BR112019016178A2

BR112019016178A2 - composição intranasal, método para tratar deficiência de vitamina b12, e uso da composição intranasal

Info

Publication number: BR112019016178A2
Application number: BR112019016178A
Authority: BR
Inventors: Abraham Jaya; Chaudhari Kiran; Mittal Vipul; Mishra Vivek
Original assignee: Torrent Pharmaceuticals Ltd
Priority date: 2017-02-06
Filing date: 2018-02-05
Publication date: 2020-04-07
Also published as: US20200009179A1; EP3576754A4; CN110248666A; EP3576754A1; US11331334B2; MY202277A; PH12019501808A1; WO2018142358A1

Abstract

a presente invenção refere-se a uma composição intranasal, particularmente composição intranasal de administração uma vez por semana que compreende metilcobalamina e pelo menos um agente gelificante, e um processo para preparação da mesma.

Description

MÉTODO

DEFICIÊNCIA DE VITAMINA B12, E USO DA COMPOSIÇÃO INTRANASAL

CAMPO DA INVENÇÃO [001]

A presente invenção refere-se a uma composição intranasal que compreende metilcobalamina. Mais particularmente, a presente invenção se refere a composição intranasal de administração uma vez por semana que compreende metilcobalamina e pelo menos um agente gelificante, e um processo para preparação da mesma.

[002]

Vitamina B12 ou cobalamina é essencial para síntese de DNA celular e, portanto, contribui para funções de vários tecidos do corpo, formação de bainha de mielina, assim, os sistemas celulares de rápida divisão e proliferação, tais como sanguíneo e epitélio gástrico, e sua deficiência resulta em anemia ou neuropatia periférica. A necessidade diária de vitamina B12 é de cerca de 1 a 3 microgramas. Clinicamente, pessoas que têm 200 picogramas (pg) ou mais de concentração plasmática de cobalamina podem ser chamadas normais e aquelas que têm menos que 200 pg de concentração de vitamina B12 são categorizadas como pessoas deficientes. (Kuzminski et al; Blood, Vol 92, n° 4 (15 de agosto), 1998: páginas 1.191 a 1.198).

Cobalamina em duas formas principais hidroxocobalamina cianocobalamina.

Cianocobalamina é convertida no corpo em metilcobalamina ou adensoilcobalamina pela remoção da molécula de cianeto. Metilcobalamina é a forma primária e mais ativa, responsável por tanto quanto 60 a 80%.

O corpo humano não sintetiza cobalamina. A

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2/24 única fonte é de alimento de origem animal, tal como carne, peixe e laticínios. A deficiência de cobalamina alimentar surge em vegetarianos que não comem carne, peixe, ovos e queijo. 0 maior grupo no mundo consiste em vegetarianos indianos. Amplamente as duas principais causas de deficiência de cobalamina na índia incluem alimentação carente de vitamina B12 devido à grande parte da sociedade indiana adotar o vegetarianismo, e depois a má absorção devido a várias doenças.

[005] Portanto, para superar a deficiência de vitamina B12, deseja-se fornecer um suplemento externo de cobalamina, tal como na forma de cianocobalamina e metilcobalamina, que pode atingir e manter os níveis de cobalamina acima de 200 pg. Metilcobalamina tem vantagem sobre cianocobalamina na medida em que significativamente mais cobalamina se acumula no tecido hepático depois da administração de metilcobalamina, em comparação com cianocobalamina.

[006] Há diversas formas de dosagem disponíveis para suplementos de cianocobalamina e metilcobalamina, tais como composição oral ou injetável. Formas de dosagem oral incluem comprimidos, cápsula, xaropes, líquidos, gotas, etc., no entanto, visto que o fator intrínseco está ausente em pacientes que têm anemia perniciosa; preparações orais serão ineficazes pois a absorção de vitamina B12 no trato gastrointestinal (GIT) ocorre através de ligação com o fator intrínseco (um processo ativo). Para outras formas, tais como injeções e infusões, o problema da colaboração do paciente surge na medida em que exige a intervenção de um médico.

[007] Algumas formas de dosagem alternativas, tais como composições intranasais de cianocobalamina e

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3/24 metilcobalamina, também foram reveladas nos documentos n° U.S. 7229636 e WO2012056299.

[008] Todas as formas de dosagem mencionadas acima são administradas uma vez ao dia ou em dias alternados aos pacientes durante o período inicial de tratamento, para atingir níveis sanguíneos maiores que 200 pg de cobalamina, e a administração posterior pode ser estendida para um regime de uma vez por semana para manutenção de tais níveis. Por exemplo, Nascobal, uma pulverização nasal, disponível no mercado americano é recomendado para uma dosagem de uma vez por semana, no entanto, antes de iniciar a dose nasal, pacientes receberam injeções de cianocobalamina para atingir níveis terapêuticos de cobalamina.

[009] Tais tipos de terapias não são agradáveis ao paciente, na medida em que a mudança na forma de dosagem não é agradável ao paciente e autoadministração não é possível no caso de injeções. Ademais, tal dosagem dividida cria confusão nos pacientes e os mesmos podem perder uma ou duas doses, ou podem começar um regime de dosagem uma semana mais cedo ou mais tarde do que a recomendação.

