FI120974B - Booriesteri- ja -happoyhdisteet sekä näiden käyttö - Google Patents

Booriesteri- ja -happoyhdisteet sekä näiden käyttö Download PDF

Info

Publication number
FI120974B
FI120974B FI20041415A FI20041415A FI120974B FI 120974 B FI120974 B FI 120974B FI 20041415 A FI20041415 A FI 20041415A FI 20041415 A FI20041415 A FI 20041415A FI 120974 B FI120974 B FI 120974B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
alkyl
aryl
cell
compound according
hydroxy
Prior art date
Application number
FI20041415A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI20041415A (fi
Inventor
Julian Adams
Yu-Ting Ma
Ross Stein
Matthew Baevsky
Louis Grenier
Louis Plamondon
Original Assignee
Millenium Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26987313&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI120974(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Millenium Pharmaceuticals Inc filed Critical Millenium Pharmaceuticals Inc
Publication of FI20041415A publication Critical patent/FI20041415A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI120974B publication Critical patent/FI120974B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0808—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/26—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having more than one amino group bound to the carbon skeleton, e.g. lysine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/04—Esters of boric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C07K5/06043—Leu-amino acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0827—Tripeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Booriesteri- ja -happoyhdisteet sekä näiden käyttö
Keksinnön tausta 5 1. Keksinnön ala
Esillä oleva keksintö koskee booriesteri- ja -happoyhdisteitä sekä niiden käyttöä.
10 2. Tekniikan tason kuvaus N-terminaalisten peptidyylibooriesteri-ja -happoyhdisteiden synteesi yleisesti ja spesifisten yhdisteiden synteesi on kuvattu aikaisemmin (Shenvi et ai. US-patentti 4 499 082, julkaistu 12.2.1985; Shenvi et ai. US-patentti 4 537 773, julkaistu 27.8.1985; Siman et ai. 15 WO 91/13904, julkaistu 19.9.1991; Kettner et ai., J Biol. Chem. 259 (24): 15106-15114 (1984)). Näiden yhdisteiden on osoitettu olevan tiettyjen proteolyyttisten entsyymien inhibiittoreita (Shenvi et ai. US-patentti 4 499 082, julkaistu 12.4.1985; Shenvi et ai. US-patentti 4 537 773; Siman et ai. WO 91/13904, julkaistu 19.9.1991; Kettner et ai., J. Biol. Chem. 259(24):15106-15114 (1984)). N-terminaalisten booriesteri-ja -happoyhdisteiden : m»m 20 luokan on osoitettu inhiboivan syöpäsolujen kasvua (Kinder et ai. US-patentti 5 106 948, • · · ..: julkaistu 21.4.1992). N-terminaalisten tripeptidibooriesteri- ja -happoyhdisteiden ja niiden • · analogien laajan luokan on osoitettu inhiboivan reniiniä (Kleeman et ai. US-patentti 5 169 841, julkaistu 8.12.1992).
• · · • · · · ; . 25 Solussa on liukoinen proteolyyttinen reaktiotie, joka vaatii ATP:tä ja johon kuuluu solu- • · · proteiinien kovalenttisen konjugoituminen pienen polypeptidin, ubikitiinin ("Ub") kanssa (Hershko et ai., A. Rev. Biochem. 61:761-807 (1992); Rechsteiner et ai., A. Rev. Cell. Biol.
3:1-30 (1987)). Sen jälkeen konjugoidut proteiinit hydrolysoidaan 26S-proteolyyttisellä kompleksilla, joka sisältää 20S-pilkkoutuvan hiukkasen, jota kutsutaan proteasomiksi 30 (Goldberg, Eur. J. Biochem. 203:9-23 (1992); Goldberg t ai. Nature 357:375-379 (1992)).
♦ Tämän moniosaisen systeemin tiedetään katalysoivan suuresti epänormaalien proteiinien ja ♦ ·· .···. lyhytikäisten säätelyproteiinien selektiivistä pilkkoutumista.
• · ··· 2 20S-proteasomi koostuu noin 15 erillisestä 20-30 kDa:n alayksiköstä. Se sisältää kolme erilaista peptidaasiaktiivisuutta, jotka pilkkovat spesifisesti hydrofobisten, emäksisten ja happamien aminohappojen karboksyylipuolelta (Goldberg et ai., Nature 357:375-379 (1992); Goldberg, Eur. J. Biochem. 203:9-23 (1992); Orlowski, Biochemistry 29:10 289 5 (1990); Rivett et ai., Archs. Biochem. Biophys. 218:1 (1989); Rivett et ai., J. Biol. Chem.
264:12 215-12219 (1989); Tanaka et ai., New Biol. 4:1-11 (1992)). Näihin peptidaasiaktii-visuuksiin viitataan, vastaavasti, kymotrypsiinin kaltaisena aktiivisuutena, trypsiinin kaltaisena aktiivisuutena ja peptidyyliglutamyylihydrolysoivana aktiivisuutena.
10 Erilaisia proteasomin peptidaasiaktiivisuuksien inhibiittoreita on kuvattu (Dick et ai., Biochemistry 30:2725-2734 (1991); Goldberg et ai., Nature 357:375-379 (1992); Goldberg, Eur. J. Biochem. 203:9-23 (1992); Orlowski, Biochemistry 29:10289 (1990); Rivett et ai. Archs. Biochem. Biophys. 218:1 (1989); Rivett et ai., J. Biol. Chem. 264:12 215-12 219 (1989); Tanaka et ai., New Biol. 4:1-11 (1992); Murakami et ai., Proc. Natl. Acad 15 Sei. U.S.A. 83:7588-7592 (1986); Li et ai., Biochemistry 30:9709-9715 (1991); Goldberg, Eur. J. Biochem. 203:9-23 (1992); Aoyagi et ai., Proteases and Biological Control, Cold Spring Harbor Laboratory Press (1975), ss. 429-454.
• · | j : Stein et ai., US-patenttihakemuksessa, sarjanumero 08/212 909, hakemispäivä 15.3.1994, 20 kuvaa peptidialdehydien käytön 1) vähentämään lihasmassan häviön nopeutta eläimessä ..; ’ saattamalla lihassolut kosketuksiin peptidialdehydiproteasomi-inhibiittorin kanssa, 2) vähentämään solunsisäisen proteiinin pilkkoutumisnopeutta eläimessä saattamalla eläimen • · · solut kosketuksiin peptidialdehydiproteasomi-inhibiittorin kanssa, ja 3) vähentämään p53- • · • · * * * proteiinin pilkkoutumisnopeutta eläimessä annostelemalla eläimeen peptidialdehydiprotea- . 25 somi-inhibiittoria.
• · · ···· • · · • · • · • . Palombella et ai., PCT-hakemus PCT/US95/03315, hakemispäivä 17.3.1995, kuvaa pepti- • · . dialdehydien käytön vähentämään NF-κΒ :n pitoisuutta ja aktiivisuutta solussa eläimessä • · saattamalla kosketuksiin eläimen solut peptidialdehydi-inhibiittorin kanssa, joka inhiboi • · · • · *..; 30 proteasomitoimintaa tai ubikitiinikonj ugaatiota.
• · • · • · · 3
Transkriptiotekijällä NF-κΒ ja proteiinikompleksien rel-perheen muilla jäsenillä on keskeinen osa huomattavan monenlaisten geenien säätelyssä, joka osallistuu immuuni-ja tuleh-dusvasteisiin (Grilli et ai., International Review of Cytology 143:1-62 (1993)). NF-κΒ on olemassa passiivisena muotona solulimassa kompleksina inhibiittoriproteiinin IkB kanssa. 5 Jotta NF-κΒ muuttuisi aktiiviseksi ja suorittaisi tehtävänsä, sen täytyy mennä solun tumaan. Jos se ei kuitenkaan voi tehdä tätä, ennen kuin kompleksin ΙκΒ-osa poistetaan, tapahtumasarja, johon alan ammattimiehet viittaavat NF-KB:n aktivaationa tai sen prosessointina. Joissakin sairauksissa NF-KB:n funktion normaalisuoritus voi olla haitallista tai vahingollista potilaan terveydelle. Esimerkiksi NF-κΒ on oleellinen ihmisen immuunipuu-10 tosviruksen (HIV) ilmentymiselle. Siten tapahtumasarja, joka estäisi NF-KB:n aktivoitumisen potilaissa, jotka kärsivät sellaisista sairauksista, olisi terapeuttisesti hyödyllinen.
Goldberg ja Rock, WO 94/17816, hakemispäivä 27.1.1994, kuvaavat proteasomi-inhibiit-torin käytön inhiboimaan MHC-I-antigeenin esittämistä. Ubikitinoin-15 ti/proteolyysireaktiotien on osoitettu ottavan osaa sisäisten solu- tai virusantigeenien valmistukseen antigeenisiksi peptideiksi, jotka sitoutuvat MCH-I-molekyyleihin antigeeniä esittävässä solussa. Siten tämän reaktiotien inhibiittorit olisivat käyttökelpoisia sellaisten sairauksien hoitamiseksi, jotka ovat tuloksena ei-halutusta vasteesta antigeenin esittämisel- • · I.· { le, mukaan lukien autoimmuunisairaudet ja elinsiirteen hylkimiset.
“··· 20 • · ·
Sykhinit ovat proteiineja, jotka ottavat osaa solun kierron säätelyyn eukariooteissa. Syk-liinit toimivat otaksuttavasti säätelemällä proteiinikinaasien aktiivisuutta ja niiden ohjel- • · · "*\ moitu hajoaminen solunkierron spesifisissä vaiheissa vaaditaan yhdestä vaiheesta toiseen • · • · *** siirtymiseksi. Kokeilut, joissa käytetään hyväksi modifioitua ubikitiiniä (Glotzer et ai., 25 Nature 349:132-138 (1991); Hershko et ai., J. Biol. Chem. 266:376 (1991)), ovat osoitta- • · · · . · · ·. neet, että ubikitinointi/proteolyysireaktiotie ottaa osaa sykliinin pilkkoutumiseen. Siten • φ • · · * . yhdisteet, jotka inhiboivat tätä reaktiotietä, aiheuttaisivat solun kierron pysähtymisen ja • · #s #. olisivat käyttökelpoisia syövän, psoriasiksen, restenoosin j a muiden solun lisääntymis- • · • sairauksien hoidossa.
• · · • · · : ·’ 30 • · · ^ v • · • · • · · 4
Keksinnön yhteenveto
Esillä oleva keksintö tarjoaa aikaisemmin tuntemattomia peptidyylibooriesteri- ja -happoyhdisteitä.
5
Ensimmäisessä toteutusmuodossaan esillä oleva keksintö tarjoaa uusia boorihappo- ja -esteriyhdisteitä, joilla on kaava (la) tai (2a), kuten alla on esitetty.
Esillä olevan keksinnön lisänäkökulma liittyy siihen havaintoon, että aminohappo- ja pep-10 tidyyliboorihapot ja -esterit ovat yleisesti voimakkaita ja hyvin selektiivisiä proteasomin inhibiittoreita ja niitä voidaan käyttää inhiboimaan proteasomitoimintaa. Protea-somitoiminnan inhiboimisella on lukuisia käytännöllisiä terapeuttisia ja ennalta ehkäiseviä sovelluksia.
15 Toisessa toteutusmuodossaan esillä oleva keksintö tarjoaa menetelmän lihasproteiinin pilkkoutumisnopeuden vähentämiseksi, jolla proteiinilla on kaava (Ib) tai (2b), kuten alla on määritelty. Esillä olevan keksinnön tällä näkökulmalla on käytännön käyttöä inhiboitaessa (vähentämällä tai estämällä) lihasproteiinien kiihtynyttä pilkkoutumista, joka seuraa erilaisia fysiologisia ja patologisia olotiloja ja joka on vastuussa suurelta osin lihasmassan • · ·,· · 20 häviöstä (atrofia), joka seuraa hermovauriota, paastoamista, kuumetta, asidoosia ja tiettyjä endokrinopatioita.
··· ····
Kolmannessa toteutusmuodossaan esillä oleva keksintö taijoaa menetelmän NF-κΒ.η aktii-visuuden vähentämiseksi soluissa, joka menetelmä käsittää sen, että saatetaan solu koske- ··· • · *···* 25 tuksiin jäljempänä kuvatun kaavan (Ib) tai (2b) mukaisen proteasomi-inhibiittorin kanssa.
Esillä olevan keksinnön käytännön toteutuksessa käytetyt inhibiittorit kykenevät estämään • · · **]/ tämän aktivaation. Siten NF-icB:n aktiivisuuden estämisellä katsotaan olevan tärkeä käy- • · • · *;· tännön sovellus erilaisissa lääketieteen aloilla, esimerkiksi tulehdus, sepsis, AIDS ja vas- * * taavat.
30 • ♦ i/·· Neljännessä toteutusmuodossaan esillä oleva keksintö tarjoaa menetelmän p53-proteiinin ·«· pilkkoutumisnopeuden vähentämiseksi solussa, joka menetelmä käsittää sen, että annostellaan soluun alla kuvatun kaavan (Ib) tai (2b) mukaista proteasomi-inhibiittoria.
5
Viidennessä toteutusmuodossaan esillä oleva keksintö tarjoaa menetelmän sykliinin pilkkoutumisen inhiboimiseksi solussa, joka menetelmä käsittää sen, että saatetaan mainitut solut kosketuksiin alla kuvatun kaavan (Ib) tai (2b) mukaisen proteasomi-inhibiittorin 5 kanssa. Sykliinin pilkkoutumisen inhiboimisella katsotaan olevan käytännön sovelluksia hoidettaessa solun lisääntymissairauksia kuten syöpä, restenoosi ja psoriasis.
Kuudennessa toteutusmuodossaan esillä oleva keksintö tarjoaa menetelmän syöpäsolujen kasvun inhiboimiseksi, joka menetelmä käsittää sen, että saatetaan mainittu solu kosketuk-10 siin alla kuvatun kaavan (la) tai (2a) mukaisen proteasomi-inhibiittorin kanssa.
Seitsemännessä toteutusmuodossaan esillä oleva keksintö tarjoaa menetelmän antigeenin esittämisen inhiboimiseksi solussa, joka menetelmä käsittää sen, että annostellaan soluun alla kuvatun kaavan (Ib) tai (2b) mukaista proteasomi-inhibiittoria.
15
Kahdeksannessa toteutusmuodossaan esillä oleva keksintö tarjoaa menetelmän indusoituvan NF-KB-riippuvan solunadheesion inhiboimiseksi eläimessä, joka menetelmä käsittää sen, että annostellaan mainittuun eläimeen alla kuvatun kaavan (Ib) tai (2b) mukaista proteasomi-inhibiittoria.
i ·**·* 20 • ·· ·
Yhdeksännessä toteutusmuodossaan esillä oleva keksintö tarjoaa menetelmän HIV-replikaation inhiboimiseksi eläimessä, joka menetelmä käsittää sen, että annostellaan mai- * * nittuun eläimeen alla kuvatun kaavan (Ib) tai (2b) mukaista proteasomi-inhibiittoria.
• · · • · · · • · · • · *···* 25 Kymmenennessä toteutusmuodossaan esillä oleva keksintö tarjoaa lähestymisen sytolyyt- tisten immuunivasteiden inhiboimiseksi. Kaavan (Ib) tai (2b) mukaista proteasomi- • · · • · · t t φ inhibiittoria voidaan käyttää inhiboimaan sisäisten solu- tai virusantigeenien valmistusta • · t · V antigeenisiksi peptideiksi, jotka sitoutuvat MHC-I-molekyyleihin eläimessä, ja ne ovat si- ten käyttökelpoisia autoimmuunisairauksien käsittelemiseksi ja vieraiden kudosten, kuten 30 siirtoelimet tai siirteet, hylkimisen estämiseksi.
• · • · · • M • · M· *...· Yhdennessätoista toteutusmuodossaan esillä oleva keksintö tarjoaa farmaseuttiset koostu mukset, jotka käsittävät kaavan (la), (Ib), (2a) tai (2b) mukaista yhdistettä tehokkaassa 6 määrässä inhiboimaan proteasomitoimintaa eläimessä, sekä farmaseuttisesti hyväksyttävää kantajaa tai laimenninta.
Erityisemmin, esillä olevan keksinnön mukaisille yhdisteille on tunnusomaista se, mikä on 5 esitetty patenttivaatimuksessa 1, ja keksinnön mukaiselle farmaseuttiselle koostumukselle on tunnusomaista se, mikä on esitetty patenttivaatimuksessa 12.
Edullisten toteutusmuotojen kuvaus 10
Esillä olevan keksinnön ensimmäinen näkökulma kohdistuu uusiin boorihappo-ja boories-teriyhdisteiden uuteen alaryhmään, jolla on alla oleva kaava (la) tai (2a). Kaavan (la) mukaisiin uusiin yhdisteisiin kuuluvat seuraavat: 15 Γ i P-N —{—B '-5^—CH—X2—CH—B(Z1 )(Z2) (la)
Mill I
R | R1 I R2 R3
L JA
20 tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävä suola; • · • · · *·· l jossa kaavassa • · . P on vety tai aminosuojaryhmärakenne kuten jäljempänä on määntelty; • · · ··»» • · | . 25 B , ainakin yhdessä esiintymisessä on itsenäisesti joko N tai CH; ···· ··· • · • · «·· ··· • · · • · » • · · • · • · • · · • · • · ♦ • · • · · • ·· • · 1 # · • · • · · 7 X1, kussakin esiintymisessä, on itsenäisesti -C(0)-NH-, -CH2-NH-, -CH(OH)-CH2-, -CH(OH)-CH(OH)-, -CH(OH)-CH2-NH-, -CH=CH-, -C(0)-CH2-, -S02-NH-, -S02-CH2-tai -CH(0H)-CH2-C(0)-NH-, edellyttäen että kun B1 on N, niin mainittuun B':een liittynyt X1 on -C(0)-NH-; 5 X2 on: -C(0)-NH-, -CH(OH)-CH2-, -CH(OH)-CH(OH)-, -C(0)-CH2-, -S02-NH-, -S02-CH2- tai -CH(0H)-CH2-C(0)-NH-; R on vety tai alkyyli, tai R muodostaa yhdessä vierekkäisen R':n kanssa, tai kun A on 10 nolla, muodostaa yhdessä vierekkäisen R2:n kanssa typpeä sisältävän mono-, bi- tai trisy- klisen, tyydyttyneen tai osittain tyydyttyneen rengassysteemin, jossa on 4-14 rengasjäsentä ja joka voi olla mahdollisesti substituoitu yhdellä tai kahdella seuraavista: keto, hydroksi, alkyyli, aryyli, aralkyyli, alkoksi tai aryylioksi; 15 R1 kussakin esiintymisessä on itsenäisesti vety, alkyyli, sykloalkyyli, aryyli, 5-10 -jäseninen tyydyttynyt, osittain tyydyttymätön tai aromaattinen heterosykli tai -CH2-R5, jossa mikä tahansa mainitun aryylin, aralkyylin, alkaryylin tai heterosyklin rengasosa voi olla mahdollisesti substituoitu; • · ♦ ♦ ♦ • ♦ · • · · « 20 R2 on vety, alkyyli, sykloalkyyli, aryyli, 5-10 -jäseninen tyydyttynyt, osittain tyydyttyinä- ..1·1 tön tai aromaattinen heterosykli tai -CH2-R5, jossa mikä tahansa mainitun aryylin, aralkyy- ♦ **** Iin, alkaryylin tai heterosyklin rengasosa voi olla mahdollisesti substituoitu; ···♦ • · « *···1 R3 on vety, alkyyli, sykloalkyyli, aryyli, 5-10 -jäseninen tyydyttynyt, osittain tyydyttymä- . 25 tön tai aromaattinen heterosykli tai -CH2-R5, jossa mikä tahansa mainitun aryylin, aralkyy- • · · φ
Iin, alkaryylin tai heterosyklin rengasosa voi olla mahdollisesti substituoitu; • · ··· . R5 kussakin esiintymisessä on aryyli, aralkyyli, alkaryyli, sykloalkyyli, 5-10 -jäseninen • · . tyydyttynyt, osittain tyydyttymätön tai aromaattinen heterosykli tai -W-R6, jossa W on ·· · • · · · ;’ 30 kalkogeeni ja R6 on alkyyli, jossa mikä tahansa mainitun aryylin, aralkyylin, alkaryylin tai • · φ % 1 1 heterosyklin rengasosa voi olla mahdollisesti substituoitu; 8 Z1 ja Z2 ovat toisistaan riippumatta alkyyli, hydroksi, alkoksi tai aryylioksi tai Z1 ja Z2 yhdessä muodostavat rakenteen, joka on johdettu dihydroksiyhdisteestä, jossa on ainakin kaksi hydroksiryhmää erotettuna ainakin kahdella yhdistävällä atomilla ketjussa tai renkaassa, mainitun ketjun tai renkaan koostuessa hiiliatomeista ja mahdollisesti heteroato-5 mistä tai heteroatomeista, jotka voivat olla N, S tai O; ja A on 0,1 tai 2.
Muihin uusiin boorihappo-ja -esterijohdannaisiin kuuluvat yhdisteet, joissa on yksittäinen 10 aminohapposivuketju. Näillä yhdisteillä on seuraava kaava: Y-N-X3-C H-B(Z1 )(Z2) H R3 (2a) 15 ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat; jossa kaavassa Y on R8-C(0)-, R8-S02-, R8-NH-C(0)- tai R8-0-C(0)-, jossa R8 on alkyyli, aryyli, alkaryy- • « •J ; 20 li, aralkyyli, joista mikä tahansa voi olla mahdollisesti substituoitu, tai kun Y on R8-(CO)- *·*’· tai R8-S02-, niin R8 voi olla myös mahdollisesti substituoitu 5-10 -jäseninen, tyydyttynyt, ...:' osittain tyydyttymätön tai aromaattinen heterosykli; • · ··· ··" X3 on kovalenttinen sidos tai -C(0)-CH2-; 25 . R3 on vety, alkyyli, sykloalkyyli, aryyli, 5-10 -jäseninen tyydyttynyt, osittain tyydyttyinä- . · · ·, tön tai aromaattinen heterosykli tai -CH2-R5, j ossa mikä tahansa mainitun aryyIin, aralkyy- • · • · · • , Iin, alkaryylin tai heterosyklin rengasosa voi olla mahdollisesti substituoitu; • · ♦ • · 30 R5 kussakin esiintymisessä on aryyli, aralkyyli, alkaryyli, sykloalkyyli, 5-10 -jäseninen • ♦ · *..** tyydyttynyt, osittain tyydyttymätön tai aromaattinen heterosykli tai -W-R6, jossa W on • · • · kalkogeeni ja R6 on alkyyli, jossa mikä tahansa mainitun aryylin, aralkyy Iin, alkaryylin tai heterosyklin rengasosa voi olla mahdollisesti substituoitu; ja 9 Z1 ja Z2 ovat toisistaan riippumatta alkyyli, hydroksi, alkoksi tai aryylioksi tai ne yhdessä muodostavat rakenteen, joka on johdettu dihydroksiyhdisteestä, jossa on ainakin kaksi hydroksiryhmää erotettuna ainakin kahdella yhdistävällä atomilla ketjussa tai renkaassa, mainitun ketjun tai renkaan koostuessa hiiliatomeista ja mahdollisesti heteroatomista tai 5 heteroatomeista, jotka voivat olla N, S tai O; edellyttäen, että kun Y on R8-C(0)-, R8 on muu kuin fenyyli, bentsyyli tai C|-C3-alkyyli.
Vaihtoehtoisesti ryhmä Y alla olevassa kaavassa (2a) voi olla: 10 P-CH2-CH-C-;
I II
R1 O (3a) 15 P on R7-C(0)-, R7-SOr, R7-NH-C(0)- tai R7-0-C(0)-; R7 on alkyyli, aryyli, alkaryyli, aralkyyli, joista mikä tahansa voi olla mahdollisesti substi-tuoitu, tai kun Y on R7-C(0)- tai R7-S02-, R7 voi olla myös mahdollisesti substituoitu 5-10 -jäseninen tyydyttynyt, osittain tyydyttymätön tai aromaattinen heterosykli; ja : 20 • · · · R1 on kuten edellä on määritelty kaavalle (la).
• · · • · · · * * Farmaseuttiset koostumukset, jotka käsittävät kaavan (1 a) tai (2a) mukaisia yhdisteitä * t · ·;··* määrässä, joka on tehokas inhiboimaan proteasomitoimintaa eläimessä, ja farmaseuttisesti • · • · , · ··· * * * 25 hyväksyttävää kantajaa tai laimenninta, kuuluvat esillä olevan keksinnön suojapiiriin.
* · · ] · · · e Esillä olevan keksinnön toinen näkökulma on havainnossa, että aminohappojen ja peptidi- • · • · · * . en boorihappo- ja -esterijohdannaiset yleisesti, samoin kuin niiden isosteeriset muunnel- • · . mat, inhiboivat proteasomitoimintaa. Siten esillä oleva keksintö koskee myös kaavan (Ib) • · 30 tai (2b) mukaisten proteasomi-inhibiittoreiden käyttöä pienentämään proteasomista riippu- • · · van solun sisäisten proteiinien pilkkoutumista, kuten vähentämällä lihasproteiinin pilkkou- * · • · tumisnopeutta, vähentämään p53-proteiinin pilkkoutumisnopeutta ja inhiboimaan sykliinin pilkkoutumista ja inhiboimaan NF-icB:n aktiivisuutta solussa.
10
Lopuksi esillä oleva keksintö koskee kaavan (Ib) tai (2b) mukaisten proteasomi-inhibiitto-reiden käyttöä käsittelemään spesifisiä olotiloja eläimissä, joita proteasomitoiminta välittää tai pahentaa suoraan tai epäsuorasti. Näihin tiloihin kuuluvat tulehdukselliset tilat, kuten kudoksen hylkiminen, elimen hylkiminen, artriitti, tulehdus, dermatoosit, tulehduksellinen 5 suolistosairaus, astma, osteoporoosi, osteoartriitti ja autoimmuunisairaudet kuten lupus ja multippeli skleroosi; solun lisääntymissairaudet kuten syöpä, psoriasis ja restenoosi; ja kiihtynyt lihasproteiinin pilkkoutuminen, joka liittyy erilaisiin fysiologisiin ja patologisiin tiloihin ja joka on suurelta osin vastuussa lihasmassan häviöstä (atrofia), joka seuraa hermovauriota, paastoamista, kuumetta, asidoosia ja tiettyjä endokrinopatioita.
10
Kaavan (Ib) mukaisiin proteasomi-inhibiittoreihin kuuluvat: P10-N--B11-X11--CH—X12-CH-B(Z11)(Z12) (1b) 15 R10 L R11 -IA10 R12 R13 tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävä suola; jossa kaavassa : 20 P10 on vety tai aminoryhmää suojaava rakenne; • · · • · · · • · • · · B11 on itsenäisesti N tai CH; • · · · • · #\\ ’ X11 on kussakin esiintymisessä itsenäisesti -C(0)-NH-, -CH2-NH-, -CH(OH)-CH2-, 25 -CH(OH)-CH(OH)-, -CH(OH)-CH2-NH-, -CH=CH-, -C(0)-CH2-, -S02-NH-, -S02-CH2-tai -CH(OH)-CH2-C(0)-NH-, edellyttäen että kun B11 on N, niin X11 on -C(0)-NH-; • · · ···· • · · X12 on -C(0)-NH-, -CH(OH)-CH2-, -CH(OH)-CH(OH)-, -C(0)-CH2-, -S02-NH-, ”’*· -S02-CH2- tai -CH(OH)-CH2-C(0)-NH-; 9 30 • · · • *. · R10 on vety tai alkyyli, tai R10 muodostaa yhdessä vierekkäisen R11 :n kanssa, tai kun A10 on ··· •... · nolla, muodostaa yhdessä vierekkäisen R12 :n kanssa typpeä sisältävän mono-, bi- tai trisy- klisen, tyydyttyneen tai osittain tyydyttyneen rengassysteemin, jossa on 4-14 rengasjäsentä π ja joka voi olla mahdollisesti substituoitu yhdellä tai kahdella seuraavista: keto, hydroksi, alkyyli, aryyli, aralkyyli, alkoksi tai aryylioksi; R" kussakin esiintymisessä on itsenäisesti vety, alkyyli, sykloalkyyli, aryyli, 5-10 -jäseni-5 nen tyydyttynyt, osittain tyydyttymätön tai aromaattinen heterosykli tai -CH2-R15, jossa mikä tahansa mainitun aryylin, aralkyylin, alkaryylin tai heterosyklin rengasosa voi olla mahdollisesti substituoitu; R12 ja R13 ovat kumpikin toisistaan riippumatta vety, alkyyli, sykloalkyyli, aryyli, 5-10 10 -jäseninen tyydyttynyt, osittain tyydyttymätön tai aromaattinen heterosykli tai -CH2-R15, jossa mikä tahansa mainitun aryylin, aralkyylin, alkaryylin tai heterosyklin rengasosa voi olla mahdollisesti substituoitu; jossa R15 on aryyli, aralkyyli, alkaryyli, sykloalkyyli, 5-10 jäsneninen tyydyttynyt, osittain 15 tyydyttymätön tai aromaattinen heterosykli, tai -kalkogeeni-alkyyli, jossa mikä tahansa mainitun aryylin, aralkyylin, alkaryylin tai heterosyklin rengasosa voi olla mahdollisesti substituoitu; j#| j Zu ja Z12 ovat toisistaan riippumatta alkyyli, hydroksi, alkoksi tai aryylioksi tai Z" ja Z12 *:**· 20 yhdessä muodostavat rakenteen, joka on johdettu dihydroksiyhdisteestä, jossa on ainakin ...:* kaksi hydroksiryhmää erotettuna ainakin kahdella yhdistävällä atomilla ketjussa tai ren- kaassa, mainitun ketjun tai renkaan koostuessa hiiliatomeista ja mahdollisesti heteroato- ··· *·· j mistä tai heteroatomeista, jotka voivat olla N, S tai O; ja • · • · • · · . 25 A10 on 0,1 tai 2.
