KR101524473B1 - 주사제 조성물 - Google Patents

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KR101524473B1
KR101524473B1 KR1020140186346A KR20140186346A KR101524473B1 KR 101524473 B1 KR101524473 B1 KR 101524473B1 KR 1020140186346 A KR1020140186346 A KR 1020140186346A KR 20140186346 A KR20140186346 A KR 20140186346A KR 101524473 B1 KR101524473 B1 KR 101524473B1
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남봉길
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주식회사 한국팜비오
남봉길
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Abstract

본 발명은 디클로페낙 베타디메틸아미노에탄올을 유효 성분으로 포함하되, 상기 디클로페낙 베타 디메틸아미노에탄올의 농도가 80 mg/mL 내지 100 mg/mL 범위이고, 삼투압이 100 mosmol/L 내지 2500 mosmol/L 범위인 주사제 조성물을 제공한다.

Description

주사제 조성물 {INJECTABLE COMPOSITION}
본 발명은 주사제 조성물에 관한 것으로서, 구체적으로는 디클로페낙 베타 디메틸아미노에탄올을 유효 성분으로 하는 주사제 조성물에 관한 것이다.
비스테로이드성 소염진통제 중의 하나인 디클로페낙(Diclofenac)은 나트륨염(Sodium), 칼륨염(Potassium), 디에틸암모늄(Diethylammonium), 베타디메틸아미노에탄올(beta-dimethylaminoethanol)의 형태로 항-염증활성을 갖는 것으로 인정되어 외상 후(post-traumatic) 및 수술 후를 포함한 통증 증상 및 모든 류마티즈 질환을 치료하는데 사용되며 다양한 형태의 약학 제제에서 주성분으로 오랜 기간 사용되어 왔다.
디클로페낙 베타디메틸아미노에탄올은 체내에서 흡수된 직후 디클로페낙산(Diclofenac acid)으로 신속히 대사되며, 시클로옥시게나아제(cyclooxygenase)의 작용을 억제하여 아라키돈산(arachidonic acid)이 염증 및 통증의 주원인인 프로스타글란딘(prostaglandin)으로 전환되는 것을 막을 수 있다. 디클로페낙 베타디메틸아미노에탄올은 프로스타글란딘의 생성을 억제할 수 있으므로　진통을 감소시키고 소염작용을 나타낼 뿐 아니라 기존의 디클로페낙 제제보다 높은 생체 이용률을 나타내며 생체 내 내성도 더욱 우수하다.
현재 시판되고 있는 주사제 조성물은 글리콜류 유기용매를 첨가하여 디클로페낙염 또는 디클로페낙 유도체 등을 용해시키고 있다.
미국 특허출원공개공보 US2014/0187635
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 주사 시 통증을 줄일 수 있는 디클로페낙 베타디메틸아미노에탄올 주사제 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 보관 안정성이 향상된 디클로페낙 베타디메틸아미노에탄올 주사제 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 과제들은 이상에서 언급한 과제들로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기 과제를 해결하기 위한 본 발명의 일 실시예에 따른 주사제 조성물은 디클로페낙 베타디메틸아미노에탄올을 유효 성분으로 포함하되, 상기 디클로페낙 베타디메틸아미노에탄올의 농도가 80 mg/mL 내지 100 mg/mL 범위일 수 있고, 삼투압이 100 mosmol/L 내지 2500 mosmol/L 범위이다.
상기 주사제 조성물은 수용성 가용화제를 더 포함할 수 있다. 상기 수용성 가용화제는 주사제 조성물의 전체 중량 대비 1 중량% 내지 30 중량% 범위로 포함될 수 있다.
비제한적인 일례에서, 상기 수용성 가용화제는 포비돈 K 12(Povidon K 12), 포비돈 K17(Povidon K17), 2-하이드로프로필-β-시클로덱스트린(HP-β-CD) 등일 수 있다.
상기 주사제 조성물은 계면활성제를 더 포함할 수 있다. 상기 계면활성제는 주사제 조성물의 전체 중량 대비 1 중량% 내지 30 중량% 범위로 포함될 수 있다.
비제한적인 일례에서, 상기 계면활성제는 폴리옥실-15-히드록시스테아레이트(Polyoxyl-15-Hydroxystearate), 폴리옥실-35-피마자유(Polyoxyl-35-castor oil) 등일 수 있다.
상기 주사제 조성물은 용해보조제를 더 포함할 수 있다. 상기 용해보조제는 주사제 조성물의 전체 중량 대비 1 중량% 내지 25 중량% 범위로 포함될 수 있다.