[0010] Portanto, há uma necessidade por uma forma de dosagem que seja mais agradável ao paciente, adequada para autoadministração e forneça níveis terapêuticos de cobalamina após administração única.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO [0011] Um aspecto da presente invenção é fornecer uma composição intranasal que compreende metilcobalamina, pelo menos um agente gelificante e, opcionalmente, um intensificador de permeação selecionado a partir de lecitina e éter monoetílico de dietilenoglicol, em que a composição

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4/24 forma gel in situ após administração intranasal.

[0012] Preferencialmente, a composição intranasal é administrada uma vez por semana.

[0013] Outro aspecto da presente invenção é fornecer uma composição intranasal que compreende metilcobalamina, pelo menos um agente gelificante e um intensificador de permeação selecionado a partir de lecitina e éter monoetílico de dietilenoglicol, em que a composição forma gel in situ após administração intranasal.

[0014] Outro aspecto da presente invenção é fornecer composição intranasal de administração uma vez por semana que compreende metilcobalamina, pelo menos um agente gelificante e um intensificador de permeação selecionado a partir de lecitina e éter monoetílico de dietilenoglicol, em que a composição fornece e mantém a concentração plasmática média de cobalamina de cerca de 200 pg/ml ou mais por pelo menos 7 dias.

[0015] Outro aspecto da presente invenção fornece composição intranasal de administração uma vez por semana que compreende metilcobalamina, pelo menos um agente gelificante e um intensificador de permeação selecionado a partir de lecitina e éter monoetílico de dietilenoglicol, para o tratamento de deficiência de Vitamina B12 em que o tratamento não exige regime diário ou de dias alternados durante o período inicial de tratamento.

[0016] Outro aspecto da presente invenção fornece composição intranasal de administração uma vez por semana que compreende metilcobalamina e goma gelana.

[0017] Outro aspecto da presente invenção fornece composição intranasal de administração uma vez por semana que

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5/24 compreende metilcobalamina e um intensificador de permeação selecionado a partir de lecitina e éter monoetílico de dietilenoglicol.

[0018] Outro aspecto da presente invenção fornece um processo para preparação de composição intranasal que compreende metilcobalamina e pelo menos um agente gelificante.

[0019] Outro aspecto da presente invenção fornece um método para tratar deficiência de vitamina bl2 administrando-se intranasalmente uma composição que compreende metilcobalamina, pelo menos um agente gelificante e, opcionalmente, um intensificador de permeação selecionado a partir de lecitina e éter monoetílico de dietilenoglicol, em que a composição forma gel in situ após administração intranasal.

[0020] Esses e outros aspectos da invenção podem ser mais claramente entendidos a partir da seguinte descrição detalhada, a partir dos exemplos dados para fins ilustrativos e não limitantes, e do desenho anexo e das reivindicações.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS [0021] A presente invenção pode ser melhor entendida em referência ao desenho, em combinação com a descrição detalhada da modalidade específica apresentada no presente documento.

[0022] Figura 1: É um gráfico que representa a concentração plasmática média de Cobalamina em administração intranasal da composição do Exemplo 1 em indivíduos humanos.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [0023] Os seguintes parágrafos detalham várias modalidades da invenção. Para evitar dúvidas, deseja-se especificamente que qualquer recurso (ou recursos) particular

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6/24 descrito individualmente em qualquer um desses parágrafos (ou parte dos mesmos) possa ser combinado com um ou mais outros recursos descritos em um ou mais dos parágrafos restantes (ou parte dos mesmos). Em outras palavras, deseja-se explicitamente que os recursos descritos abaixo individualmente em cada parágrafo (ou parte do mesmo) representem importantes aspectos da invenção que podem ser tidos isoladamente e combinados com outros aspectos importantes da invenção descritos em outro lugar dentro deste relatório descritivo como um todo, e que inclui os exemplos e Figuras. A pessoa habilidosa verificará que a invenção se estende até tais combinações de recursos e que essas não foram citadas em detalhes aqui por motivos de brevidade.

[0024] O uso dos termos um e uma e a/o e referentes similares no contexto de descrição da invenção (especialmente no contexto das reivindicações a seguir) deve ser interpretado como cobrindo tanto o singular quanto o plural, a menos que indicado de outro modo no presente documento ou claramente contradito pelo contexto.

[0025] Ao longo deste relatório descritivo e das reivindicações anexas, deve-se entender que as palavras compreendem, têm e incluem e variações, tais como compreende, que compreende, que tem inclui, que inclui devem ser interpretadas de maneira inclusiva, a menos que o contexto exija de outra forma. Isto é, o uso dessas palavras pode implicar na inclusão de um elemento ou elementos não especificamente citados.

[0026] O termo cobalamina, conforme usado no presente documento, inclui vitamina B12 total que pode incluir uma ou mais de uma isoforma de cobalamina, que incluem

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7/24 hidroxocobalamina, cianocobalamina, metilcobalamina ou adenosilcobalamina.