··· • · · · • · · • · • · ··« * . Kaavan (2b) mukaisia proteaasi-inhibiittoreita ovat: • · Y10-N -X13-CH-B(Z11)(Z12) (2b)
:·!·. 30 I I
h r13 • · • · • · · sekä näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, jolloin 12 Y10 on R8-C(0)-, R8-S02-, R8-H-C(0)- tai R8-0-C(0)-, jossa R8 on alkyyli, aryyli, alk-aryyli, aralkyyli, joista mikä tahansa voi olla mahdollisesti substituoitu, tai kun Y on R8-C(0)- tai R8-S02-, R8 voi olla myös mahdollisesti substituoitu 5-10 -jäseninen tyydyttynyt, osittain tyydyttymätön tai aromaattinen heterosykli; 5 X13 on kovalenttisidos tai -C(0)-CH2-; R13 on vety, alkyyli, sykloalkyyli, aryyli, 5-10 -jäseninen tyydyttynyt, osittain tyydyttymätön tai aromaattinen heterosykli tai -CH2-R15, jossa mikä tahansa mainitun aryylin, aralkyy-10 Iin, alkaryylin tai heterosyklin rengasosa voi olla mahdollisesti substituoitu; R15 on kussakin esiintymisessä aryyli, aralkyyli, alkaryyli, sykloalkyyli, 5-10 -jäseninen tyydyttynyt, osittain tyydyttymätön tai aromaattinen heterosykli, tai -W-R16, jossa W on kalkogeeni ja R16 on alkyyli, jossa mikä tahansa mainitun aryylin, aralkyylin, alkaryylin tai 15 heterosyklin rengasosa voi olla mahdollisesti substituoitu; Z11 ja Z12 ovat toisistaan riippumatta alkyyli, hydroksi, alkoksi tai aryylioksi tai ne yhdessä muodostavat rakenteen, joka on johdettu dihydroksiyhdisteestä, jossa on ainakin kaksi • hydroksiryhmää erotettuna ainakin kahdella yhdistävällä atomilla ketjussa tai renkaassa, • · · · •: * *: 20 mainitun ketjun tai renkaan koostuessa hiiliatomeista ja mahdollisesti heteroatomista tai ..*·* heteroatomeista, jotka voivat ollaN, S tai O.
• · • · ·
Vaihtoehtoisesti ryhmä Y kaavassa (2b) voi olla: • · · • · • · • · · 25 P-CH2-CH-C-;
I I
:**: R1 O (3a) • · · P on R7-C(0)-, R7-S02-, R7-NH-C(0)- tai R7-0-C(0)-; • · 30 • · · i t · : · * R7 on alkyyli, aryyli, alkaryyli, aralkyyli, joista mikä tahansa voi olla mahdollisesti substi- • · · • · **··’ tuoitu, tai kun Y on R7-C(0)- tai R7-S02-, R7 voi olla myös mahdollisesti substituoitu 5-10 -jäseninen tyydyttynyt, osittain tyydyttymätön tai aromaattinen heterosykli; ja 13 R1 on kuten edellä on määritelty kaavalle (la).
Edellä mainittujen käyttömenetelmien edulliset toteutusmuodot käyttävät edellä määriteltyjen kaavan (la) ja kaavan (2a) mukaisia yhdisteitä.
5
Farmaseuttiset koostumukset, jotka käsittävät tehokkaan määrän kaavan (2a) tai (2b) mukaista proteasomi-inhibiittoria yhdessä minkä tahansa tavanomaisen farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan tai laimentimen kanssa, kuuluvat mukaan esillä olevaan keksintöön.
10 Termi "aminoryhmää suojaava rakenne" kuten tässä käytetään viittaa terminaalisiin amino- suojaryhmiin, joita tyypillisesti käytetään orgaanisessa synteesissä, erityisesti peptidisyn- teesissä. Mitä tahansa suojaryhmien tunnettua kategoriaa voidaan käyttää mukaan lukien asyylisuojaryhmät kuten asetyyli ja bentsoyyli; aromaattiset uretaanisuojaryhmät kuten bentsyylioksikarbonyyli; ja alifaattiset uretaanisuojaryhmät kuten tert-butoksikarbonyyli.
15 Katso esimerkiksi The Peptides, Gross ja Mienhoffer, toim., Academic Press, New York (1981), voi. 3, ss. 3-88; ja Green, T. W. & Wuts, P. G. M., Protective Groups in Organic
Synthesis, 2. painos, John Wiley and Sons, Inc., New York (1991). Edullisiin suojaryhmiin kuuluvat aryyli-, aralkyyli-, heteroaryyli-ja heteroaryylialkyylikarbonyyli-ja -sulfonyyli- i rakenteet.
• · · · ·:* : 20 ..!·* Kuten tässä käytetään termin "heterosykli" tarkoitetaan merkitsevän stabiilia 5-7 -jäsenisiä *·*’* monosyklisiä tai 7-10 -jäsenisiä bisyklisiä heterosyklisiä rakenteita, jotka ovat joko tyydyt- • ·· • · · · tyneitä tai tyydyttymättömiä ja jotka koostuvat hiiliatomeista ja 1 -4 heteroatomista, jotka • · · • · ’···* on itsenäisesti valittu ryhmästä, johon kuuluu N, O ja S, joissa typpi-ja rikkiheteroatomit . 25 voivat mahdollisesti olla hapettuneita, typpi voi olla mahdollisesti kvatemisoitu ja mukaan • · · "!! lukien mikä tahansa bisyklinen ryhmä, jossa mikä tahansa edellä määritelty heterosyklinen • · ’ · * φ rengas on fuusioitunut bentseenirenkaaseen. Heterosyklinen rengas voi olla liittynyt riippu- • · . vaan ryhmään missä tahansa heteroatomissa tai hiiliatomissa, josta on tuloksena stabiili • · . kaava. Tässä kuvatut heterosykliset renkaat voivat olla substituoituja hiilestä tai typpiato- • · · • · · • ·* 30 mistä, mikäli syntyvä yhdiste on stabiili. Esimerkkeihin sellaisista heterosykleistä kuulu- • · * * · * * vat, mutta raj oittumatta niihin, pyridyyli, pyrimidinyyli, furanyyli, tienyyli, pyrrolyyli, pyratsolyyli, imidatsolyyli, tetratsolyyli, bentsofuranyyli, bentsotiofenyyli, indolyyli, 14 indolenyyli, kinolinyyli, isokinolinyyli, bentsimidatsolyyli, piperidinyyli, pyrrolidinyyli, 2-pyrrolidonyyli, pyrrolinyyli, tetrahydrofuranyyli, tetrahydrokinolinyyli, tetrahyd-roisokinolinyyli, dekahydrokinolinyyli tai oktahydroisokinolinyyli, atsokinyyli, triatsinyy-li, 6H-l,2,5-tiadiatsinyyli, 2H,6H-l,5,2-ditiatsinyyli, tiofeeni, tiofenyyli, tiantrenyyli, 5 furanyyli, pyranyyli, isobentsofuranyyli, kromenyyli, ksantenyyli, fenoksatinyyli, 2H-pyrrolyyli, pyrroli, imidatsolyyli, pyratsolyyli, isotiatsolyyli, isoksatsolyyli, pyridinyyli, pyratsinyyli, pyrimidinyyli, pyridatsinyyli, indolitsinyyli, isoindolyyli, 3H-indolyyli, indo-lyyli, 1 H-indatsolyyli, purinyyli, 4H-kinolitsinyyli, isokinolinyyli, kinolinyyli, ftalatsinyy-li, naftyridinyyli, kinoksalinyyli, kinatsolinyyli, kinnolinyyli, pteridinyyli, 4aH-karbatso-10 lyyli, karbatsolyyli, β-karbolinyyli, fenantridinyyli, akridinyyli, fenantrolinyyli, fenatsinyy- li, fenotiatsinyyli, furatsanyyli, fenoksatsinyyli, isokromanyyli, kromanyyli, pyrrolidinyyli, imidatsolidinyyli, imidatsolinyyli, pyratsolidinyyli, pyratsolinyyli, piperatsinyyli, indo-linyyli, isoindolinyyli, kinuklidinyyli, morfolinyyli tai oksatsolidinyyli. Mukaan kuuluvat myös fuusioituneet renkaat ja spiroyhdisteet, jotka sisältävät esimerkiksi edellä mainittuja 15 heterosyklejä.
Termi "substituoitu", kuten tässä käytetään, tarkoittaa, että yksi tai useampi nimetyn rakenteen vety on korvattu jollakin osoitetusta ryhmästä, edellyttäen että atomin normaalia valenssia ei ylitetä, ja että substituutiosta on tuloksena stabiili yhdiste. Kim substituentti on : 20 keto (so. =0), niin rakenteen atomeihin liittyneet 2 vetyä korvautuvat.
• · · • · · · * * "Stabiililla yhdisteellä" tai "stabiililla kaavalla" tarkoitetaan tässä yhdistettä, joka on riittä- « · « ·“ j vän luja selviämään eristämisestä käyttökelpoiseksi puhtaaksi muodoksi reaktioseoksesta • · • · * * * ja formulaatioon tehokkaaksi terapeuttiseksi aineeksi.
25 * · · ,·*·, Termi "heteroaryyli" kuten tässä käytetään, viittaa ryhmään, jossa on 5-14 rengasatomia; 6, • · • · · • 10 tai 14 π-elektronia jakautuneena sykliseen järjestelmään; ja sisältäen hiiliatomeja sekä • · . 1,2 tai 3 happi-, typpi- tai rikkiheteroatomia (joista heteroaryyliryhmistä esimerkkejä ovat: • · tienyyli, bentso[b]tienyyli, nafto[2,3-b]tienyyli, tiantrenyyli, furyyli, pyranyyli, • · · *.,·* 30 isobentsofuranyyli, bentsoksatsolyyli, kromenyyli, ksantenyyli, fenoksatinyyli, 2H-pyrro- • * • · lyyli, pyrrolyyli, imidatsolyyli, pyratsolyyli, pyridyyli, pyratsinyyli, pyrimidinyyli, pyridatsinyyli, indolitsinyyli, isoindolyyli, 3H-indolyyli, indolyyli, indatsolyyli, purinyyli, 4H- 15 kinolitsinyyli, isokinolyyli, kinolyyli, ftalatsinyyli, naftyridinyyli, kinatsolinyyli, kinno-linyyli, pteridinyyli, 4aH-karbatsolyyli, karbatsolyyli, β-karbolinyyli, fenantridinyyli, akridinyyli, perimidinyyli, fenantrolinyyli, fenatsinyyli, isotiatsolyyli, fenotiatsinyyli, isoksatsolyyli, furatsanyyli ja fenoksatsinyyli -ryhmät).
5
Termit "substituoitu heteroaryyli" tai "mahdollisesti substituoitu heteroaryyli", joita käytetään R':n kohdalla, viittaa heteroaryyliryhmiin kuten edellä on määritelty, joilla ryhmillä on yksi tai useampi substituentti valittuna halogeenista, C|.6-alkyylistä, C^-alkoksista, karboksista, aminosta, Ci.6-alkyyliaminosta ja/tai di(C,.6)-alkyyliaminosta.
10
Termi "aryyli" kuten tässä käytetään itsestään tai osana toista ryhmää viittaa monosykli-seen tai bisykliseen aromaattisen ryhmään, joka sisältää 6-12 hiiliatomia rengasosassa, edullisesti 6-10 hiiltä rengasosassa, kuten fenyyli, naftyyli tai tetrahydronaftyyli.
15 Termi "substituoitu aryyli" kuten tässä käytetään sulkee sisäänsä aryyliryhmät kuten edellä on määritetty, joihin kuuluu yksi tai kaksi substituenttia joko fenyyli- tai naftyyliryhmässä valittuna C,.6-alkyylistä, C3.g-sykloalkyylistä, C,.6-alkyyli-(C3_g)sykloalkyy lista, C2_g-al-kenyylistä, C2.g-alkynyylistä, syanosta, aminosta, C^-alkyyliaminosta, di(C,^)- • alkyyliaminosta, bentsyyliaminosta, dibentsyyliaminosta, nitrosta, karboksista, karbo(C,.6)- • · · · ·:*·· 20 alkoksista, trifluorimetyylistä, halogeenista, C,.6-alkoksista, C6.,0-aryyli(Cw)alkoksista, hydroksista, C,.6-alkyylitiosta, C^-alkyylisulfmyylistä, C^-alkyylisulfonyylistä, Ο_,0-aryylistä, C6.10-aryylitiosta, C6.l0-aryylisulfmyylistä ja/tai C6.10-aryylisulfonyylistä.
• · · ···· • · · • · *···* Termiin "alkyyli" kuten tässä käytetään kuuluu sekä suoraketjuiset että haaraketjuiset 25 radikaalit, joissa on jopa 12 hiiliatomia, edullisesti 1-8 hiiltä, kuten metyyli, etyyli, propyy- • · · "H li, isopropyyli, butyyli, t-butyyli, isobutyyli, pentyyli, heksyyli, isoheksyyli, heptyyli, 4,4- • · • · dimetyylipentyyli, oktyyli, 2,2,4-trimetyylipentyyli, nonyyli, dekyyli, vmdekyyli ja dode- ; kyyli.
• · • · · • · · : ·’ 30 Termiin "substituoitu alkyyli" kuten tässä käytetään kuuluu alkyyliryhmät kuten edellä on • · · • · *···* määritelty, joissa ryhmissä on yksi, kaksi tai kolme halogeenisubstituenttia, tai yksi C,.6- 16 alkyyli(C6.|0)aryyli, halo(C6.l0)aryyli, C3.g-sykloalkyyli, C,.6-alkyyli(C3.g)sykloalkyyli, C2.g-alkenyyli, C2.g-alkynyyli, hydroksi ja/tai karboksi.
Termiin "sykloalkyyli" kuten tässä käytetään kuuluu tyydyttyneet sykliset hiilivetyryhmät, 5 jotka sisältävät 3-12 hiiliatomia, edullisesti 3-8 hiiliatomia, joihin kuuluu syklopropyyli, syklobutyyli, syklopentyyli, sykloheksyyli, sykloheptyyli, syklo-oktyyli, syklodekyyli ja syklododekyyli, joista mikä tahansa ryhmä voi olla substituoitu substituenteilla kuten halogeeni, C,.6-alkyyli, alkoksi ja/tai hydroksiryhmä.
10 Termi "aralkyyli" tai "aryylialkyyli" kuten tässä käytetään itsessään tai osana toista ryhmää viittaa C,.6-alkyyliryhmiin, joista on kerrottu yllä ja joissa on aryylisubstituentti kuten bentsyyli.
Termi "halogeeni" tai "halo" kuten tässä käytetään itsessään tai osana toista ryhmää viittaa 15 klooriin, bromiin, fluoriin tai jodiin, joista kloori on edullinen.
Lääketieteellisesti käytettäviksi farmaseuttisesti hyväksyttäviksi happo- ja emäsadditio-suoloiksi edullisia ovat ne suolat, joissa anioni ei tuo merkittävää orgaanisen kationin • :*: myrkyllisyyttä tai farmakologista aktiivisuutta. Emäksiset suolat muodostetaan sekoitta- • · · · •: · ·: 20 maila esillä olevan keksinnön mukaista boorihapon (Z1 j a Z2 ovat molemmat OH) liuosta ,. * j ’ farmaseuttisesti hyväksyttävän ei-myrkyllisen emäksen liuoksen kanssa, kuten natriumhy- **‘*: droksidi, kaliumhydroksidi, natriumbikarbonaatti, natriumkarbonaatti, tai aminoyhdiste ··· kuten koliimhydroksidi, Tris, bis-Tris, N-metyyliglukamiini tai arginiini. Vesiliukoiset • · · • · *···* suolat ovat edullisia. Siten sopiviin suoloihin kuuluvat: alkalimetallisuolat (natrium, ka- 25 lium jne.), maa-alkalimetallisuolat (magnesium, kalsium jne.), ammoniumsuolat ja far- • · · "I; maseuttisesti hyväksyttävien amiinien suolat (tetrametyyliammonium, trietyyliamiini, • · • · *** metyyliamiini, dimetyyliamiini, syklopentyyliamiini, bentsyyliamiini, fenetyyliamiini, [ piperidiinimonoetanoliamiini, dietanoliamiini, tris(hydroksimetyyli)amiini, lysiini, arginii- • · . ni ja N-metyyli-D-glukamiini).
*♦ ♦ • ♦ ♦ : 30 • · · * * * ’ Happoadditiosuolat saadaan j oko kaavan (1 a) tai (2a) mukaisen orgaanisen emäksen reak tiolla orgaanisen tai epäorgaanisen hapon kanssa, edullisesti liuoskontaktissa, tai millä 17 tahansa standardilla menetelmällä, josta on kerrottu yksityiskohdat kirjallisuudessa, joka on kenen tahansa alan ammattimiehen saatavilla. Esimerkkejä käyttökelpoisista orgaanisista hapoista ovat karboksyylihapot kuten maleiinihappo, etikkahappo, viinihappo, pro-paanihappo, fumaarihappo, isetionihappo, meripihkahappo, syklaamihappo, pivalihappo ja 5 vastaavat; käyttökelpoisia epäorgaanisia happoja ovat hydrohalogenidihapot kuten HC1, HBr, HI; rikkihappo; fosforihappo ja vastaavat. Edullisiin happoihin happoadditiosuolojen muodostamiseksi kuuluvat HC1 ja etikkahappo.
Esillä olevan keksinnön mukaisten boorihappoyhdisteiden boronaattiesterit ovat myös 10 edullisia. Nämä esterit muodostetaan saattamalla boorihapon happoryhmät reagoimaan hydroksiyhdisteen kanssa. Edullisia hydroksiyhdisteitä ovat dihydroksiyhdisteet, erityisesti pinakoli, perfluoripinakoli, pinaanidioli, etyleeniglykoli, dietyleeniglykoli, 1,2-syklohek-saanidioli, 1,3-propaanidioli, 2,3-butaanidioli, glyseroli tai dietanoliamiini.
15 Kaavan (la) mukaisen proteasomi-inhibiittorin P-rakenneosa on edullisesti R7-C(0)-, R7-S02-, R7-NH-C(0)- tai R7-0-C(0)-, ja R7 on alkyyli, sykloalkyyli, aryyli, aralkyyli, heteroaryyli tai heteroaryylialkyyli, joista minkä tahansa rengasosa voi olla mahdollisesti substituoitu, tai jos Y on R7-C(0)- tai R7-S02-, niin R7 voi myös olla tyydyttynyt tai osit- • :*: tain tyydyttymätön heterosykli.
• ·· · ·:··: 20 ..*·* Edullisemmin P on R7-C(0)- tai R7-S02-, ja R7 on aryyli, aralkyyli, heteroaryyli tai hetero- ’ · “ * aryylialkyyli, j öistä mikä tahansa voi olla mahdollisesti substituoitu tai tyydyttynyt tai ··« • · · · osittain tyydyttymätön heterosykli.
• ·· • · • · ··» . 25 Kun R7 on alkyyli, se on edullisesi suoraketjuinen tai haarautunut alkyyli, jossa on 1 -6 ··♦ *!!! hiiliatomia, edullisemmin 1-4 hiiliatomia. Käyttökelpoisiin määritteisiin kuuluvat metyyli, • · **\ etyyli, propyyli, butyyli, isopropyyli, isobutyyli ja tert-butyyli, joista metyyli on edullisin.
• · . Lisäksi kun R7 on alkaryyli, aralkyyli tai heteroaryylialkyyli, sen alkyyliosa on myös edul- • · . lisesti sellainen, jossa on 1-4 hiiliatomia, ja edullisimmin 1 hiiliatomi.
·· · • · · : ·· 30 ··· • · **· Kun R7 on aryyli, se on edullisesti aryyli, jossa on 5-10 hiiliatomia, edullisemmin 6-10 hiiliatomia. Kun R7 on heteroaryyli, edellä mainitun aryylin yksi tai useampi hiiliatomi on 18 korvattu yhdestä kolmeen O, N tai S -atomilla. Aryyli- tai heteroaryylirakenteet voivat haluttaessa olla rengassubstituoituja. Käyttökelpoisiin rengassubstituentteihin kuuluu yksi tai kaksi seuraavista: hydroksi, nitro, trifluorimetyyli, halogeeni, alkyyli, alkoksi, syano, C6.k>-aryyli, bentsyyli, karboksialkoksi, amino ja guanidino. Edullisiin substituentteihin 5 kuuluu halogeeni, Cj.6-alkyyli, C,.6-alkoksi, fenyyli ja bentsyyli. Lisäksi kun R7 on alkaryy-li, aralkyyli tai heteroaryyli, edellä olevat esitykset soveltuvat yhtäläisesti.
Käyttökelpoisiin R7-aryyli ja -aralkyyliryhmiin kuuluvat fenyyli, 4-tolyyli, bentsyyli, fenetyyli, naftyyli ja naftyylimetyyli.
10
Edullisia heteroaryyliryhmiä ovat kinolinyyli, kinoksalinyyli, pyridyyli, pyratsinyyli, furanyyli tai pyrrolyyli. Käyttökelpoisiin R7-heteroaryylin määritelmin kuuluvat 8-kino-linyyli, 2-kinoksalinyyli, 2-pyratsinyyli, 3-furanyyli, 2-pyridyyli, 3-pyridyyli ja 4-pyridyy- li.
15
Edullisia tyydyttyneitä tai osittain tyydyttyneitä heterosyklisiä rakenteita ovat 5-, 6-, 9- tai 10-jäseniset heterosyklit, joissa on yksi, kaksi tai kolme rengasheteroatomia valittuna joukosta O, S tai N. Käyttökelpoinen määritelmä on N-morfolinyyli.
t · • · · • · · • · · · 20 Edullisiin sykloalkyylirakenteisiin kuuluvat C3_,0-sykloalkyyli. Käyttökelpoisiin arvoihin ..li* kuuluvat syklopentyyli, sykloheksyyli, sykloheptyyli, syklo-oktyyli ja syklononyyli.
• · • · · • · ·: Erityisen edullisia P :n määritelmiä ovat 2-pyratsiinikarbonyyli, 8-kinoliinisulfonyyli j a N- • · *···* morfolinoyyli.
25 • · ·
Kuten edellä on huomautettu, A kaavassa (la) tai (Ib) voi olla joko 0,1 tai 2. Siten kun A
• · • # on nolla, hakasulkeissa oleva tähde ei ole läsnä ja inhibiittori on dipeptidi. Samoin kun A • ♦ . on 1, aminohappo tai isosteerinen tähde hakasulkeissa on läsnä ja inhibiittori on tripeptidi.
• · • Kun A on 2, inhibiittori on tetrapeptidi. Edullisimmin A on nolla.
·· · • · · : ·* 30 • · · • · **’ On edullista, että R1, R2 ja R3 kaavassa (la) ja (Ib) ovat kukin toisistaan riippumatta vety,
Cj.g-alkyyli, C3.10-sykloalkyyli, C6.10-aryyli, 5-, 6-, 9- tai 10-jäseninen heteroaryyliryhmä tai 19 -CH2-R5, ja edullisemmin C,.g-alkyyli tai -CH2-R5, joissa R1, R2, R3 ja R5 ovat mahdollisesti substituoituja. Edullisemmin R1, R2 ja R3 ovat kukin toisistaan riippumatta CM-alkyyli, esim. metyyli, etyyli, propyyli, butyyli, isopropyyli, isobutyyli, sek-butyyli ja t-butyyli, tai -CH2-R5, jossa R5 on sykloalkyyli, aryyli tai heterosykli. R5 on edullisesti C6.)0-aryyli, C6.|0-5 ar(C,.6)alkyyli, C,.6-alk(C6.|0)aryyli, C3.|0-sykloalkyyli, C,.g-alkoksi, C,.8-alkyy 1 itiö tai 5-, 6-, 9- tai 10-jäseninen heteroaryyliryhmä.
Minkä tahansa mainitun R':n, R2:n, R3:n ja R5:n aryyli-, aralkyyli-, alkaryyli- tai 5-, 6-, 9-tai 10-jäsenisen heteroaryyliryhmän rengasosa voi olla mahdollisesti substituoitu yhdellä 10 tai kahdella substituentilla, jotka valitaan toisistaan riippumatta ryhmästä, joka käsittää seuraavat: C,.6-alkyyli, C3.g-sykloalkyyli, C,.6-alkyyli(C3.g)sykloalkyyli, C2.g-alkenyyli, C2_g-alkynyyli, syano, amino, C,.6-alkyyliamino, di(C,,6)alkyyliamino, bentsyyliamino, dibent-syyliamino, nitro, karboksi, karbo(C,.6)alkoksi, trifluorimetyyli, halogeeni, C,.6-alkoksi, Q-io_aryyli> C6.,0-aryyli(C,kalkyyli, C6.l0-aryyli(C, Jalkoksi, hydroksi, C,.6-alkyylitio, 15 C,.6-alkyylisulfinyyli, C,.6-alkyylisulfonyyli, C6_l0-aryylitio, C6.10-aryylisulfmyyli, Q.,,,-aryylisulfonyyli, C6.10-aryyli, C,.6-alkyyli(C6.,0)aryyli ja halo(C6.l0)aryyli.
On edullisempaa, että ainakin yksi ryhmistä R1 ja R2 on isobutyyli tai -CH2-R5, ja edullisinta ta, että R2 on -CH2-R5. On edullista, että R5 on C6.|0-aryyli, 5-, 6-, 9- tai 10-jäseninen hete- 20 roaryyliryhmä, jossa on yhdestä kolmeen heteroatomia toisistaan riippumatta valittuna joukosta O, N ja S.
• · • · * •••j Edullisimmin R2 on isobutyyli, 6-kinolinyylimetyyli, 3-indolyylimetyyli, 4-pyridyylime- • · *··’ tyyli, 3-pyridyylimetyyli, 2-pyridyylimetyyli, bentsyyli, 1-naftyylimetyyli, 2-naftyylime- . 25 tyyli, 4-fluoribentsyyli, 4-bentsyylioksibentsyyli, 4-(2'-pyridyylimetoksi)bentsyyli tai • · · bentsyylinaftyylimetyyli.
• · «·· • · . Edullisesti R3 on C,.12-alkyyli, edullisemmin C,_6-alkyyli, edullisimmin C4-alkyyli, kuten • · isobutyyli.
• · · : ·* 30 • · · • · *** Kun R1, R2 tai R3 on substituoitu alkyyli, se on edullisesti CM-alkyyli substituoituna aina kin yhdellä sykloalkyyliryhmällä, edullisesti C5.6-sykloalkyyliryhmällä.
20
Kun R1, R2 tai R3 on substituoitu aryyli tai substituoitu heteroaryyli, se on edullisesti subs-tituoitu ainakin yhdellä CM-alkyyliryhmällä.
Kun R1, R2 tai R3 on sykloalkyyli, se on edullisesti C5.6-sykloalkyyli, esim. syklopentyyli 5 tai sykloheksyyli, ja se voi olla mahdollisesti substituoitu ainakin yhdellä C6.l0-aryyliryh-mällä tai ainakin yhdellä alkyyliryhmällä, edullisesti CM-alkyyliryhmällä.
Kun R5 on -W-R6, W on kalkogeeni, edullisesti happi tai rikki, edullisemmin rikki; ja R6 on alkyyli, edullisesti CM-alkyyli, esim. metyyli, etyyli, propyyli, butyyli tai niiden isomeerit 10
Edullisiin R:n arvoihin kuuluu vety tai C,.8-alkyyli, edullisemmin CM-alkyyli. Käyttökelpoisiin R:n arvoihin kuuluu metyyli, etyyli, isopropyyli, isobutyyli ja n-butyyli. Lisäksi R voi muodostaa yhdessä vierekkäisen R':n kanssa, tai kun A on nolla, muodostaa yhdessä vierekkäisen R2:n kanssa, typpeä sisältävän mono-, bi- tai trisyklisen tyydyttyneen tai 15 osittain tyydyttyneen rengassysteemin, jossa on 4-14 rengasjäsentä, ja se voi olla mahdolli sesti substituoitu yhdellä tai kahdella keto-, hydroksi-, aryyli-, alkoksi- tai aryylioksiryh-mällä. On edullista, että rengassysteemi valitaan joistakin seuraavista: • · • « · • · · • M · • · • · · • · · · • · • · · ···· • · · • · • · • · · 5 I I 1 l^JL.
0^0-. ij. A-
£Q Q
h 15 '
Typpi kussakin edellä olevissa kaavoissa on liittynyt P:hen kaavassa (la) ja avoin valenssi-hiili on liittynyt joko X’:seen tai X2:seen.