비제한적인 일례에서, 상기 용해보조제는 벤질 알코올(Benzyl alcohol) 등일 수 있다.
상기 주사제 조성물은 안정화제, pH조절제, 주사용수를 더 포함할 수 있고, 비제한적인 일례에서, 안정화제는 아황산나트륨 등일 수 있고, pH조절제는 수산화나트륨 등일 수 있다.
구체적인 일례에서, 상기 주사제 조성물은, 폴리옥실-35-피마자유 및 폴리옥실-15-히드록시스테라레이트로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 계면활성제, 용해보조제로서 벤질알코올 및 포비돈 K12 및 포비돈 K17로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 수용성 가용화제로 구성된 군에서 선택된 하나 이상을 더 포함할 수 있고, 이 때, 상기 디클로페낙 베타디메틸아미노에탄올과 상기 폴리옥실-35-피마자유의 몰비는 1: 0.5 이상이고, 상기 디클로페낙 베타디메틸아미노에탄올과 상기 폴리옥실-15-히드록시스테라레이트의 몰비는 1:2.7 이상이며, 상기 디클로페낙 베타디메틸아미노에탄올과 상기 벤질알코올의 몰비는 1: 1.3 이상이고, 상기 디클로페낙 베타디메틸아미노에탄올과 상기 포비돈 K12의 몰비는 1: 0.4 이상이며, 상기 디클로페낙 베타디메틸아미노에탄올과 상기 포비돈 K17의 몰비는 1: 0.1 이상이다.
비제한적인 일례에서, 상기 주사제 조성물은, 상기 용해보조제와 상기 수용성 가용화제 및 상기 상기 계면활성제로 구성된 군에서 선택된 하나 이상을 포함할 수 있고, 이 때, 상기 주사제 조성물은 하기 식 (1)에 따라 계산한 값이 802 이상 내지 19018 이하이다.
< 식 (1) >
Figure 112014124561075-pat00001
상기 식에서, A는 용해보조제이고, B는 계면활성제이며, C는 수용성 가용화제이다. ABC 양은 B의 사용 시 A의 첨가량과 C의 사용 시 A의 첨가량의 총합이다. AB 양은 B의 사용 시 A의 첨가량이며, AC 양은 C의 사용 시 A의 첨가량이다, B 양은 계면활성제의 함량이며, C 양은 수용성 가용화제의 함량이다. A 분자량은 용해보조제의 분자량이고, B 분자량은 계면활성제의 분자량이며, C 분자량은 수용성 가용화제의 분자량이다.
상기 과제를 해결하기 위한 본 발명의 일 실시예에 따른 주사제 조성물은 상기 디클로페낙 베타디메틸아미노에탄올을 유효 성분으로 사용하되, 상기 용해보조제와 함께 상기 수용성 가용화제 및 상기 계면활성제로 구성된 군에서 선택된 하나 이상을 포함하고 상기 식 (1)에 따라 계산한 값이 802 이상 내지 19,018 이하이다.
본 발명의 실시예들에 의하면 적어도 다음과 같은 효과가 있다.
디클로페낙 베타디메틸아미노에탄올 주사제 조성물은 주사 시 통증을 완화시킬 수 있다.
디클로페낙 베타디메틸아미노에탄올 주사제 조성물은 보관 안정성, 특히 저온 보관 안정성을 향상시킬 수 있다.
본 발명에 따른 효과는 이상에서 예시된 내용에 의해 제한되지 않으며, 더욱 다양한 효과들이 본 명세서 내에 포함되어 있다.
본 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 첨부되는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 것이며, 단지 본 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하며, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다.
본 발명의 일 실시예에 따른 주사제 조성물은 유효성분으로 디클로페낙 베타디메틸아미노에탄올을 포함한다.
대표적인 디클로페낙 주사제로는 디클로페낙 디아놀(Diclofenac deanol) 주사제를 들 수 있다. 디클로페낙 디아놀은 난용성 제제이기 때문에 주성분을 용해시키기 위해서 주로 2 내지 3 mL의 용량으로 시판되고 있다.
주사제의 용량이 클수록 근육 섬유의 스트레칭이 커지고, 국소 근육 조직에의 손상이 많아지며 주사 부위에서의 통증 및 불편함이 커진다. 또한, 주사제의 용량이 클수록 주사 시간이 길어져 국소 통증 체감시간이 길어진다.