[0027] O termo concentração plasmática média, conforme usado no presente documento, se refere a uma média aritmética de um conjunto de valores obtidos como concentração plasmática individual em um tempo especifico, derivados de um número adequado de indivíduos.

[0028] O termo gel in situ, conforme usado no presente documento, se refere à estrutura semissólida ou sólida de gel formada quando uma composição farmacêutica, uma vez administrada a um ser humano, passa por gelificação in situ e deve permanecer no local de administração e liberar o fármaco por um período mais longo de tempo no corpo do mamífero.

[0029] O termo p/v, conforme usado no presente documento, significa peso de componente em volume total de uma composição, a menos que seja especificado de outra forma.

[0030] A presente invenção fornece uma composição intranasal que compreende metilcobalamina, pelo menos um agente gelificante e, opcionalmente, um intensificador de permeação selecionado a partir de lecitina e éter monoetílico de dietilenoglicol, em que a composição forma gel in situ após administração intranasal.

[0031] Em uma modalidade, a presente invenção fornece uma composição intranasal que compreende metilcobalamina, pelo menos um agente gelificante e um intensificador de permeação selecionado a partir de lecitina e éter monoetílico de dietilenoglicol, em que a composição forma gel in situ após administração intranasal.

[0032] Preferencialmente, goma gelana é usada como um agente gelificante.

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8/24 [0033] Preferencialmente, a composição intranasal é administrada uma vez por semana.

[0034] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma composição intranasal que compreende cerca de 0,01 a 0,5% em p/v de metilcobalamina.

[0035] Preferencialmente, a composição compreende cerca de 0,01 a cerca de 0,45% em p/v de metilcobalamina. Mais preferencialmente, a composição compreende cerca de 0,05 a 0,25% em p/v de metilcobalamina. Com máxima preferência, a composição compreende cerca de 0,25% em p/v de metilcobalamina.

[0036] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um método para tratar deficiência de vitamina bl2 administrando-se intranasalmente a composição que compreende metilcobalamina, pelo menos um agente gelificante e, opcionalmente, um intensificador de permeação selecionado a partir de lecitina e éter monoetílico de dietilenoglicol, em que a composição forma gel in situ após administração intranasal.

[0037] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um uso de uma composição intranasal que compreende metilcobalamina, pelo menos um agente gelificante e, opcionalmente, um intensificador de permeação selecionado a partir de lecitina e éter monoetílico de dietilenoglicol, para o tratamento de deficiência de Vitamina B12, em que a composição forma gel in situ após administração intranasal.

[0038] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma composição de metilcobalamina administração intranasal de uma vez por semana em seres humanos, que compreende pelo menos um agente gelificante e um intensificador de permeação selecionado a partir de lecitina e éter

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9/24 monoetílico de dietilenoglicol. A composição da presente invenção fornece nível terapêutico de cobalamina em administração única da composição a uma narina ou cada narina, e mantém o mesmo por pelo menos 7 dias.

[0039] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma composição intranasal de administração uma vez por semana que compreende metilcobalamina, pelo menos um agente gelificante e um intensificador de permeação selecionado a partir de lecitina e éter monoetílico de dietilenoglicol, em que a composição fornece e mantém a concentração plasmática média de cobalamina de cerca de 200 pg ou mais por pelo menos 7 dias.

[0040] A composição que compreende metilcobalamina, de acordo com a presente invenção, fornece uma concentração plasmática média terapêutica de cobalamina maior ou igual aos níveis exigidos que são de cerca de 200 pg por pelo menos 7 dias, desse modo, reduz a frequência de administração de dose e melhora a colaboração do paciente. Tal composição também elimina a necessidade por forma de dosagem alternativa durante o período de tempo inicial de tratamento.

[0041] Assim, em outra modalidade, a presente invenção fornece uma composição intranasal de administração uma vez por semana que compreende metilcobalamina, pelo menos um agente gelificante e um intensificador de permeação selecionado a partir de lecitina e éter monoetílico de dietilenoglicol, para o tratamento de deficiência de Vitamina B12 em que o tratamento não exige regime diário ou de dias alternados durante o período inicial de tratamento.

[0042] O agente gelificante usado de acordo com a presente invenção é um que produz gel in situ após

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10/24 administração da composição intranasalmente. Tal gel in situ pode aumentar o tempo de permanência da composição na mucosa nasal. Para obter um perfil de 7 dias, é necessário retardar a taxa de absorção de metilcobalamina para aumentar o tempo de absorção. Constatou-se surpreendentemente que a composição de acordo com a presente invenção aumenta Cúitima (última concentração plasmática observada) e Túitima (tempo da última concentração plasmática observada), portanto, mantém a concentração terapêutica de cobalamina igual ou acima dos níveis exigidos por 7 dias.

