며, 다른 하나는 N이다.
또한, 본 발명은 치료적 유효량의 상기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하고, 추가로 약제학적으로 허용되는 담체를 1종 이상 포함하는, 급성 스트레스 장애 또는 외상 후 스트레스 장애의 예방, 경감 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 치료적 유효량으로 치료 대상에게 투여하는 것을 포함하여, 급성 스트레스 장애 또는 외상 후 스트레스 장애를 예방, 경감 또는 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의, 급성 스트레스 장애 또는 외상 후 스트레스 장애를 예방 또는 치료하거나, 이와 관련된 징후를 개선하기 위한 용도를 제공한다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 화학식 1에서 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 및 C1-C8 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일 구체예에서, C1-C8 할로알킬은 퍼플루오로알킬이다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 화학식 1의 카바메이트 화합물은 하기 화학식 2의 카르밤산 (R)-1-(2-클로로페닐)-2-테트라졸-2-일)에틸 에스테르이다:
[화학식 2]
Figure pct00004
상기 화학식 1 및 2의 카바메이트 화합물의 제조는 당업계에서 화합물 합성에 관한 통상의 지식을 가진 자라면, 공지의 화합물들 또는 이로부터 용이하게 제조할 수 있는 화합물들을 사용하여 제조할 수 있다. 특히, 상기 화학식 1 화합물의 제조 방법은 국제공개특허 WO 2006/112685 A1, WO 2010/150946 A1 및 WO 2011/046380 A2에 상세히 기재되어 있으며, 상기 문헌은 본 명세서에 참고로서 인용된다. 화학식 1 화합물은 상기 문헌에 기재된 방법에 의해 화학적으로 합성될 수 있으나, 이는 하나의 예시적인 방법들을 제시하는 것에 지나지 않으며, 필요에 따라 단위 조작의 순서 등이 선택적으로 바뀔 수 있는 것으로서, 발명의 범위를 제한하고자 하는 것이 아니다.
상기 화학식 1의 카바메이트 화합물은 급성 스트레스 장애 또는 외상 후 스트레스 장애의 예방, 경감 또는 치료에 사용될 수 있다.
상기 질환의 예방, 경감 또는 치료를 위한 화학식 1의 카바메이트 화합물의 투여량은 통상적으로 질환의 중증도, 치료 대상의 체중 및 대사 상태에 따라 달라질 것이다. 개개의 환자에 대한 "치료적 유효량(therapeutically effective amount)"은 상기한 약리학적 효과, 즉 치료 효과를 달성하는데 충분한 양을 의미한다. 화학식 1 화합물의 치료적 유효량은 인간에게 투여 시 유리형 기준으로 1일 1회 투여 기준 50 내지 500 mg, 50 내지 400 mg, 50 내지 300 mg, 100 내지 400 mg, 100 내지 300 mg, 50 내지 200 mg, 또는 100 내지 200 mg이다. 바람직하게는 50 내지 300 mg, 더 바람직하게는 50 내지 200 mg이다.
본 발명의 화합물은 경구, 비경구, 정맥내, 근육내, 피하 또는 직장 투여와 같이, 치료제의 투여에 사용되는 통상적인 방법으로 투여할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따른 약제 또는 약제학적 조성물은 치료적 유효량의 본 발명의 카바메이트 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 포함할 수 있다.
상기 화학식 1의 카바메이트 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염에는, 예를 들어, 독립적으로, 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비타르트레이트, 칼슘아세테이트, 캄실레이트, 카르보네이트, 시트레이트, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜로일아르사닐레이트, 헥실레조르시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드로겐카르보네이트, 하이드록시나프토에이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말리에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 무케이트, 납실레이트, 니트레이트, 파모에이트 (엠보네이트), 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락트유로네이트. 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 석시네이트 또는 헤미-석시네이트, 설페이트 또는 헤미-설페이트, 탄네이트, 타르트레이트, 옥살레이트(oxalate) 또는 헤미-타르트레이트, 테오클레이트, 트리에티오다이드, 벤자틴, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민, 프로카인, 알루미늄, 암모늄, 테트라메틸암모늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연 등이 포함된다.