::: On edullista, että Z1 ja Z2 ovat kumpikin toisistaan riippumatta CM-alkyyli, hydroksi, C,.6- ““· 20 alkoksi ja C6.10-aryylioksi; tai yhdessä Z1 ja Z2 edullisesti muodostavat rakenteen, joka on ..li* johdettu dihydroksiyhdisteestä, joka on valittu joukosta, johon kuuluu pinakoli, perfluori- * * pinakoli, pinaanidioli, etyleeniglykoli, dietyleeniglykoli, 1,2-sykloheksaanidioli, 1,3-pro- *·· ··· j paanidioli, 2,3-butaanidioli, glyseroli tai dietanoliamiini, tai muut ekvivalentit, jotka ovat • · *** ilmeisiä alan ammattimiehelle. Käyttökelpoisiin arvoihin kuuluvat metyyli, etyyli, propyyli . 25 ja n-butyyli. Edullisimmin Z1 ja Z2 ovat hydroksi.
• · · ···· ··· • · • · • · · • # Keksinnön edullinen toteutusmuoto kohdistuu edellä olevan kaavan (la) mukaisten yhdis- • · . teiden alaryhmään, jossa P on R7-C(0)- tai R7-S02-, ja R7 on kinolinyyli, kinoksalinyyli, • · • pyridyyli, pyratsinyyli, furanyyli tai pyrrolyyli, ja kun P on R7-C(0)-, R7 voi myös olla N-• · · •#>·* 30 morfolinyyli.
• t • · • · · 22 Tämän toteutusmuodon yhdisteiden edullinen ryhmä ovat kaavan (la) mukaiset yhdisteet, joissa P on kinoliinikarbonyyli, pridiinikarbonyyli, kinoliinisulfonyyli, kinoliinikarbonyyli, kinoksaliinisulfonyyli, pyratsiinikarbonyyli, pyratsiinisulfonyyli, furaanikarbonyyli, furaanisulfonyyli tai N-morfolinyylikarbonyyli; A on nolla; X2 on -C(0)-NH-; R on vety 5 tai C|.g-alkyyli; R2 ja R3 ovat kumpikin toisistaan riippumatta vety, C^-alkyyli, C3.|0-syk-loalkyyli, C6.l0-aryyli, C6.10-ar(C,_6)alkyy 1 i, pyridyylimetyyli tai kinolinyylimetyyli; ja Z1 ja Z2 ovat kumpikin hydroksi, C,.6-alkoksi tai C6_l0-aryylioksi, tai yhdessä Z' ja Z2 muodostavat rakenteen, joka on johdettu dihydroksiyhdisteestä, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluu pinakoli, perfluoripinakoli, pinaanidioli, etyleeniglykoli, dietyleeniglykoli, 1,2-10 sykloheksaanidioli, 1,3-propaanidioli, 2,3-butaanidioli, glyseroli tai dietanoliamiini.
Vielä edullisempia yhdisteitä ovat ne yhdisteet, joissa: P on 8-kinoliinikarbonyyli, 8-kino-liinisulfonyyli, 2-kinoksaliinikarbonyyli, 2-kinoksaliinisulfonyyli, 2-pyratsiinikarbonyyli, 2-pyratsiinisulfonyyli, 3-pyridiinikarbonyyli, 3-pyridiinisulfonyyli, 3-furaanikarbonyyli, 3-15 furaanisulfonyyli tai N-morfoliinikarbonyyli; R on vety; R3 on isobutyyli; R2 on isobutyyli, 1-naftyylimetyyli, 2-naftyylimetyyli, 3-pyridyylimetyyli, 2-pyridyylimetyyli, 6-kinolinyy-limetyyli, 3-indolyylimetyyli, bentsyyli, 4-fluoribentsyyli, 4-hydroksibentsyyli, 4-(2'-pyrdinyylimetoksi)bentsyyli, 4-(bentsyylioksi)bentsyyli, bentsyylinaftyylimetyyli tai fene-: tyyli; ja Z1 ja Z2 ovat kumpikin hydroksi, tai Z ja Z2 yhdessä muodostavat rakenteen, joka *ϊ**ϊ 20 on johdettu dihydroksiyhdisteestä, joka valitaan ryhmästä, johon kuuluu pinakoli, perfluo- ripinakoli, pinaanidioli, etyleeniglykoli, dietyleeniglykoli, 1,2-sykloheksaanidioli, 1,3- * 1 propaanidioli, 2,3-butaanidioli, glyseroli tai dietanoliamiini.
• · · ···· • · · • · * 1 1' Töinen esillä olevan keksinnön edullinen toteutusmuoto kohdistuu kaavan (1 a) mukaisiin . 25 yhdisteisiin, joissa A on nolla. Näillä yhdisteillä on odottamattoman suuri voimakkuus ja • · · m selektiivisyys proteasomitoiminnan inhibiittoreina.
• ·
»M
• · . Kolmas yhdisteiden edullinen alaluokka ovat kaavan (la) mukaiset yhdisteet, joissa yksi • · . ryhmistä R1, R2 tai R3 vastaa aminohapon sivuketjua, joka vastaa tyrosiinia tai O-substitu- • · · ·##·1 30 oitua tyrosiinijohdannaista, joka on muodostettu saattamalla tyrosiini-sivuketjun hydrok- • · • · 1 1 syyliryhmä reagoimaan sellaisen yhdisteen kanssa, jolla on reaktiivinen funktionaalinen 23 ryhmä. Tähän alaluokkaan kuuluvat yhdisteet, joilla on kaava (la), jossa ainakin yksi ryhmistä R1, R2 tai R3 on: -β,-ΠΓ' 5 \J^A.
A’ jossa R9 on vety, alkyyli, sykloalkyyli, aryyli, aralkyyli, heteroaryyli tai heteroaryylialkyy-li, jossa alkyyli on mahdollisesti substituoitu yhdellä seuraavista ryhmistä: C|.6-alkyyli, 10 halogeeni, monohalo(C,.6)alkyyli ja trifluorimetyyli; ja jossa mainitut sykloalkyyli, aryyli, aralkyyli, heteroaryyli ja heteroaryylialkyyliryhmät voivat mahdollisesti olla substituoituja yhdellä tai kahdella seuraavista: C,.6-alkyyli, C3.8-sykloalkyyli, C,.6-alkyy-li(C3.8)sykloalkyyli, C2.8-alkenyyli, C2.8-alkynyyli, syano, amino, C,.6-alkyyliamino, di(Ci_6)alkyyliamino, bentsyyliamino, dibentsyyliamino, nitro, karboksi, kar-15 bo(C,.6)alkoksi, trifluorimetyyli, halogeeni, C,.6-alkoksi, C6.)0-aryyli, C6.l0-aryyli(C,.6)-alkyyli, C6.10-aryyli(C|_6)alkoksi, hydroksi, C,.6-alkyylitio, C,.6-alkyylisulfmyyli, C,.6-al-kyylisulfonyyli, C6.10-aryylitio, C6.l0-aryylisulfmyyli, C6.10-aryylisulfonyyli, C6.l0-aryyli, C^-alkyyl^Q.jojaryyli ja halo(C6.,0)aryyli; ja AI ja A2 ovat toisistaan riippumatta vety, • · :.· · C,.6-alkyyli, halogeeni, monohalo(C,.6)-alkyyli tai trifluorimetyyli.
• · · · > .
• · 20 ···
···· Ryhmä -O-R9 on joko orto- tai pora-asemassa, pora-aseman ollessa edullinen. Ryhmät AI
ja A2 voivat olla missä tahansa jäljellä olevissa asemissa fenyylirenkaassa.
··« ···* « · · • · • ·
On edullista, että R9 on C,.8-alkyyli, C3.10-sykloalkyyli, C6.l0-aryyli, C6.,0-ar(C,kalkyyli, 5-25 10 -jäseninen heteroaryyli tai 5-10 -jäseninen heteroaryyli(C,_6)alkyyli.
• · ♦ ♦ · • · *·· * , Käyttökelpoisiin R9:n arvoihin kuuluvat bentsyyli, fenetyyli, pyridyyli, pyridyylimetyyli, • · fiiranyylimetyyli, pyrrolyylimetyyli, pyrrolidyylimetyyli, oksatsolyylimetyyli ja imidatso- • · lyylimetyyli.
• · · : ** 30 • · • · R':n, R2:n, R3:n ja R5:n mainitun aryyli-, aralkyyli-, alkaryyli- tai 5-, 6-, 9- tai 10-jäsenisen heteroaryyliryhmän mikä tahansa rengasosa voi olla mahdollisesti substituoitu yhdellä tai 24 kahdella substituentilla, jotka on toisistaan riippumatta valittu ryhmästä, johon kuuluu C,.6-alkyyli, C3.g-sykloalkyyli, C1.6-alkyyli-(C3.8)sykloalkyyli, C2.8-alkenyyli, C2.8-alkynyyli, syano, amino, C|.6-alkyyliamino, di(C,.6)alkyyliamino, bentsyyliamino, dibentsyyliamino, nitro, karboksi, karbo(C,.6)alkoksi, trifluorimetyyli, halogeeni, C|.6-alkoksi, C6.l0-aryyli, 5 C6.l0-aryyli(C,.6)alkyyli, C6_l0-aryyli(C,.6)alkoksi, hydroksi, C,.6-alkyylitio, C|.6-alkyylisul-finyyli, C|.6-alkyylisulfonyyli, C6.10-aryylitio, C6.l0-aryylisulfmyyli, C6.)0-aryylisulfonyyli, C6.io-aryyli» C^-alkyyliiQ.Jaiyyli ja halo(C,.6)aryyli.
Tämän toteutusmuodon yhdisteiden edullinen luokka ovat kaavan (la) mukaiset yhdisteet, 10 joissa: A on nolla; P on R7-C(0)-, R7-S02-, R7-NH-C(0)- tai R7-0-C(0)-; R7 on kinolinyy-li, kinoksalinyyli, pyridyyli, pyratsinyyli, furanyyli tai pyrrolyyli, tai kun P on R7-C(0)-, R7 voi olla myös N-morfolinyyli; X2 on -C(0)-NH; R3 on C,.6-alkyyli; R2 on: » -“‘-Or-* A2 jossa A1 ja A2 ovat toisistaan riippumatta vety, C,.6-alkyyli, halogeeni, monohalo(C,.6)-: alkyyli tai trifluorimetyyli; ja R9 on vety, C,.g-alkyyli, fenyyli, bentsyyli, fenetyyli tai 20 pyridyylimetyyli; ja ··· ···♦ * * Z1 ja Z2 ovat molemmat hydroksi, C)_6-alkoksi tai C^Q-aryylioksi, tai Z' ja Z2 yhdessä ♦ ♦♦ •••| muodostavat rakenteen, joka on johdettu hydroksiyhdisteestä, joka valitaan joukosta, johon • · *” kuuluu pinakoli, perfluoripinakoli, pinaanidioli, etyleeniglykoli, dietyleeniglykoli, 1,2- . 25 sykloheksaanidioli, 1,3-propaanidioli, 2,3-butaanidioli, glyseroli tai dietanoliamiini.
··· • · • · »«· • φ Vielä edullisempia kaavan (la) mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa: A on nolla; P on 8-• ♦ . kinoliinikarbonyyli, 8-kinoliinisulfonyyli, 2-kinoksaliinikarbonyyli, 2-kinoksaliinisul- ♦ » . fonyyli, 2-pyratsiinikarbonyyli, 2-pyratsiinisulfonyyli, 3-pyridiinikarbonyyli, 3-pyri- • ·*· \#·* 30 diinisulfonyyli, 3 -furaanikarbonyyli, 3-furaanisulfonyyli tai N-morfoliinikarbonyyli; X2 on ♦ ♦ 1 -C(0)-NH-; R3 on isobutyyli; R2 on: 25 A1 5 jossa AI ja A2 ovat toisistaan riippumatta vety, metyyli, etyyli, kloori, fluori tai trifluori-metyyli; ja R9 on vety, metyyli, etyyli, butyyli, fenyyli, bentsyyli, fenetyyli tai pyridyyli-metyyli; ja 10 Z1 ja Z2 ovat molemmat hydroksi tai Z1 ja Z2 yhdessä muodostavat rakenteen, joka on johdettu hydroksiyhdisteestä, joka valitaan joukosta, johon kuuluu pinakoli, perfluori-pinakoli, pinaanidioli, etyleeniglykoli, dietyleeniglykoli, 1,2-sykloheksaanidioli, 1,3-pro-paanidioli, 2,3-butaanidioli, glyseroli tai dietanoliamiini.
15 Neljänteen edulliseen yhdisteiden alaluokkaan kuuluvat kaavan (la) mukaiset yhdisteet, joissa yksi aminohapposivuketjuista, edullisesti R2:lla merkitty sivuketju, on ei-luonnolli- nen aminohappo valittuna naftyylimetyylista, pyridyylimetyylistä jakinolinyylimetyylistä, kinolinyylimetyylin ollessa edullisin. Siten tähän alaluokkaan kuuluvat kaavan (la) mukai- : set yhdisteet, joissa ainakin yksi ryhmistä R1, R2 tai R3 on naftyylimetyyli, pyridyylimetyy- * · · · *:1" 20 li tai kinolinyylimetyyli; edellyttäen että yhdiste on muu kuin isovaleryyli-fenyylialaniini- .. 1 · 1 norvaliini- [(naftyylimetyyli),(4,4,5,5 -tetrametyyli-1,3,2-dioksaborolan-2-yy- * · 1 1 · li)]metyyliamidi tai (3-t-butyylisulfonyyli)propionyyli-norvaliini-( 1 -naftyyli,dihydroksibo- ··« •••I ryyli)metyyliamidi.
• · · • · • · » · · . 25 Viidenteen edulliseen alaluokkaan kuuluvat kaavan (la) mukaiset yhdisteet, joissa R yh- • · · [III dessä R':n, tai R2:n, kun A on nolla, kanssa muodostaa typpeä sisältävän heterosyklin.
• · Tähän alaluokkaan kuuluvat yhdisteet, joilla on kaava (la), jossa: • · · . R muodostaa yhdessä vierekkäisen R1 :n kanssa, tai kun A on nolla, muodostaa yhdessä • · · • · · : · 1 30 vierekkäisen R2 :n kanssa typpeä sisältävän mono-, bi- tai trisyklisen tyydyttyneen tai osit- • · ’1··1 tain tyydyttyneen rengassysteemin, jossa on 4-14 rengasjäsentä, ja yksi tai kaksi mahdollis- 26 ta substituenttia valittuna joukosta, johon kuuluu keto, hydroksi, aryyli, alkoksi ja aryylioksi; kun A on 2, R1, joka ei ole N-R:n vieressä, on vety, alkyyli, sykloalkyyli, aryyli, heterosyk-li tai -CH2-R5; ja kun A on 1 tai 2, R2 on vety, alkyyli, sykloalkyyli, aryyli, heterosykli tai 5 -CH2-R5, jossa R5 on kuten edellä on määritelty.
Keksinnön tämän toteutusmuodoton yhdisteiden edullinen luokka ovat sellaiset, joissa: A on nolla; P on vety; X2 on -C(0)-NH-; ja R muodostaa yhdessä vierekkäisen R2:n kanssa yhden edellä esitettyjen rakenteiden mukaisen typpeä sisältävän rengassysteemin; R3 on 10 C,.6-alkyyli; ja Z1 ja Z2 ovat molemmat hydroksi, C^-alkoksi tai C6_|0-aryylioksi, tai Z1 ja Z2 yhdessä muodostavat rakenteen Joka on johdettu hydroksiyhdisteestä, joka valitaan joukosta, johon kuuluu pinakoli, perfluoripinakoli, pinaanidioli, etyleeniglykoli, diety-leeniglykoli, 1,2-sykloheksaanidioli, 1,3-propaanidioli, 2,3-butaanidioli, glyseroli tai die-tanoliamiini. Näiden yhdisteiden hydrokloridisuolat ovat myös erityisen edullisia.
15
Vieläkin edullisempia ovat ne yhdisteet, joissa R muodostaa yhdessä vierekkäisen R2:n kanssa typpeä sisältävän rengassysteemin, jolla on jokin edellä esitetyistä rakenteista; R3 on isobutyyli; ja Z1 ja Z2 ovat molemmat hydroksi tai Z1 ja Z2 yhdessä muodostavat raken- • · ·.· · teen, joka on johdettu hydroksiyhdisteestä, joka valitaan joukosta, johon kuuluu pinakoli, ’·’*· 20 perfluoripinakoli, pinaanidioli, etyleeniglykoli, dietyleeniglykoli, 1,2-sykloheksaanidioli, » • · · 1,3-propaanidioli, 2,3-butaanidioli, glyseroli tai dietanoliamiini.
• · ··· • * * j Esimerkkeihin sopivista proteasomi-inhibiittoreista kuuluvat niihin raj oittumatta seuraavat « · • · yhdisteet, samoin kuin niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ja boronaattiesterit: 25 N-(4-morfoliini)karbonyyli-p-(l-naftyyli)-L-alaniini-L-leusiiniboorihappo, • Ml . · · ·. N-(8-kinoliini)sulfonyyli-p-(l -naftyyli)-L-alaniini-L-leusiiniboorihappo, • · • · · * . N-(2-pyratsiini)karbonyyli-L-fenyylialaniini-L-leusiiniboorihappo, • · # . L-proliini-L-leusiiniboorihappo, • · • N-(2-kinoliini)karbonyyli-L-homofenyy Maniini-L-leusiiniboorihappo, • · » • · *.. * 30 N-(3-pyridiini)karbonyyli-L-fenyylialaniini-L-leusiiniboorihappo, • · • * N-(3-fenyylipropionyyli)-L-fenyylialaniim-L-leusiiniboorihappo, N-(4-morfoliini)karbonyyli-L-fenyylialaniim-L-leusiiniboorihappo, 27 N-(4-morfoliini)karbonyyli-(0-bentsyyli)-L-tyrosiini-L-leusiiniboorihappo, N-(4-morfoliini)karbonyy li-L-tyrosiini-L-leusi iniboorihappo, j a N-(4-morfoliini)karbonyyli-[0-(2-pyridyylimetyyli)]-L-tyrosiini-L-leusiiniboorihappo.
5 Edullisiin yhdisteisiin, joilla on kaava (2a), kuuluvat yhdisteet, joissa Y on R8-C(0)-, R8-SOr, R8-NH-C(0)- tai R8-0-C(0)-, ja R8 on C6.l0-aryyli, C6.10ar(C,.6)alkyyli tai 5-10 -jäseninen heteroaryyli, joista mikä tahansa voi olla mahdollisesti substituoitu, tai kun P on R8-C(0)-, R8 voi myös olla N-morfolinyyli; 10 edellyttäen että kun Y on R8-C(0)-, niin R8 on muu kuin fenyyli, bentsyyli tai C,_3-alkyyli.
Kun R8 on alkyyli, se on edullisesti alkyyli, jossa on 1-4 hiiliatomia, esim. metyyli, etyyli, propyyli, butyyli tai niiden isomeerit. Lisäksi kun R8 on alkaryyli tai aralkyyli, niiden alkyyliosassa on myös edullisesti 1-4 hiiliatomia.
15
Kun R8 on aryyli, se on edullisesti aryyli, jossa on 6-10 hiiliatomia, esim. fenyyli tai naf-tyyli, joka voi haluttaessa olla rengassubstituoitu. Lisäksi kun R8 on alkaryyli, aralkyyli, aryylioksi alkaryylioksi tai aralkoksi, sen aryyliosa on edullisesti sellainen, jossa on 5-10 • · ·,{ · hiiliatomia, edullisimmin 6-10 hiiliatomia. Edullisesti R8-osa on tyydyttynyt, erityisesti ***** 20 tyydyttymätön tai aromaattinen heterosykli, edullisemmin isomeerinen pyridiinirengas tai • · · ··.: morfoliinirengas.
• · ··« **·; Y on edullisimmin jokin seuraavista: • · • · ··· O *-L ’ ΟγΧ. «ai QpA/· • · • · jossa R4 on C6_12-alkyyli.
• · · \.f 30 • · • ·
Esillä olevan keksinnön edullisessa lisätoteutusmuodossa kaavan (2a) mukaisen protea-somi-inhibiittorin Y-osa on kaavan (3a) mukainen isosteerinen aminohapon korvaaja: 28 P-CH2-CH-C- ; I 1 R1 0 (3a) 5 jossa R1 on kuten kaavalle (1 a) on edellä määritelty. Käyttökelpoisia ja edullisia R1 :n arvoja ovat samat kuin kaavalle (la) edellä on määritelty; ja P on R7-C(0)-, R7-S02-, R7-NH-C(0)- tai R7-0-C(0)-ja R7 on alkyyli, aryyli, alkaryyli, aralkyyli, joista mikä tahansa voi olla mahdollisesti substituoitu, tai kun Y on R7-C(0)- tai 10 R7-S02-, R7 voi myös olla mahdollisesti substituoitu 5-10 -jäseninen tyydyttynyt, osittain tyydyttymätön tai aromaattinen heterosykli.
Käyttökelpoisia ja edullisia R7:n arvoja, kun R7 on alkyyli, aryyli, alkaryyli, aralkyyli, joista mikä tahansa on mahdollisesti substituoitu, ovat kuten kaavalle (la) edellä on määri-15 telty. Kun R7 on mahdollisesti substituoitu 5-10 -jäseninen tyydyttynyt, osittain tyydyttymätön tai aromaattinen heterosykli, edullisia ja käyttökelpoisia arvoja ovat ne, jotka on määritelty kaavan (la) R7:n heteroaryylille, tyydyttymättömälle tai osittain tyydyttyneelle heterosyklille. Tässä keksinnön näkökulmassa Y on edullisimmin: : 20 ··· · *:· ···· |j • o r v *·’* H I *%.
··· 25 1 I il Φ ··· ···· • · · • · • · M· [ Kaavan (2a) mukaisten yhdisteiden kummassakin toteutusmuodossa käyttökelpoiset ja • · . 3 0 edulliset R3 :n arvot ovat samat kuin kaavalle (1 a) edellä.
·· · • · · • · • · ··· • · ***** Kaavassa (la) ja (lb) X1 esittää peptidisidosta tai isosteeriä, jota voidaan käyttää pepti- disidoksen korvaajana proteasomi-inhibiittoreissa kasvattamaan biosaatavuutta ja vähentä- 29 mään hydrolyyttistä metaboliaa. Kuten edellä on huomautettu X' voi olla -C(0)NH-, -CH2-NH-, -CH(OH)-CH(OH)-, -CH(OH)-CH2-CH(OH)-CH2-NH-, -CH=CH-, -C(0)-CH2-, -SOrNH-, -S02-CH2- tai -CH(OH)-CHrC(0)-NH-. Edullisesti X1 on -C(0)-NH-, 5 Näiden X1-ryhmien liittämisestä proteasomi-inhibiittoreihin on tuloksena seuraavat, joissa ryhmillä Rx ja Ry on samat määritykset kuin R':llä ja R2:lla edellä ja P, Z1, Z2 ja R3 ovat samat kuin edellä on määritelty kaavalle (la).
10 Rx h P R* peptidisidos H O Ry 15 f* f f H II ^^ΒίΖ’ΚΖ1) ketometyleeni-isosteeri O Ry • · • · · • · · • ·· · 20 • · · • · · ·
• · · · · ^ O
pelkistetty peptidisidos
• · · D
: : • · · 25 • · · • · · ·
• · · Ry O
·:··: h T T nH-ch^b(21)(2?) hydroksietyleeni-isosteeri OH Ry • · • · · • · · • · • · • · · • · • · • · · 30
Rx OH O R1 P^n/V^V^Xnh/CHv'B(Z’)(? ) dihy droksiety leeni-isosteeri 5 H HO Ry
Rx Ry Rs p JL X. ^ch\ ^rr n li B0VP) hydroksietyyliamiini-isosteeri
10 H HO H O
R1 o R3 alkeeni-isosteeri
15 H I
*> R. OR1 ?o I 1 • ·1 · P's1N'^VvS^H'N^tts‘NH^ ^ΒίΖΉΖ1) sulfonamidi-isosteeri
’** I h H I
·:··: 20 0 Ry • · · • · · · • · • · · • · · · • · · • · • · • · · 25 R- o R1
JT ° X I
.··· p'^n^s'S'CHiY^U^nh‘^CH'^b<z,Mzi) sulfonimetyleeni-isosteeri h n I ° 1> • · • · 30 r1 R3 : : p Jk i ^CH—CH2-C—NH—CH—B(2?){^) statiinianalogi
h I H
OH O
31
Siten esimerkiksi jos Z-Leu-Leu-Leu-B(OH)2:n havaitaan läpikäyvän nopean hydrolyttisen metabolismin, jolloin syntyy Z-Leu-OH ja H2N-Leu-Leu-B(OH)2, voidaan valmistaa hydroksietyleeni-isosteeri, jotta eliminoidaan tämä reaktio: . X, . ^ q—"'NrxXj''·"' 10 ^0^0^ o
Esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden toinen ryhmä ovat atsapeptidi-isosteerit.
15 Tämä on tuloksena aminohapon α-hiiliatomin korvautumisesta typpiatomilla, esim.
fx O R»
p\/NV-N^vJlx /CH
H Y
·· : O Ry 20 • · · ···· jossa Rx esittää R':tä, Ry esittää R2:ta, P, Z1, Z2 ja R3 ovat kuten edellä on määritelty kaa valle (la) ja (Ib).
• · · • · · · • · · • · • ·
Kim P ja R ovat molemmat H, kaava (1) on tasapainossa syklisen kaavan (4) kanssa, jonka 25 katsotaan sisältyvän esillä olevaan keksintöön: • · · · • · · • · • · ··· • · • · • · · • · i • · • · 1 ·· • « • · • · · 32 R1 2 3 /CH /1 r η X2 -B—Z2
H—N- -B1—X1—CH—X2—CH—£3(3^)(22) , - / \ H
lilt CH N! " R R1 R2 R3 R2^ \ / \
* -'a ΓΧ1—BM
( “» (4)
Edellä kuvattuihin booriesteri-ja -happoyhdisteisiin kuuluvat sekä D-ja L-peptidyylikonfi-guraatiot. Kuitenkin L-konfiguraatiot ovat edullisia.
10
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää lihasproteiinin pilkkoutumisnopeuden vähentämiseksi solussa, joka menetelmä käsittää sen, että saatetaan solu kosketuksiin edellä kuvatun mukaisen proteasomi-inhibiittorin kanssa. Tarkemmin esillä oleva keksintö koskee myös menetelmää lihasmassan häviämisnopeuden vähentämiseksi eläimessä, joka menetelmä 15 käsittää sen, että saatetaan lihassolut koskeuksiin edellä kuvatun mukaisen proteasomi- inhibiittorin kanssa.
: .·. Esillä oleva keksintö koskee myös menetelmää NF-KB:n aktiivisuuden vähentämiseksi • · · • · · · solussa, joka menetelmä käsittää sen, että saatetaan solu kosketuksiin edellä kuvatun mu- ··· 20 kaisen proteasomi-inhibiittorin kanssa. Tarkemmin esillä oleva keksintö koskee myös ···· ·:··· menetelmää NF-xB:n aktiivisuuden vähentämiseksi eläimessä, joka menetelmä käsittää φ φ ’ i 1 sen, että saatetaan eläimen solut koskeuksiin edellä kuvatun mukaisen proteasomi-inhibiit- ·♦· ·...· torin kanssa.
· · 2 25 Esillä oleva keksintö koskee myös menetelmää proteasomi-riippuvan solusisäisen proteii- 3 • · *;·’ nin pilkkoutumisnopeuden vähentämiseksi, joka menetelmä käsittää sen, että saatetaan * 1 1 ’ 1 solut kosketuksiin edellä kuvatun mukaisen proteasomi-inhibiittorin kanssa. Tarkemmin esillä oleva keksintö koskee menetelmää solunsisäisen proteiinin pilkkoutumisnopeuden • · · • '/· vähentämiseksi eläimessä, joka menetelmä käsittää sen, että saatetaan eläimen solut kos- ··· *... · 30 keuksiin edellä kuvatun mukaisen proteasomi-inhibiittorin kanssa.
33
Esillä oleva keksintö koskee lisäksi menetelmää p53-proteiinin pilkkoutumisnopeuden vähentämiseksi solussa, joka menetelmä käsittää sen, että annostellaan soluun edellä kuvatun mukaista proteasomi-inhibiittoria. Tarkemmin esillä oleva keksintö tarjoaa lisäksi menetelmää p53-proteiinin pilkkoutumisnopeuden vähentämiseksi eläimessä (edullisesti 5 eläimessä, joka on altistettu DNA:ta vahingoittaville lääkkeille tai säteilylle), joka menetelmä käsittää sen, että annostellaan mainittuun eläimeen edellä kuvatun kaltaista proteasomi-inhibiittoria.
Esillä oleva keksintö koskee lisäksi menetelmää sykliinin pilkkoutumisen inhiboimiseksi 10 solussa, joka menetelmä käsittää sen, että saatetaan mainitut solut kosketuksiin edellä kuvatun mukaisen proteasomi-inhibiittorin kanssa. Tarkemmin esillä oleva keksintö koskee menetelmää sykliinin pilkkoutumisen inhiboimiseksi eläimessä, joka menetelmä käsittää sen, että saatetaan eläimen solut koskeuksiin edellä kuvatun mukaisen proteasomi-inhibiittorin kanssa.
15
Esillä oleva keksintö tarjoaa myös menetelmän syövän, psoriasiksen, restenoosin tai muiden solun lisääntymissairauksien hoitamiseksi potilaassa, joka menetelmä käsittää sen, että annostellaan potilaaseen edellä kuvatun mukaista proteasomi-inhibiittoria.