[0043] O agente gelificante adequado de acordo com a presente invenção inclui goma gelana, xiloglucano, ácido algínico, pectina reticulada de sacarose, poloxâmeros ou semelhantes, ou a mistura dos mesmos. Preferencialmente, o agente gelificante é goma gelana. O agente gelificante pode ser usado em quantidade suficiente para formar estrutura semelhante a gel na mucosa nasal. Preferencialmente, o agente gelificante está presente na composição em uma quantidade de cerca de 0,1% a 1% em p/v da composição total.

[0044] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma composição intranasal de administração uma vez por semana que compreende metilcobalamina e goma gelana.

[0045] Em determinadas modalidades da presente invenção, a composição intranasal compreende um intensificador de permeação selecionado a partir de lecitina e éter monoetílico de dietilenoglicol. Sem se vincular a nenhuma teoria, esses intensificadores de permeação ajudam no aumento de permeabilidade nasal que ajuda na absorção de fármaco de uma tal maneira que a concentração desejável de cobalamina seja mantida em até 7 dias.

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11/24 [0046] Portanto, em outra modalidade, a presente invenção fornece uma composição intranasal de administração uma vez por semana que compreende metilcobalamina e um intensificador de permeação selecionado a partir de lecitina e éter monoetílico de dietilenoglicol.

[0047] Alguns intensificadores de permeação adicionais/alternativos também podem ser usados na composição, selecionados a partir de, porém, sem limitação a quitosana, poloxâmero, glicósido de heptila (Sepiclear), monolaurato de sorbitana de polioxietileno (Tween 20, Tween 60, Tween 80), isossorbeto de dimetila, glicerídeos de polioxil-8 de caprilocaproila (Labrasol®) , ciclodextrina, ureia cíclica e aminoácidos. Aminoácidos, tais como glicina, cisteína, leucina, isoleucina, ácido alfa-aminobutírico ou semelhantes, podem ser usados como intensificador de permeação.

[0048] Intensificadores de permeação podem ser usados em uma quantidade na faixa de cerca de 0,01% a 10% em p/v da composição total, preferencialmente de cerca de 0,1 a 10% em p/v. Em uma modalidade, o intensificador de permeação é incluído em uma quantidade na faixa de cerca de 0,1 a 1% em p/v da composição. Com máxima preferência, lecitina (Lipoide S-100) é usada como intensificador de permeação na quantidade de cerca de 0,50% em p/v da composição total. Lecitina inclui grupo de substâncias graxas que aparecem em tecidos animal e vegetal que são anfifílicos. De modo geral, Lecitina é uma mistura de fosfolipídios em óleo e a composição depende de sua origem. Os principais fosfolipídios em lecitina são fosfatidilcolina, fosfatidilinositol, fosfatidiletanolamina e ácido fosfatídico. Além desses, a lecitina também pode consistir em triglicerídeos e quantidade menor de um ou mais

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12/24 outros compostos de não fosfolipídio, tal como carboidratos, pigmentos, ácidos graxos livres, esteróis livres, glicosídeos de esterol, tocoferol, etc.

[0049] A composição de administração uma vez por semana, de acordo com a presente invenção, pode compreender adicionalmente excipientes farmaceuticamente aceitáveis, selecionados a partir de agente espessante, umectante, conservante, agente saborizante e veículo.

[0050] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma composição intranasal de administração uma vez por semana que compreende metilcobalamina, agente gelificante, intensificador de permeação, agente espessante, umectante, conservante e veículo.

[0051] Em ainda outra modalidade, a presente invenção fornece uma composição intranasal de administração uma vez por semana que compreende metilcobalamina, agente gelificante, intensificador de permeação, agente espessante, umectante, agente saborizante, conservante e veículo.

[0052] Em uma modalidade, a quantidade de agente espessante presente é de cerca de 0,1% a cerca de 1% em p/v da composição. Em uma modalidade preferencial, o agente espessante está incluído em uma quantidade de cerca de 0,20% em p/v da composição, [0053] Em uma modalidade, a quantidade de umectante presente é de cerca de 1% a cerca de 5% em p/v da composição. Em uma modalidade preferencial, o umectante está incluído em uma quantidade de cerca de 2,0% em p/v da composição.

[0054] Em uma modalidade, a quantidade de conservante presente é de cerca de 0,01% a cerca de 1% em p/v

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13/24 da composição. Em uma modalidade preferencial, o conservante está presente em uma quantidade de cerca de 1,0% em p/v da composição.

[0055] Em uma modalidade, a composição intranasal compreende cerca de 0,01% a cerca de 0,5% em p/v de metilcobalamina, cerca de 0,1% a cerca de 1% em p/v de agente gelificante, cerca de 0,1% a cerca de 1% em p/v de agente espessante, cerca de 1% a cerca de 5% em p/v de umectante, cerca de 0,01% a cerca de 1% em p/v de conservante, cerca de 0,1% a cerca de 1% em p/v de intensificador de permeação.

[0056] Em uma modalidade, a composição intranasal compreende cerca de 0,05% a cerca de 0,25% em p/v de metilcobalamina, cerca de 0,40% em p/v de agente gelificante, cerca de 0,20% em p/v de agente espessante, cerca de 2,0% em p/v de umectante, cerca de 1,0% em p/v de conservante, cerca de 0,50% em p/v de intensificador de permeação, com base no volume total da composição.