본 발명의 일 구체예에 따른 약제 또는 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구로 투여할 수 있고, 비경구 투여인 경우에는 정맥내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 내피 투여, 국소 투여, 비내 투여, 질내 투여, 폐내 투여 및 직장내 투여 등으로 투여할 수 있다. 경구 투여시, 일 구체예에 따른 약제학적 조성물은 나정으로, 또는 활성 약제를 코팅하거나 위에서의 분해로부터 보호되도록 제형화될 수 있다. 또한, 상기 조성물은 활성 물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수 있다. 투여되는 경로는 치료 대상의 일반적인 조건 및 연령, 치료 조건의 성질 및 선택되는 활성 성분에 따라 달라질 수 있다
본 발명의 일 구체예에 따른 약제 또는 약제학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하며, 보통으로 숙련된 의사는 소망하는 치료 또는 예방에 효과적인 투여량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다. 일 구체예에 따른 상기 약제학적 조성물은 한 번 또는 여러 번의 투여량으로 투여될 수 있으며, 예를 들어, 하루 1회 내지 4회로 나누어 투여될 수 있다. 일 구체예에 따른 상기 약제학적 조성물은 화학식 1의 화합물을 유리형 기준으로 50 내지 500 mg, 50 내지 400 mg, 50 내지 300 mg, 100 내지 400 mg, 100 내지 300 mg, 50 내지 200 mg, 또는 100 내지 200 mg 포함할 수 있으며, 바람직하게는 50 내지 300 mg, 더 바람직하게는 50 내지 200 mg 포함할 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따른 약제 또는 약제학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때, 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다. 또한, 상기 약제학적 조성물은 좌약, 스프레이, 연고, 크림, 젤, 흡입제 또는 피부 패치의 형태로 투여될 수 있다. 또한 상기 약제학적 조성물은 포유동물 투여용, 더 바람직하게는 인간 투여용으로 제조될 수 있다.
약제학적으로 허용되는 담체는 고체이거나 액체일 수 있으며, 부형제, 항산화제, 완충액, 정균제, 분산제, 흡착제, 계면활성제, 결합제, 방부제, 붕해제, 감미제, 향미제, 활택제, 방출조절제, 습윤제, 안정화제, 현탁화제 및 윤활제에서 선택되는 1종 이상일 수 있다. 또한, 약제학적으로 허용되는 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로오스 용액, 말토덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다.
일 구체예에서, 적절한 부형제(filler)로는, 당(예컨대, 덱스트로스, 수크로스, 말토스 및 락토스), 전분(예컨대, 옥수수 전분), 당-알코올(예컨대, 만니톨, 솔비톨, 말티톨, 에리스리톨 및 자일리톨), 전분 가수분해물(starch hydrolysates)(예컨대, 덱스트린 및 말토덱스트린), 셀룰로스 또는 셀룰로스 유도체 (예컨대, 미세결정질 셀룰로스) 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
일 구체예에서, 적절한 결합제(binder)로는, 포비돈, 코포비돈, 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 젤라틴, 검류, 수크로스, 전분 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
일 구체예에서, 적절한 방부제(preservative)로는, 벤조산, 소듐 벤조에이트, 벤질 알콜, 부틸화 하이드록시아니솔, 부틸화 하이드록시톨루엔, 클로르부톨, 갈레이트, 하이드록시벤조에이트, EDTA 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
일 구체예에서, 적절한 붕해제(disintegrant)로는, 전분 글리콜레이트 소듐염(sodium starch glycolate), 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 가교된 카르복시메틸셀룰로스, 전분, 미세결정질 셀룰로스 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
일 구체예에서, 적절한 감미제로는 수크랄로스, 사카린, 소듐 또는 포타슘 또는 칼슘 사카린, 아세설팜 포타슘 또는 소듐 시클라메이트, 만니톨, 프럭토스, 수크로스, 말토스 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
일 구체예에서, 적절한 활택제(glidant)로는 실리카, 콜로이드성 실리콘 디옥사이드, 탈크 등을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
일 구체예에서, 적절한 윤활제(lubricant)로는, 장쇄 지방산 및 그 염, 예컨대, 마그네슘 스테아레이트 및 스테아르산, 탈크, 글리세라이드 왁스 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, (a) 치료적 유효량의 하기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물; 및 (b) 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI; Selective Serotonergic Reuptake Inhibitor)를 포함하는, 급성 스트레스 장애 또는 외상 후 스트레스 장애의 예방, 경감 또는 치료용 배합물(combination)이 제공된다:
[화학식 1]
Figure pct00005
상기 화학식 1에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C1-C8 티오알콕시 및 C1-C8 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
A1 및 A2에서 어느 하나는 CH이며, 다른 하나는 N이다.