이에, 저용량의 주사제 개발이 요구되고 있으나, 난용성인 디클로페낙을 저용량 주사제로 제조하기 위해서 계면활성제, 가용화제, 용해보조제가 각각 과량 첨가하는 경우 주성분을 용해시킬 수는 있지만, 삼투압과 점도가 증가되어 시판되고 있는 2 mL 용량의 디클로페낙 디아놀 주사제보다 주사 시 통증이 커질 수 있다. 또한 주성분인 디클로페낙이 모두 용해되었다고 하더라도 저온, 약 0 내지 5 ℃ 보관 시 침전 현상이 발생할 수 있다.
디클로페낙 베타디메틸아미노에탄올 주사제 조성물은 디클로페낙 베타디메틸아미노에탄올의 농도가 80 mg/mL 내지 100 mg/mL 범위일 수 있다.
디클로페낙 베타디메틸아미노에탄올 주사제 조성물은 삼투압이 100 mosmol/L 내지 2500 mosmol/L 범위이다. 상기한 삼투압의 범위 내에서, 디클로페낙 베타디메틸아미노에탄올 주사제 조성물은 주사 시 통증을 감소시킬 수 있다.
이후 설명할 저온 보관 안정성을 고려할 때, 디클로페낙 베타디메틸아미노에탄올 주사제 조성물은 삼투압이 430 mosmol/L 내지 2500 mosmol/L 범위 내인 것이 바람직하다. 디클로페낙 베타디메틸아미노에탄올 주사제 조성물은 삼투압이 430 mosmol/L 내지 2500 mosmol/L 범위 내인 경우, 주사 시 통증을 감소시키는 것과 함께, 저온 보관 안정성이 향상될 수 있다.
디클로페낙 베타디메틸아미노에탄올 주사제 조성물은 수용성 가용화제, 계면활성제 및 용해보조제로 구성된 군에서 선택된 하나 이상을 더 포함할 수 있다.
수용성 가용화제는 디클로페낙 베타디메틸아미노에탄올 주사제 조성물의 전체 중량 대비 1 중량% 내지 30 중량% 범위로 포함될 수 있다. 비제한적인 일례에서, 수용성 가용화제는 포비돈 K12(Povidon K 12), 포비돈 K17(Povidon K17), 2-하이드로프로필-β-시클로덱스트린(HP-β-CD) 등일 수 있다.
계면활성제는 디클로페낙 베타디메틸아미노에탄올 주사제 조성물의 전체 중량 대비 1 중량% 내지 30 중량% 범위로 포함될 수 있다. 비제한적인 일례에서, 계면활성제는 폴리옥실-15-히드록시스테아레이트(Polyoxyl-15-Hydroxystearate), 폴리옥실-35-피마자유(Polyoxyl-35-castor oil) 등일 수 있다.
용해보조제는 디클로페낙 베타디메틸아미노에탄올 주사제 조성물의 전체 중량 대비 1 중량% 내지 25 중량% 범위로 포함될 수 있다. 용해보조제는 계면활성제, 수용성 가용화제 또는 계면활성제 및 수용성 가용화제와 함께 사용될 수 있다. 비제한적인 일례에서, 용해보조제는 벤질알코올(Benzyl alcohol) 등일 수 있다. 다만, 프로필렌글리콜을 용해보조제로 포함하지 않는다.
구체적인 일례에서, 디클로페낙 베타디메틸아미노에탄올 주사제 조성물은, 폴리옥실-35-피마자유 및 폴리옥실-15-히드록시스테라레이트로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 계면활성제, 용해보조제로서 벤질알코올 및 포비돈 K12 및 포비돈 K17로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 수용성 가용화제로 구성된 군에서 선택된 하나 이상을 더 포함할 수 있다.
이 때, 디클로페낙 베타디메틸아미노에탄올과 폴리옥실-35-피마자유의 몰비는 1: 0.5 이상이고, 디클로페낙 베타디메틸아미노에탄올과 폴리옥실-15-히드록시스테라레이트의 몰비는 1:2.7 이상이며, 디클로페낙 베타디메틸아미노에탄올과 벤질알코올의 몰비는 1: 1.3 이상이고, 디클로페낙 베타디메틸아미노에탄올과 포비돈 K12의 몰비는 1: 0.4 이상이며, 디클로페낙 베타디메틸아미노에탄올과 포비돈 K12의 몰비는 1: 0.1 이상이다.
상기한 몰비 범위 내에서 폴리옥실-35-피마자유, 폴리옥실-15-히드록시스테라레이트, 벤질알코올, 포비돈 K12, 포비돈 K17이 단독으로 사용하는 경우에도, 디클로페낙 베타디메틸아미노에탄올 주사제 조성물의 저온 보관 안정성을 향상시킬 수 있다.