[0057] O agente espessante, de acordo com a presente invenção, inclui materiais poliméricos de ocorrência natural, tais como, alfarroba, alginato de sódio, caseinato de sódio, albumina de ovo, ágar de gelatina, goma de carragenina, extrato de semente de marmelo, amido, amidos quimicamente modificados e semelhantes; materiais poliméricos semissintéticos, tais como éteres de celulose (por exemplo, hidroxietilcelulose, metilcelulose, carboximetilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose), polivinilpirrolidona, álcool polivinilico, goma guar, goma guar de hidroxipropila, amido solúvel, celuloses catiônicas, guares catiônicos e semelhantes, e materiais poliméricos sintéticos, tais como polímeros de carboxivinila, polivinilpirrolidona, álcool

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14/24 polivinílico, polímeros de ácido poliacrílico, polímeros de ácido polimetacrílico, polímeros de acetato polivinílico, polímeros de cloreto polivinílico, polímeros de cloreto de polivinilideno e semelhantes, e ácido hialurônico. Um agente espessante pode ser usado na faixa de cerca de 0,1 a cerca de 1% em p/v. Em uma modalidade, o agente espessante é preferencialmente hidroxipropilmetilcelulose. Em uma modalidade preferencial, o agente espessante é hidroxipropilmetilcelulose incluída em uma quantidade de 0,20% em p/v.

[0058] Umectante de acordo com a presente invenção inclui palmitato de cetila, glicerol (glicerina), éter estearílico de PPG-15, álcool lanolínico, lanolina, derivados de lanolina, colesterol, petrolato, neopentanoato de isoestearila, estearato de octila, óleo mineral, estearato de isocetila, miristato de miristila, dodecanol de octila, palmitato de 2-etil-hexila (palmitato de octila), dimeticona, trimeticona de fenila, ciclomet icona, benzoatos de C12-C15 alquila, dimeticonol, etilenoglicol, propilenoglicol, hexilenoglicol, manteiga de semente de cupuaçú, ceramidas (por exemplo, ceramida 2 ou ceramida 3), bispalmitamida de hidroxipropila MEA, bislauramida de hidroxipropila MEA, bisisostearamida de hidroxipropila MEA, 1,3-bis(N-2(hidroxietil)stearoilamino)-2-hidroxipropano, hidroxipropano de tocoferilsuccinoilamido de bis-hidroxietila, ureia, aloe, alantoína, ácido glicirretínico e dicaprilato/dicaprato. Um umectante é usado na faixa de cerca de 1 a 5% em p/v. Em uma modalidade, o umectante é preferencialmente glicerina. Em uma modalidade preferencial, o umectante é preferencialmente glicerina incluída em quantidade de 2,00% em p/v.

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15/24 [0059] O conservante para uso na presente invenção é escolhido em quantidades que preservam a composição. Conservantes adequados de acordo com a presente invenção incluem, porém, sem limitação a cloreto de benzalcônio, metila, etila, propila ou butilparabeno, álcool benzílico, álcool feniletílico, benzetônio, clorobutanol, sorbato de potássio ou combinação dos mesmos. Preferencialmente, o conservante é selecionado a partir de álcool benzílico, álcool feniletílico ou sua mistura.

[0060] O agente saborizante de acordo com invenção pode ser escolhido a partir de líquidos saborizantes naturais e sintéticos, tais como óleos voláteis, óleos de sabor sintéticos, óleos e aromáticos saborizantes, líquidos, oleorresinas ou extratos derivados de plantas, folhas, flores, frutas, caules e combinações dos mesmos. Exemplos representativos não limitantes de óleos voláteis incluem óleo de hortelã (Novamint Spearmint), óleo de canela, óleo de gualtéria (salicilato de metila), óleo de hortelã-pimenta, mentol, lavanda, lótus, rosa, açafrão, jasmim, eugenol, óleo de cravo, óleo de louro, óleo de anis, óleo de eucalipto, óleo de tomilho, óleo de folha de cedro, óleo de noz-moscada, óleo de pimenta-da-jamaica, óleo de salva, extrato de maça, óleo de amêndoa amarga e óleo de cassia. Vários sabores artificiais, naturais ou sintéticos também podem ser usados, os quais incluem sabores de fruta, tais como baunilha, e óleos cítricos que incluem limão, laranja, uva, lima e toranja e essências de fruta que incluem maçã, pera, pêssego, uva, morango, framboesa, cereja, ameixa, abacaxi, damasco e assim por diante. Outros agentes saborizantes úteis incluem aldeídos e ésteres, tais como benzaldeído (cereja, amêndoa), citral, isto é, alfacitral

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16/24 (limão, lima), neral, isto é, beta-citral (limão, lima), decanal (laranja, limão), aldeido C-8 (frutas cítricas), aldeido C-9 (frutas cítricas), aldeido C-12 (frutas cítricas), aldeido de tolila (cereja, amêndoa), 2, 6-dimetiloctanal (fruta verde) e 2-dodecenal (cítrico, tangerina) ou semelhantes, ou as misturas dos mesmos.