본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제는 플루옥세틴(fluoxetine), 설트랄린(sertraline), 파록세틴(paroxetine) 및 이들의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, 상기 배합물에서 성분 (a) 및 성분 (b)의 중량비(a:b)가 1,000:1 내지 1:1,000의 범위 내에 있을 수 있다. 본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, 상기 배합물에서 성분 (a) 및 성분 (b)의 중량비(a:b)가 100:1 내지 1:100의 범위 내에 있을 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, 상기 배합물이 화학식 1의 화합물을 유리형 기준으로 12.5 mg 내지 500 mg의 양으로 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제가 플루옥세틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있다. 본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제가 플루옥세틴 염산염일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, 상기 배합물이 플루옥세틴을 유리형 기준으로 10 mg 내지 60 mg의 양으로 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, 치료적 유효량의 하기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는, 외상 후 스트레스 장애 증상의 예방, 경감 또는 치료용 약제가 제공된다:
[화학식 1]
Figure pct00006
상기 화학식 1에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C1-C8 티오알콕시 및 C1-C8 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
A1 및 A2에서 어느 하나는 CH이며, 다른 하나는 N이다.
본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, 외상 후 스트레스 장애 증상은 트라우마성 사건의 전부 또는 일부 기억 상실(amnesia), 트라우마성 사건을 재경험하는 환자에서 회상(flashback) 또는 트라우마성 사건과 연관된 자극의 회피 행동(avoidance), 악몽(nightmare), 과민성(irritability), 각성 과민 상태(hyperarousal), 경계 과잉(hypervigilance), 분노, 집중력 저하 및 정서적인 위축(emotional withdrawal)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상이다.
본 명세서에 사용된 용어 "예방하다(prevent)", "예방하는(preventing)" 및 "예방(prevention)"은 질병에 걸릴 가능성을 감소시키거나 가능성을 제거하는 것이다.
본 명세서에 사용된 용어 "경감시키다(alleviate)", "경감시키는(alleviating)" 및 "경감(alleviation)"은 질병 및/또는 이의 수반되는 증상을 모두 또는 일부 완화시키는 것이다.
본 명세서에 사용된 용어 "치료하다(treat)", "치료하는(treating)" 및 "치료(treatment)"는 질병 및/또는 이의 수반되는 증상을 모두 또는 일부 제거하는 것이다.
본 명세서에 사용된 용어 "대상"은 치료, 관찰 또는 실험의 객체가 되는 동물, 바람직하게는 포유동물(예컨대, 영장류(primates)(예를 들어, 사람), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 쥐, 마우스 등), 가장 바람직하게는 사람을 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 "치료적 유효량"은 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 모색되며, 치료될 질환 또는 장애의 징후를 경감시킴을 포함하는, 조직계, 동물 또는 사람에서의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 "조성물"은 특정 성분을 특정량으로 포함하는 생성물 및 특정량의 특정 성분의 배합물로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포함한다.
본 발명에 따른 치료제 및 배합물은 급성 스트레스 장애 또는 외상 후 스트레스 장애를 효과적으로 예방, 경감 및 치료할 수 있다.
도 1은 외상 후 스트레스 장애를 유발하지 않은 랫트, 일회성의 지속적인 스트레스(single prolonged stress, SPS)로 외상 후 스트레스 장애를 유발한 랫트 및 SPS로 외상 후 스트레스 장애를 유발한 후 제조예에 따른 카르밤산 (R)-1-(2-클로로페닐)-2-테트라졸-2-일)에틸 에스테르(시험 화합물)를 투여한 랫트에 대해 강제 수영 실험(forced swimming test, FST)을 수행한 결과로서, 상승 행동(climbing behavior) 정도를 비교한 결과이다(각각 좌측, 중앙, 우측).