비제한적인 일례에서, 디클로페낙 베타디메틸아미노에탄올 주사제 조성물은, 하기 식 (1)에 따라 계산한 값이 802 이상 내지 19,018 이하의 범위 내에서 결정될 수 있다. 하기 식 (1)의 결과값이 802 이상 내지 18,018 인 범위 내에서 디클로페낙 베타디메틸아미노에탄올 주사제 조성물은 저온 보관 안정성이 향상되어, 저온에서 침전이 발생하지 않는다.
< 식 (1) >
Figure 112014124561075-pat00002
상기 식에서, A는 용해보조제이고, B는 계면활성제이며, C는 수용성 가용화제이다. ABC 양은 B의 사용 시 A의 첨가량과 C의 사용 시 A의 첨가량의 총합이다. 예를 들어, 계면활성제 사용 시 수용성 가용화제를 사용하지 않는 경우 ABC 양은 AB 양이고, 수용성 가용화제 사용 시 계면활성제를 사용하지 않는 경우 ABC 양은 AC 양이며, 계면활성제와 수용성 가용화제를 모두 사용하는 경우 ABC 양은 AB 양과 AC 양의 총합이다.
AB 양은 B의 사용 시 A의 첨가량이며, AC 양은 C의 사용 시 A의 첨가량이다, B 양은 계면활성제의 함량이며, C 양은 수용성 가용화제의 함량이다. A 분자량은 용해보조제의 분자량이고, B 분자량은 계면활성제의 분자량이며, C 분자량은 수용성 가용화제의 분자량이다.
디클로페낙 베타디메틸아미노에탄올 주사제 조성물은 필요에 따라 첨가제를 더 포함할 수 있다. 첨가제는 안정화제, 예들 들어, 아황산나트륨, pH조절제, 예를 들어, 수산화나트륨 등일 수 있다.
<실시예 1>
계면활성제로서 폴리옥실-35-피마자유(분자량 1000) 150 mg과 안정화제로서 아황산나트륨을 주사용수에 용해시키고, 디클로페낙 베타디메틸아미노에탄올 90 mg을 투입하고 약 20분간 교반하였다. 이후, 수산화나트륨과 주사용수를 투입하여 pH를 조절하고, 디클로페낙 베타디메틸아미노에탄올 90 mg/mL 의 부피로 디클로페낙 베타디메틸아미노에탄올 주사제 조성물의 최종 용적을 조정하였다.
<실시예 2>
계면활성제로서 폴리옥실-35-피마자유(분자량 1000) 200 mg을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 방법으로 디클로페낙 베타디메틸아미노에탄올 주사제 조성물을 제조하였다.
<실시예 3>
계면활성제로서 폴리옥실-35-피마자유(분자량 1000) 250 mg을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 방법으로 디클로페낙 베타디메틸아미노에탄올 주사제 조성물을 제조하였다.
<실시예 4>
계면활성제로서 폴리옥실-35-피마자유(분자량 1000) 대신에 폴리옥실-15-히드록시스테아레이트(분자량 344) 250 mg을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 방법으로 디클로페낙 베타디메틸아미노에탄올 주사제 조성물을 제조하였다.
<실시예 5>
계면활성제로서 폴리옥실-35-피마자유(분자량 1000) 대신에 폴리옥실-15-히드록시스테아레이트(분자량 344) 150 mg을 사용하고, 디클로페낙 베타디메틸아미노에탄올 투입 전에 용해보조제로서 벤질알코올(분자량 108) 40 mg 을 투입하여 교반한 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 방법으로 디클로페낙 베타디메틸아미노에탄올 주사제 조성물을 제조하였다.
<실시예 6>
계면활성제로서 폴리옥실-35-피마자유(분자량 1000) 대신에 폴리옥실-15-히드록시스테아레이트(분자량 344) 100 mg을 사용하고, 디클로페낙 베타디메틸아미노에탄올 투입 전에 용해보조제로서 벤질알코올(분자량 108) 60 mg 을 투입하여 교반한 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 방법으로 디클로페낙 베타디메틸아미노에탄올 주사제 조성물을 제조하였다.
<실시예 7>
계면활성제로서 폴리옥실-35-피마자유(분자량 1000) 대신에 수용성 가용화제로서 포비돈 K12(분자량 2000) 250 mg을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 방법으로 디클로페낙 베타디메틸아미노에탄올 주사제 조성물을 제조하였다.