[0061] Veículo de acordo com a presente invenção inclui, porém, sem limitação a solução salina, água, dextrose ou combinações das mesmas. Um veículo preferencial é água purificada ou água para injeção. A quantidade de veículo depende das quantidades dos outros ingredientes presentes na composição nasal. A quantidade de veículo é uma quantidade suficiente (q.s.) necessária para estabelecer um volume especificado.

[0062] Em uma outra modalidade, a presente invenção fornece uma composição intranasal de administração uma vez por semana que compreende cerca de 0,05% a cerca de 0,25% em p/v de metilcobalamina, cerca de 0,40% em p/v de goma gelana, cerca de 0,20% em p/v de hidroxipropilmetilcelulose, cerca de 2,0% em p/v de glicerina, cerca de 0,50% em p/v de álcool benzílico, cerca de 0,50% em p/v de lecitina e água, com base no volume total da composição.

[0063] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma composição intranasal de administração uma vez por semana que compreende cerca de 0,05% a cerca de 0,25% em p/v de metilcobalamina, cerca de 0,40% em p/v de goma gelana, cerca de 0,20% em p/v de hidroxipropilmetilcelulose, cerca de 2,0% em p/v de glicerina, cerca de 0,50% em p/v de álcool benzílico, cerca de 0,50% de álcool feniletílico, cerca de 0,50% em p/v de lecitina e água, com base no volume total da composição.

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17/24 [0064] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma composição intranasal de administração uma vez por semana que compreende cerca de 0,05% a cerca de 0,25% em p/v de metilcobalamina, cerca de 0,40% em p/v de goma gelana, cerca de 0,20% em p/v de hidroxipropilmetilcelulose, cerca de 2,0% em p/v de glicerina, cerca de 0,50% em p/v de álcool benzílico, cerca de 0,50% de álcool feniletílico, cerca de 0,50% em p/v de lecitina e cerca de 0,01% a cerca de 0,2% de agente saborizante e água, com base no volume total da composição.

[0065] Qualquer processo adequado conhecido por uma pessoa habilidosa na técnica de ciência farmacêutica pode ser usado para a preparação de composições da presente invenção. Preferencialmente, as composições podem ser preparadas misturando-se metilcobalamina e um ou mais excipientes, conforme descrito no presente documento acima.

[0066] De modo geral, a composição é preparada misturando-se o agente gelificante em um veículo, opcionalmente incluindo e misturando-se conservante e umectante. Opcionalmente, agente espessante pode ser adicionado na solução ou suspensão obtida. Ademais, metilcobalamina e um intensificador de permeação são adicionados na solução ou suspensão obtida e aumentam o volume até 100% do veículo de uso.

[0067] O pH da composição da presente invenção está na faixa de 4 a 5,5. Preferencialmente, pH é menor que 5,5, com máxima preferência o pH da composição é de 5.

[0068] A composição intranasal pode ser formulada em qualquer forma adequada, tal como composição aquosa para gel in situ, ou composição de gel. Alternativamente, composição em pó, lipossomas, microemulsões ou nanoemulsão podem ser

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18/24 preparados .

[0069] A composição obtida pode ser carregada em recipiente adequado preso à bomba de pulverização nasal ou qualquer outro aplicador adequado. O recipiente, por exemplo, pode ser um recipiente de múltiplas doses ou um recipiente de dose única que tem capacidade para entregar um volume medido da composição intranasal.

[0070] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um método de tratamento de deficiência de vitamina B12 administrando-se intranasalmente uma composição, em conformidade com a presente invenção, que compreende metilcobalamina, pelo menos um agente gelificante e, opcionalmente, um intensificador de permeação selecionado a partir de lecitina e éter monoetílico de dietilenoglicol, em que a composição forma gel in situ após administração intranasal.

[0071] A quantidade de metilcobalamina a ser entregue através de uma narina ou cada narina é de 0,25 a 0,5 mg, preferencialmente de 0,5 mg, para atingir a concentração plasmática média eficaz de cobalamina para tratar a deficiência de vitamina B.

[0072] A composição da presente invenção compreende metilcobalamina na faixa de 10 microgramas/ml a 5.000 microgramas/ml. Preferencialmente, a composição compreende de 10 microgramas/ml a 4.500 microgramas/ml, mais preferencialmente a composição compreende de 10 microgramas/ml a 2.500 microgramas/ml de metilcobalamina, com máxima preferência a composição compreende cerca de 2.500 microgramas/ml de metilcobalamina.

[0073] A composição intranasal de administração

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19/24 uma vez por semana da presente invenção é entregue em volume de 25 microlitros a 200 microlitros. Preferencialmente, o volume da entrega da composição intranasal da presente invenção é de 100 microlitros. O volume da administração da composição intranasal com a ajuda do recipiente adequado, por exemplo, conforme descrito acima, ajuda na entrega da dose necessária, em concentração necessária sem provocar derramamento de metilcobalamina.