도 2는 외상 후 스트레스 장애를 유발하지 않은 랫트, SPS로 외상 후 스트레스 장애를 유발한 랫트 및 SPS로 외상 후 스트레스 장애를 유발한 후 제조예에 따른 카르밤산 (R)-1-(2-클로로페닐)-2-테트라졸-2-일)에틸 에스테르(시험 화합물)를 투여한 랫트에 대해 강제 수영 실험을 수행한 결과로서, 부동 시간(immobility time)을 비교한 결과이다(각각 좌측, 중앙, 우측).
도 3은 외상 후 스트레스 장애를 유발하지 않은 랫트, SPS로 외상 후 스트레스 장애를 유발한 랫트 및 SPS로 외상 후 스트레스 장애를 유발한 후 제조예에 따른 카르밤산 (R)-1-(2-클로로페닐)-2-테트라졸-2-일)에틸 에스테르(시험 화합물)를 투여한 랫트에 대해 강제 수영 실험을 수행한 결과로서, 수영 시간(swimming time)을 비교한 결과이다(각각 좌측, 중앙, 우측).
도 4는 외상 후 스트레스 장애를 유발하지 않은 랫트, SPS로 외상 후 스트레스 장애를 유발한 랫트 및 SPS로 외상 후 스트레스 장애를 유발한 후 제조예에 따른 카르밤산 (R)-1-(2-클로로페닐)-2-테트라졸-2-일)에틸 에스테르(시험 화합물)를 투여한 랫트의 혈액 내 코르티코이드의 농도를 측정하여 비교한 결과이다.
도 5는 제조예에 따른 카르밤산 (R)-1-(2-클로로페닐)-2-테트라졸-2-일)에틸 에스테르(시험 화합물) 및 플루옥세틴 염산염(fluoxetine, HCl)을 함께 투여한 랫트에서 부동 시간에 대한 상승적 효과를 나타낸 결과이다.
이하에서 본원 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 하나 이상의 구체예를 예시적으로 설명하기 위한 것일 뿐 발명의 범위가 이들에 의해서 한정되는 것은 아니다.
제조예: 카르밤산 (R)-1-(2-클로로페닐)-2-테트라졸-2-일)에틸 에스테르의 제조
카르밤산 (R)-1-(2-클로로페닐)-2-테트라졸-2-일)에틸 에스테르(본 명세서에서 "시험 화합물"과 동일한 의미로 사용됨)를 국제공개번호 WO 2010/150946호의 제조예 50에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 1: 강제 수영 실험
실험동물
성숙한 수컷 랫트(Sprague-Dawley, 200-230 g)를 사용하였다. 실험동물은 명암주기 12시간(오후 7시에서 오전 7시까지 조명됨), 온도 22 내지 25℃, 상대습도 40 내지 60%로 유지하고 물과 먹이는 자유롭게 접근할 수 있도록 하였다. 동물들은 무작위로 하기의 3군으로 나뉘어졌다:
- 대조군으로, 투여 매개제(vehicle)인 식염수(saline)를 3 ml/kg 용량으로 경구 투여한 14마리의 랫트(제1군)
- 외상 후 스트레스 장애 유발 후에, 대조군으로 투여 매개제(vehicle)인 식염수(saline)를 3 ml/kg 용량으로 경구 투여한 12마리의 랫트(제2군)
- 외상 후 스트레스 장애 유발 후에, 제조예의 화합물을 30 mg/kg(3 ml/kg) 용량으로 경구 투여한 12마리의 랫트(제3군)
외상 후 스트레스 장애의 유발
일회성의 지속적인 스트레스(single prolonged stress, SPS)로 유도된 최적의 외상 후 스트레스 질환 동물 모델 확립을 위하여, 다양한 조건의 (구속 스트레스 2시간, 강제수영 20분, 휴식 15분, 에테르 노출) 스트레스에 노출시켜, 외상 후 스트레스 장애가 발현된 동물 모델을 수립하였다.
