MXPA06003929A

MXPA06003929A - Composicion farmaceutica que comprende acido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino) -fenilacetico.

Info

Publication number: MXPA06003929A
Application number: MXPA06003929A
Authority: MX
Inventors: Joseph Sikora
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2003-10-08
Filing date: 2004-10-07
Publication date: 2006-07-05
Also published as: US20070123593A1; US20080287543A1; EP1673079A1; CN1897929A; AU2004281520A1; BRPI0415111A; CA2541265A1; AU2004281520B2; WO2005037266A1; JP2007508263A

Abstract

La invencion se refiera a una composicion para el tratamiento de un trastorno o condicion mediada por ciclooxigenasa-2, que comprende acido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)-fenilacetico o una sal farmaceuticamente aceptable, de preferencia la sal potasica del mismo, adecuada para administracion parenteral, y a un metodo para el tratamiento de un trastorno o condicion mediada por ciclooxigenasa-2 en un ser humano o animal que necesite de tal tratamiento, mediante la administracion parenteral de acido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)-fenilacetico o una sal farmaceuticamente aceptable, de preferencia la sal potasica, del mismo.

Description

COMPOSICIÓN FARMAC ÉUTICA QUE COMPREN DE ÁCIDO 5-MET1L-2- (2'-CLORO-6'-FLUOROAN ILINO)-FENI LACÉTICO La presente invención se refiere a una composición para el tratamiento de un trastorno o condición mediada por ciclooxigenasa-2, que comprende ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)-fenilacético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, adecuada para administración parenteral, y a un método para el tratam iento de un trastorno o condición mediada por ciclooxigenasa-2, mediante la administración parenteral de ácido 5-metil~2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)-fenilacético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo . En una modalidad preferida, la presente invención se refiere a una composición para el tratamiento de un trastorno o condición mediada por ciclooxigenasa-2 en un ser humano o animal que necesite de tal tratamiento, en donde la composición comprende un líquido adecuado para la administración parenteral de ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)-fenilacético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad preferida, la presente invención se refiere a un método para el tratamiento de un trastorno o condición mediada por ciclooxigenasa-2 en un ser humano o animal q ue necesite de tal tratamiento, en donde el método comprende ad ministrar una cantidad efectiva de u n compuesto de la invención, i. e., de una composición que comprende un líqu ido adecuado para la admin istración parenteral de ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)-fenilacético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Todas las patentes, solicitudes de patente y otras publicaciones referidas en la presente, se incorporan expresamente como referencia en su totalidad . En caso de un conflicto entre la presente descripción y material incorporado como referencia , prevalecerá la presente descripción. La utilidad del ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)-fenilacético, en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, y los métodos para su síntesis, se describen en la Patente Norteamericana US 6,291 ,523, de conformidad con la cual se describe un género de compuestos, incluyendo el ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroan ilino)-fenilacético, útiles para, ínter alia, el alivio del dolor, la fiebre y la inflamación asociados con una variedad de trastornos o condiciones, incluyendo la fiebre reumática, síntomas asociados con la influenza u otras infecciones virales, catarro común, dolor de la parte baja de la espalda y del cuelo, dismenorrea, cefalea, incluyendo cefalea migrañosa, dolor de dientes, esguinces y tirones, miositis, neuralgia, sinovitis, artritis, incluyendo osteoartritis y artritis reumatoide, enfermedades articulares degenerativas, gota y espondilitis anquilosante, bursitis, quemaduras y lesiones posteriores a procedimientos quirúrgicos y dentales. Es deseable proporcionar una forma farmacéutica líquida parenteral que comprenda ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanirmo)-fenilacético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento de un ser humano o animal q ue sufra de cualquiera de los trastornos o condiciones anteriormente mencionados, e.g., dolor agudo. Sorpresivamente, se ha encontrado q ue se puede preparar una formulación parenteral l íquida, estable en anaquel , que comprende una sal farmacéuticamente aceptable, especialmente la sal potásica, del ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)-fenilacético. El ácido 5-metil-2- (2'-cloro-6'-fluoroanilino)-fenilacético, L e., el ácido libre, es relativamente insoluble en agua y también se degrada en agua. Así pues, la capacidad de producir una formulación parenteral estable en anaquel es inesperada. Además, el ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)-fenilacético, L e., el ácido libre, es muy inestable en polietilenglicol (PEG) 400 (mostrando una degradación de aproximadamente 1 9% en una solución al 1 00% en PEG, a 50°C en la obscuridad, después de 4 semanas, en comparación con sólo el 5% de degradación de la sal potásica del ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)-fenilacético, bajo las mismas condiciones) y en propilenglicol (PG) (mostrando aproximadamente 71 % de degradación en una solución al 1 00% en PG a 50°C en la obscuridad, después de 4 semanas, en comparación con sólo el 7% de deg radación de la sal potásica, bajo las mismas condiciones). Las soluciones que comprenden ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanillno)-fenilacético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, también pueden ser muy irritantes al ser administradas por inyección o infusión; así pues, la preparación de una form ulación líquida adecuada para administración parenteral, es muy inesperada. La formulación farmacéutica parenteral líquida de la invención, comprende, en forma de suspensión acuosa o de preferencia de solución acuosa, una sal farmacéuticamente aceptable del ácido 5- metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)-fenilacético, particularmente la sal potásica, como sustancia medicamentosa. La concentración del fármaco puede estar entre aproximadamente 10 y aproximadamente 80 mg del ácido libre/mL, típicamente entre aproximadamente 10 y aproximadamente 60 mg del ácido libre/mL, de preferencia entre aproximadamente 20 y aproximadamente 50 mg del ácido libre/mL, más preferiblemente entre aproximadamente 30 y aproximadamente 40 mg del ácido libre/mL, todavía más preferiblemente aproximadamente 40 mg del ácido libre/mL, siendo la cantidad equivalente de la sal potásica del ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)-fenilacético, en cada caso, aproximadamente 1 .13 veces la establecida para el ácido libre. La formulación de la invención típicamente también contiene un cosolvente para la sal farmacéuticamente aceptable, especialmente la sal potásica del ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)-fenilacético, tal como propilenglicol, polietilenglicol 400 o glicerina. En general, tal cosolvente está presente en una cantidad entre aproximadamente 5 y aproximadamente 50%, de preferencia entre aproximadamente 20 y aproximadamente 50%, más preferiblemente entre aproximadamente 25 y aproximadamente 45%, especialmente entre aproximadamente 30 y aproximadamente 45%, más especialmente entre aproximadamente 35 y aproximadamente 45%, y todavía más preferiblemente de aproximadamente 40% en peso. La formulación de la invención típicamente también contiene un tensoactivo, e.g., un pol isorbato, tal como monooleato de polioxletilen (20) sorbitán (polisorbato 80) , un copol ímero de bloques de polioxipropileno-polioxietileno, tal como Pluronic F-68 (con una masa molecular de aproximadamente 7,500), o un aceite de ricino polietoxilado, tal como un Cremofor. Tal tensoactivo típicamente está presente en una cantidad de entre aproximadamente 0.1 % y aproximadamente 1 0% , de preferencia entre aproximadamente 0.5% y aproximadamente 5%, más preferiblemente entre aproximadamente 1 % y aproximadamente 5% , especialmente de aproximadamente 1 % ó de aproximadamente 2% ó de aproximadamente 3% ó de aproximadamente 4% ó de aproximadamente 5% , en peso. La formulación de la invención también puede contener un antioxidante, tal como ácido ascórbico, un tocoferol, sulfito de sodio, metabisulfito de sodio, glutation, tiourea, clorhidrato de L-cisteína monohidratada, N-acetilcisteína o un monotioglicerol. Dependiendo de! antioxidante utilizado, típicamente puede estar presente un antioxidante en una cantidad de entre aproximadamente 0.01 % y aproximadamente 4%, de preferencia entre aproximadamente 0.05% y aproximadamente 3%, más preferiblemente entre aproximadamente 1 % y aproximadamente 2% , y todavía más preferiblemente de aproximadamente 2%, en peso. La sustancia medicamentosa es más estable a un valor de pH de la form ulación parenteral, de entre aproximadamente 8.5 y aproximadamente 1 0.5. Las formulaciones con un valor de pH más bajo de aproximadamente 8.5, contienen niveles relativamente altos de un producto de degradación cíclica, mientras que aquellos con un valor de pH mayor de aproximadamente 1 0.5, contienen mayores n iveles de un producto de degradación oxidativa. Por lo tanto, la form ulación de la invención también puede contener un regulador de pH. Los reguladores de pH adecuados son , e.g., reguladores de glicina o reguladores de fosfato. La formulación de la invención se puede preparar, e.g., mediante la administración de sus componentes con agua hasta que se obtenga una suspensión o de preferencia una solución clara. La suspensión o de preferencia la solución clara, se puede purgar con nitrógeno u otro gas inerte, e.g., argón, a fin de minim izar la cantidad de oxígeno disuelto, lo cual incrementa la degradación de la sustancia medicamentosa. El nitrógeno u otro gas inerte se puede adicionar como una capa sobre el l íquido en el recipiente de la formulación. Los recipientes de vidrio, tales como frascos o ampolletas, son preferidos. Los recipientes de vidrio transparentes son más preferidos, aunque se puede utilizar cualquier recipiente adecuado, que sea consistente con la administración parenteral. Como la sustancia medicamentosa es sensible a la luz, también es útil empacar las formulaciones que se encuentran en recipientes de vidrio transparente, en empaques opacos a la luz, tales como cajas de cartón. Estos métodos para la preparación de la formulación de la invención, son otras modalidades de la presente invención. En otra modalidad, la presente invención se refiere al uso de una sal farmacéuticamente aceptable, especialmente la sal potásica, del ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)-fenilacético, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratam iento de un trastorno o condición mediada por ciclooxigenasa-2. El ejemplo q ue se presenta a continuación , pretende ilustrar la invención y no limitarla. Ejemplos: Solución para admin istración parenteral Los ingredientes se mezclan y la mezcla se purga con nitrógeno. Tan pronto como se obtenga una solución clara, ésta se transfiere a una ampolleta de vidrio transparente y se adiciona una capa de nitrógeno sobre la solución, después de lo cual la ampolleta se sella.