[0074] A administração intranasal da composição em conformidade com a presente invenção fornece e mantém a concentração plasmática média de cobalamina de cerca de 200 pg ou mais por pelo menos 7 dias.

[0075] Em uma modalidade, a presente invenção fornece o uso da composição intranasal que compreende metilcobalamina, pelo menos um agente gelificante e, opcionalmente, um intensificador de permeação selecionado a partir de lecitina e éter monoetílico de dietilenoglicol, para o tratamento de deficiência de Vitamina B12, em que a composição forma gel in situ após administração intranasal. Em determinadas modalidades, a invenção fornece o uso da composição intranasal da presente invenção na fabricação de medicamento a ser adaptado para entregar a dose necessária de metilcobalamina intranasal em intervalo específico para fornecer ao paciente regime agradável para o tratamento de deficiência de Vitamina B12.

[0076] A presente invenção fornece composição intranasal de administração uma vez por semana de metilcobalamina, em que uma administração de dose única da composição em uma narina ou cada narina fornece a concentração plasmática média necessária de cobalamina, sem a necessidade

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20/24 de intervenção de outro regime de dosagem em pontos no tempo iniciais de terapia e, assim, fornece um regime agradável ao paciente muito necessário para o tratamento de deficiência de vitamina B.

[0077] Preferencialmente, a presente invenção fornece composição intranasal de administração uma vez por semana de metilcobalamina que compreende cerca de 2.500 microgramas/ml de metilcobalamina, em que a administração intranasal de 100 microlitros da composição em cada narina do ser humano, fornece e mantém a concentração plasmática média de cobalamina de cerca de 200 pg/ml ou mais por pelo menos 7 dias .

[0078] A invenção será adicionalmente ilustrada pelos seguintes exemplos, no entanto, sem restringir seu escopo a essas e outras modalidades que uma pessoa versada na técnica pode chegar, adaptando e aplicando-se a invenção em suas diversas formas.

EXEMPLOS [0079] Os seguintes exemplos descrevem a invenção em maior particularidade e devem ser uma maneira de ilustrar, porém, sem limitar, a invenção. Ademais, diferentes forças das composições e formulações das mesmas podem ser atingidas usando-se proporcionalmente uma fórmula de aumento ou diminuição de peso de dose. As concentrações dos ingredientes, por exemplo, um constituinte ativo e excipientes também podem ser variados ou modificados por um especialista.

EXEMPLO 1;

[0080] A formulação adequada para administração intranasal foi preparada de acordo com a seguinte composição e o método descrito abaixo:

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S n°	Ingredientes	Concentração (P/V)
1	Metilcobalamina	0, 25%
2	Goma gelana	0, 40%
3	Hidroxipropilmetilcelulose (HPMC)	0, 20%
4	Glicerina	2, 0%
5	Álcool benzílico	0, 50%
6	Lecitina (Lipoide S-100)	0, 50%
7	Água para injeção (veículo)	Q.S. a 100%

[0081] Glicerina foi adicionada e misturada com água para injeção seguida pela adição de goma gelana e HPMC, e dissolvida completamente. A solução preparada foi aquecida até 50 °C em que Lipoide S-100 foi adicionado. A solução foi homogeneizada e autoclavada. Para isso, a metilcobalamina foi adicionada e dissolvida. Ademais, álcool benzílico foi adicionado e água para injeção foi adicionada para constituir o volume final em até 100% e foi carregada no recipiente.

EXEMPLO 2;

[0082] A formulação adequada para administração intranasal foi preparada de acordo com a seguinte composição e o método descrito abaixo:

S n°	Ingredientes	Concentração (P/V)
1	Metilcobalamina	0, 25%
2	Goma gelana	0, 40%
3	Hidroxipropilmetilcelulose	0, 20%
4	Glicerina	2, 0%
5	Álcool benzílico	0, 50%
6	Álcool feniletílico	0, 50%
7	Lecitina (Lipoide S-100)	0, 50%

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8	Novamint Spearmint	0,01 a 0,02%
9	Água para injeção (veiculo)	Q.S. a 100%

[0083] Glicerina foi adicionada e misturada com água para injeção seguida pela adição de goma gelana e HPMC, e dissolvida completamente. A solução preparada foi aquecida até 50 °C em que Lipoide S-100 foi adicionado. A solução foi homogeneizada e autoclavada. Para isso, álcool benzílico, álcool feniletílico e metilcobalamina foram adicionados e dissolvidos. Ademais, sabor de Novamint Spearmint foi adicionado e misturado. Na solução preparada, água para injeção foi adicionada para constituir o volume final em até 100% e foi carregada no recipiente.