상기 제2군 및 제3군에 대해 상기와 같이 외상 후 스트레스 장애를 유발하였으며, 이러한 스트레스 노출이 끝난 랫트는 각자의 케이지에 넣은 뒤, 외상 후 스트레스가 유발되도록 7일 동안 누구의 방해도 받지 않는 상태로 혼자 두었다. 모든 실험동물은 외상 후 스트레스 장애가 잘 유발되었는지 확인하기 위해, 치사율 및 체중의 변화를 매일 측정하였다.
투약
일회성의 지속적인 스트레스에 노출된 다음 날부터 15일 동안, 제2군에는 매개제인 식염수를, 제3군에는 제조예의 화합물 30 mg/kg(3 ml/kg)를 동일한 시간에 경구로 투여하였다.
한편, 외상 후 스트레스 장애가 유발되지 않은 제1군에는 제2군 및 제3군 경구 투여 시작일과 동시에 식염수를 경구로 투여하였다.
강제 수영 실험
상기 제1군 내지 제3군의 랫트에 대한 강제 수영 실험을 위해, 투명한 실린더(직경 20 cm × 높이 50 cm)에 25℃의 물을 30 cm 높이로 채웠다. 강제 수영 실험은 두 세션으로 이루어지며, 첫 번째 날에는 랫트를 15분동안 물을 채운 실린더에 넣어 적응시키고, 24시간 후에 5분동안 실린더에 랫트를 넣어서 탈출하려는 행동(escape behavior)을 비디오 카메라를 이용해 레코드하고 측정하였다. 랫트의 행동은 상승 행동, 부동 행동, 수영 행동으로 구분하여 분석하였다. 상승 행동은 위로 기어오르려는 행동을 보이는 시간을 측정하고, 부동 행동은 탈출 행동을 보이지 않는 시간을 측정하고, 수영 행동은 실린더 내에서 수평으로 수영하여 움직이는 시간을 측정하였다. 그 결과를 각각 도 1 내지 도 3에 나타내었다.
통계
화합물의 효과는 평균±표준오차(standard error of mean, SEM)로 표현되었고, 수치의 차이는 P<0.05일 때, 통계적으로 유의미한 것으로 간주되었다. 통계 분석은 프리즘 7.04에서 one-way ANOVA를 이용해 수행하였다.
상기의 결과들로부터, 제조예에 따른 화합물이 외상 후 스트레스 장애에서 나타나는 증상들을 완화하는 효능을 보여줌으로써, 외상 후 스트레스 장애의 경감, 예방 및 치료를 위한 약물로 사용될 수 있음이 확인되었다.
실시예 2: 코르티코이드 변화 확인
실험동물
성숙한 수컷 랫트(Sprague-Dawley, 200-230 g)를 사용하였다. 실험동물은 명암주기 12시간(오후 7시에서 오전 7시까지 조명됨), 온도 22 내지 25℃, 상대습도 40 내지 60%로 유지하고 물과 먹이는 자유롭게 접근할 수 있도록 하였다. 동물들은 무작위로 하기의 3군으로 나뉘어졌다:
- 대조군으로 투여 매개제인 식염수를 3 ml/kg 용량으로 경구 투여한 8마리의 랫트
- 외상 후 스트레스 장애 유발 후에, 대조군으로 투여 매개제인 식염수를 3 ml/kg 용량으로 경구 투여한 7마리의 랫트
- 외상 후 스트레스 장애 유발 후에, 제조예의 화합물을 30 mg/kg(3 ml/kg) 용량으로 경구 투여한 7마리의 랫트
외상 후 스트레스 장애의 유발
일회성의 지속적인 스트레스(single prolonged stress, SPS)로 유도된 최적의 외상 후 스트레스 질환 동물 모델 확립을 위하여, 다양한 조건의 (구속 스트레스 2시간, 강제수영 20분, 휴식 15분, 에테르 노출) 스트레스에 노출시켜, 외상 후 스트레스 장애가 발현된 동물 모델을 수립하였다. 이러한 스트레스 노출이 끝난 랫트는 각자의 케이지에 넣은 뒤, 외상 후 스트레스가 유발되도록 7일 동안 누구의 방해도 받지 않는 상태로 혼자 두었다. 모든 실험동물은 외상 후 스트레스 장애가 잘 유발되었는지 확인하기 위해, 치사율, 및 체중의 변화를 매일 측정하였다.