• · • · · • · · • · · · * * 20 Esillä oleva keksintö koskee myös menetelmää antigeenin esittämisen inhiboimiseksi • · · ···· solussa, joka menetelmä käsittää sen, että annostellaan soluun edellä kuvatun mukaista proteasomi-inhibiittoria. Tarkemmin esillä oleva keksintö koskee menetelmää antigeenin • · · *!“ esittämisen inhiboimiseksi eläimessä, joka menetelmä käsittää sen, että annostellaan eläi- • · • · meen edellä kuvatun kaltaista proteasomi-inhibiittoria.
25 • · · · .·**. Esillä oleva menetelmä tarjoaa lisäksi menetelmän indusoituvan NF-KB-riippuvan soluad- • · · # # [ #. heesion inhiboimiseksi eläimessä, j oka menetelmä käsittää sen, että annostellaan mainit-• · ....: tuun eläimeen edellä kuvatun mukaista proteasomi-inhibiittoria.
• · • · · • · · • · 30 Esillä oleva keksintö tarjoaa myös menetelmän HIV-infektion inhiboimiseksi eläimessä, • · • · · joka menetelmä käsittää sen, että annostellaan mainittuun eläimeen edellä kuvatun mukaista proteasomi-inhibiittoria.
34
Termi "eläimet" jota tässä käytetään ovat edullisesti nisäkkäitä. Molempien termien tarkoitetaan käsittävän ihmiset.
5 Edullisesti edellä kuvatuissa menetelmissä jaetaan proteasomi-inhibiittoria joko saattamalla eläimen solut kosketuksiin edellä kuvatun mukaisen proteasomi-inhibiittorin kanssa tai annostelemalla eläimeen edellä kuvatun mukaista proteasomi-inhibiittoria.
Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet inhiboivat proteasomin toimintaa. Tämä 10 proteasomi-inhibitioaktiivisuus johtaa erilaisten solunsisäisten toimintojen inhibointiin tai estämiseen. Erityisesti proteasomitominnan inhiboiminen inhiboi NF-KB:n transkriptiotekijän aktivoitumista tai toimintaa. NF-icB:llä on keskeinen osa erilaisten geenien säätelyssä, jotka geenit ottavat osaa immuuni-ja tulehduksellisiin vasteisiin. Proteasomitoiminnan inhiboiminen inhiboi myös ubikitinointi/proteolyysireaktiotietä. Tämä reaktiotie katalysoi 15 hyvin epänormaalien proteiinien ja lyhytikäisten säätelyproteiinien selektiivistä pilkkomista. Ubikitinointiproteolyysireaktiotie ottaa osaa myös sisäisten solu- tai virusantigeenien prosessoimisessa antigeenisiksi peptideiksi, jotka sitoutuvat MHC-I -molekyyleihin. Siten esillä olevan keksinnön mukaisia proteasomi-inhibiittoreita voidaan käyttää vähentämään • · :.· · sytosolisen ATP-ubikitiiniriippuvan proteolyyttisen systeemin aktiivisuutta lukuisissa ’·”· 20 solutyypeissä.
• · · • · ··
Inhibiittoreita voidaan käyttää in vitro tai in vivo. Ne voidaan annostella millä tahansa • · · lukuisista tunnetuista reiteistä, mukaan lukien oraalisesti, laskimonsisäisesti, lihaksensisäi- • · • · sesti, ihonalaisesti, ontelonsisäisesti, ulkoisesti ja infuusiolla (Platt et ai., US-patentti 25 4 510 130; Badalamente et ai., Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A 86:5983-5987 (1989); Staubli • · · · .···. et ai., Brain Research 444:153-158 (1988)) ja ne annostellaan yleensä yhdistelmänä fysio- • · • · · * . logisesti hyväksyttävän kantajan kanssa (esimerkiksi fysiologinen suolaliuos). Annetun • · ## e. inhibiittorin tehokas määrä määritellään kokeellisesti j a se perustuu sellaisiin seikkoihin • · kuten käytetty inhibiittori, yksilön tila ja yksilön kokoja paino. On odotettavissa, että • · · • · '..I 30 yleinen loppukäyttösovellusannos vaihtelee noin 0,01 -100 mg per kg per päivä, edullisesti • · • · 0,1-75 mg per kg per päivä tehokkaaksi terapeuttiseksi vaikutukseksi.
35
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää kiihtyneen tai suurentuneen proteolyysin inhiboi-miseksi (vähentämiseksi tai estämiseksi), joka proleolyysi tapahtuu surkastuvissa lihaksissa ja jonka tiedetään johtuvan ei-lysosomaalista ATP.tä vaativan tapahtumasarjan aktivoitumisesta, jossa ubikitiinillä on kriittinen osa.
5 ATP-ubikitiiniriippuvan reaktiotien inhiboiminen on uusi lähestymistapa negatiivisen typpitasapainon käsittelemiseksi katabolisissa tiloissa. Tämä voidaan saada aikaan käyttämällä esillä olevan keksinnön mukaista inhibiittoria, mistä on tuloksena lihasmassan häviön väheneminen tiloissa, joissa sitä tapahtuu. Ylenmääräinen proteiinin häviö on yleistä 10 monissa potilastyypeissä, mukaan lukien yksilöt, joilla on sepsis, palovammoja, trauma, monet syövät, krooniset tai systeemiset tulehdukset, neuromotoriset degeneratiiviset taudit, kuten lihasdystrofia, asidoosi tai selkäydin- tai hermovammat. Sitä tapahtuu myös yksilöissä, jotka saavat kortikosteroideja, ja niissä, joiden ruuan saaminen on vähentynyt ja/tai imeytyminen on vaikeutunut. Lisäksi proteiinin pilkkoutumistien inhibiittorit voisivat olla 15 arvokkaita eläimissä esim. taisteltaessa "kuljetuskuumetta" vastaan, joka johtaa usein suureen painon tippumiseen karjassa tai sioissa.
Kiihtynyt proteolyysi on ilmeistä runkolihasten atrofiassa hermojen surkastumisessa tai • · :.· · paastossa, jota proteolyysiä katalysoi ei-lysosomaalinen ATP-riippuvainen degeneratiivi- ’ * 20 nen reaktiotie. On osoitettu, että erilaisissa katabolisissa tiloissa (esim. hermojen surkastu- • · · ···· minen, paastoaminen, kuume, tietyt endokrinopatiat tai metabolinen asidoosi) lihaksen kuluminen johtuu pääasiassa kiihtyneestä proteiinin pilkkoutumisesta ja lisäksi siitä, että • · t lisääntynyt proteolyysi on sytosolisen ATP-ubikitiininriippuvaisen proteolyyttisen aktivaa- • · • · tion tulos, minkä aikaisemmin uskottiin palvelevan vain nopeassa epänormaalien proteii- .:. 25 nien ja tiettyjen lyhytikäisten entsyymien eliminoinnissa. Havainto, että tämä reaktiotie on • · · · . * * ·. vastuussa kiihtyneestä proteolyysistä näissä katabolisissa tiloissa, perustuu tutkimuksiin, • · · # ^. j oissa erilaisia proteolyyttisiä reaktioteitä tukittiin tai mitattiin selektiivisesti inkuboiduissa • · ....: lihaksissa, ja lisääntyneiden tämän reaktiotien komponenttien mKNA:iden löytämiseen • · (esim. ubikitiinille ja proteasomialayksiköille) ja suurentuneiden ubikitiini-proteiinikonju- • · · • · \. I 30 gaattien määrien löytämiseen atrofoivissa lihaksissa. Ei-lysosomaalinen ATP-ubikitiiniriip- • · • · · puvainen proteolyyttinen tapahtumasarja kasvaa lihaksissa näissä olotiloissa ja on vastuussa suuresta osasta kiihtyneestä proteolyysistä, jota tapahtuu atrofoivissa lihaksissa. Atro- 36 foivissa lihaksissa on ubikitiini-mRNA:n, mRNA:n induktiossa proteasomille ja suurentunut ubikitinoidun proteiinipitoisuuden spesifinen kasvu, jota ei havaita muissa kuin lihaskudoksissa samoissa olosuhteissa.
5 Esillä olevan keksinnön mukaisia inhibiittoreita voidaan käyttää vähentämään (kokonaan tai osaksi) ei-lysosomaalisen ATP-riipuvan proteiinin pilkkoutumista, jonka on osoitettu olevan vastuussa suurimmasta osasta suurentuneesta proteiinin pilkkoutumisesta, jota tapahtuu paastoamisen, hermojen surkastumisen tai väärinkäytön (inaktiivisuus), steroidi-hoidon, kuumeisen infektion ja muiden tilojen aikana.
10
Yksi lähestymistapajestatajääke-ehdokkaiden kyky inhiboida ATP-ubikitiiniriippuvaa pilkkomistapahtumasarjaa, on mitata proteolyysiä viljellyissä soluissa (Rock et ai., Cell 78:761 (1994)). Esimerkiksi pitkäikäisten solunsisäisten proteiinien pilkkoutuminen voidaan mitata hiiren C2C12-myoblastisoluissa. Soluja inkuboidaan 35S-metioniinin kanssa 15 48 tuntia pitkäikäisten proteiinien merkitsemiseksi ja sitten ajetaan 2 tuntia väliaineessa, joka sisältää merkitsemätöntä metioniinia. Ajojakson jälkeen soluja inkuboidaan 4 tuntia koeyhdisteen läsnäollessa tai ilman sitä. Proteiinin pilkkoutumisen määrä solussa voidaan mitata määrittämällä trikloorietikkahappoon liukenevan radioaktiivisuuden määrä, joka • · :,· · vapautuu edeltä käsin merkatuista proteiineista kasvuväliaineeseen (solunsisäisen prote- ’·**· 20 olyysin indikaattori).
• · · • · · ·
Inhibiittoreiden kyky vähentää lihaksen kulumista in vivo voidaan myös testata. Muunnel- • · · * ” j lun aminohapon 3-metyylihistidiinin (3-MH) virtsaan erittyminen on ehkä parhaiten • · • · karakterisoitu menetelmä myofibrillaarisen proteiinin pilkkoutumisen tutkimiseksi in vivo . 25 (katso Young ja Munro, Federation Proc. 37:229-2300 (1978)). 3-metyylihistidiini on • · · · .···. post-transitionaalisesti modifioitu aminohappo, jota ei voida käyttää uudelleen prote- • · • · · ' . iinisynteesiin, ja sen on havaittu esiintyvän vain aktiinissa ja myosiinissa. Se esiintyy • · > ii; aktiinissa, joka on eristetty muista lähteistä, mukaan lukien monien erilaisten solutyyppien • · soluliman aktiini. Se esiintyy myös myosiinin nopeasti värähtelevässä raskasketjussa • · · • · *..! 30 (valkoinen, tyyppi II) lihaskuiduissa, mutta on poissa sydänlihasmyosiinista ja hitaasti • · • · värähtelevistä (punainen, tyyppi I) lihaskuitujen myosiinista. Johtuen sen läsnäolosta muiden kudosten kuin runkolihasten aktiinissa, muut kudokset antavat osansa virtsan 3- 37 MH:hon. Runkolihasten on arvioitu antavan 38-78 % virtsan 3-MH:sta normaaleissa rotissa ja 79-86 % virtsan 3-MH:sta rotissa, jotka on testattu kortikostcronilla (100 mg/kg/päivä ihonalaisesti) 2-4 päivää (Millward ja Bates, Biochem. J. 214:607-615 (1983); Kayali, et ai. Am. J. Physiol. 252:E621-E626 (1987)).
5
Suuriannoksista glukokortikoidihoitoa on käytetty indusoimaan lihaksen kulumisen tilaa rotissa. Käsittelemällä rottia päivittäisillä kortikosteronin ihonalaisilla ruiskeilla (100 mg/kg) aiheutetaan arviolta kaksinkertainen kasvu virtsan 3-MH:ssa. Kasvu 3-MH:n erittymisessä on lyhytaikaista, huippukasvu on 2-4 päivää käsittelyn jälkeen ja paluu perusarvoi-10 hin 6-7 päivää käsittelyn jälkeen (Odedra, et ai., Biochem. J. 214:617-627 (1983); Kayali, et ai., Am. J. Physiol. 252;E623-E626 (1987))· Glukokortikoidien on osoitettu aktivoivan ATP-ubikitiiniriippuvan proteolyyttisen reaktiotien luurankolihaksessa (Wing ja Goldberg, Am. J. Physiol. 264:E668-E676 (1993)) ja proteasomi-inhibiittoreiden odotetaan siten inhiboivan lihaksen kulumista, jota tapahtuu glukokortikoidikäsittelyn jälkeen.
15
Proteasomi-inhibiittorit voidaan annostella yksin tai yhdistelmänä toisen inhibiittorin tai toisen reaktiotien inhibiittorin (esim. lysosomaalinen tai Ca++-riippuva reaktiotie) kanssa, joka reaktiotie on vastuussa lihasmassan häviöstä.
• · • · · • · · M· · * · * * · 20 Proteasomi-inhibiittoreiden käyttö aineina, jotka selektiivisesti suojaavat normaaleja • · · ··.: soluja DNA-vahingolta kasvainten säteilyttämisen ja kemoterapiakäsittelyn aikana • · lii *··· Esillä olevan keksinnön mukaiset inhibiittorit estävät kasvainsuppressoriproteiinin p53 • · • · pilkkoutumisen. Tämä proteiini hajoaa proteasomin ATP-ubikitiniriippuvalla proteolyysil-25 lä (katso Scheffner et ai., Cell 75:495-505 (1993)).
• III
··· • · • · ··· * . p53-vajeisten hiirten tutkiminen osoittaa tärkeän osan p53:lle kasvainten esiintyvyyden t · vähentämisessä (Donehower et ai., Nature 356:215-221 (1992)). Normaaleissa soluissa, • · jotka ilmentävät villiä tyyppiä mutatoitumatonta p53:a, p53-perusarvot ovat hyvin alhaisia • · · • · *..* 30 johtuen p53-proteiinin hyvin nopeasta pilkkoutumisesta. Kuitenkin p53-proteiinin ilmentä- • · minen normaaleissa soluissa stimuloituu vasteena säteilylle ja lääkkeille, jotka indusoivat DNA-vahingoittumista (Kastan et ai., Cancer Res. 51:6304-6311 (1991)). Nämä indusidut 38 villin tyypin suuret määrät mutatoitumatonta p53:a indusoivat normaalin solun lisääntymisen keskeytymisen solunkierron G1 -vaiheessa (Kastan et ai., edellä; Kuerbitz, PN AS 89:7491-7495 (1992)). Tämä solun lisääntymisen pysähtyminen sallii vahingoittuneen DNA:n korjaamisen. Sitä vastoin kasvainsoluissa, jotka ilmentävät p53:n mutanttimuotoja, 5 DNA:ta vahingoittavat lääkkeet tai säteily eivät indusoi solun kierron pysähtymistä (Kastan et ai., edellä; Kastan et ai., Cell 71:587-597 (1992)). Näin ollen säteilytys ja sytotoksi-set lääkkeet vahingoittavat selektiivisesti kasvainsoluja.
Normaalien solujen selektiivinen pysäytysvaste p53:n indusoitumisen vuoksi ehdottaa, että 10 kasvattamalla p53:n vastetta voidaan sallia kasvainten käsittely suuremmilla/pidemmillä kasyaintenvastaisilla annoksilla säteilyä tai antineoplastisia lääkkeitä. Idea p53:n induktiosta myrkyttömillä aineilla yhdessä radioterapian kanssa on aikaisemmin raportoitu (Lane, Nature 358:15-16 (1992), mutta menetelmää sen toteuttamiseksi käytäntöön ei ole kuvattu.
15 Proteasomi-inhibiittoreiden käyttö tarjoaa menetelmän p53 :n ilmentymisen lisäämiseksi normaaleissa soluissa estämällä sen hajoaminen proteasomin vaikutuksesta. Esimerkkinä tästä olisi proteasomi-inhibiittorin systeeminen annostelu riittävänä annoksena, jotta inhiboitaisiin p53:n pilkkoutumista proteasomin vaikutuksesta sen aikana, kun kasvainta käsi- :.· · tellään sytotoksisilla lääkkeillä tai säteilyllä. Tämä pitkittää ja suurentaa p53:n ilmentymi- ***** * * 20 sen määriä normaaleissa soluissa ja suurentaa normaalin solun lisääntymisen pysäyttämis- ·* » tä, vähentäen niiden herkkyyttä suuremmille annoksille säteilyä tai sytotoksisia lääkkeitä. Proteasomi-inhibiittorin annostelu sallisi siten kasvaimen altistamisen suuremmille annok- • t · “Il sille säteilyä lisäten kasvainsolujen tappamista. Siten proteasomi-inhibiittoreita voidaan • · • · käyttää tehokkaina lisäaineina kasvaintenvastaisilla aineilla hoidettaessa kuten säteily j a 25 sytotoksiset lääkkeet.
• · · · • · · • · • · • · · ‘ . Proteasomi-inhibiittoreiden ulkoinen käyttö p53:n ilmentymisen lisäämiseksi ihossa • · • · p53:n ilmentymisen normaalissa ihossa indusoi ihon altistuminen UV-säteilylle, ja se • · · • · ’..I 30 inhiboi DNA:n replikaatiota, joka tarvitaan solun lisääntymiseen (Maltzman et ai., Mol.
• ·
Cell. Biol. 4:(1984); Hall et ai., Oncogene 8:203-207 (1983)). Tämä suojaa normaalia ihoa 39 kromosomaalisen DNA:n vahingoittumiselta antamalla aikaa DNA:n korjaamiseen ennen DNA:n replikaatiota.
Puutteet p53:n vastereaktiotiessä kuten voidaan havaita Ataxia Telangiectasia’ssa on tulok-5 sena suurentimeesta alttiudesta ionisoivan säteilyn indusoimille ihokasvaimille (Kastan et ai., Cell 71:587-597 (1992). On hyvin tunnustettua, että normaalien yksilöiden altistus suurentaa riskiä monenlaisille ihosyöville. Tämä riski voidaan minimoida UV-valoa suodattavilla kemikaaleilla ihovoiteissa. Toinen lähestymistapa olisi edistää DNA:n vastustuskykyä ihosoluissa UV-vahingolle levittämällä pinnallisesti aineita, jotka lisäävät p53:n 10 ilmentymistä ihossa vasteena UV-valolle. Inhiboimalla p53:n pilkkoutumista proteasomi-inhibiittoreiden paikallisella levittämisellä tarjoaa menetelmän lisätä p53-vastetta.
Esillä olevan keksinnön yksi edullinen toteutusmuoto on proteasomi-inhibiittoreiden paikallinen levitys vähentämään ihosyöpien tunnustettua riskiä, mikä on tuloksena psoriasik-15 sen hoidosta käyttämällä UV-valoa, mikä usein yhdistetään psoraleeneihin tai hiilitervaan. Kukin näistä aineista voi indusoida DNA:n vahingoittumista.
Proteasomi-inhibiittoreiden käyttö NF-yiB:n aktiivisuuden vähentämiseksi • · • · · • · · • · · · * · 20 NF-κΒ on olemassa inaktiivisessa muodossa solulimassa kompleksoituneena inhibiittori- • · · ···· proteiinin, IkB, kanssa. Jotta NF-κΒ tulisi aktiivisesti ja suorittaisi toimintonsa, sen täytyy mennä solun tumaan. Se ei kuitenkaan voi tehdä sitä ennen kuin kompleksin ΙκΒ-osa • · · *)** poistetaan, jota tapahtumasarjaa alan ammattimies kutsuu NF-KB:n aktivoinniksi tai pro- • · • · sessoinniksi. Joissakin sairauksissa NF-KB:n normaalitoiminta voi olla vahingollista poti-25 laan terveydelle. Esimerkiksi kuten edellä on mainittu NF-κΒ on oleellinen ihmisen • · · · . · · ·. immuunipuutosviruksen (HIV) ilmentymiselle. Siten tapahtumasarja, joka estäisi NF-κΒ :n • · · * . aktivoinnin potilaissa, jotka kärsivät sellaisista sairauksista, voisi olla terapeuttisesti hyö- • ·
Mii; dyUinen. Esillä olevan keksinnön toteutuksessa käytetyt inhibiittorit kykenevät estämään • » tämän aktivoitumisen. Siten NF-κΒ.η aktiivisuuden estämisellä voisi olla tärkeä sovellus ♦ ♦ · • « 30 erilaisilla lääketieteen aloilla, esimerkiksi tulehdus, tulehdussytokiinien ja soluadheesiomo- ♦ · lekyylien ilmentymisen inhiboinnin avulla (vertaa Grilli et ai., International Review of Cytology 143:1-62 (1993)) sepsis, AIDS ja vastaavat.
40
Tarkemmin NF-KB:n aktiivisuus on voimakkaasti säädeltyä (Grilli et ai., International Review of Cytology 143:1-62 (1993); Beg et ai., Genes and Development 7:2064-2070 (1993)). NF-κΒ käsittää kaksi alayksikköä, p50 ja rel-geeniperheen lisäjäsenen, esim. p65 (tunnetaan myös Rel A:na). Useimmissa soluissa p50 ja p65 ovat läsnä inaktiivisena esias-5 temuotona solulimassa, sitoutuneena lKB:hen. Lisäksi Ν17-κΒ:η p50-alayksikkö syntyy 105 kD:n esiasteproteiinin NF-icB,:n (p 105) proteolyyttisellä tapahtumasarjalla ja tämä tapahtumasarja on myös säädelty. pl05:n N-terminaalisen 50 kD:n osuuden sekvenssi on samanlainen kuin p65:n ja muiden rel-geeniperheen jäsenten (rel-homologidomeeni). Sitä vastoin pl05:n C-terminaalisella 55 kD:llä muistuttaa silmiinpistävästi lKB-a:ta (tunnetaan myös 10 MAD3:na). Prosessoimaton pl05 voi merkityksellisesti liittyä p65:n ja muiden rel-perheen jäsenten kanssa, jolloin muodostuu p65/pl05-heterodimeeri. pl05:n prosessointi antaa tuloksena p50:n tuottamisen, mikä voi muodostaa transkriptionaalisesti aktiivisen p50/p65-heterodimeerin. pl05:n C-terminaalinen ΙκΒ-α-homologinen sekvenssi pilkkoutuu nopeasti prosessoinnin aikana.
15
On olemassa toinen rel-sukuinen proteiini, NF-kB2 (pl00), joka on samanlainen kuin pl05 siinä, että myös se prosessoituu DNA:ta sitovaan alayksikköön p52 (Neri et ai., Cell 67:1075 (1991); Schmid et ai., Nature 352:733 (1991); Bours et ai., Molecular and Cellu-·,· j lar Biology 12:685 (1992); Mercurio et ai., DNA Cell Biology 11:523 (1992)). Monet *·**· 20 pl00:n rakenteelliset ja säätelylliset piirteet ovat samanlaisia kuin pl05:llä. Lisäksi plOO- ...: proteiini voi myös muodostaa heterodimeerin p65 :n kanssa ja muiden rel-perheen jäsenten kanssa.
• · · • · · · ··· • · • · *’ * Yhteenvetona p50:stä ja monista rel-perheen proteiineista, kuten p65:stä muodostuvien . 25 heterodimeerien transkriptionaalista aktiivisuutta voidaan säädellä ainakin kahdella me- • · · · .·· ·. kanismilla. Ensiksi heterodimeerit, jotka liittyvät IicB-a:han, jolloin muodostuu inaktiivi- • · • · · * . nen kolmiosainen soluliman kompleksi. Toiseksi rel-perheen jäsenet liittyvät pl05:n ja • · . p 100 :n kanssa, j olioin muodostuu inaktiivej a kompleksej a. Kolmiosainen kompleksi voi- • · daan aktivoida ΙκΒ-α:η dissosiaatiolla ja tuhoamisella, kun taas p65/pl05 ja p65/pl00 • · · *.. * 30 -heterodimeeri voidaan aktivoida prosessoimalla pl05japl00, vastaavasti.
• · • · • · · 41 ΙκΒ-α:η dissosiaatio voidaan indusoida huomattavan suurella määrällä solunulkoisia signaaleja, kuten lipopolysakkaridit, forboliesterit, TNF-α ja erilaiset sytokiinit. ΙκΒ-α hajoaa sitten nopeasti. Viimeaikaiset tutkimukset ehdottavat, että pl05:n ja pl00:n prosessoiminen voidaan myös indusoida ainakin joillakin näistä solun ulkoisista signaaleista.
5
Tutkimukset ovat osoittaneet, että pl05 tai pl05:n pätkitty muoto (p6077A) voidaan prosessoida p50:ksi in vitro (Fan et ai., Nature 354:395-398 (1991)). Tietyt tämän in vitro proses-sointireaktion vaatimukset ja ominaisuudet (esimerkiksi ATP/Mgf+-riippuvaisuus) osoittivat ubikitiini-välitteisen proteiinin pilkkoutumisen reaktiotien osanottoa (Goldberg, Eur. J. 10 Biochem. 203:9-23 (1992), Hershko et ai., Annu. Rev. Biochem. 61:761-807 (1992)).
Proteasomia vaaditaan pl05:n prosessoimiseksi p50:ksi. pl05/p6077/?-proteiineja ei valmistu nisäkkään solun sytoplasmisissa uutteissa, joista puuttuu proteasomiaktiivisuus. Kuitenkin puhdistettujen 26S-proteasomien lisääminen näihin puutteellisiin uutteisiin 15 palauttaa prosessointiaktiivisuuden. Lisäksi proteasomin spesifiset inhibiittorit estävät p50:n muodostumisen nisäkässolu-uutteissa ja in vivo. Myös nisäkäs-p50 muuttuu p50:ksi Saccharomyces cerevisiaessa in vivo ja mutanttipuutos proteasomin kymotrypisiinin kaltaisessa aktiivisuudessa osoitti merkittävää vähenemistä pl05-prosessoinnissa. p66Tth on • · : ubikitinoitu in vitro ja tämä ubikitinointi on edellytys pl05-prosessoimiselle.
20 • · ·
Kuten edellä on mainittu p 105:n C-terminaalinen puolikas (p 105') pilkkoutuu nopeasti p50:n muodostumisen aikana ja pl05':n sekvenssi on merkittävästi samanlainen kuin IkB- ··· ΊΙΙ a:lla. ΙκΒ-α pilkkoutuu nopeasti vasteena NF-KB-kiihdyttimille ja tämän pilkkoutumisen • · on osoitettu olevan tarpeellinen aktivoinnille (Mellits et ai., Nucleic Acids Research 25 21(22):5059-5066 (1993); Henkel et ai., Nature 365:182-185 (1993); Beg et ai., Molecular 9 .*··. and Cellular Biology 13(6):3301-3310 (1993)). ΙκΒ-α:η pilkkoutuminen ja NF-icB:n akti- • · · _ \ voituminen estetään myös proteasomitoiminnan tai ubikitiinikonjugaation inhibiittoreilla • · (Palombella et ai., Cell 78:773-785 (1994)).
• · • 9 9 9 9 9 9 9 9 \.I 30 Siten proteasomilla on tärkeä osa NF-KB:n aktiivisuuden säätelyssä. Ensiksi proteasomia • 9 9 9 9 vaaditaan pl05:n ja mahdollisesti pl00:n tuottamiseksi. Inhibitorisen C-pään pilkkoutumi- 42 nen voi vaatia myös proteasomia. Toiseksi näyttää siltä, että proteasomia vaaditaan IkB-a:n pilkkomiseksi vasteena solun ulkoisille kiihdyttimille.
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää NF-KB:n aktiivisuuden vähentämiseksi eläimes-5 sä, joka menetelmä käsittää sen, että saatetaan eläimen solut kosketuksiin proteasomitoi-minnan inhibiittoreiden kanssa.
Yhdisteiden kyky inhiboida NF-icB:n aktivoitumista voidaan testata DNA-sitoutumismää-ritysten avulla (Palombella, et ai., Cell 78:773 (1994)). Kokosolu-uutteet valmistettiin 10 käsittelemättömästä TNF-a:lla käsitellyistä soluista, joita oli esikäsitelty 1 tunti testiyhdis-teen kanssa. NF-KB:n DNA:han sitoutumisen aktiivisuus mitattiin elektroforeettisen liikkuvuuden siirtymäanalyysillä käyttämällä ihmisen IFN-P-geenipromoottorista peräisin olevaa PRDII-koetinta.
15 Epäsuorana NF-κΒ:n aktivaation mittana E-selektiinin, I-CAM-l:n ja V-CAM-l:n solun pinnan ilmentyminen primaarisissa ihmisen napasuonten endoteelisissä soluissa (human umbilical vein endothelial cells, HUVEC) voidaan määrittää solun pinnan fluoresenssi-immuno-sitoutumismäärityksen avulla. Koska E-selektiini, I-CAM-1 ja V-CAM-1 ovat • · ·.· · NF-KB:n säätelykontrollin alla, NF-icB:n aktivaation inhibointi antaa tuloksena näiden *·* · 20 adheesiomolekyylien vähentyneet määrät solun pinnalla.