<실시예 8>
계면활성제로서 폴리옥실-35-피마자유(분자량 1000) 대신에 수용성 가용화제로서 포비돈 K12(분자량 2000) 150 mg을 사용하고, 디클로페낙 베타디메틸아미노에탄올 투입 전에 용해보조제로서 벤질알코올(분자량 108) 30 mg 을 투입하여 교반한 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 방법으로 디클로페낙 베타디메틸아미노에탄올 주사제 조성물을 제조하였다.
<실시예 9>
계면활성제로서 폴리옥실-35-피마자유(분자량 1000) 대신에 수용성 가용화제로서 포비돈 K12(분자량 2000) 100 mg을 사용하고, 디클로페낙 베타디메틸아미노에탄올 투입 전에 용해보조제로서 벤질알코올(분자량 108) 40 mg 을 투입하여 교반한 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 방법으로 디클로페낙 베타디메틸아미노에탄올 주사제 조성물을 제조하였다.
<실시예 10>
계면활성제로서 폴리옥실-35-피마자유(분자량 1000) 대신에 수용성 가용화제로서 포비돈 K17(분자량 7000) 200 mg을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 방법으로 디클로페낙 베타디메틸아미노에탄올 주사제 조성물을 제조하였다.
<실시예 11>
계면활성제로서 폴리옥실-35-피마자유(분자량 1000) 대신에 수용성 가용화제로서 포비돈 K17(분자량 7000) 250 mg을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 방법으로 디클로페낙 베타디메틸아미노에탄올 주사제 조성물을 제조하였다.
<실시예 12>
계면활성제로서 폴리옥실-35-피마자유(분자량 1000) 대신에 수용성 가용화제로서 포비돈 K17(분자량 7000) 100 mg을 사용하고, 디클로페낙 베타디메틸아미노에탄올 투입 전에 용해보조제로서 벤질알코올(분자량 108) 30 mg 을 투입하여 교반한 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 방법으로 디클로페낙 베타디메틸아미노에탄올 주사제 조성물을 제조하였다.
<실시예 13>
계면활성제로서 폴리옥실-35-피마자유(분자량 1000) 대신에 수용성 가용화제로서 포비돈 K17(분자량 7000) 150 mg을 사용하고, 디클로페낙 베타디메틸아미노에탄올 투입 전에 용해보조제로서 벤질알코올(분자량 108) 30 mg 을 투입하여 교반한 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 방법으로 디클로페낙 베타디메틸아미노에탄올 주사제 조성물을 제조하였다.
<실시예 14>
계면활성제로서 폴리옥실-35-피마자유(분자량 1000) 3250 mg을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 방법으로 디클로페낙 베타디메틸아미노에탄올 주사제 조성물을 제조하였다.
<실시예 15>
계면활성제로서 폴리옥실-35-피마자유(분자량 1000) 3250 mg을 사용하고, 디클로페낙 베타디메틸아미노에탄올 투입 전에 용해보조제로서 벤질알코올(분자량 108) 900 mg 을 투입하여 교반한 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 방법으로 디클로페낙 베타디메틸아미노에탄올 주사제 조성물을 제조하였다.
<실시예 16>
계면활성제로서 폴리옥실-35-피마자유(분자량 1000) 대신에 수용성 가용화제로서 포비돈 K12(분자량 2000) 3000 mg을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 방법으로 디클로페낙 베타디메틸아미노에탄올 주사제 조성물을 제조하였다.
<실시예 17>
계면활성제로서 폴리옥실-35-피마자유(분자량 1000) 대신에 수용성 가용화제로서 포비돈 K12(분자량 2000) 3000 mg을 사용하고, 디클로페낙 베타디메틸아미노에탄올 투입 전에 용해보조제로서 벤질알코올(분자량 108) 900 mg 을 투입하여 교반한 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 방법으로 디클로페낙 베타디메틸아미노에탄올 주사제 조성물을 제조하였다.
<비교예 1>
계면활성제로서 폴리옥실-35-피마자유(분자량 1000) 50 mg을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 방법으로 디클로페낙 베타디메틸아미노에탄올 주사제 조성물을 제조하였다.
<비교예 2>
계면활성제로서 폴리옥실-35-피마자유(분자량 1000) 100 mg을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 방법으로 디클로페낙 베타디메틸아미노에탄올 주사제 조성물을 제조하였다.
<비교예 3>
계면활성제로서 폴리옥실-35-피마자유(분자량 1000) 대신에 폴리옥실-15-히드록시스테아레이트(분자량 344) 50 mg을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 방법으로 디클로페낙 베타디메틸아미노에탄올 주사제 조성물을 제조하였다.