Claims

REIVINDI CACIO N ES 1 . Una composición que comprende una sal farmacéuticamente aceptable del ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)-fenilacético, un cosolvente y un tensoactivo. 2. La composición de conformidad con la reivindicación 1 , que además comprende agua. 3. La composición de conformidad con la reivindicación 2, que está en forma de una solución. 4. La composición de conformidad con la reivindicación 3, en donde el cosolvente es un miembro que se selecciona del grupo que consiste de propilenglicol, polietilenglicol 400 y glicerina. 5. La composición de conformidad con la reivindicación 3, en donde el tensoactivo es un miembro que se selecciona del grupo que consiste de un polisorbato, un copolímero de bloques de polioxipropileno-polioxietileno y un aceite de ricino polietoxilado. 6. La composición de conformidad con la reivindicación 3, que además comprende un antioxidante. 7. La composición de conformidad con la reivindicación 6, en la cual el antioxidante es un miembro que se selecciona del grupo que consiste de ácido ascórbico, un tocoferol, sulfito de sodio, metabisulfito de sodio, glutation, tiourea, clorhidrato de L-cisteína monohidratada, N-acetilcisteína y un monotioglicerol. 8. La composición de conformidad con la reivindicación 6, que además comprende un regulador de pH. 9. La composición de conformidad con la reivindicación 8, en la cual la solución reguladora de pH es un miembro que se selecciona del grupo que consiste de un regulador de pH de glicina y un regulador de pH de fosfatos. 10. La composición de conformidad con la reivindicación 8, en donde la sal farmacéuticamente aceptable, es la sal potásica del ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)-fenilacético. 1 1 . La composición de conformidad con la reivindicación 10, en donde el cosolvente es polietilenglicol 400. 12. La composición de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el tensoactivo es un polisorbato. 13. La composición de conformidad con la reivindicación 12, en donde el antioxidante es un monotioglicerol. 14. La composición de conformidad con la reivindicación 13, en donde el regulador de pH es un regulador de pH de glicina. 15. La composición de conformidad con la reivindicación 14, que además comprende un recipiente de vidrio que se selecciona del grupo que consiste de un frasco y una ampolleta. 16. La composición de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque la solución se coloca en el recipiente de vidrio. 17. Un método para minimizar la degradación química de la sal potásica del ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)-fenilacético en una solución acuosa que comprende dicha sal, en donde el método comprende ajustar el valor del pH de la solución acuosa a un valor entre aproximadamente 8.5 y aproximadamente 10.5. 18. Un método para incrementar la tolerancia local mientras se suministra por vía parenterai una composición que comprende la sal potásica del ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)-fenilacético, en donde el método comprende administrar la sal en forma de una solución acuosa que también comprende un cosolvente. 19. El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el cosolvente es polietilenglicol 400. 20. Un método para el tratamiento de un trastorno o condición mediada por ciclooxigenasa-2, que comprende la administración parenterai de una composición de conformidad con la reivindicación 1 . 21 . El método de conformidad con la reivindicación 20, que comprende la administración parenterai de una composición de conformidad con la reivindicación 14.