• · · ····
Yhdisteiden kyky inhiboida viivästetyn tyyppistä yliherkkyysvastetta voidaan testata hiiris- ··· ··· j sä. Kontaktiyliherkkyys on in vivo T-soluvälitteisen immuunivasteen osoitus (Friedmann, • ♦ • · *** Curr. Opinion Immunology, 1:690-693 (1989)). Vaikka tarkka molekyylimekanismi, joka 25 säätelee soluvuorovaikutusta ja vaskulaarisia muutoksia, jotka ottavat osaa vasteeseen, « ,···. pysyy epäselvänä, on selvää, että tapahtumasarja riippuu liukoisten välittäjien, ad- ♦ · • ♦ · * . heesiomolekyylien ja sytokiiniverkon väliintulosta (Piguet, et ai., J. Exp. Med. 173:673- #m(. 679 (1991); Nickoloff, et ai., J. Invest. Dermatol. 94:151S-157S (1990)). NF-κΒ, välittä- • · mällä sellaisia tapahtumia kuten sytokiinien tuottaminen j a soitan pinnan adheesiomolekyy- • · ♦ • ♦ *,.* 30 hen induktio ja hyväksikäyttö, on keskeinen ja koordinoiva säätelijä, joka ottaa osaa im- • · • ♦ muuni vasteeseen.
43
Kaavan (Ib) tai (2b) mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää hoidettaessa kroonista tai akuuttia tulehdusta, joka on elinsiirron hylkimisen, artriitin, nivelreuman, tulehduksen, dermatoo-sin, tulehduksellisen suolistosairauden, astman, osteoporoosin, osteoartriitin, tulehduksen ja autoimmuunisairauden tulos. Lisäksi psoriasikseen ja restenoosiin liittyvää tulehdusta 5 voidaan myös hoitaa.
Termin "tulehduksen hoitaminen tai käsitteleminen" tai "hoitaa tai käsitellä tulehdusta" tarkoitetaan sisältävän esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden annostelun kohteeseen tarkoituksissa, joihin voi kuulua tulehduksellisen vasteen ennaltaehkäisy, parantami-10 nen tai estäminen. Sellaisen hoidon tai käsittelyn ei tarvitse täydellisesti parantaa tulehduksellista vastetta. Edelleen sellaista hoitoa voidaan käyttää yhdessä muiden perinteisten__ käsittelyjen kanssa alan ammattimiehen tunteman tulehduksellisen tilan vähentämiseksi.
Keksinnön mukaisia proteasomi-inhibiittoreita voidaan antaa "estävänä" hoitona ennen 15 tulehduksellisen tilan havaitsemista, siten että estetään sellaisen tilan kehittyminen potilaissa, joilla on suuri riski saada sellainen tulehdus kuten esimerkiksi elinsiirtopotilaat.
Toisessa toteutusmuodossa keksinnön mukaisten proteasomi-inhibiittoreiden tehokkaita : määriä annostellaan, jotta taqotaan terapeuttiset hyödyt tulehduksen toissijaisia haitallisia *: * *: 20 tulehduksellisia vaikutuksia vastaan. Keksinnön mukaisen koostumuksen "tehokkaalla ..! 1 * määrällä" tarkoitetaan määrää, jolla saadaan jonkinlainen lievitys potilaalle, joka on hoidon * * vastaanottaja. "Epänormaalilla" isännän tulehduksellisella tilalla tarkoitetaan tulehduksen «·· ·· · j astetta kohteen paikassa, joka ylittää normin kohteen terveelle lääketieteelliselle tilalla, tai • · • · * * * joka ylittää halutan tason. "Toissijaisella" kudoksen vahingolla tai myrkyllisillä vaikutuk- . 25 silla tarkoitetaan kudoksen vahinkoa tai myrkyllisiä vaikutuksia, jotka tapahtuvat muuten terveissä kudoksissa, elimissä ja niiden soluissa, johtuen tulehduksellisen vasteen läsnä- • · * · · • . olosta, mukaan lukien "ensisijaisen" tulehduksellisen vasteen muualla kehossa aiheuttama • ♦ . vaikutus.
♦ ♦ · ♦ · ♦ •(i;* 30 Keksinnön mukaisten proteasomi-inhibiittoreiden ja koostumusten annostelun määrät ja • · • · * * * raj at voivat helposti määrittää kliinisen alan ammattilaiset, j otka tuntevat tulehduksellisiin tiloihin liittyvät häiriöt, kuten artriitti, kudosvahinko ja kudoksen hylkiminen. Yleensä 44 keksinnön mukaisen koostumuksen annos vaihtelee sellaisten huomioon otettavien seikkojen mukaan kuten: käytettävän farmaseuttisen koostumuksen tyyppi; potilaan ikä; potilaan terveys; hoidettavat lääketieteelliset tilat; rinnakkainen hoito, jos mikään, hoidon tiheys ja halutun vaikutuksen luonne; kudostuhon laajuus; sukupuoli; oireiden kestoaika; ja vastain-5 dikaatiot, jos mitään, ja muut muuttujat, jotka yksittäisen lääkärin tulee säätää. Haluttu annos voidaan annostella yhtenä tai useampana kertana haluttujen tulosten aikaansaamiseksi. Keksinnön mukaisia proteasomi-inhibiittoreita sisältävät farmaseuttiset koostumukset voidaan tarjota yksikköannosmuodoissa.
10 Siten proteasomi-inhibiittorit ovat käyttökelpoisia hoidettaessa sellaisia tiloja kuten kudoksen hylkiminen, artriitti, paikallistulehdukset, dermatoosi, tulehduksellinen suolistosairaus, autoimmuunisairaudet jne. Esillä olevan keksinnön mukaisia proteasomi-inhibiittoreita voidaan käyttää estämään minkä tahansa siirretyn kudoksen tai elinten hylkimistä tai tulehdusta, esimerkiksi sydän, keuhkot, munuainen, maksa, ihosiirteet ja kudossiirteet.
15
Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet inhiboivat syöpäsolujen kasvua. Siten yhdisteitä voidaan käyttää käsittelemään syöpää, psoriasista, restenoosia tai muita solun lisäänty-missairauksia sellaisen hoidon tarpeessa olevassa potilaassa.
t · • · · • · · • · · · • _ *:*·: 20 Termillä "syövän hoito" tai "hoitaa tai käsitellä syöpää" tarkoittaan esillä olevan keksinnön ..li* mukaisten yhdisteiden aktiivisuuden kuvausta, jolloin mainittu aktiivisuus estää tai Hevit- * ’* tää tai helpottaa mitä tahansa spesifistä ilmiötä, joka tunnetaan patologian alalla "syöpänä".
• · · ··« Termi "syöpä" viittaa patologisten oireiden kirjoon, joka liittyy pahanlaatuisten kasvainten • « ’···* alkuun tai edistymiseen, samoin kuin metastaasiin. Termillä "kasvain" tarkoitetaan, esillä . 25 olevan keksinnön tarkoituksiin, solun uutta kasvua, jossa solujen moninkertaistuminen on • · · [IX säätelemätöntä j a progressiivista. Kasvain, j oka on erityisen relevantti keksinnölle, on • · • « · • < pahanlaatuinen kasvain, sellainen, jossa primaarilla kasvaimella on invaasion tai metastaa- • · . sin ominaisuudet tai joka osoittaa suurempaa anaplasian astetta kuin hyvänlaatuiset kasvai- • · . met.
M · • · · : ·* 30 • · · • · • · **· Siten "syövän hoito " tai "hoitaa syöpää" viittaa aktiviteettiin, joka estää, helpottaa tai poistaa minkä tahansa ensisijaisen ilmiön (alkaminen, eteneminen, metastaasi eli etäis- 45 pesäkkeiden lähettäminen) tai toissijaisia oireita, jotka liittyvät tautiin. Syövät, jotka ovat hoidettavissa, ovat laajasti jaettu karsinooman, lymfooman ja sarkooman kategorioihin. Esimerkkeihin karsinoomista, joita voidaan hoitaa esillä olevan keksinnön mukaisella koostumuksella, kuuluu, mutta rajoittumatta: adenokarsinooma, asiinisoluadenokarsinoo-5 ma, adrenaalikortikaalikarsinoomat, alveolisolukarsinooma, anaplastinen karsinooma, basaloidisolukarsinooma, tyvisolukarsinooma, bronkiolaarinen karsinooma, bronkogeeni-nen karsinooma, renaladinolikarsinooma, embrionaalikarsinooma, anometroidikarsinooma, fibrolamolaarinen maksasolukarsinooma, follikulaariset karsinoomat, suurisolukarsinoo-mat, verisolukarsinoomat, epidermiksen sisäinen karsinooma, epiteliksen sisäinen kar-10 sinooma, leptiomanigiokarsinooma, medullarinen karsinooma, melanolyyttinen karsinooma, aivo- tai selkäydinkalvokarsinooma, mesometonefriinikarsinooma, kaurasolukarsinoo-ma, sarvesisolukarsinooma, hikirauhaskarsinooma, siirtymäsolukarsinooma ja putkisolu-karsinooma. Sarkoomiin, joita voidaan hoitaa esillä olevan keksinnön mukaisella koostumuksella, kuuluvat, mutta rajoittumatta: amelioblastisarkooma, angioliittinen sarkooma, 15 botryoidisarkooma, kohdunpohjasarkooma, ewingsarkooma, faskikulaarinen sarkooma, suurisolusarkooma, granulosiittinen sarkoma, immunoblastisarkooma (leukemia), lym-fasarkooma (lymfosarkooma), medullaarinen sarkooma, myeloidisarkooma (granulosiittinen sarkooma), austiogenci-sarkooma, luukalvon sarkooma, verkkosolusarkooma (his- • · :.· · tiosyyttinen lymfooma), ympyräsolusarkooma, tappisolusarkooma, synoviaalisarkooma ja ’·'*· 20 telangiektaattinen audiogeeninen sarkooma. Lymfoomiin, joita voidaan hoitaa esillä olevan • · · • ··! keksinnön mukaisella koostumuksella, kuuluu mutta rajoittumatta niihin: Hodgkinin sai- raus ja lymfosyyttiset lymfoomat kuten Burkittin lymfooma, NPDL, NML, NH ja dif- ··· **** fuusilymfoomat.
• « • · ··· 25 Kaavojen (Ib) ja (2b) mukaiset yhdisteet näyttävät olevan erityisen käyttökelpoisia etäis- «««· . · · ·. pesäkkeiden hoitamisessa.
• t#* ♦ • ·
Keksinnön mukaisten proteasomi-inhibiittoreiden ja koostumusten annostelun määrät ja • · rajat voivat helposti määrittää kliinisen alan ammattilaiset, jotka tuntevat syöpään liittyvät • · · • · 30 häiriöt, kuten ensisijainen ilmiö (alkaminen, eteneminen, metastaasi) tai sairauteen liittyvät • · • · toissijaiset oireet. Yleensä keksinnön mukaisen koostumuksen annos vaihtelee sellaisten huomioon otettavien seikkojen mukaan kuten: käytettävän farmaseuttisen koostumuksen 46 tyyppi; potilaan ikä; potilaan terveys; hoidettavat lääketieteelliset tilat; rinnakkainen hoito, jos mikään, hoidon tiheys ja halutun vaikutuksen luonne; kudostuhon laajuus; sukupuoli; oireiden kestoaika; ja vastaindikaatiot, jos mitään, ja muut muuttujat, jotka yksittäisen lääkärin tulee säätää. Haluttu annos voidaan annostella yhtenä tai useampana kertana halut-5 tujen tulosten aikaansaamiseksi. Keksinnön mukaisia proteasomi-inhibiittoreita sisältävät farmaseuttiset koostumukset voidaan tarjota yksikköannosmuodoissa.
Esillä olevaa keksintöä valaistaan nyt seuraavilla esimerkeillä, joiden ei tarkoiteta olevan millään tavoin keksintöä rajoittavia.
10
Esimerkit
Useimmat kaavojen (la), (Ib), (2a) tai (2b) mukaiset yhdisteet valmistettiin reaktiokaavios-sa kuvattujen yleisten reaktiojärjestysten mukaisesti. R2 ja R3 ovat kuten edellä on määritel-15 ty kaavoille (1 b) ja (2b). PG esittää aminoryhmää suojaavaa rakennetta. Käytetyt yleiset menettelyt kullekin yhdisteelle on esitetty yhteenvetona taulukossa I, ja näiden menetelmien yksityiskohtaiset kuvaukset on annettu esimerkeissä. Synteesit, jotka eivät ole yhtäpitäviä yleisen reaktiosarjan kanssa, on kuvattu täydellisinä esimerkeissä. (1S,2S,3R,5S)- t · ·.· · pinaanidioli-leusiiniboronaatin trifluoriasetaattisuola valmistettiin kuten aikaisemmin on *·**· 20 raportoitu (Kertner, C. A; Shenvi, A. B.,J. Biol. Chem. 259:15106 (1984)). N-suojatut • · · ···: (Boc-, Cbz- tai Fmoc-) aminohapot olivat kaupallisesti saatavilla tai ne valmistettiin vas- taavista vapaista aminohapoista standardeilla suojausmenetelmillä, ellei toisin ole kuvattu • · · esimerkeissä. 1 -etyyli-3 -(3 -dimetyyliaminopropyyli)karbodi-imidihydrokloridia (EDC), • · • · bentsotriatsoli-1 -yloksitris(dimetyyliamino)fosfoniumheksafluorifosfaattia (BOP-reagens- 25 si) tai 0-(lH-bentsotriatsol-l-yyli)-N,N,N’,N’-tetrametyyliuroniumtetrafluoriboraattia .···. (TBTU) käytettiin kytekntäreagensseina (Sheehan, J. C. et ai., J. Am. Chem. Soc. 87:2492 • · (1965); Castro, B., et ai., Synthesis 11: 751 (1976); Tetrahedron Lett. 30:1927 (1989)).
• · i < ; Kaikki yhdisteet tunnistettiin protoniydinmagneettiresonanssi (NMR) -spektroskopisesti.
• · .. ·. Tuotteiden puhtaus varmistettiin ohutlevykromatografisesti ja suuren erotuskyvyn neste- • · · 30 kromatografialla (HPLC).
t · • · • · · 47
Reaktiokaavio I
R1 ||| 5 pfr-|fl0H + Kytkentäaine M1. AtV"1 W °
Rt (2) ° R> (3) ' ^ Me PG· Boc, Cbz. Fmoc N-suojauksen poisto ., ?θ N-SU°JaUS M.
H 0 R1 1""· - - r1 T H T )—
Boorihappo t| [</γΜγ'Β,,>ο
Suojauksenpoisto 0 R1 (4) • · • · · • · · • · · ·
*·’1· R1 OH
• I H I
O RJ
• · · • · · · (6) • · * · · • · · • · · · • · · • · • · • · · • · • · • · · • · · • · • · · · * · • · • · · 48
Taulukko I
Booriesteri- ja -happoyhdisteiden synteesi
Yhdiste Kytkentäaine Boorihapon suoja- N-terminaalinen uksen poisto3 suojaus
MG-267 EDC
MG-270 EDC A
MG-272 EDC A
MG-287 EDC B Ac20 MG-289 EDC B RS(0)2C1 MG-290 EDC B Ac20 • · • · · • · · • · · · • · • · · • 1 · · • · • · · • · · · • · · • · • · • · · • · · • · 1 • · · • · · • · • » • · · • · • · • · • · · • 1 · • · · 4 • · • · • · · 49
Yhdiste Kytkentäaine Boorihapon suoja- N-terminaalinen uksen poisto8 suojaus MG-291 EDC B RS(0)2C1
MG-294 EDC B
MG-297 EDC B RS(0)2C1
MG-302 EDC B
MG-303 EDC B HC1, eetteri
MG-304 TBTU B
MG-311 BOP B HCl, dioksaani • · • · · • · · • · · · • · « • · · • · · · • · • · · * · « · • · · • · • · • · · • · · • · · • · · « • · · • · • · • · · • · • · • · • · · • · · * · • · · • · 1 · · 50
Yhdiste Kytkentäaine Boorihapon suoja- N-terminaalinen uksen poisto8 suojaus MG-328 TBTU B RC(0)C1 MG-329 TBTU B RC(0)C1 MG-332 TBTU B NaH, Mel MG-333 TBTU B NaH, Mel MG-334 TBTU B NaH, Mel • · · • · · • · · · • · • · · ···· • · • 1 1 ···1 • · · • · • · ··« • · 1 • · · • « · • · « • · • · • · · • · • · • · • · · • · · • · · · • · • · • · · 51
Yhdiste Kytkentäaine Boorihapon suoja- N-terminaalinen uksen poisto" suojaus MG-346 EDC B RC(0)C1
MG-351 EDC B
MG-367 - B RC(0)C1 a A = NaI04, NFEOAc, asetoni-vesi; B = i-BuB(OH)2, 1 N HC1, MeOH-heksaani.
Katso esimerkeistä menettelyjen yksityiskohtaiset kuvaukset.
5 Vertailuesimerkki 1: N-(4-morfoliini)karbonyyli-p-(l-naftyyli)-L-alaniini-L-leusiiniboorihappo [MG-273] A. (lS,2S,3R,5S)-Pinaanidioli-N-Boc-p(l-naftyyli)-L-alaniini-L-leusiiniboronaatti 10 Liuokseen, jossa oli (1 S,2S,3R,5S)-pinaanidiolileusiiniboronaatin trifluoriasetaattisuolaa (644 mg, 1,76 mmol) ja N-Boc-P-(l-naftyyli)-L-alaniinia (555 mg, 1,76 mmol) DMF:ssä • · j j : (10 ml) 0 °C:ssa, lisättiin l-etyyIi-3-(3-dimetyyliaminopropyyli)karbodi- imidihydrokloridia (EDC) (404 mg, 2,11 mmol), 1-hydroksibentsotriatsolimonohydraattia (HOBT) (285 mg, 2,11 mmol) ja N-metyylimorfoliinia (NMM) (0,3 ml, 2,64 mmol). Seok- *:**: 15 sen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan ja sitä sekoitettiin yön yli. Reaktio sammutettiin ^'j* vedellä (100 ml) ja seos uutettiin Cl-LCEilIa (4 x 25 ml). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset :***: pestiin 5 % HCl:n vesiliuoksella ja kylläisellä NaHCC^n vesiliuoksella, kuivattiin
MgS04:n päällä, suodatettiin ja konsentroitiin, jolloin saatiin keltaista öljyä. Vettä lisättiin ja syntynyt kumimainen saostuma uutettiin eetterillä (3 x 25 ml). Orgaaninen kerros kui- :***; 20 vattiin (vedetön MgS04), suodatettiin ja konsentroitiin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä • · · (202 mg) valkoisena vaahtona.
• · • · • · • · · • · · • · M · · • · • · • ·* 52 B. (lS,2S,3R,5S)-pinaanidioli-p-(l-naftyyli)-L-aIaniini-L-leusiiniboronatti trifluori-asetaattisuola
Esimerkin 1A tuotteen (930 mg, 1,38 mmol) liuokseen CtEClv.ssa (10 ml) 0 °C:ssa lisät-5 tiin trifluorietikkahappoa (5 ml) ja tioanisolia (1 ml). Reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan. 4 tunnin jälkeen reaktioseos konsentroitiin kuivaksi ja kuivattiin alipaineessa. Jäännös käytettiin seuraavassa reaktiossa ilman lisäpuhdistuksia.
C. (lS,2S,3R,5S)-pinaanidioli-N-(4-morfoliini)karbonyyli-p-(l-naftyyli)-L-alaniini-L-10 leusiiniboronatti 4-morfoliinikarbonyylikloridia (50 ml, 0,42 mmol) ja trietyyliamiinia (150 ml, 1,08 mmol) lisättiin liuokseen, jossa oli esimerkin IB tuotetta (0,25 g, 0,36 mmol) CHiCbissa (6 ml). 24 tunnin jälkeen lisättiin vielä morfoliinikarbonyylikloridia (50 ml) ja trietyyliamiinia 15 (150 ml). 2 päivän kokonaisreaktioajan jälkeen reaktioseos laimennettiin EtOAcrllä, pestiin 1 N HClrlläja kylläisellä NaHC03:n vesiliuoksella, kuivattiin MgS04:n päällä, suodatettiin ja konsentroitiin. Puhdistaminen flash-kromatografisesti (eluointi 1:2 EtOAc/heksaaneilla ja 4:4:1 heksaani/EtOAc/MeOH:lla) antoi otsikon yhdistettä (124 mg).
• · • · · • · · [[['. 20 D. N-(4-morfoliini)karbonyyli-p-(l-naftyyli)-L-alaniini-L-leusiiniboorihappo • · • · · ****. Sekoitettuun liuokseen, jossa oli esimerkin 1C tuotetta (124 mg, 0,21 mmol) asetonissa (10 · . ml), lisättiin NkbOAcm vesiliuosta (0,1 N, 5 ml, 1,0 mmol), jota seurasi NaI04 (120 mg, • · 0 m “** 0,21 mmol). Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 72 tuntia ja sitten asetoni • · • · *** 25 haihdutettiin. Vesikerros tehtiin happamaksi pH 3:een 1 N HCl:llä ja uutettiin EtOAc:llä (3 ... x 20 ml). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin vedettömän MgS04:n päällä, suodatet- • · · • · · *.. tiin ja konsentroitiin. Jäännös puhdistettiin flash-kromatografisesti (eluointi 1:1 heksaa- • · ni/EtOAc:llä, 2:2:1 heksaanit/EtOAc/MeOH:lla ja 1:1 :muutama tippa *·*’· MeOH:EtOAc:HOAc:lla), jolloin saatiin otsikon yhdistettä (29 mg).
*·"*:* 30 • · • · · • ·· • · ··· • · • · • · · 53
Vertailuesimerkki 2: N-Karbobentsyylioksi-L-leusiini-L-leusiiniboorihappo [MG-274] A. (lS,2S,3R,5S)-pinaanidioH-N-karbobentsyylioksi-L-Leusiini-L-leusiiniboronaatti 5
BentsotriatsoM-yy]ioksitris(dimetyyliamino)fosfoniumheksafluorifosfaattia (BOP-reagenssi, 827 mg, 1,87) lisättiin yhtenä annoksena seokseen, jossa oli (1S,2S,3R,5S)-pinaanidiolileusiiniboronaatin trifluoriasetaattisuolaa (595 mg, 1,58 mmol), N-karbobentsyylioksi-L-leusiinia (500 mg, 1,87 mmol) asetonitriilissä (30 ml) huoneenläm-10 pötilassa. Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 2 tuntia. Reaktio sammutettiin suolaliuoksella (50 ml) ja seosta uutettiin EtOAc.llä (3 x 50 ml). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin 5 % HCl:n vesiliuoksella, kylläisellä NaHCC^n vesiliuoksella ja kylläisellä NaClrn vesiliuoksella ja sitten kuivattiin (vedetön MgSCU), suodatettiin ja konsentroitiin. Jäännös puhdistettiin silikageelikromatografisesti (eluointi 20-30 %:lla asetoni/heksaaneilla), jol-15 loin saatiin otsikon yhdistettä (539 mg).
B. N-Karbobentsyylioksi-L-leusiini-L-leusiiniboorihappo . . Esimerkissä ID kuvatun menettelyn kanssa analogisesti edellä olevan esimerkin 2A yhdis- • · · • * · **’ l 20 teen (539 mg) suojaus poistettiin käsittelemällä natriummetaperjodaatilla (1,2 g, 5,61 • · . mmol) ja NELtOAcrn vesiliuoksella (0,1 N, 10 ml, 1,0 mmol), jolloin saatiin otsikon yhdis- • · · *“*. tettä valkoisena kiinteänä aineena (154 mg).
« · ··· **·* Esimerkki 3: P-(l-naftyyli)-L-alaniini-L-leusiiniboorihapon hydrokloridisuola [MG- • · ’·*** 25 302] ja p-(l-naftyyli)-L-alanimi-L-leusiiniboorihappo [MG-303] ··· • · · *·[/ A. (lS,2S,3R,5S)-pinaanidioli-p-(l-naftyyli)-L-alaniini-L-leusiiniboronaatti- • · ***** hydrokloridisuola • · 30 Liuokseen, jossa oli (lS,2S,3R,5S)-pinaanidioli-P-(l-naftyyli)-L-alaniini-L-leusiini- .*. : boronaatin trifluoriasetaattisuolaa (valmistettu kuten on kuvattu esimerkissä IB, 536 mg, • · .···. 0,93 mmol) eetterissä (2 ml), lisättiin 10 ml 1 N HCl:ää. Seosta sonikoitiin useita minuutte- • · • ·« ja. Eetterin annettiin haihtua hitaasti. Syntyneet kiteet kerättiin, pestiin LLOilla ja eetterillä ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (300 mg).
54 B. P-(l-naftyyli)-L-alaniini-L-leusiiniboorihapon hydrokloridisuola; ja P-(l-naftyyli)-L-alaniini-L-leusiiniboorihappo 5 Esimerkin 3A tuotteeseen (290 mg, 0,58 mmol) heksaanin (4 ml), MeOH:n (4 ml) ja 1 N HCl:n (1,3 ml) seoksessa lisättiin i-BuB(OH)2:ta (71 mg, 0,70 mmol). Reaktioseosta sekoitettiin 72 tuntia huoneenlämpötilassa. MeOH-H20-kerros pestiin heksaaneilla ja MeOH haihdutettiin. Vesikerros tehtiin emäksiseksi NaOH:llaja pestiin eetteri-EtOAcrllä (1:1). Vesikerros lyofilisoitiin, jolloin saatiin 640 mg keltaista kiinteää ainetta. Kiinteä aine liuo-10 tettiin MeOH:hon, 4 N HCl:ää 1,4-dioksaanissa lisättiin ja liuos suodatettiin valkean sakan poistamiseksi. Suodos konsentroitiin ja jäännös puhdistettiin käänteisfaasi-HPLCrllä (elu-ointi CH3CN-H20:lla), jolloin saatiin 45 mg MG-302:taja 10 mg MG-303:ta.
Vertailuesimerkki 4: Dietanoliamiini-N-(4-morfoliini)karbonyyli-(l-(l-naftyyli)-L-ala-15 niini-L-leusiiniboronaatti [MG-286]
Liuokseen, jossa oli N-(4-morfoliini)karbonyyli-p-(l-naftyyli)-L-alaniini-L-leusiini- boorihappoa (valmistettu kuten esimerkissä 1 on kuvattu, 97,4 mg, 0,22 mmol) CH2Cl2:ssa . . (4 ml), lisättiin dietanoliamiinin (25,5 mg, 0,24 mmol) liuosta EtOAc:ssä (1 ml). Syntynyt- • · · • · · I 20 tä seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 0,5 tuntia. Vedetöntä Na2S04:ää (1,5 g) lisättiin • · . ja sekoitusta jatkettiin vielä 0,5 tuntia. Reaktioseos suodatettiin ja konsentroitiin ja raaka- • · · « ****. tuote puhdistettiin sekoittamalla kuumaan EtOAc:hen (2 ml) ja saostamalla heksaaneilla (1 • · , ml). Sakka kerättiin, pestiin heksaaneilla ja kuivattiin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä • · · ::: (io6mg).
• · • · 25 ... Vertailuesimerkki 5: N-[3-(4-morfoliini)karbonyyli-2(R)-(l-naftyyli)metyyli]propio- • · · • · · *.. nyyli-L-leusiiniboorihappo [MG-324] • i • · • · · A. 1-naftaleenikarboksaldehydi *:·*: 30
Kylmään (-78 °C) liuokseen, jossa oli oksalyylikloridia (6,9 ml, 0,079 mol) kuivassa • · CH?Cl2:ssa (200 ml), lisättiin tipoittain kuivaa DMSO:ta (11,2 ml, 0,158 mol). Seosta se- • · · koitettiin 10 minuuttia ja sitten lisättiin 1-nafteleenimetaniolin (10,0 g, 0,063 mol) liuosta kuivassa CH2Cl2:ssa (40 ml) 15 minuutin aikana. Seosta sekoitettiin 10 minuuttia ja sitten 55 lisättiin hitaasti Et3N:ää (44 ml, 0,316 mol). Reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan. 3,5 tunnin jälkeen kalpean keltaiseen heterogeeniseen seokseen lisättiin 10 % sitruunahapon vesiliuosta (30 ml) ja vettä (100 ml). Orgaaninen faasi pestiin vedellä (100 ml) ja kylläisellä NaCl.n vesiluoksella (100 ml), kuivattiin (vedetön MgS04), suodatettiin 5 ja konsentroitiin. Eetteri-heksaania (1:1) lisättiin ja seos suodatetiin. Konsentroiminen antoi kalpean oranssia öljyä (9,7 g).
B. EtyyIi-3-(l-naftyyli)propenoaatti 10 Liuokseen, jossa oli esimerkin 4A tuotetta (9,7 g, 62 mmol) CH2Cl2:ssa (150 ml), lisättiin huoneenlämpötilassa (karbetoksimetyleeni)trifenyylifosforaania (25 g, 71 mmol). Syntynyttä seosta sekoitettiin 1,5 tuntia ja homogeeninen keltainen liuos konsentroitiin sitten kuivaksi. Eetteri-heksaania (1:1) lisättiin, seos suodatettiin ja suodos konsentroitiin kuivaksi, jolloin saatiin kalpean oranssia öljyä (15,3 g).
15 C. Etyyli-3-(naftyyli)propionaatti
Esimerkin 4B tuote (15,3 g, 68 mmol) liuotettiin EtOAc:n (100 ml) ja MeOH:n (10 ml) . . seokseen ja hydrattiin 1 ilmakehän paineessa 10 % Pd/C:n (0,5 g) päällä. Reaktiota jatket- • · · • · · *** * 20 tiin 4 päivää ja katalyytti korvattiin tuoreella katalyytillä useita kertoja. Reaktioseos suoda- • · . tettiin ja konsentroitiin, jolloin saatiin 13 g raakaa öljyä.