<비교예 4>
계면활성제로서 폴리옥실-35-피마자유(분자량 1000) 대신에 폴리옥실-15-히드록시스테아레이트(분자량 344) 100 mg을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 방법으로 디클로페낙 베타디메틸아미노에탄올 주사제 조성물을 제조하였다.
<비교예 5>
계면활성제로서 폴리옥실-35-피마자유(분자량 1000) 대신에 폴리옥실-15-히드록시스테아레이트(분자량 344) 150 mg을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 방법으로 디클로페낙 베타디메틸아미노에탄올 주사제 조성물을 제조하였다.
<비교예 6>
계면활성제로서 폴리옥실-35-피마자유(분자량 1000) 대신에 폴리옥실-15-히드록시스테아레이트(분자량 344) 200 mg을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 방법으로 디클로페낙 베타디메틸아미노에탄올 주사제 조성물을 제조하였다.
<비교예 7>
계면활성제로서 폴리옥실-35-피마자유(분자량 1000) 대신에 폴리옥실-15-히드록시스테아레이트(분자량 344) 50 mg을 사용하고, 디클로페낙 베타디메틸아미노에탄올 투입 전에 용해보조제로서 벤질알코올(분자량 108) 30 mg 을 투입하여 교반한 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 방법으로 디클로페낙 베타디메틸아미노에탄올 주사제 조성물을 제조하였다.
<비교예 8>
계면활성제로서 폴리옥실-35-피마자유(분자량 1000) 대신에 폴리옥실-15-히드록시스테아레이트(분자량 344) 100 mg을 사용하고, 디클로페낙 베타디메틸아미노에탄올 투입 전에 용해보조제로서 벤질알코올(분자량 108) 30 mg 을 투입하여 교반한 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 방법으로 디클로페낙 베타디메틸아미노에탄올 주사제 조성물을 제조하였다.
<비교예 9>
계면활성제로서 폴리옥실-35-피마자유(분자량 1000) 대신에 폴리옥실-15-히드록시스테아레이트(분자량 344) 150 mg을 사용하고, 디클로페낙 베타디메틸아미노에탄올 투입 전에 용해보조제로서 벤질알코올(분자량 108) 30 mg 을 투입하여 교반한 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 방법으로 디클로페낙 베타디메틸아미노에탄올 주사제 조성물을 제조하였다.
<비교예 10>
계면활성제로서 폴리옥실-35-피마자유(분자량 1000) 대신에 수용성 가용화제로서 포비돈 K12(분자량 2000) 50 mg을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 방법으로 디클로페낙 베타디메틸아미노에탄올 주사제 조성물을 제조하였다.
<비교예 11>
계면활성제로서 폴리옥실-35-피마자유(분자량 1000) 대신에 수용성 가용화제로서 포비돈 K12(분자량 2000) 100 mg을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 방법으로 디클로페낙 베타디메틸아미노에탄올 주사제 조성물을 제조하였다.
<비교예 12>
계면활성제로서 폴리옥실-35-피마자유(분자량 1000) 대신에 수용성 가용화제로서 포비돈 K12(분자량 2000) 150 mg을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 방법으로 디클로페낙 베타디메틸아미노에탄올 주사제 조성물을 제조하였다.
<비교예 13>
계면활성제로서 폴리옥실-35-피마자유(분자량 1000) 대신에 수용성 가용화제로서 포비돈 K12(분자량 2000) 200 mg을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 방법으로 디클로페낙 베타디메틸아미노에탄올 주사제 조성물을 제조하였다.
<비교예 14>
계면활성제로서 폴리옥실-35-피마자유(분자량 1000) 대신에 수용성 가용화제로서 포비돈 K12(분자량 2000) 50 mg을 사용하고, 디클로페낙 베타디메틸아미노에탄올 투입 전에 용해보조제로서 벤질알코올(분자량 108) 30 mg 을 투입하여 교반한 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 방법으로 디클로페낙 베타디메틸아미노에탄올 주사제 조성물을 제조하였다.
<비교예 15>
계면활성제로서 폴리옥실-35-피마자유(분자량 1000) 대신에 수용성 가용화제로서 포비돈 K12(분자량 2000) 100 mg을 사용하고, 디클로페낙 베타디메틸아미노에탄올 투입 전에 용해보조제로서 벤질알코올(분자량 108) 30 mg 을 투입하여 교반한 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 방법으로 디클로페낙 베타디메틸아미노에탄올 주사제 조성물을 제조하였다.