투약
일회성의 지속적인 스트레스에 노출된 다음 날부터 15일 동안, 제2군에는 매개제인 식염수를, 제3군에는 제조예의 화합물 30 mg/kg(3 ml/kg)를 동일한 시간에 경구로 투여하였다.
한편, 외상 후 스트레스 장애가 유발되지 않은 제1군에는 제2군 및 제3군 경구 투여 시작일과 동시에 식염수를 경구로 투여하였다.
혈중 코르티코이드 측정
강제 수영 실험이 끝난 랫트를 다음 날에 단두법으로 빠르게 희생시키고, 복부 대동맥에서 혈액을 채취하였다. 혈액 샘플은 원심분리기에서 4000 g의 속도로 10분간 돌려서 혈청을 모아 -20℃에 보관하여 사용하였다. 코르티코이드 농도를 측정하기 위해, Novus Biologicals Corticosterone kit를 사용하여, 효소면역 분석법(ELISA)을 수행하였다. 결과는 ELISA reader(MultiRead 400)에서 측정하여, 코르티코이드 농도를 계산했다.
통계
화합물의 효과는 평균±표준오차(standard error of mean, SEM)로 표현되었고, 수치의 차이는 P<0.05일 때, 통계적으로 유의미한 것으로 간주되었다. 통계 분석은 프리즘 7.04에서 one-way ANOVA를 이용해 수행하였다.
도 4에서 볼 수 있듯이, 제조예의 화합물을 30 mg/kg의 용량으로 경구 투여하였을 때, 외상 후 스트레스 장애가 유발된 개체에 매개제를 투여한 대조군 대비하여 혈액 내 코르티코이드 농도가 통계적으로 유의미하게 감소하였음을 확인하였다. 외상 후 스트레스 장애를 나타내는 개체는 혈중 코르티코이드 농도가 상승된 상태이므로, 제조예의 화합물이 상승된 혈중 코르티코이드 농도를 낮추는 효과를 나타낸다는 점으로부터 제조예의 화합물이 외상 후 스트레스 장애의 경감, 예방 및 치료를 위한 약물로 사용될 수 있음이 확인되었다.
실시예 3: 제조예의 화합물 및 선택적 세로토닌 재흡수 억제제의 배합물을 이용한 강제 수영 실험
실험동물
성숙한 마우스 (CD-1)를 사용하였다. 실험동물은 명암주기 12시간(오후 7시에서 오전 7시까지 조명됨), 온도 22 내지 25℃, 상대습도 40 내지 60%로 유지하고 물과 먹이는 자유롭게 접근할 수 있도록 하였다. 동물들은 무작위로 하기의 4군으로 나뉘어졌다:
- 대조군으로 투여 매개제인 식염수를 10 ml/kg 용량으로 복강내주사로 투여한 8마리의 마우스
- 실험군으로 제조예의 화합물을 5 mg/kg(10 ml/kg) 용량으로 복강내주사로 투여한 8마리의 마우스
- 실험군으로 플루옥세틴 염산염(fluoxetine, HCl)을 10 mg/kg(10 ml/kg) 용량으로 복강내주사로 투여한 8마리의 마우스
- 실험군으로 제조예의 화합물을 5 mg/kg(10 ml/kg) 용량과 플루옥세틴 염산염(fluoxetine, HCl)을 10 mg/kg(10 ml/kg)용량을 함께 복강내주사로 투여한 8마리의 마우스
강제 수영 실험
상기 제1군 내지 제4군의 마우스에 대한 강제 수영 실험을 위해, 투명한 실린더에 25℃의 물을 높이로 채웠다. 투약하고 30분이 지난 후에 마우스를 물을 채운 실린더에 넣어 2분간 적응시키고, 다음 4분동안 움직이지 않는 절망한 행동(despair behavior)를 타이머를 이용하여 측정하였다. 그 결과를 각각 도 5에 나타내었다.