• · · • · · · / D. 3-(l-naftyyli)propaanihappo • · · ···· ··· • · ’···’ 25 Liuoksen, jossa oli esimerkin 4C tuotetta (13 g) THF:n (100 ml) ja veden (25 ml) seokses sa, lisättiin 1 N NaOH:ta (75 ml, 75 mmol). Ruskeaa reaktioseosta sekoitettiin huoneen- • · · *·* * lämpötilassa yön yli. THF poistettiin ja vesikerros pestiin eetterillä (2 x 50 ml). Vesikerros • · *···* tehtiin happamaksi pH 2:een 6 N HCl:llä ja saostunut sakka kerättiin, pestiin vedellä (100 ml) ja lyofilisoitiin, jolloin saatiin 9,3 g kalpean keltaista kiinteää ainetta.
·:··: 30 : E. 3-(l-naftyyli)porpionyylikloridi • · ··· • · • · ···
Suspensioon, jossa oli esimerkin 4D tuotetta (4,0 g, 20 mmol) CH2CL:ssa (25 ml) 0 °C:ssa, lisättiin oksalyylikloridia (1,0 ml, 22 mmol) ja DMF:ää (0,1 ml). Reaktioseos lämmitettiin 56 huoneenlämpötilaan ja sitten kuumennettiin lämpöpyssyllä. Lisää oksalyylikloridia (0,5 ml) lisättiin ja kuumennusta jatkettiin, jolloin saatiin tumma homogeeninen seos. Reak-tioseos konsentroitiin, jäännös liuotettiin CH2Cl2-heksaaniin ja syntynyt seos suodatettiin. Konsentrointi antoi 4,9 g vihreää nestettä.
5 F. 4(S)-isopropyyIi-3-(3-(l-naftyyli)-l-oksopropyyli]-2-oksatsolidinoni
Liuokseen, jossa oli (4S)-(-)-4-isopropyyli-2-oksatsolidinonia (2,32 g, 18 mmol) kuivasa THF:ssä (50 ml) -78 °C:ssa, lisättiin tipoitain n-BuLi:tä (2,5 M heksaaneissa, 8 ml, 20 10 mmol). Heterogeenistä valkoista seosta sekoitettiin -78 °C:ssa 30 minuuttia ja sitten lisättiin tipoittain esimerkin 4E (4,9 g, 20 mmol) liuosta kuivassa THF:ssä (25 ml) 15-20 minuutin aikana. 1,5 tunnin jälkeen reaktio sammutettiin lisäämällä 1 N HCl:ää (25 ml) ja kylläistä NaCl:n vesiliuosta (25 ml). Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 30 minuuttia ja sitten THF poistettiin pyöröhaihduttimessa. Vesikerros uutettiin EtOAc:llä ja sitten yh-15 distetyt orgaaniset uutteet kuivattiin (vedetön MgSO^, suodatettiin ja konsentroitiin. Jäännös suodatettiin silikageelin läpi (eluointi 20 % EtOAc-heksaaneilla), jolloin saatiin 2,8 g kalpean vaaleanpunaista kiinteää ainetta.
. . G. 3-[3-Bentsyylioksikarbonyyli-2-(R)-[(l-naftyyli)metyyli]-l-oksopropyyli)-4(S)-iso- • · · • · · **’ 1 20 propyyli-2-oksatsolidinoni • · • · · ***\ Liuokseen, jossa oli 1,1,1,3,3,3-heksametyylidisilatsaania (0,75 ml, 3,5 mmol) kuivassa , THF:ssä (10 ml) 0 °C:ssa, lisättiin n-BuLi:tä (2,5 M heksaaneissa, 1,45 ml, 3,6 mmol). 10 ··· minutin jälkeen seos jäähdytettiin -78 °C:seen ja esimerkin 4F tuotteen (1,0 g, 3,2 mmol) • · • · 25 liuosta kuivassa THF:ssä (8 ml) lisättiin tipoittain. 30-40 minuutin jälkeen lisättiin bentsyy- ... libormiasetaattia (0,75 ml, 4,8 mmol). Seosta sekoitettiin -78 °C:ssa 1 tuntija 0 °C:ssa 5- • · · l.. 10 minuuttia. Reaktio sammutettiin lisäämällä 1 N HCl:ää (10 ml) ja liuos uutettiin eetteril- ♦ · *!1 lä. Yhdistetty orgaaninen uute pestiin kylläisellä NaHC03:n vesiliuoksella ja kylläisellä * 1 NaCl:n vesiliuoksella, kuivattiin vedettömällä MgS04:llä, suodatettiin ja konsentroitiin.
* 1 30 Märkä kiinteä aine hierottiin heksaani-eetterissä (1:1), suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (0,6 g) valkoisena kiinteänä aineena.
* · · • · • · • · · 57 H. 3-[2(R)-(l-naftyyli)metyyli]-3-[4(S)-isopropyyli-2-oksatsolidinoyyli]propaanihappo
Esimerkin 4G tuotteeseen (600 mg, 1,3 mmol) lisättiin MeOH:ta (15 ml), EtOHita (15 ml), EtOAcitä (5 ml) ja CF^Ckta (5 ml), joita seurasi 10 % Pd/C (100 mg). Reaktioseosta hyd-5 rattiin 1 ilmakehän paineessa Haita. Reaktioseos suodatettiin ja konsentroitiin. Jäännös hierottiin eetteri-heksaaneilla, liuottimet poistettiin ja syntynyt valkoinen sakka kuivattiin alipaineessa, jolloin saatiin 480 mg otsikon yhdistettä.
I. 4(S)-Isopropyyli-3-[4-morfolino-2(R)-(l-naftyyIi)metyyli-l,4-dioksobutyyli]-2-10 oksatsolidinoni
Liuokseen, jossa oli esimerkin 4H tuotetta (473 mg, 1,28 mmol) kuivassa THFissä (25 ml) 0 °C:ssa, lisättiin tipoittain typpi-ilmakehässä morfoliinia (130 ml, 1,47 mmol), dietyylipy-rokarbonaattia (240 ml, 1,47 mmol) ja trietyyliamiinia (220 ml, 1,6 mmol). 2 tunnin jäl-15 keen liuotin poistettiin alipaineessa ja jäännös pestiin vedellä ja uutettiin eetteri-EtOAcillä (1:1). Yhdistetty orgaaninen uute kuivattiin (vedetön MgS04), suodatettiin ja konsentroitiin. Jäännös hierottiin EtOAc-heksaanien kanssa, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (410 mg).
• · • · · • · · 20 J. 3-(4-morfoliini)karbonyyli-2(R)-(l-naftyyli)metyylipropaanihappo • · • · · m ’***. Liuokseen, jossa oli esimerkin 41 tuotetta (400 mg, 0,013 mmol) THF:n (8 ml) ja veden (2 • · . ml) seoksessa 0 °C:ssa, lisättiin LiOHita (80 mg, 1,9 mmol). Reaktioseosta säilytettiin 0 • · · [m °C:ssa yön yli. Reaktioseos konsentroitiin THF:n poistamiseksi, 1 N NaOH.ta (20 ml) li- • ·
25 sättiin ja seos pestiin CH^C^ita (15 ml). Vesikerros tehtiin happamaksi pH 2:een 1 N
... HChllä ja uutettiin CH2Cl2illa. Yhdistetty orgaaninen uute kuivattiin (vedetön MgSCU), • · · I.. suodatettiin ja konsentroitiin. Jäännös hierottiin eetteri-heksaaneissa ja liuottimet poistet- ’’’ tiin alipaineessa, jolloin saatiin raakatuote (240 mg) valkoisena vaahtona.
• · • · • ♦ • · · • ·· • · 1 ♦ • · ··♦ 58 K. (lS,2S,3R,5S)-Pinaanidioli-N-[3-(4-morfoliini)karbonyyli-2(R)-(l-naftyyli)-metyyliJpropionyyli-L-leusiiniboronaatti
Liuokseen, jossa oli esimerkin 4J tuotetta (230 mg, 0,7 mmol) DMF:ssä ( 8 ml) 0 °C:ssa, 5 lisättiin (1 S,2S,3R,5S)-pinaanidiolileusiiniboronaatin trifluorietikkahappoa (293 mg, 0,77 mmol) ja TBTU:ta (293 mg, 0,77 mmol). Syntyneeseen seokseen lisättiin hitaasti 1,5 tunnin aikana di-isopropyylietyyliamiinia (365 mgl, 2,1 mmol). Sen jälkeen kun lisäys oli täydellinen reaktioseosta sekoitettiin 30 minuuttia. Vettä (100 ml) lisättiin ja seostunut sakka kerättiin, pestiin vedellä (50 ml) ja lyofilisoitiin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (300 mg).
10 L. N-[3-(4-morfoliini)karbonyyli-2(R)-(l-naftyyli)metyyli]propionyyli-L-leusiiniboorihappo
Esimerkissä 3B kuvatun menettelyn kanssa analogisesti esimerkin 4K tuoteen (300 mg, 15 0,522 mmol) suojaus poistettiin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (150 mg).
Vertailuesimerkki 6: trans-4-fenoksi-L-proliini-L-leusiiniboorihappo [MG-349] . . A. N-karbobentsyylioksi-trans-4-hydroksi-L-proliini • · · • · · ···; 20 . Kirjallisuudessa esitetyn menetelmän («/. Am. Chem. Soc. 189 (1957)), mukaisesti trans-4- ··· **·\ hydroksi-L-proliinia (5,12 g, 0,039 mmol) käsiteltiin bentsyylikloroformaatilla (8,5 ml, 0,06 mol), jolloin saatiin otsikon yhdistettä (6,0 g) valkoisena kiinteänä aineena.
··· ···· ·«· • · *··* 25 B. N-karbobentsyyHoksi-trans-4-hydroksi-L-proliinin metyyliesteri ··· • · · *·* * Liuokseen, jossa oli esimerkin 5A tuotetta (1,08 g, 3,75 mmol) asetonitriilissä (4 ml) 0 • · *···* °C:ssa, lisättiin tipoittain DBU:ta (0,62 ml, 4,12 mmol). 5 minuutin jälkeen lisättiin MeLtä *·**ί (0,28 ml, 4,5 mmol). Reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan ja sitä sekoi- *ϊ"ϊ 30 tettiin yön yli. Liuotin poistettiin, jäännös liuotettiin eetteri-EtOAc:hen (1:1, 30 ml) ja syn- .'. j tynyt liuos pestiin 1 N HClrllä, laimealla NaHCOjin vesiliuoksella, vedellä ja kylläisellä • · .···. NaCl:n vesiliuoksella. Orgaaninen kerros kuivattiin (vedetön MgS04) ja konsentroitiin, ♦ ·· jolloin saatiin otsikon yhdistettä (822 mg) vaalean keltaisena öljynä.
59 C. N-karbobentsyylioksi-trans-4-fenoksi-L-proliinin metyyliesteri
Seokseen, jossa oli esimerkin 5B tuotetta (495 mg, 1,71 mmol), fenolia (193 mg, 2,05 mmol) ja trifenyylifosfiinia (537 mg, 2,05 mmol) THF:ssä ( 7 ml) 0 °C:ssa, lisättiin 1 tun-5 nin aikana dietyyliatsodikarboksylaattia (0,32 ml, 2,05 mmol). Reaktioseoksen annettin lämmetä huoneenlämpötilaan ja sitä sekoitettiin yön yli. Reaktioseos konsentroitiin ja jäännös liuotettiin eetteriin (8 ml) ja annettiin seistä 0 °C:ssa yön yli. Liuos dekantoitiin ja kiinteät aineet pestiin kylmällä eetterillä. Eetteriliuos konsentroitiin ja jäännös puhdistettiin flash-kromatografisesti (eluoiminen 10-30 % EtOAc-heksaaneilla), jolloin saatiin otsikon 10 yhdistettä (295 mg).
D. N-karbobentsyylioksi-trans-4-fenoksi-L-proliini
Esimerkin 5C tuote (285 mg, 0,79 mmol) liuotettiin 0,5 N LiOH:n (20 ml) ja MeOH:n (10 15 ml) seokseen ja syntynyttä seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yön yli. MeOH poistettiin alipaineessa ja vesikerros pestiin eetterillä (2 x 20 ml). Vesikerros jäähdytettiin, tehtiin happamaksi 3 N HCl.llä ja uutettiin EtOAc:llä (3 x 20 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin vedellä ja kylläisellä NaCLllä, kuivattiin (vedetön MgS04), suodatettiin ja konsen- ; troitiin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (251 mg) vaalean keltaisena kiinteänä aineena.
• · · • · · · 20 • · E. (lS,2S,3R,5S)-pinaanidioli-N-karbobentsyylioksi-trans-4-fenoksi-L-proliini-L- • · · · leusiiniboronaatti • · • · · "" Esimerkissä 4K kuvatun menettelyn kanssa analogisesti esimerkin 5D tuote (250 mg, 0,72 • · 25 mmol) kytkettiin (lS,2S,3R,5S)-pinaanidiolileusiiniboronaatin trifluoriasetaattisuolan (300 ... mg, 0,79 mmol) kanssa TBTU:n (302 mg, 0,79 mmol) läsnäollessa, jolloin saatiin otsikon • · · ... yhdistettä (355 mg) valkoisena kiinteänä aineena.
• · • · · F. (lS,2S,3R,5S)-pinaanidioli-trans-4-fenoksi-L-proliini-L-leusiiniboronaatti
Esimerkin 5E tuotetta (343 mg) hydrattiin 20 tuntia 1 ilmakehän paineessa 10 % Pd/C:n yli (45 mg) EtOH:ssa (3 ml). Reaktioseos suodatettiin Celite’n läpi ja konsentroitiin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (272 mg).
30 60 G. trans-4-fenoksi-L-proliini-L-leusiiniboorihappo
Esimerkissä 3B kuvatun menetelmän kanssa analogisesti esimerkin 5F tuotteen (270 mg, 0,6 mmol) suojaus poistettiin, jolloin saatiin otsikon yhdiste (130 mg) valkoisena kiinteänä 5 aineena.
Esimerkki 7: [(3S,5R)-4-[(8-kinoliinisulfonyyli)amino]-3-hydroksi-5-(l-naftyyli)-pentanoyyli]-L-leusiiniboorihappo 10 A. (4S, 5S)-l-Boc-4-hydroksi-5-(l-naftyyli)-pyrrolidin-2-oni
Liuokseen, jossa oli N-Boc-P-(l-naftyyli)-L-alaniinia (1,4 g, 4,44 mmol), 2,2-dimetyyli-l,3-dioksaani-4,6-dionia (704 mg, 4,88 mmol) ja 4-DMAP:tä( 1,25 g, 10,21 mmol) CkLCL'.ssa (40 ml) 0 °C:ssa, lisättiin isopropenyylikloroformaattia (0,53 ml, 4,8 mmol).
15 Reaktioseosta sekoitettiin 1 tunti 0 °C:ssa ja 2 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktio sammutettiin lisäämällä KHS04:n vesiliuosta. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin (vedetön MgSO,*), suodatettiin ja konsentroitiin. Jäännös suspendoitiin EtOAc:llä (30 ml) ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Liuotin poistettiin alipaineessa.
• · • · · • · · J 20 Jäännös liuotettiin CLbCb-HOAc.hen (10:1,30 ml) ja natriumboorihydridiä (310 mg, 8,21 • · . mmol) lisättiin 0 °C:ssa. Seosta sekoitettiin 1 tunti 0 °C:ssa ja 15 tuntia huoneenlämpöti- lassa. Vettä lisättiin ja orgaaninen kerros pestiin kylläisellä NaCkn vesiliuoksella, kuivat- • · . tiin (vedetön MgS04), suodatettiin ja konsentroitiin. Puhdistaminen silikageelikromatogra- "" fisesti (eluoiminen 20-30 % asetoni-heksaaneilla) antoi otsikon yhdistettä(1,24 g).
• · 25 ... B. (3S,5R)-4-(tert-butyylioksikarbonyyli)amino-3-hydroksi-5-(l-naftyyli)pentaanl- • · · • · · !.. happo • · • · • · · ·*’· Esimerkin 6B tuote (1,24 g, 3,64 mmol) liuotettiin asetoniin (15 ml) jaNaOHrn vesiliuosta *·**· 30 (IM, 4 ml, 4 mmol) lisättiin. Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 2 tuntia. Seos ;*·.· tehtiin happamaksi 10 % HCkllä ja uutettiin EtOAcMlä (3 x 60 ml). Yhdistetyt orgaaniset • · uutteet pestiin vedellä, kuivattiin (vedetön MgS04), suodatettiin ja konsentroitiin. Jäännös • · · 61 puhdistettiin silikageelikromatografisesti (eluointi 30-50 % asetoni-heksaaneilla ja 70:30:10 heksaani:asetoni:metanoIilla), jolloin saatiin otsikon yhdistettä (0,61 g).
C. (lS,2Sv3R,5S)-pinaanidioli-[(3S,5R)-4-(tert-butyylioksikarbonyyli)amino-3-5 hydroksi-5-(l-naftyyli)pentanoyyli]-L-leusiiniboronaatti
Esimerkissä 2 kuvatun menetelmän kanssa analogisesti esimerkin 6B tuote (395 mg, 1,1 mmol) kytkettiin (lS,2S,3R,5S)-pinaanidiolileusiiniboronaatin trifluoriasetaattisuolan kanssa (415 mg, 1,1 mol) BOP-reagenssin (478 mg, 1,1 mmol) läsnäollessa, jolloin saatiin 10 otsikon yhdistettä (261 mg).
D. (lS,2S,3R,5S)-pinaanidioli-[(3S,5R)-4-(8-kinoliinisulfonyyli)amino-3-hydroksi-5-(l-naftyyli)pentanoyyli]-L-leusiiniboronaatti 15 Esimerkin 6C tuote (261 mg, 0,43 mmol) liuotettiin CH^C^een (10 ml) ja käsiteltiin 0 °C:ssa trifluorietikkahapolla (5 ml) ja tioanisolilla (1 ml) . 2 tunnin jälkeen liuottimet haihdutettiin.
: .·. Jäännös liuotettiin CH^C^een (10 ml) ja jäähdytettiin 0 °C:seen. 8- • ·· · 20 kinoliinisulfonyylikloridia (98 mg, 0,43 mmol) ja trietyyliamiinia (0,12 ml, 0,86 mmol) lisättiin. Reaktioseosta sekoitettiin 0 °C:ssa 1 tuntija huoneenlämpötilassa 15 tuntia. Liuot- • · · · timet poistettiin, vettä lisättiin ja tuote uutettiin EtOAc:llä (3 x 50 ml). Yhdistetyt orgaani-set uutteet pestiin kylläisellä NaHCC^m vesiliuoksella ja kylläisellä NaCkn vesiliuoksella, • · · · .*··. kuivattiin (vedetön MgSO^ ja konsentroitiin. Jäännös puhdistettiin silikageelikromatogra- • · · 25 fisesti (eluointi 20-50 % EtOAc-heksaaneilla), jolloin saatiin otsikon yhdistettä (152 mg).
• · · • · · • · · .···. E. [3S,5R]-4-(8-kinoliinisulfonyyli)amino-3-hydroksi-5-(l-naftyyli)pentanoyyli]-L- ♦ ·· * , leusiiniboorihappo • « 30 Esimerkin 6D tuotteen (152 mg, 0,22 mmol) suojaus poistettiin esimerkissä 3B kuvatun • « *.’·· menettelyn mukaisesti, jolloin saatiin otsikon yhdiste (12,7 mg).
·«· • · • · ·· « 62
Esimerkki 8: Kineettiset kokeet
Taulukossa II esitetään yhteenvetona kineettisten kokeiden tulokset, joissa mitattiin 20S-proteasomin inhibointi, jonka sai aikaan yhdisteet, joilla on yhdisteen (1) tai (2) kaava. P, 5 AA1, AA2, AA3 sekä Z1 ja Z2 esittävät rakenteita, jotka ovat läsnä kaavassa (1) tai (2). Koejäijestely kineettiselle analyysille, joka on kuvattu taulukoissa IMU, on kuten on kuvattu viitteessä Rock et ai., Cell 78:761-771 (1994). Näissä taulukoissa on ilmoitetu Ki-ar-vot, jotka ovat dissosiaatiovakioita tasapainolle, joka muodostuu entsyymin ja inhibiittorin ollessa vuorovaikutuksessa, jolloin muodostuu entsyymkinhibiittori-kompleksi. Reaktiot 10 suoritettiin käyttämällä kaniinin lihaksesta peräisin olevaa SDS-aktivoitua 20S-protea-somia. Käytetty substraatti oli Suc-LLVY-AMC.
t · • · · • · · • · · · • · • · · • · · · • · ·· · m» • · · • · • · ··· • · · • · · • · · • · · • · • · • · » • · • · • · • 1 2 3 φ • · · • · · · • · 2 • · 3
»I
o s τι '
^ - O rO
M O 00 O ro 00
°r. rf ^ ro Tt <N
Ö θ' ro o' mo o' c
d “ P
N .2 § ^ T3 u: S] ’? o
2 04 ri n <n r-i C
| SS ϊ E S f 1 SS S S S =1 !g ------------- *53 -** »P* ’O £ -a ^ >> ^ 2 ^ 3 3 3 2 3 3 2 B» O U <D 0) D 4>
g« J-JhJJhJJJ
n I I I I I I I
Λ _1 J J -} J J _) cS ,_
·“> M
•i N
l. >: ω « ts N H .2 «
3 5 o n<i "L
ä* i 3 i2! ^ _ _i _ n.
1^ I £ a I a d 3 .. & < • · * · 2 ..1-------------
:.: : .S
....: a li ·· · a; • ΐ I I I I I I t
···· w I I I I I I I
« ------------- ·:··: o hm f *:* eb • · · · ^
• ·· (S
• · • · • · · «3
Pm * · · • · · • · · • · · • · *...* N NN ,.
jd x> λ o "2 o "2
....: υ u u < 2 < S
• · —— I 11 1 "'' ^B^^~ UM mmmm—mmm ^hbb— ——. ^^^b ···*♦ ^
'Sr-'OCNr'ONO^-• •“Ot^t^OOOO^ON
. . ^ ΓΊ <N <N <N (N <S
• · · ,fl I I I I I I I
\ ·: ><0000000 S SS s s s s
• · 1.,..1-111- Π .............Il M......... .....-I J -..L— I U .... I) » ‘ *||| ‘ T
··· «f O 8, (N 00 ^ -V, t-' es oo m <r> ^ _ '/"> O O O On -- ^ o' i> en o' o" o' o" (s ^
N
N
^ ^JN ^TN ^CN ^JN ^fN
M MH H— μ-Η MH MM MM M M M
MM MM hH MM HH HH MH MH MH MH
0 o o o o o o o o o 1ί 3 3 333 33333 d> q> i> <u ϋϋα>α>α>
mJ mJ mJ mJ mJ mJ mJ mJ mJ mJ
Jl J η4μ-1η4 mJ h4 -4 mJ mJ
r}· -c> VO « 3 13
Oh -h -m -m -m * 3 333 33333
e Z ZZZ Z Z Z Z Z
1 I III I I I I I
hJ hJ hJUhJ JhJhJm-IhJ
• · • · · ............ “1 " ~“ "1 " ' —^— ——- —— ————— • · · • · · · :**:’ 5 §
. < mJ
*i* I I I 1 S I I I I I
t··· iiii mJ i i i i i • ““““*—— —^— — ' .......... ’ —— ,.ΓΤ-,,,,,, —n,nl_l_ 1 1 1 “~ • · • · · ···* r~v .···. o V 1Γ * % ~ %
>> O
• m · ΙΛ M ^L, • · · ^4 ^
• o -e z o O
:*": x 2 n K K
•. KHEE^CQoToEX
• · ....: <u ** ’S tj· <s m r oo on (N m . S O On O O O (NfSenrom ·. 2 (StNrnrorn rornrornrn :·.: >3 όσοόόόόόόό S S S S 2 s s s s s • · _________________ • · U=^asssss^^s=Ks^^^^ssss3s==ssaEs^^K=sssas^Ea=i^sss=3ssasBBSE:sa=ss=sssKsssBBBl • · · § o
(/3 <5 s JS
° w I
"m- S - ag |
Ä (N .^r O S
° ~ ^ *-e I
-------^ Λ Λ
C M .O
is -S ”F» 3 =5 £ N ,lj *«-' »2 N ,s| ^ "nj !£ Q« N ^ ^3. ^3. 2 rn
I X EC 22 11 X
o o o IZr f-
w w w «e O II
,ι υ ™
<5 ib «V
ö? >» <A
o o ' 'Tf "◄ 1 ^ :§ ^ ss s £ 'Ί ’§ _) h4 hJ = O us -------£| |> S J2 •il g I -c d
c >> V
^ :_s a. aa.
r-, ^ .O (N II
^ 3 h s_.
o o En <V e <S aj C3 _L -—- fi (3 CL, Oh Oh ^ U w β (N (N (N /—h .UT — sji/ dd _c t- e 03 J hJ ,4 & Oh "S "? . . -------O ^ J £ :.:: JS #|
5 I-1· j? s J
··· CfH c* j~* · Λ • » I I 22 r I ^ cl, ···· i » · -3 ^ »di w • _ - __ - - C/3 m £ ····· — Il ,JL 11 • · 11 ^ n> £ . H Jc jg • £ CQ i£ Cu ·:· StI'F.C'ac ···· ^ E ;=: a ;s :"*: O 11 £ o fr 4 £ o ssg-ec^ja
a .Λ S .2 « ,;j ‘3 O
^ >> .s-ö -js .s :§ -S
>. c/l >> C C te :*:*: | _ is:äl^ g g I ^-1¾¾ *...· 2 . I 2 ·§ ?< b c < ....: ““ x Jä~ n Hg •: -------iioi i»
····· rtj [I Λ O rY Y ^ <N
• · | ^ wU X il N
xfi iTi O 1 „ G i “* 11
• S £ I 11 · 'ν' H
2 ^ ^ *? a 'S' £*= £ n ·. ·: >- O O o o -3 *V z O m SS S Luäo^i®
• · 1^-sJj-SBSS^SSBSSSSSSiKS^^^^K
• · · 66
Proteasomin boorihappoinhibiittoreiden selektiivisyys on edelleen havainnollistettu taulukossa III.
5 Taulukko III
20S-proteasomin booriesteri- ja -happoinhibiittoreiden selektiivisyys
Yhdiste 20S Ihmisen leukosyytti- Katepsiini-G Ihmisen haiman Kj (nM) elastaasi K( (nM) kymotrypsiini K( (nM) Kj (nM) MG-262 0,03 15 55 7 (vertailu) MG-267 0,1 150 33 000 2 300 (keksinnön mukainen) MG-296 1,7 36 9 200 75 • · • · · ··· · (vertailu)
• · .........—m— — ...... ...... I ..... I __ M..·.. ........ ——» I
MG-309 0,82 7 000 4 800 465 ···· ·;··· (vertailu) « ' - —— —...................— 1 ιι.ιιιι.ι..ι l .................... Il '' im ———————— ····** MG-341 0,6 2 300 628 322 • ·· • · *** (vertailu) • · · • · · • · · • · · • · • · ··· * ( 10 Esimerkki 9: Proteiinin pilkkoutumisen inhiboiminen C2C12-soluissa • · C2C12-soluja (hiiren myoblastilinja) merkattiin 48 tuntia 35S-metioniinilla. Sitten solut • · pestiin ja esi-inkuboitiin 2 tuntia samassa elatusaineessa, jota oli täydennetty 2 mM merk- * # · kaamattomalla metioniinilla. Elatusaine poistettiin ja korvattiin tuoreella esi- 1 inkubointielatusaineella, joka sisälsi 50 % seerumia ja testattavan yhdisteen konsentraati- 67 on. Sitten elatusaine poistettiin ja lisättiin 10 % TCA:taja sentrifugoitiin. TCA-liukoinen radioaktiivisuus laskettiin. Proteolyysin inhibitio laskettiin prosenttisena vähenemisenä TCA-liukoisessa radioaktiivusuudessa. Näistä tuloksista laskettiin EC50 kullekin yhdisteelle.
5
Tulokset kaavan (1) tai (2) mukaisille yhdisteille on esitetty taulukossa IV.
• · • · · • · · ··· · • · ··· ···· • · ♦ · · ···♦ • ·· • · • · ··· ··· • · · • · · ··· • · • · ··♦ • · • · • · • · · • ♦· • · ··· • · • · ·· · o © © ο ο οσο σ\ oo O OrOrt r- 3- 3" VO «·
^ r-~ o — oo o) ro m <N
52 © o o a — —
'»H
$ ϋ
NM
12 _______________ *3 +#
M
•M
t "N
I -n ST ^ rj(N (N rN fN rsrsts c4 es « ϊ ϊ £c ST ST s ST ίΓ £ ϊ
? OO OOO O O O O O
_s___w___w w______ .Γ u « « te "L, » ^ 33 333 333 33 •r W o)D 0)0)0) 0)0)0) 0)0)
0 _! _! i-J _1 _) JJhJ _1 J
X II III III It _§ _> J J-JhJ _i j 3 W) ys Ί Is pp S 3 u «'
^ s «S < S
s U -< -«£ a « < S3 • a ^ tm /—v r—v a - 4 « « •a ◄! — Z — PL, Ah _ ® J 3 J, 3 ' ' 33« 33
:.·. 5 ^ ZG'ZCC'ZZZZZ
ΐ --------------- <M ^ 3 ·:· 's S 3
_ Il III I I S II
* s i i i i i i t 1-4 i i ····· S3
··· M
• s
···· EL
• · · • · S3 /—s
*...* -g O
•S ?