<비교예 16>
계면활성제로서 폴리옥실-35-피마자유(분자량 1000) 대신에 수용성 가용화제로서 포비돈 K17(분자량 7000) 50 mg을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 방법으로 디클로페낙 베타디메틸아미노에탄올 주사제 조성물을 제조하였다.
<비교예 17>
계면활성제로서 폴리옥실-35-피마자유(분자량 1000) 대신에 수용성 가용화제로서 포비돈 K17(분자량 7000) 100 mg을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 방법으로 디클로페낙 베타디메틸아미노에탄올 주사제 조성물을 제조하였다.
<비교예 18>
계면활성제로서 폴리옥실-35-피마자유(분자량 1000) 대신에 수용성 가용화제로서 포비돈 K17(분자량 7000) 150 mg을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 방법으로 디클로페낙 베타디메틸아미노에탄올 주사제 조성물을 제조하였다.
<비교예 19>
계면활성제로서 폴리옥실-35-피마자유(분자량 1000) 대신에 수용성 가용화제로서 포비돈 K17(분자량 7000) 30 mg을 사용하고, 디클로페낙 베타디메틸아미노에탄올 투입 전에 용해보조제로서 벤질알코올(분자량 108) 30 mg을 투입하여 교반한 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 방법으로 디클로페낙 베타디메틸아미노에탄올 주사제 조성물을 제조하였다.
<실험예 1>
실시예 1 내지 17 및 비교예 1 내지 19의 디클로페낙 베타디메틸아미노에탄올 주사제 조성물을 12 주간 4℃, 25℃, 60℃ 의 온도의 챔버 내에서 보관한 후 성상 변화를 시각적으로 관찰하였다. 하기 표들에 하기 식(1)에 따른 결과값과 침전 발생 여부를 기재하였다.
< 식 (1) >
Figure 112014124561075-pat00003
식 (1)의 결과값
(소수점 이하는 절사)		 침전 발생 여부
(침전: O, 비침전: X)
4℃ 25℃ 60℃
실시예 1 821 X X X
실시예 2 971 X X X
실시예 3 1121 X X X
실시예 4 878 X X X
실시예 5 802 X X X
실시예 6 1065 X X X
실시예 7 825 X X X
실시예 8 880 X X X
실시예 9 882 X X X
실시예 10 860 X X X
실시예 11 1010 X X X
실시예 12 933 X X X
실시예 13 1065 X X X
실시예 14 10121 X X X
실시예 15 19882 X X X
실시예 16 9075 X X X
실시예 17 19018 X X X
식 (1)의 결과값
(소수점 이하는 절사)		 침전 발생 여부
(침전: O, 비침전: X)
4℃ 25℃ 60℃
비교예 1 521 O X X
비교예 2 671 O X X
비교예 3 278 O X X
비교예 4 428 O X X
비교예 5 578 O X X
비교예 6 728 O X X
비교예 7 585 O X X
비교예 8 677 O X X
비교예 9 962 O X X
비교예 10 225 O X X
비교예 11 375 O X X
비교예 12 525 O X X
비교예 13 675 O X X
비교예 14 706 O X X
비교예 15 748 O X X
비교예 16 410 O X X
비교예 17 560 O X X
비교예 18 710 O X X
비교예 19 750 O X X
상기 표 1 및 2를 참조하면, 실시예들에 따른 디클로페낙 베타디메틸아미노에탄올 주사제 조성물들은 4 ℃의 저온 보관 후에도 침전이 발생하지 않았으나, 비교예들에 따른 디클로페낙베타디메틸아미노에탄올 주사제 조성물들은 4 ℃의 저온 보관 후에도 침전이 발생하였다. 실시예들에 따른 디클로페낙 베타디메틸아미노에탄올 주사제 조성물들은 저온 보관 안정성이 우수함을 알 수 있다.
<실시예 18 내지 실시예 36>
벤질알코올과 포비돈 K12의 함량을 하기 표 3과 같이 변경한 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 방법으로 디클로페낙 베타디메틸아미노에탄올 주사제 조성물을 제조하였다.
벤질알코올(mg) 포비돈 K12(mg)
실시예 18 0 100
실시예 19 0 200
실시예 20 0 300
실시예 21 10 0
실시예 22 10 100
실시예 23 10 200
실시예 24 10 300
실시예 25 20 0
실시예 26 20 100
실시예 27 20 200
실시예 28 20 300
실시예 29 30 0
실시예 30 30 100
실시예 31 30 200
실시예 32 30 300
실시예 33 40 0
실시예 34 40 100
실시예 35 40 200
실시예 36 40 300
<비교예 20>
디클로페낙 베타디메틸아미노에탄올, 리도카인염산염수화물, 아황산나트륨, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜300, 에데트산나트륨수화물, 수산화나트륨, 주사용수가 하기 표 4에 기재된 분량을 가지도록 디클로페낙 베타디메틸아미노에탄올 주사제 조성물을 제조하였다.