EXEMPLO 3;

[0084] A formulação adequada para administração intranasal foi preparada de acordo com a seguinte composição e o método descrito abaixo:

S n°	Ingredientes	Concentração (P/V)
1	Metilcobalamina	0, 25%
2	Goma gelana	0, 40%
3	Hidroxipropilmetilcelulose (HPMC)	0, 20%
4	Glicerina	2, 0%
5	Álcool benzílico	0, 50%
6	Álcool feniletílico	0, 50%
7	Lecitina (Lipoide S-100)	0, 50%
8	Água para injeção (veículo)	Q.S. a 100%

[0085] Glicerina foi misturada com água gelada purgada com CO2 para injeção e a solução foi aquecida em 55 °C enquanto se continuou a purgar CO2 até a etapa de autoclave.

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Goma gelana e HPMC foram adicionadas e misturada na solução obtida. Para isso, Lipoide S-100 foi adicionado e homogeneizado por 30 minutos. O material foi autoclavado por 15 minutos em 121 °C e resfriado. Metilcobalamina, álcool benzilico e álcool feniletilico foram adicionados e misturados com o material obtido. Ademais, água para injeção foi adicionada para constituir o volume em até 100%, resfriada para 2 a 8 °C, purga com CO2 foi realizada e carregada no recipiente.

EXEMPLO 4;

ESTUDO FARMACOCINÉTICO:

[0086] Um estudo farmacocinético da formulação preparada, conforme mencionada acima no Exemplo 1, foi conduzido em 8 indivíduos humanos.

[0087] 200 microlitros (100 microlitros cada narina) da composição de acordo com Exemplo 1 (que tem 2.500 microgramas/ml de metilcobalamina) foram administrados (administração única) em 8 seres humanos adultos.

[0088] Amostras sanguíneas de indivíduos foram coletadas em intervalos regulares: Pré-aplicação e Pósaplicação.

[0089] Horas de Amostragem: -14,00, 0,00 (Amostras de pré-aplicação), 0,083, 0,16, 0,25, 0,50, 1,00, 2,00, 4,00, 8,00, 12,00, 26,00, 34,00, 50,00, 74,00, 98,00, 122,00, 146,00 e 170,00.

[0090] Concentração plasmática média de Cobalamina para os indivíduos nos intervalos de tempo mencionados acima pode ser vista na Figura 1.

[0091] Concentração cobalamina foi verificada com o uso do método de eletroquimioluminescência.

OBSERVAÇÃO:

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24/24 [0092] A composição nasal de acordo com a presente invenção aumentou a concentração de cobalamina total após a primeira aplicação acima do nível terapêutico (200 pg/ml) e se manteve em até 7 dias.

Claims

REIVINDICAÇÕE S

1. COMPOSIÇÃO INTRANASAL, caracterizada por compreender metilcobalamina, pelo menos um agente gelificante e, opcionalmente, um intensificador de permeação selecionado a partir de lecitina e éter monoetílico de dietilenoglicol, em que a composição forma gel in situ após administração intranasal.
2. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pela composição compreender metilcobalamina, pelo menos um agente gelificante e um intensificador de permeação selecionado a partir de lecitina e éter monoetílico de dietilenoglicol.
3. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pela composição compreender cerca de 0,01 a cerca de 0,45% em p/v de metilcobalamina.

de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, pela composição compreender cerca de 0,1 a 1% em p/v de agente gelificante.

COMPOSIÇÃO, de acordo com

QU cl .1. QU θ ΙΙΤΤΙσί do s reivindicações anteriores, caracterizada pela composição compreender cerca de

1% em p/v de intensificador de permeação.

COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo agente gelificante ser goma gelana.

COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pela composição compreender adi cionaImente excipientes selecionados a partir de agente espessante, umectante, cons ervant e, agent e saborizante e veículo.

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8. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pela quantidade de agente espessante presente ser de cerca de 0,1% a cerca de .1% em p/v da composição.
9. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pela quantidade de umectante presente ser de cerca de 1% a cerca de 5% em p/v da composição.
10. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pela quantidade de conservante presente ser de cerca de 0,1% a cerca de 1% em p/v da composição.
11. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo pH da composição estar na faixa de 4 a 5,5.
12. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pela composição ser administrada uma vez por semana.
13. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pela composição compreender cerca de 2.500 microgramas/ml de metilcobalamina.
14. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada por uma administração intranasal de .100 microlitros da composição em cada narina do ser humano fornecer e manter concentração plasmática média de cobalamina de cerca de 200 pg/ml ou mais por pelo menos 7 dias.
15. MÉTODO PARA TRATAR DEFICIÊNCIA DE VITAMINA B12, caracterizado por administrar intranasalmente a composição que compreende metilcobalamina, pelo menos um agente gelificante e, opcionalmente, um intensificador de permeação selecionado a partir de lecitina e éter monoetílico de dietilenoglicol, em que a composição forma gel in situ após administração intranasal.

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16. USO DA COMPOSIÇÃO INTRANASAL, que compreende metilcobalamina, pelo menos um agente gelificante e, opcionalmente, um intensificador de permeação selecionado a partir de lecitina e éter monoetílico de dietilenoglicol, caracterizado por ser para o tratamento de deficiência de Vitamina B12, em que a composição forma gel in situ após administração intranasal.