통계
화합물의 효과는 평균±표준오차(standard error of mean, SEM)로 표현되었고, 수치의 차이는 P<0.05일 때, 통계적으로 유의미한 것으로 간주되었다. 통계 분석은 프리즘 7.04에서 one-way ANOVA를 이용해 수행하였다. 상기의 결과들로부터, 제조예에 따른 화합물과 선택적 세로토닌 재흡수 억제제인 플루옥세틴(fluoxetine) 각각 약효가 없는 용량을 병용 투여했을 때, 강제 수영 실험에서 시너지 약효를 보일 수 있음이 확인되었다. 이로써, 외상 후 스트레스 장애에 1차 치료제로 사용되는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제와 제조예에 따른 화합물과 병용 투여했을 때, 약효에서 시너지 효과를 보일 가능성이 있음이 확인되었다.

Claims (13)

  1. 치료적 유효량의 하기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는, 급성 스트레스 장애 또는 외상 후 스트레스 장애의 예방, 경감 또는 치료용 약제:
    [화학식 1]
    Figure pct00007

    상기 화학식 1에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C1-C8 티오알콕시 및 C1-C8 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    A1 및 A2에서 어느 하나는 CH이며, 다른 하나는 N이다.
  2. 제1항에 있어서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 및 C1-C8 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약제.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1의 카바메이트 화합물이 하기 화학식 2의 카르밤산 (R)-1-(2-클로로페닐)-2-테트라졸-2-일)에틸 에스테르인 약제:
    [화학식 2]
    Figure pct00008
  4. (a) 치료적 유효량의 하기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물; 및
    (b) 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI; Selective Serotonergic Reuptake Inhibitor)를 포함하는, 급성 스트레스 장애 또는 외상 후 스트레스 장애의 예방, 경감 또는 치료용 배합물:
    [화학식 1]
    Figure pct00009

    상기 화학식 1에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C1-C8 티오알콕시 및 C1-C8 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    A1 및 A2에서 어느 하나는 CH이며, 다른 하나는 N이다.
  5. 제4항에 있어서, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제는 플루옥세틴(fluoxetine), 설트랄린(sertraline), 파록세틴(paroxetine) 및 이들의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 배합물.
  6. 제4항에 있어서, a:b의 중량비가 1000:1 내지 1:1000의 범위 내에 있는 것을 특징으로 하는 배합물.
  7. 제6항에 있어서, a:b의 중량비가 100:1 내지 1:100의 범위 내에 있는 것을 특징으로 하는 배합물.
  8. 제4항에 있어서, 화학식 1의 화합물을 유리형 기준으로 12.5 mg 내지 500 mg의 양으로 포함하는 것을 특징으로 하는 배합물.
  9. 제5항에 있어서, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제가 플루옥세틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 것을 특징으로 하는 배합물.
  10. 제9항에 있어서, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제가 플루옥세틴 염산염인 것을 특징으로 하는 배합물.
  11. 제9항에 있어서, 플루옥세틴을 유리형 기준으로 10 mg 내지 60 mg의 양으로 포함하는 것을 특징으로 하는 배합물.
  12. 치료적 유효량의 하기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는, 외상 후 스트레스 장애 증상의 예방, 경감 또는 치료용 약제:
    [화학식 1]
    Figure pct00010

    상기 화학식 1에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C1-C8 티오알콕시 및 C1-C8 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    A1 및 A2에서 어느 하나는 CH이며, 다른 하나는 N이다.
  13. 제12항에 있어서,
    외상 후 스트레스 장애 증상은 트라우마성 사건의 전부 또는 일부 기억 상실(amnesia), 트라우마성 사건을 재경험하는 환자에서 회상(flashback) 또는 트라우마성 사건과 연관된 자극의 회피 행동(avoidance), 악몽(nightmare), 과민성(irritability), 각성 과민 상태(hyperarousal), 경계 과잉(hypervigilance), 분노, 집중력 저하 및 정서적인 위축(emotional withdrawal)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 약제.
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