분량(mg/mL)
디클로페낙 베타디메틸아미노에탄올 45
리도카인염산염수화물 10
아황산나트륨 2
프로필렌글리콜 300
폴리에틸렌글리콜 300 100
에데트산나트륨수화물 2
수산화나트륨 적량
주사용수 적량
<실험예 2>
실시예 18 내지 36 및 비교예 20의 디클로페낙 베타디메틸아미노에탄올 주사제 조성물을 이용하여 삼투압을 측정한 결과를 하기 표 5에 기재하였다.
삼투압 (mosmol/L)
실시예 18 272
실시예 19 665
실시예 20 1654
실시예 21 178
실시예 22 322
실시예 23 701
실시예 24 1703
실시예 25 221
실시예 26 387
실시예 27 756
실시예 28 1938
실시예 29 257
실시예 30 416
실시예 31 794
실시예 32 2100
실시예 33 276
실시예 34 445
실시예 35 832
실시예 36 2106
비교예 20 400 내지 6000
상기 표 5를 참고하면, 실시예 18 내지 36의 디클로페낙 베타디메틸아미노에탄올 주사제 조성물은 글리콜류 유기용제를 사용하지 않음으로써 삼투압이 현저히 감소되는 결과를 얻을 수 있었다. 삼투압의 감소로 인해 디클로페낙 베타디메틸아미노에탄올 주사세 조성물은 주사 시 통증을 감소시킬 수 있다.
이상 실험예를 참조하여 본 발명의 실시예들을 설명하였지만, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 그 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.

Claims (18)

  1. 90 mg의 디클로페낙 베타디메틸아미노에탄올 ;
    40 mg 이상 내지 60 mg 이하의 벤질 알코올(benzyl alcohol); 및
    100 mg 이상 내지 150 mg 이하의 폴리옥실-15-히드록시스테아레이트(Polyoxyl-15-Hydroxystearate);를 포함하고,
    하기 식 (1-1)에 따른 계산 값이 802 이상 내지 1065 이하인 것을 특징으로 하는 주사제 조성물:
    < 식 (1-1) >
    Figure 112015037325785-pat00004

    상기 식 (1-1)에서,
    A는 벤질 알코올이고, B는 폴리옥실-15-히드록시스테아레이트이며,
    AB 양은 상기 B의 사용 시 상기 A의 첨가량이고,
    B 양은 폴리옥실-15-히드록시스테아레이트의 함량이며,
    A 분자량은 벤질 알코올의 분자량이고,
    B 분자량은 폴리옥실-15-히드록시스테아레이트의 분자량이다.
  2. 90 mg의 디클로페낙 베타디메틸아미노에탄올 ;
    30 mg 이상 내지 40 mg 이하의 벤질 알코올(benzyl alcohol); 및
    100 mg 이상 내지 150 mg 이하의 포비돈;을 포함하고,
    상기 포비돈은 포비돈 K 12(Povidon K 12)와 포비돈 K17(Povidon K17) 중 하나이며,
    하기 식 (1-2)에 따른 계산 값이 880 이상 내지 1065 이하인 것을 특징으로 하는 주사제 조성물:
    < 식 (1-2) >
    Figure 112015037325785-pat00005

    상기 식 (1-2)에서,
    A는 벤질 알코올이고, C는 포비돈이며,
    AC 양은 상기 C의 사용 시 상기 A의 첨가량이고,
    C 양은 포비돈의 함량이며,
    A 분자량은 벤질 알코올의 분자량이고,
    C 분자량은 포비돈의 분자량이다.
  3. 제1 항 또는 제2 항에 있어서,
    삼투압이 100 mosmol/L 내지 2500 mosmol/L 범위인 것을 특징으로 하는 주사제 조성물.
  4. 제1 항 또는 제2 항에 있어서,
    안정화제 및 pH조절제로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 첨가제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 주사제 조성물.
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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KR20110091862A (ko) * 2008-11-28 2011-08-16 어드밴스 홀딩스 리미티드 다이클로페낙과 하이드록시 지방산 폴리알킬렌 에스터를 포함하는 약학적 제제
US20140187635A1 (en) * 2012-12-28 2014-07-03 Themis Medicare Limited Diclofenac compositions

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