® Ph 3L
: : : Ph h • J2 • ·· _ 0) : : υ -e
• · · Ηζ O
JO © O ,£2 O O N >, *:··: uu < S < I ϊ < «(Λ ÄO(Nf^CT\OfNrO^OOOv • οβΓ'-Γ^ΟΟΟΟσνΟΟΟίΝοΟ .. »HcNfNCOCOCOririr-irOr")
··· 3 11 III III II
·. ·: ^οαοαοοοοοο
* SS SSS SSS SS
• · [LssaS=Ji^SSS»SBS^=^BS==S^S^B^BB^BBSBB=S=BS^^^SBS^^^SS:^Bsl^^BSaSBSSel^^^^B^Rj^^^B
• · · o o o o o o in <N (N <N m O ' i σι(Ν m — — — ^ o oo II Έ
g o H
a V c —- > te S N "3 ----------Il (N £ ”2 a= 1 v £ <?· A g m c o '-r' a -| ^ r-ϊ <N n (N iN n O2 3 ^ tl H i S? S' ϊ ΰ,β ΐ -¾ O O O O O O .·_τ <£ --——---——— £'| ö c a.
<2 cA .S
3 il s 3 3 3 3 3 3 </) —^ CÖ £ ω <u o ω <u ω 'e O 73
^ChJhJ J hJ ;= A
3 I I I II I 1C r \ · — -<1! J -J J A J A o V % ----------c ^ h 2. >, 75 I CL· «- 00 7 ^ II Ψ <N .3· <3 m ^ °ä
oi A c II
ID CO /-v '3 ·£ "3 O'! Op _ _ _ ?Sc Ci _ _ _ S' S' S' lii i crt ¢3 m il i £·» >1» C3 :· z z icicicig?·! :.:: ^3 Ä Ä Ä a a a ^ ~ “1’·1 ^ o J? « ··· — "3 ^ c ss • «£ iS A i a
5 I I I I I , H N C
·:··: —:—:---:---:—:---l li £ f ^ a " |
Il .3- ^ C
*::: _ |L£ Z f, £ £ | CS . J2 ^ O Z c .-_r ‘5 2 o T ·- S c -S ·£ 5 -51 ’« :c c a
··· _ I ξ1 A II C ce A
• · i w Z <« .2 N 3 « c • 5 ^ A rj) «an'· :: 4 u u -g ^ >0 — o K X JZ = ^ ·:··: fcöi i « £ 1 § § J g § £ ----------£·£ rt - o ° · w m m rf 1— 1- C ^ H y, . 2 m ro m ^ ^ ^ H .5 ·— Il a> ^ 2 ·. .22 ro ro ro roro n ir: iG _1 -C lii :.2i 3 äo 6 όό ^u§!z%m :.. > S S S SS S ,υ3^ΓΕ? • · _ ___ _ ____ __ _ _____ _ _ _ _ • · eS==S^B9SSSSSBBSSaSSSBSS=SSSSSSSaSSKS=BSSSSSSSBSSSSSSS3BSBS=I^SSS9 3 70
Kaikki edellä mainitut julkaisut ja US-patenttihakemukset sisällytetään kokonaisuudessaan viittenä.
5 Samalla kun esillä oleva keksintö on kuvattu joiltakin yksityiskohdiltaan selvyyden ja ymmärtämisen tarkoituksia varten, alan ammattimies ymmärtää lukemalla tämän patent-tiselityksen, että lukuisia mutoksia voidaan tehdä muodossa ja yksityiskohdissa ilman, että poistutaan keksinnön ja seuraavina olevien patenttivaatimusten todellisesta suojapiiristä.
• · • · · • · · • · · · • · • · · • · · · • · • · · ·*·· • · · 9 9 9 9 • 9 9 9 99 9 9 9 9 9 9 • 99 9 9 9 9 999 9 9 9 9 9 9 9 9 • · • · * • · · • 9 999 9 9 9 9 999

Claims (14)

1. Yhdiste, tunnettu siitä, että sillä on kaava M R1 | R*
1. A jossa kaavassa P on vety tai aminoryhmää suojaava ryhmä, sillä edellytyksellä, että P ei ole R7-C(0)-, R7-NH-C(O)-, R7-0-C(0)- tai R7-S02-, jossa R7 on heteroaryyli tai heteroaryylialkyyli, eikä R7-C(0)-, jossa R7 on N-morfolinyyli; B1, kussakin esiintymisessä on itsenäisesti N tai CH; X1, kussakin esiintymisessä on itsenäisesti -C(0)-NH-, -CH2-NH-, -CH(OH)-CH2-, -CH(OH)-CH(OH)-, -CH(OH)-CH2-NH-, -CH=CH-, -C(0)-CH2-, -S02-NH-, -S02-CH2-tai -CH(OH)-CH2-C(0)-NH-, edellyttäen että kun B1 on N, niin mainittuun B1 :een liittynyt X1 on -C(0)-NH-; X2 on -C(0)-NH-, -CH(OH)-CH2-, -CH(OH)-CH(OH)-, -C(0)-CH2-, -S02-NH-, -S02-CH2- tai -CH(OH)-CH2-C(0)-NH-; R on vety tai alkyyli, tai R muodostaa yhdessä vierekkäisen R1 :n kanssa, tai kun A on nolla, muodostaa yhdessä vierekkäisen R2:n kanssa typpeä sisältävän mono-, bi- tai trisyklisen, tyydyttyneen tai osittain tyydyttyneen rengassysteemin, jossa on 4-14 rengasjäsentä ja joka voi olla mahdollisesti substituoitu yhdellä tai kahdella seuraavista: keto, hydroksi, alkyyli, aryyli, alkoksi tai aryylioksi; R1 kussakin esiintymisessä, R2 ja R3 ovat itsenäisesti vety, alkyyli, sykloalkyyli, aryyli, 5-10 -jäseninen tyydyttynyt, osittain tyydyttymätön tai aromaattinen heterosykli tai -CH2-R5, jossa mikä tahansa mainitun aryylin, aralkyylin, alkaryylin tai heterosyklin rengasosa voi olla mahdollisesti substituoitu; R5 kussakin tapauksessa on aryyli, aralkyyli, alkaryyli, sykloalkyyli, 5-10 -jäseninen tyydyttynyt, osittain tyydyttymätön tai aromaattinen heterosykli tai -W-R6, jossa W on kalkogeeni ja R6 on alkyyli, jossa mikä tahansa mainitun aryylin, aralkyylin, alkaryylin tai heterosyklin rengasosa voi olla mahdollisesti substituoitu; sillä edellytyksellä että vähintään yksi seuraavista R1, R2 tai R3 on naftyylimetyyyli, pyridyylimctyyli tai kino 1 inyy 1 imetyyli; Z1 ja Z2 ovat toisistaan riippumatta alkyyli, hydroksi, alkoksi tai aryylioksi tai Z1 ja Z2 yhdessä muodostavat rakenteen, joka on johdettu dihydroksiyhdisteestä, jossa on ainakin kaksi hydroksiryhmää erotettuna ainakin kahdella yhdistävällä atomilla ketjussa tai renkaassa, mainitun ketjun tai renkaan koostuessa hiiliatomeista ja mahdollisesti heteroatomista tai heteroatomeista, jotka voivat olla N, S tai O; ja Aon 0, 1 tai 2: sillä edellytyksellä että yhdiste on muu kuin isovaleryyli-fenyylialaniini-norvaliini-[(naftyylimetyyli), (4,4,5,5-tetrametyyli-l,3,2-dioksaborolaani-2-yyli)]metyyliamidi, (3 -t-butyylisulfonyyli)propionyyli-norvaliini-( 1 -naftyy lime t y y 1 i d i hydro k s i boryy li) -metyyliamidi tai (3-t-butyylisulfonyyli)propionyyli-norvaliini-[ 1 -naftyylimetyyli(4,4,5,5-tetrametyyli-1,3,2-dioksaborollaani-2-yyli)]metyyliamidi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että P on R7-C(0)- tai R7-SC>2-, R7-NH-C(0) - ja R7 on alkyyli, aryyli, alkaryyli tai aralkyyli, joista mikä tahansa voi olla valinnaisesti substituoitu, tai kun P on R7-C(0)-, R7 voi myös olla tyydyttynyt tai osittain tyydyttynyt heterosykli.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että P on R7-C(0)- tai R7-SC>2-; ja R7 on Cö-io-aryyli tai C6-io-ar(Ci^)alkyyli, joista mikä tahansa voi olla valinnaisesti substituoitu. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että B1 on CH ja X1 ja X2 ovat kukin -C(0)-NH-
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että Ri ja R2 on riippumattomasti valittu ryhmästä, johon kuuluvat alkyyli ja -CH2-R5, jolloin R5on CVio-aryyli, Ci-io-alk(C6-io)aryyli, C3-io-sykloalkyyli, tai 5-, 6-, 9- tai 10-jäseninen heterosykli.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että typpeä sisältävä rengassysteemi valitaan ryhmästä, johon kuuluvat 9- r-^91 ’ t »nd ^ ^ M
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että R valitaan ryhmästä, johon kuuluvat metyyli, etyyli, isopropyyli, isobutyyli ja n-butyyli.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että Z1 ja Z2 ovat toisistaan riippumatta Ci-4-alkyyli, hydroksi, Ci_6-alkoksi tai C6-io-aryy boksi, tai Z1 ja Z2 yhdessä muodostavat rakenteen, joka on johdettu dihydroksiyhdisteestä, joka valitaan joukosta, johon kuuluu pinakoli, perfluoripinakoli, pinaanidioli, etyleeniglykoli, dietyleeniglykoli, 1,2-sykloheksaanidioli, 1,3-propaanidioli, 2,3-butaanidioli, glyseroli tai dietanolamiini.
9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että Z1 ja Z2 ovat kumpikin hydroksi.
10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että A on nolla.
11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, ettäR2 on kinolinyylimetyyli.
12. Farmaseuttinen koostumus, tunnettu siitä, että se käsittää minkä tahansa edeltävän patenttivaatimuksen mukaista yhdistettä, sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa tai boronaattiesteriä sekä farmaseuttisesti hyväksyttävää kantajaa tai laimenninta.
13. Patenttivaatimuksen 12 mukainen farmaseuttinen koostumus, tunnettu siitä, että mainittua yhdistettä on läsnä määrässä, joka on tehokas inhiboimaan proteasomitoimintaa nisäkkäässä.
14. Jonkin patenttivaatimuksen 1-11 mukaisen yhdisteen käyttö sellaisen farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseen, jota käytetään (a) syöpäsolun kasvun inhiboimiseen, (b) lihasproteiinin pilkkoutumisnopeuden vähentämiseen solussa, (c) NF-KB:n aktiivisuuden vähentämiseen solussa, (d) solunsisäisen proteiinin pilkkoutumisen nopeuden vähentämiseen solussa, (e) p5 3-proteiinin pilkkoutumisnopeuden vähentämiseen solussa, (f) sykliinin pilkkoutumisen inhiboimiseen solussa, (g) tulehduksellisen tilan estämiseen tai hoitamiseen, (h) antigeenin esiintymisen inhiboimiseen solussa, (i) NF-KB-riippuvaisen soluadheesion inhiboimiseen tai (j) HIV:n replikaation inhiboimiseen. 1 Patenttivaatimuksen 14 mukainen käyttö, tunnettu siitä, että potilaalla on diagnosoitu olevan, tai on riski, että kehittyy tila, joka valitaan joukosta, johon kuuluu kudoksen hylkiminen, elimen hylkiminen, artriitti, tulehdus, dermatoosi, tulehduksellinen suolistosairaus, astma, osteoporoosi, osteoartriitti ja autoimmuunisairaus.
FI20041415A 1994-10-28 2004-11-03 Booriesteri- ja -happoyhdisteet sekä näiden käyttö FI120974B (fi)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33052594A 1994-10-28 1994-10-28
US33052594 1994-10-28
US08/442,581 US6083903A (en) 1994-10-28 1995-05-16 Boronic ester and acid compounds, synthesis and uses
US44258195 1995-05-16
US9514117 1995-10-27
PCT/US1995/014117 WO1996013266A1 (en) 1994-10-28 1995-10-27 Boronic ester and acid compounds, synthesis and uses

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FI20041415A FI20041415A (fi) 2004-11-03
FI120974B true FI120974B (fi) 2010-05-31

Family

ID=26987313

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI971746A FI114801B (fi) 1994-10-28 1997-04-23 Booriesteri- ja -happoyhdisteet sekä näiden synteesi ja käyttö
FI20041415A FI120974B (fi) 1994-10-28 2004-11-03 Booriesteri- ja -happoyhdisteet sekä näiden käyttö

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI971746A FI114801B (fi) 1994-10-28 1997-04-23 Booriesteri- ja -happoyhdisteet sekä näiden synteesi ja käyttö

Country Status (25)

Country Link
US (16) US6083903A (fi)
EP (4) EP1627880B1 (fi)
JP (1) JP3717934B2 (fi)
KR (1) KR100398944B1 (fi)
CN (2) CN1305475C (fi)
AT (3) ATE241631T1 (fi)
AU (1) AU710564B2 (fi)
CA (2) CA2203936C (fi)
CH (1) CH0788360H1 (fi)
CY (1) CY2484B1 (fi)
DE (5) DE69534727T2 (fi)
DK (3) DK0788360T5 (fi)
ES (3) ES2199257T7 (fi)
FI (2) FI114801B (fi)
FR (1) FR04C0014I2 (fi)
HK (2) HK1002059A1 (fi)
IL (5) IL137726A (fi)
LU (1) LU91083I2 (fi)
MX (1) MX9703063A (fi)
NL (1) NL300151I2 (fi)
NO (2) NO310558B1 (fi)
NZ (2) NZ337211A (fi)
PT (3) PT1312609E (fi)
TW (1) TW318850B (fi)
WO (1) WO1996013266A1 (fi)

Families Citing this family (306)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6083903A (en) * 1994-10-28 2000-07-04 Leukosite, Inc. Boronic ester and acid compounds, synthesis and uses
US6838477B2 (en) * 1995-04-12 2005-01-04 President And Fellows Of Harvard College Lactacystin analogs
FR2758329B1 (fr) * 1997-01-16 1999-02-12 Synthelabo Derives d'imidazole-4-butane boronique, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
AU741802B2 (en) * 1997-02-15 2001-12-13 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Treatment of infarcts through inhibition of NF-kappaB
US6221888B1 (en) * 1997-05-29 2001-04-24 Merck & Co., Inc. Sulfonamides as cell adhesion inhibitors
WO1999015183A1 (en) * 1997-09-25 1999-04-01 Proscript Inc. PROTEASOME INHIBITORS, UBIQUITIN PATHWAY INHIBITORS OR AGENTS THAT INTERFERE WITH THE ACTIVATION OF NF-λB VIA THE UBIQUITIN PROTEASOME PATHWAY TO TREAT INFLAMMATORY AND AUTOIMMUNE DISEASES
CN1163594C (zh) * 1997-09-29 2004-08-25 尖端医疗有限公司 体外造血细胞的刺激
US6831057B2 (en) * 1997-10-28 2004-12-14 The University Of North Carolina At Chapel Hill Use of NF-κB inhibition in combination therapy for cancer
CA2219867A1 (en) * 1997-10-31 1999-04-30 Jiangping Wu The use of proteasome inhibitors for treating cancer, inflammation, autoimmune disease, graft rejection and septic shock
DE19802450A1 (de) * 1998-01-23 1999-07-29 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Ustilipide, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung
US6075150A (en) * 1998-01-26 2000-06-13 Cv Therapeutics, Inc. α-ketoamide inhibitors of 20S proteasome
US6617171B2 (en) * 1998-02-27 2003-09-09 The General Hospital Corporation Methods for diagnosing and treating autoimmune disease
FR2779653B1 (fr) * 1998-06-11 2002-12-20 Inst Nat Sante Rech Med Utilisation de composes modulateurs du proteasome en therapie
US6902721B1 (en) 1998-07-10 2005-06-07 Osteoscreen, Inc. Inhibitors of proteasomal activity for stimulating bone growth
US6462019B1 (en) 1998-07-10 2002-10-08 Osteoscreen, Inc. Inhibitors of proteasomal activity and production for stimulating bone growth
US6838436B1 (en) * 1998-07-10 2005-01-04 Osteoscreen Inc. Inhibitors of proteasomal activity for stimulating bone growth
US6979697B1 (en) * 1998-08-21 2005-12-27 Point Therapeutics, Inc. Regulation of substrate activity
EP0982317A1 (en) * 1998-08-26 2000-03-01 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Bivalent inhibitors of the proteasome
EP1123412B1 (en) * 1998-10-20 2004-10-06 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Method for monitoring proteasome inhibitor drug action
US6492333B1 (en) * 1999-04-09 2002-12-10 Osteoscreen, Inc. Treatment of myeloma bone disease with proteasomal and NF-κB activity inhibitors
US6890904B1 (en) * 1999-05-25 2005-05-10 Point Therapeutics, Inc. Anti-tumor agents
US6649593B1 (en) * 1999-10-13 2003-11-18 Tularik Inc. Modulators of SREBP processing
CA2419238A1 (en) * 2000-08-16 2002-02-21 University Of Alberta Non-pressurized methods for the preparation of conjugated solid supports for boronic acids
US6919382B2 (en) 2000-08-31 2005-07-19 The Governors Of The University Of Alberta Preparation and uses of conjugated solid supports for boronic acids
ATE338564T1 (de) * 2000-10-12 2006-09-15 Viromics Gmbh Proteasome inhibitoren zur behandlung von hepatitis-virus infektionen
FI2251344T4 (fi) 2001-01-25 2024-04-29 The United States Of America Represented By The Secretary Boronihappoyhdisteiden formulointi
AU2002308760B2 (en) 2001-05-21 2006-05-11 Alcon, Inc. Use of proteasome inhibitors to treat dry eye disorders
US7112588B2 (en) * 2001-05-21 2006-09-26 Alcon, Inc. Use of proteasome inhibitors to treat dry eye disorders
PT1399468E (pt) * 2001-05-30 2006-05-31 Novartis Ag Derivados do acido 2-{[n-(2-amino-3-(heteroaril ou aril)propionil)-aminoacil]-amino}-alquilboronico
WO2003033506A1 (fr) * 2001-10-12 2003-04-24 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Derive d'acide d'aminoborane et medicament inhibiteur de proteasomes le contenant
JPWO2003033507A1 (ja) * 2001-10-12 2005-02-03 杏林製薬株式会社 ベンジルマロン酸誘導体およびそれを含有するプロテアソーム阻害薬
AU2003219652A1 (en) 2002-01-08 2003-07-30 Eisai Co. Ltd. Eponemycin and epoxomicin analogs and uses thereof
AU2003218232A1 (en) * 2002-03-12 2003-09-29 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Peptide analogues and uses thereof
AU2003212335B8 (en) * 2002-03-13 2009-04-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Aminocarbonyl-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
DK1485354T3 (da) 2002-03-13 2008-09-01 Janssen Pharmaceutica Nv Sulfonylamino-derivater som nye inhibitorer af histandeacetylase
NZ534831A (en) 2002-03-13 2007-01-26 Janssen Pharmaceutica Nv Carbonylamino-derivatives having histone deacetylase (HDAC) inhibiting enzymatic activity
BR0307606A (pt) * 2002-03-13 2004-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de piperazinila, piperidinila e morfolinila como inibidores de histona desacetilase
US20050203029A1 (en) * 2002-04-05 2005-09-15 Ulrich Schubert Agents for treating <I>flaviviridae</I>infections
US7514579B2 (en) * 2002-06-13 2009-04-07 Johns Hopkins University Boronic chalcone derivatives and uses thereof
IL166157A0 (en) * 2002-07-09 2006-01-15 Point Therapeutics Inc Methods and compositions relating to isoleucine boroproline compounds
EP1536777B1 (en) * 2002-08-14 2007-02-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Use of nf-kappa b inhibitors for the treatment of mastitis
US20050282757A1 (en) * 2002-09-09 2005-12-22 Trigen Limited Peptide boronic acid compounds useful in anticoagulation
US20050119226A1 (en) * 2003-09-09 2005-06-02 Trigen Limited Methods for synthesizing organoboronic compounds and products thereof
US7112572B2 (en) * 2002-09-09 2006-09-26 Trigen Limited Multivalent metal salts of boronic acids
US20050176651A1 (en) * 2002-09-09 2005-08-11 Trigen Limited Peptide boronic acids useful in making salts thereof
US20060084592A1 (en) * 2002-09-09 2006-04-20 Trigen Limited Peptide boronic acid inhibitors
DE60305113T2 (de) * 2002-09-09 2006-12-07 Trigen Ltd. Borsäuresalze und deren Verwendung in der Bereitstellung von Medikamente für die Thrombosebehandlung
PL374700A1 (en) * 2002-09-20 2005-10-31 Alcon, Inc. Use of cytokine synthesis inhibitors for the treatment of dry eye disorders
CA2508348C (en) 2002-12-06 2016-07-12 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification, assessment, and treatment of patients with proteasome inhibition therapy
CN100341880C (zh) * 2003-02-13 2007-10-10 上海仁虎制药股份有限公司 新型硼酸或硼酸酯类化合物、制备方法及在药学上的应用
WO2005007211A2 (en) * 2003-07-03 2005-01-27 Medtronic Vascular Inc. Medical devices with proteasome inhibitors for the treatment of restenosis
US7223745B2 (en) * 2003-08-14 2007-05-29 Cephalon, Inc. Proteasome inhibitors and methods of using the same
US7576206B2 (en) 2003-08-14 2009-08-18 Cephalon, Inc. Proteasome inhibitors and methods of using the same
EP1682179A4 (en) * 2003-11-05 2008-09-03 Palingen Inc INCREASED CYTOTOXICITY OF CDIM BINDING ANTIBODY AGAINST B LYMPHOCYTES
US20060052390A1 (en) * 2003-12-24 2006-03-09 Scios, Inc. Treatment of multiple myeloma by p38 MAP kinase and proteasome inhibition
BRPI0507972A (pt) * 2004-02-23 2007-07-24 Tufts College composto ,composição farmacêutica , uso de um composto, método para inibição da atividade proteolìtica de uma enzima de clivagem pós prolina e composição farmacêutica embalada
GB0405272D0 (en) * 2004-03-09 2004-04-21 Trigen Ltd Compounds
US7371875B2 (en) * 2004-03-12 2008-05-13 Miikana Therapeutics, Inc. Cytotoxic agents and methods of use
AU2016202747B2 (en) * 2004-03-30 2017-11-23 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of boronic ester and acid compounds
ES2457593T3 (es) 2004-03-30 2014-04-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Síntesis de bortezomib
AU2005238445B2 (en) 2004-04-15 2012-05-03 Onyx Therapeutics, Inc. Compounds for enzyme inhibition
US8198270B2 (en) 2004-04-15 2012-06-12 Onyx Therapeutics, Inc. Compounds for proteasome enzyme inhibition
ES2510840T3 (es) 2004-05-10 2014-10-21 Onyx Therapeutics, Inc. Compuestos para la inhibición enzimática del proteosoma
EP2277595A3 (en) 2004-06-24 2011-09-28 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Compounds for immunopotentiation
EP1794120B1 (en) 2004-07-23 2012-04-11 Nuada, LLC Peptidase inhibitors
WO2006010750A1 (en) 2004-07-28 2006-02-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted indolyl alkyl amino derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
AU2005295183A1 (en) 2004-10-20 2006-04-27 CAOnyx Therapeutics, Inc. Labeled compounds for proteasome inhibition
AU2005304973A1 (en) 2004-11-05 2006-05-18 Palingen, Inc. Antibody induced cell membrane wounding
TW200618820A (en) * 2004-11-05 2006-06-16 Alza Corp Liposome formulations of boronic acid compounds
US8017395B2 (en) 2004-12-17 2011-09-13 Lifescan, Inc. Seeding cells on porous supports
US20070098685A1 (en) * 2005-01-19 2007-05-03 Brand Stephen J Methods and kits to treat chronic inflammatory immune diseases by administering a proteasome inhibitor and an interleukin 2 receptor agonist
CA2594477C (en) 2005-01-21 2016-07-12 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
US20090018146A1 (en) * 2005-01-27 2009-01-15 Research Development Corporation Combination Therapy with Triterpenoid Compounds and Proteasome Inhibitors
US7468383B2 (en) * 2005-02-11 2008-12-23 Cephalon, Inc. Proteasome inhibitors and methods of using the same
NZ560448A (en) * 2005-02-16 2009-08-28 Anacor Pharmaceuticals Inc Boron-containing small molecules
US7589066B2 (en) * 2005-03-11 2009-09-15 The University Of North Carolina At Chapel Hill Potent and specific immunoproteasome inhibitors
WO2006119032A1 (en) * 2005-04-29 2006-11-09 Kosan Biosciences Incorporated Method of treating multiple myeloma using 17-aag or 17-ag or a prodrug of either in combination with a proteasome inhibitor
EP1885710B1 (en) 2005-05-18 2015-08-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted aminopropenyl piperidine or morpholine derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
AU2006202209B2 (en) * 2005-05-27 2011-04-14 Lifescan, Inc. Amniotic fluid derived cells
SI1888123T1 (sl) * 2005-06-08 2013-04-30 Janssen Biotech, Inc. Celična terapija za okularno degeneracijo
WO2007002972A2 (en) * 2005-07-06 2007-01-11 Biodevelops Pharma Entwicklung Gmbh Use of a compound for enhancing the expression of membrane proteins on the cell surface
EP1752467A1 (en) 2005-08-10 2007-02-14 4Sc Ag Inhibitors of cancer cell, t-cell and keratinocyte proliferation
US7531517B2 (en) 2005-08-10 2009-05-12 4Sc Ag Inhibitors of cancer cell, T-cell and keratinocyte proliferation
US20070059382A1 (en) * 2005-09-09 2007-03-15 Board Of Regents, Univ. And Comm. College System Of Nevada... Medical treatment of breast cancer with boric acid materials
PL2623113T3 (pl) 2005-11-09 2018-05-30 Onyx Therapeutics, Inc. Związek do hamowania enzymu
WO2007067752A2 (en) * 2005-12-08 2007-06-14 Cytokinetics, Inc. Certain compositions and methods of treatment
CN106008571A (zh) * 2005-12-30 2016-10-12 安纳考尔医药公司 含硼的小分子
JP5137849B2 (ja) * 2006-01-19 2013-02-06 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ヒストンデアセチラーゼのインヒビターとしての置換インドリル−アルキル−アミノ−誘導体
AU2007206944B2 (en) * 2006-01-19 2012-08-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase
SI1981874T1 (sl) * 2006-01-19 2009-10-31 Janssen Pharmaceutica Nv Aminofenilni derivati kot novi inhibitorji histon deacetilaze
AU2007206942B2 (en) 2006-01-19 2012-08-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
PE20070978A1 (es) * 2006-02-14 2007-11-15 Novartis Ag COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE FOSFATIDILINOSITOL 3-QUINASAS (PI3Ks)
SI2719388T1 (sl) 2006-02-16 2019-06-28 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Majhne molekule, polnjene z borom, kot učinkovine proti vnetjem
TW200808739A (en) * 2006-04-06 2008-02-16 Novartis Vaccines & Diagnostic Quinazolines for PDK1 inhibition
US8741643B2 (en) * 2006-04-28 2014-06-03 Lifescan, Inc. Differentiation of pluripotent stem cells to definitive endoderm lineage
DE102006026464A1 (de) 2006-06-01 2007-12-06 Virologik Gmbh Innovationszentrum Medizintechnik Und Pharma Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Virusinfektionen und / oder Tumorerkrankungen durch Inhibition der Proteinfaltung und des Proteinabbaus
WO2007143600A2 (en) * 2006-06-05 2007-12-13 Incyte Corporation Sheddase inhibitors combined with cd30-binding immunotherapeutics for the treatment of cd30 positive diseases
EP2484688B1 (en) 2006-06-19 2016-06-08 Onyx Therapeutics, Inc. Peptide epoxyketones for proteasome inhibition
RU2456990C2 (ru) * 2006-09-15 2012-07-27 Янссен Фармацевтика Нв Комбинации специфичных ингибиторов гистоновых деацетилаз класса i с ингибиторами протеасом
CA2659070C (en) * 2006-09-15 2014-10-21 Janssen Pharmaceutica Nv Histone deacetylase inhibitors with combined activity on class-i and class-iib histone deacetylases in combination with proteasome inhibitors
US8916552B2 (en) 2006-10-12 2014-12-23 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
EP2073807A1 (en) 2006-10-12 2009-07-01 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
CA2606634A1 (en) * 2006-12-08 2008-06-08 Centenary Institute Of Cancer Medicine And Cell Biology Assay for response to proteasome inhibitors
JO3396B1 (ar) 2007-06-20 2019-10-20 Anacor Pharmaceuticals Inc جزيئات صغيرة تحتوي على البورون
US9080145B2 (en) 2007-07-01 2015-07-14 Lifescan Corporation Single pluripotent stem cell culture
CN101952415B (zh) 2007-07-31 2017-06-27 生命扫描有限公司 人胚胎干细胞的分化
US8501713B2 (en) 2007-08-03 2013-08-06 Summit Corporation Plc Drug combinations for the treatment of duchenne muscular dystrophy
GB0715087D0 (en) 2007-08-03 2007-09-12 Summit Corp Plc Drug combinations for the treatment of duchenne muscular dystrophy
US7442830B1 (en) 2007-08-06 2008-10-28 Millenium Pharmaceuticals, Inc. Proteasome inhibitors
AU2016253697A1 (en) * 2007-08-06 2016-11-24 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Proteasome inhibitors
EA034601B1 (ru) * 2007-08-06 2020-02-25 Милленниум Фармасьютикалз, Инк. Способ получения бороновых кислот
PT2178888E (pt) * 2007-08-06 2012-10-04 Millennium Pharm Inc Inibidores do proteassoma
JP2010539183A (ja) * 2007-09-12 2010-12-16 ドクター・レディーズ・ラボラトリーズ・リミテッド ボルテゾミブおよびその生成のためのプロセス
US20090076031A1 (en) * 2007-09-17 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched bortezomib
US8367617B2 (en) 2007-10-04 2013-02-05 Onyx Therapeutics, Inc. Crystalline peptide epoxy ketone protease inhibitors and the synthesis of amino acid keto-epoxides
US7838673B2 (en) * 2007-10-16 2010-11-23 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Proteasome inhibitors
US20090110688A1 (en) * 2007-10-24 2009-04-30 Georg Fertig Combination therapy of type ii anti-cd20 antibody with a proteasome inhibitor
CN107574142B (zh) * 2007-11-27 2021-07-06 生命扫描有限公司 人胚胎干细胞的分化
CN101220048B (zh) * 2007-12-14 2012-08-15 江苏先声药物研究有限公司 ZnCl2催化下的蒎烷二醇酯的制备方法
KR20100093129A (ko) 2007-12-20 2010-08-24 노파르티스 아게 Ｐｉ ３ 키나제 억제제로서 사용되는 티아졸 유도체
CN105886459A (zh) 2008-02-21 2016-08-24 詹森生物科技公司 用于细胞粘附、培养和分离的方法、表面改性培养板和组合物
US8039450B2 (en) 2008-03-06 2011-10-18 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing small molecules as anti-inflammatory agents
EP2285384A4 (en) * 2008-05-12 2012-04-25 Anacor Pharmaceuticals Inc BORN SMALL MOLECULES
EA201500431A1 (ru) * 2008-06-17 2015-11-30 Милленниум Фармасьютикалз, Инк. Соединения боронатного эфира и его фармацевтические составы
CA2729121C (en) 2008-06-30 2019-04-09 Centocor Ortho Biotech Inc. Differentiation of pluripotent stem cells
CN101638414B (zh) * 2008-07-30 2014-01-08 江苏先声药物研究有限公司 肽硼酸及其酯类化合物、制备方法及其用途
US20100028307A1 (en) * 2008-07-31 2010-02-04 O'neil John J Pluripotent stem cell differentiation
WO2010027975A1 (en) * 2008-09-04 2010-03-11 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing small molecules
WO2010028005A1 (en) 2008-09-04 2010-03-11 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing small molecules
AR075090A1 (es) 2008-09-29 2011-03-09 Millennium Pharm Inc Derivados de acido 1-amino-2-ciclobutiletilboronico inhibidores de proteosoma,utiles como agentes anticancerigenos, y composiciones farmaceuticas que los comprenden.
US9493489B2 (en) * 2008-10-15 2016-11-15 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing small molecules as anti-protozoal agents
EP3090737A1 (en) 2008-10-21 2016-11-09 Onyx Therapeutics, Inc. Combination therapy with peptide epoxyketones
AU2009308967C1 (en) 2008-10-31 2017-04-20 Janssen Biotech, Inc. Differentiation of human embryonic stem cells to the pancreatic endocrine lineage
JP2012507289A (ja) 2008-10-31 2012-03-29 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド ヒト胚性幹細胞の膵内分泌系への分化
CN102257132B (zh) * 2008-11-20 2014-09-03 森托科尔奥索生物科技公司 用于在平面基底上进行细胞附着和培养的方法和组合物
MX2011005288A (es) 2008-11-20 2011-06-01 Centocor Ortho Biotech Inc Celulas madre pluripotentes en microportadores.
CN101747354B (zh) * 2008-12-04 2014-08-13 江苏先声药物研究有限公司 一类β氨基酸组成的二肽硼酸及其酯类化合物、制备方法及其用途
EA201190034A1 (ru) * 2008-12-17 2012-02-28 Анакор Фармасьютикалс, Инк. Полиморфы (s)-3-аминометил-7-(3-гидроксипропокси)-3н-бензо[c][1,2]оксаборол-1-ола
CA2748921A1 (en) 2009-01-09 2010-08-12 Sun Pharma Advanced Research Company Limited Bortezumib containing pharmaceutical composition
EP2399129B1 (en) 2009-02-20 2015-11-25 Michael P. Lisanti A method of diagnosis or prognosis of a neoplasm comprising determining the level of expression of a protein in stromal cells adjacent to the neoplasm
CA2753285A1 (en) 2009-03-12 2010-09-16 Genentech, Inc. Combinations of phosphoinositide 3-kinase inhibitor compounds and chemotherapeutic agents for the treatment of hematopoietic malignancies
WO2010106135A1 (en) 2009-03-20 2010-09-23 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. Combined use for the treatment of ovarian carcinoma
AR075899A1 (es) 2009-03-20 2011-05-04 Onyx Therapeutics Inc Tripeptidos epoxicetonas cristalinos inhibidores de proteasa
US9605317B2 (en) * 2009-03-24 2017-03-28 Janssen Pharmaceutica Nv Biomarkers for assessing peripheral neuropathy response to cancer treatment
WO2010117668A1 (en) * 2009-03-30 2010-10-14 Cerulean Pharma Inc. Polymer-agent conjugates, particles, compositions, and related methods of use
WO2010114770A1 (en) * 2009-03-30 2010-10-07 Cerulean Pharma Inc. Polymer-agent conjugates, particles, compositions, and related methods of use
WO2010114768A1 (en) * 2009-03-30 2010-10-07 Cerulean Pharma Inc. Polymer-epothilone conjugates, particles, compositions, and related methods of use
WO2010138141A1 (en) * 2009-05-27 2010-12-02 Cephalon, Inc. Combination therapy for the treatment of multiple myeloma
EP2280016A1 (en) 2009-07-27 2011-02-02 LEK Pharmaceuticals d.d. New synthetic route for the preparation of alpha-amino boronic esters via substituted alk-1-ynes
CN101928329B (zh) 2009-06-19 2013-07-17 北京大学 三肽硼酸(酯)类化合物、其制备方法和应用
WO2010146172A2 (en) 2009-06-19 2010-12-23 Lek Pharmaceuticals D.D. NEW SYNTHETIC ROUTE FOR THE PREPARATION OF α-AMINO BORONIC ACID DERIVATIVES VIA SUBSTITUTED ALK-1-YNES
EP2270019A1 (en) 2009-06-19 2011-01-05 LEK Pharmaceuticals d.d. New synthetic route for the preparation of alpha-amino boronic esters
US8293753B2 (en) 2009-07-02 2012-10-23 Novartis Ag Substituted 2-carboxamide cycloamino ureas
DE102009027754A1 (de) 2009-07-15 2011-05-05 Schubert, Ulrich, Dr. Verfahren zur Hemmung der Reifung von dendritischen Zellen
WO2011011349A2 (en) 2009-07-20 2011-01-27 Centocor Ortho Biotech Inc. Differentiation of human embryonic stem cells
ES2693088T3 (es) * 2009-07-20 2018-12-07 Janssen Biotech, Inc. Diferenciación de células madre embriónicas humanas
JP6219568B2 (ja) 2009-07-20 2017-10-25 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド ヒト胚性幹細胞の分化
EP2458995A1 (en) * 2009-07-28 2012-06-06 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Trisubstituted boron-containing molecules
WO2011019618A1 (en) * 2009-08-14 2011-02-17 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing small molecules as antiprotozoal agents
US20120149663A1 (en) 2009-08-18 2012-06-14 Georgetown University Boronic acid compositions and methods related to cancer
MX2012002031A (es) * 2009-08-19 2012-07-04 Anacor Pharmaceuticals Inc Moleculas pequeñas que contienen boro como agentes antiprotozoarios.
CA2770252C (en) 2009-09-08 2018-06-12 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-substituted pyridin-3-yl-carboxamide compounds and uses thereof for treating cancer
US20110124597A1 (en) * 2009-09-25 2011-05-26 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron containing small molecules
EP2305285A1 (en) 2009-09-29 2011-04-06 Julius-Maximilians-Universität Würzburg Means and methods for treating ischemic conditions
JP2013506626A (ja) 2009-10-01 2013-02-28 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． 癌治療用のプロテアソーム阻害剤
US9346834B2 (en) 2009-10-20 2016-05-24 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing small molecules as antiprotozoal agents
WO2011060196A1 (en) * 2009-11-11 2011-05-19 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing small molecules
US8853147B2 (en) 2009-11-13 2014-10-07 Onyx Therapeutics, Inc. Use of peptide epoxyketones for metastasis suppression
JP5783659B2 (ja) 2009-12-22 2015-09-24 セファロン、インク． プロテアソーム阻害剤およびその調製、精製および使用のための方法
RU2586506C2 (ru) 2009-12-23 2016-06-10 Янссен Байотек, Инк. Дифференцировка человеческих эмбриональных стволовых клеток
BR112012017761A2 (pt) 2009-12-23 2015-09-15 Centocor Ortho Biotech Inc diferenciação das células-tronco embrionárias humanas
US20110178287A1 (en) 2010-01-19 2011-07-21 Cerulean Pharma Inc. Cyclodextrin-based polymers for therapeutic delivery
WO2011094450A1 (en) 2010-01-27 2011-08-04 Anacor Pharmaceuticals, Inc Boron-containing small molecules
US9969981B2 (en) 2010-03-01 2018-05-15 Janssen Biotech, Inc. Methods for purifying cells derived from pluripotent stem cells
JP6042724B2 (ja) 2010-03-01 2016-12-14 オニキス セラピューティクス， インク．Ｏｎｙｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． イムノプロテアソーム阻害のための化合物
NZ602392A (en) * 2010-03-18 2014-03-28 Innopharma Inc Stable bortezomib formulations
US8263578B2 (en) 2010-03-18 2012-09-11 Innopharma, Inc. Stable bortezomib formulations
WO2011116348A1 (en) 2010-03-19 2011-09-22 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing small molecules as anti-protozoal agent
EP2550362B1 (en) 2010-03-25 2017-01-04 Oregon Health&Science University Cmv glycoproteins and recombinant vectors
AU2013204868B2 (en) * 2010-03-31 2016-10-13 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Derivatives of 1-amino-2-cyclopropylethylboronic acid
NZ602622A (en) 2010-03-31 2015-01-30 Millennium Pharm Inc Derivatives of 1-amino-2-cyclopropylethylboronic acid
EP2555621A4 (en) 2010-04-07 2014-07-02 Onyx Therapeutics Inc CRYSTALLINE EPOXYCETONE PEPTIDE IMMUNOPROTEASOME INHIBITOR
CN101812026B (zh) * 2010-04-12 2013-08-28 亚邦医药股份有限公司 一种硼替佐米的合成方法
JP5801378B2 (ja) 2010-04-19 2015-10-28 ニーキ ファーマ インコーポレイテッド プロテアソーム阻害剤およびガリウム錯体を用いた併用療法
US8809282B2 (en) 2010-05-06 2014-08-19 Duke University Method of reducing titers of antibodies specific for a therapeutic agent
MX351515B (es) 2010-05-12 2017-10-17 Janssen Biotech Inc Diferenciacion de celulas madre embrionarias humanas.
MX2012013100A (es) 2010-05-18 2013-01-22 Cerulean Pharma Inc Composiciones y metodos para el tratamiento de enfermedades autoinmunes y otras enfermedades.
AR082418A1 (es) 2010-08-02 2012-12-05 Novartis Ag Formas cristalinas de 1-(4-metil-5-[2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)-piridin-4-il]-tiazol-2-il)-amida de 2-amida del acido (s)-pirrolidin-1,2-dicarboxilico
ES2658146T3 (es) 2010-08-31 2018-03-08 Janssen Biotech, Inc. Diferenciación de células madre embrionarias humanas
RU2599420C2 (ru) 2010-08-31 2016-10-10 Янссен Байотек, Инк. Дифференцирование плюрипотентных стволовых клеток
BR112013004616A2 (pt) 2010-08-31 2016-07-05 Janssen Biotech Inc diferenciação das células tronco embrionárias humanas
US9126997B1 (en) 2010-09-07 2015-09-08 Northwestern University Synergistic effect of glucocorticoid receptor agonists in combination with proteosome inhibitors for treating leukemia and myeloma
ES2898695T3 (es) 2010-09-07 2022-03-08 Anacor Pharmaceuticals Inc Derivados de benzoxaborol para el tratamiento de infecciones bacterianas
US8962572B2 (en) 2010-10-05 2015-02-24 Fresenius Kabi Usa, Llc Bortezomib formulations
WO2012048745A1 (en) 2010-10-14 2012-04-19 Synthon Bv Process for making bortezomib and intermediates for the process
CN103476777B (zh) 2011-01-31 2015-05-27 诺瓦提斯公司 新杂环衍生物
TW201309303A (zh) * 2011-03-03 2013-03-01 Cephalon Inc 用於治療狼瘡的蛋白酶體抑制劑
US9272014B2 (en) 2011-03-29 2016-03-01 Texas Tech University System Galectin-3C combination therapy for human cancer
EP2692777B1 (en) 2011-03-31 2018-10-31 NanoCarrier Co., Ltd. Pharmaceutical composition containing block copolymer comprising boronic acid compound
PT2691530T (pt) 2011-06-10 2018-05-10 Univ Oregon Health & Science Glicoproteínas e vectores recombinantes cmv
US20140121182A1 (en) * 2011-06-22 2014-05-01 Cephalon, Inc. Proteasome inhibitors and processes for their preparation, purification and use
US8481655B2 (en) 2011-07-27 2013-07-09 Wacker Chemical Corporation Copper complexes of amino-functional organosilicon compounds and their use
WO2013021032A1 (en) 2011-08-11 2013-02-14 Janssen Pharmaceutica Nv Histone deacetylase inhibitors in combination with proteasome inhibitors and dexamethasone
SI2742356T1 (sl) 2011-08-11 2016-06-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Prediktorji pri zdravljenju raka
ME02588B (me) 2011-08-19 2017-06-20 Glaxo Group Ltd Jedinjenja benzofurana za lečenje virusnih infekcija hepatitisa c
AU2012301810B2 (en) * 2011-08-30 2017-06-01 Trustees Of Tufts College FAP-activated proteasome inhibitors for treating solid tumors
US20130189754A1 (en) 2011-09-12 2013-07-25 International Aids Vaccine Initiative Immunoselection of recombinant vesicular stomatitis virus expressing hiv-1 proteins by broadly neutralizing antibodies
US9402894B2 (en) 2011-10-27 2016-08-02 International Aids Vaccine Initiative Viral particles derived from an enveloped virus
CN104302180B (zh) 2011-10-28 2017-05-17 米伦纽姆医药公司 对nedd8活化酶(nae)抑制剂的反应的生物标记
PL2771342T3 (pl) 2011-10-28 2016-11-30 Nowe pochodne puryny i ich zastosowanie w leczeniu chorób
EP2776043B1 (en) 2011-11-11 2018-02-21 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Biomarkers of response to proteasome inhibitors
US20150184246A1 (en) 2011-11-11 2015-07-02 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Biomarkers of response to proteasome inhibitors
KR101912978B1 (ko) 2011-11-17 2018-10-29 도꾜 다이가꾸 페닐보론산기가 도입된 블록 공중합체 및 그의 용도
KR102090751B1 (ko) 2011-12-22 2020-03-19 얀센 바이오테크 인코포레이티드 인간 배아 줄기 세포의 단일 인슐린 호르몬 양성 세포로의 분화
US9732101B2 (en) 2012-01-18 2017-08-15 Wisconsin Alumni Research Foundation Bioreversible boronates for delivery of molecules into cells
WO2013110005A1 (en) 2012-01-18 2013-07-25 Wisconsin Alumni Research Foundation Boronate-mediated delivery of molecules into cells
EP2810066B1 (en) 2012-01-24 2019-07-31 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods of treatment of cancer
GB2523211B (en) 2012-01-27 2020-03-18 Univ Jefferson MCT protein inhibitor-related prognostic and therapeutic methods
CA2863714C (en) 2012-02-08 2022-07-05 Igm Biosciences, Inc. Cdim binding proteins and uses thereof
WO2013128419A2 (en) 2012-03-02 2013-09-06 Dr. Reddy's Laboratories Limited Pharmaceutical compositions comprising boronic acid compounds
WO2013134378A1 (en) 2012-03-07 2013-09-12 Janssen Biotech, Inc. Defined media for expansion and maintenance of pluripotent stem cells
CA2784240C (en) 2012-03-27 2014-07-08 Innopharma, Inc. Stable bortezomib formulations
RU2630975C2 (ru) 2012-05-16 2017-09-15 Новартис Аг Режим дозирования pi-3 киназы
DK3450542T3 (da) 2012-06-08 2021-11-01 Janssen Biotech Inc Differentiering af humane embryonale stamceller til endokrine pancreatiske celler
ES2631608T3 (es) 2012-06-27 2017-09-01 International Aids Vaccine Initiative Variante de la glicoproteína Env del VIH-1
TW201414751A (zh) 2012-07-09 2014-04-16 歐尼克斯治療公司 肽環氧酮蛋白酶抑制劑之前驅藥物
JP2013006855A (ja) * 2012-09-03 2013-01-10 Millennium Pharmaceuticals Inc プロテアソーム阻害剤
US9505787B2 (en) * 2012-09-11 2016-11-29 Cipla Limited Process for preparing of bortezomib
WO2014055543A2 (en) 2012-10-01 2014-04-10 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Biomarkers and methods to predict response to inhibitors and uses thereof
WO2014072985A1 (en) 2012-11-06 2014-05-15 Natco Pharma Limited Novel boronic acid derivatives as anti cancer agents
US9217001B2 (en) 2012-11-16 2015-12-22 Shilpa Medicare Limited Crystalline bortezomib process
WO2014097306A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Natco Pharma Limited Stable and pure polymorphic form of bortezomib
SG11201505112SA (en) 2012-12-31 2015-07-30 Janssen Biotech Inc Differentiation of human embryonic stem cells into pancreatic endocrine cells using hb9 regulators
US10370644B2 (en) 2012-12-31 2019-08-06 Janssen Biotech, Inc. Method for making human pluripotent suspension cultures and cells derived therefrom
CN105705634A (zh) 2012-12-31 2016-06-22 詹森生物科技公司 用于分化成胰腺内分泌细胞的人多能细胞的悬浮和群集
RU2018116647A (ru) 2012-12-31 2018-10-24 Янссен Байотек, Инк. Культивация эмбриональных стволовых клеток человека в воздушно-жидкостной зоне взаимодействия с целью их дифференцировки в панкреатические эндокринные клетки
PT2968316T (pt) 2013-03-13 2019-10-29 Forma Therapeutics Inc Derivados de 2-hidroxi-1-{4-[(4-fenilfenil)carbonil]piperazin-1-il}etano-1-ona e compostos relacionados como inibidores da sintase de ácidos gordos (fasn) para o tratamento do cancro
CA2909519A1 (en) 2013-04-16 2014-10-23 Cipla Limited Process for the preparation of bortezomib mannitol ester
US10022372B2 (en) 2013-04-19 2018-07-17 Thomas Jefferson University Caveolin-1 related methods for treating glioblastoma with temozolomide
US9603775B2 (en) 2013-04-24 2017-03-28 Corning Incorporated Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients
US10478445B2 (en) 2013-07-03 2019-11-19 Georgetown University Boronic acid derivatives of resveratrol for activating deacetylase enzymes
US20150065381A1 (en) 2013-09-05 2015-03-05 International Aids Vaccine Initiative Methods of identifying novel hiv-1 immunogens
CA2925935A1 (en) 2013-10-03 2015-04-09 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Method for the prophylaxis or treatment of systemic lupus erythematosus and/or lupus nephritis
EP2873423B1 (en) 2013-10-07 2017-05-31 International Aids Vaccine Initiative Soluble hiv-1 envelope glycoprotein trimers
CN104586776B (zh) * 2013-10-30 2017-05-17 扬子江药业集团上海海尼药业有限公司 以硼替佐米为活性成分的制剂及其制备方法
JP6468562B2 (ja) * 2013-11-21 2019-02-13 国立大学法人北海道大学 プロテアソーム阻害性化合物
EP3633381A3 (en) 2013-12-05 2020-07-29 The Broad Institute, Inc. Compositions and methods for identifying and treating cachexia or pre-cachexia
KR20160095035A (ko) 2013-12-06 2016-08-10 노파르티스 아게 알파-이소형 선택성 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제를 위한 투여 요법
EP3102585B1 (en) 2014-02-03 2021-05-19 Ohio State Innovation Foundation Boronic acid esters and pharmaceutical formulations thereof
EP2910557A1 (en) * 2014-02-20 2015-08-26 Ikerchem, S.L. Enantiopure tetrasubstituted pyrrolidines as scaffolds for proteasome inhibitors and medicinal applications thereof
US10993960B1 (en) 2014-05-08 2021-05-04 Kawasaki Institute Of Industrial Promotion Pharmaceutical composition
RU2694311C2 (ru) 2014-05-16 2019-07-11 Янссен Байотек, Инк. Применение малых молекул для увеличения экспрессии mafa в панкреатических эндокринных клетках
US20150335668A1 (en) 2014-05-20 2015-11-26 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Method for cancer therapy
EP3808349B1 (en) 2014-08-07 2022-10-05 Mayo Foundation for Medical Education and Research Compounds and methods for treating cancer
AU2015327412B2 (en) * 2014-10-01 2020-01-16 Merck Patent Gmbh Boronic acid derivatives
WO2016110870A1 (en) 2015-01-07 2016-07-14 Emcure Pharmaceuticals Limited Pharmaceutical composition of bortezomid
MA41505A (fr) 2015-02-11 2017-12-19 Millennium Pharm Inc Nouvelle forme cristalline d'un inhibiteur de protéasome
WO2016146516A1 (en) 2015-03-17 2016-09-22 Leon-Nanodrugs Gmbh Nanoparticles comprising a stabilized boronic acid compound
EP3069730A3 (en) 2015-03-20 2017-03-15 International Aids Vaccine Initiative Soluble hiv-1 envelope glycoprotein trimers
EP3072901A1 (en) 2015-03-23 2016-09-28 International Aids Vaccine Initiative Soluble hiv-1 envelope glycoprotein trimers
WO2016184793A1 (en) 2015-05-15 2016-11-24 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for treating a patient with vegfr inhibitor-resistant metastatic renal cell carcinoma
US10144761B2 (en) 2015-06-19 2018-12-04 Hanlin Scientific Inc. Chiral specific boron-containing compounds and their use in treating cancer or amyloidosis
EP3120836A1 (de) 2015-07-22 2017-01-25 Stada Arzneimittel Ag Gebrauchsfertige bortezomib-lösung
EP3120837A1 (de) 2015-07-22 2017-01-25 Stada Arzneimittel Ag Verfahren zur herstellung einer bortezomibester-lösung
CN106478700B (zh) * 2015-08-26 2020-12-29 杭州雷索药业有限公司 硼基取代的苯胺类蛋白激酶抑制剂
CN106588965A (zh) * 2015-10-15 2017-04-26 北京大学 脲拟肽硼酸化合物及其药物组合物、制备方法和用途
MX2018005298A (es) 2015-11-02 2018-06-22 Novartis Ag Regimen de dosificacion para un inhibidor de fosfatidilinositol 3-quinasa.
US11111296B2 (en) 2015-12-14 2021-09-07 The Broad Institute, Inc. Compositions and methods for treating cardiac dysfunction
CN107151255A (zh) * 2016-03-06 2017-09-12 复旦大学 硼酸类化合物及其制备方法和用途
CN107151254A (zh) * 2016-03-06 2017-09-12 复旦大学 一种作为20s蛋白酶体抑制剂的硼酸类化合物及其制备方法
MA45479A (fr) 2016-04-14 2019-02-20 Janssen Biotech Inc Différenciation de cellules souches pluripotentes en cellules de l'endoderme de l'intestin moyen
US11447506B2 (en) 2016-05-09 2022-09-20 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Crystal forms of crisaborole in free form and preparation method and use thereof
CN106008572B (zh) * 2016-05-23 2018-08-17 成都千禧莱医药科技有限公司 一类二肽硼酸化合物及制备方法和用途
US10526315B2 (en) 2016-06-21 2020-01-07 Orion Ophthalmology LLC Carbocyclic prolinamide derivatives
EA201990069A1 (ru) 2016-06-21 2019-06-28 ОРИОН ОФТАЛМОЛОДЖИ ЭлЭлСи Производные гетероциклического пролинамида
JP6681284B2 (ja) * 2016-06-23 2020-04-15 信越化学工業株式会社 糖アルコール化合物の金属低減方法
JP6223508B2 (ja) * 2016-06-27 2017-11-01 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． プロテアソーム阻害剤
WO2018038687A1 (en) 2016-08-22 2018-03-01 Mustafa Nevzat Ilaç Sanayii A.Ş. Pharmaceutical formulations comprising a bortezomib-cyclodextrin complex
WO2018060833A1 (en) 2016-09-27 2018-04-05 Novartis Ag Dosage regimen for alpha-isoform selective phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor alpelisib
CA3040820A1 (en) 2016-10-20 2018-04-26 Pfizer Inc. Therapeutic particles with peptide boronic acid or boronate ester compounds and methods of making and using same
US11584733B2 (en) 2017-01-09 2023-02-21 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
WO2018129533A1 (en) 2017-01-09 2018-07-12 Shuttle Pharmaceuticals, Llc Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
AU2018221670B2 (en) 2017-02-17 2021-02-04 Fresenius Kabi Oncology Ltd. An improved process for the preparation of boronic acid esters
US11596629B2 (en) 2017-02-28 2023-03-07 Mayo Foundation For Medical Education And Research Compounds and methods for treating cancer
CN117338932A (zh) 2017-08-23 2024-01-05 科智生命科学公司 自身免疫性病症的治疗中的免疫蛋白酶体抑制剂和免疫抑制剂
EP3694878A1 (en) 2017-09-14 2020-08-19 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Combination treatment for cancer
JP2018024694A (ja) * 2017-10-03 2018-02-15 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． プロテアソーム阻害剤
EP3710458A1 (en) 2017-11-16 2020-09-23 Principia Biopharma Inc. Immunoproteasome inhibitors
US20230133165A1 (en) * 2017-11-16 2023-05-04 Principia Biopharma Inc. Immunoproteasome inhibitors
US10537585B2 (en) 2017-12-18 2020-01-21 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Compositions comprising dexamethasone
EP3737376B1 (en) 2018-01-09 2024-04-17 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human diseases
CN111867573A (zh) 2018-01-29 2020-10-30 科诺斯治疗学公司 硼替佐米的瘤内递送
WO2019178438A1 (en) 2018-03-15 2019-09-19 Abbvie Inc. Abbv-621 in combination with anti-cancer agents for the treatment of cancer
US11243207B2 (en) 2018-03-29 2022-02-08 Mayo Foundation For Medical Education And Research Assessing and treating cancer
CN113382633A (zh) 2018-10-29 2021-09-10 福马治疗股份有限公司 (4-(2-氟-4-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)(1-羟基环丙基)甲酮的固体形式
CN109824756B (zh) * 2019-03-19 2022-03-22 山东大学 含有4-(苯磺酰基)哌嗪-2-酮的苯丙氨酸衍生物及其制备方法与应用
CN114437119A (zh) * 2020-10-30 2022-05-06 苏州开拓药业股份有限公司 一种c-Myc蛋白抑制剂及其制备方法和用途
JP2023553011A (ja) * 2020-12-02 2023-12-20 ホフマン・テクノロジーズ・エルエルシー 非ヒト哺乳動物においてがんを調節するための組成物および方法
TW202237143A (zh) * 2020-12-10 2022-10-01 南韓商Ｌｇ化學股份有限公司 酸（Ｂｏｒｏｎｉｃ Ａｃｉｄ）化合物
US11964993B2 (en) 2021-07-03 2024-04-23 Shilpa Pharma Lifesciences Limited Crystalline bortezomib process
US20230062279A1 (en) 2021-08-12 2023-03-02 Extrovis Ag Pharmaceutical compositions of bortezomib
CN113957441B (zh) * 2021-10-29 2024-01-02 光华科学技术研究院(广东)有限公司 蚀刻液及其制备方法和应用
WO2023220655A1 (en) 2022-05-11 2023-11-16 Celgene Corporation Methods to overcome drug resistance by re-sensitizing cancer cells to treatment with a prior therapy via treatment with a t cell therapy
WO2023220641A2 (en) 2022-05-11 2023-11-16 Juno Therapeutics, Inc. Methods and uses related to t cell therapy and production of same
WO2024097905A1 (en) 2022-11-02 2024-05-10 Celgene Corporation Methods of treatment with t cell therapy and immunomodulatory agent maintenance therapy

Family Cites Families (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4261868A (en) * 1979-08-08 1981-04-14 Lever Brothers Company Stabilized enzymatic liquid detergent composition containing a polyalkanolamine and a boron compound
US4369183A (en) * 1979-09-06 1983-01-18 Merck & Co., Inc. 2-Pyridyl-1,2-benzisothiazolinone-1,1-dioxides and their use as selective protease inhibitors
US4510130A (en) 1983-05-20 1985-04-09 Genetic Diagnostics Corporation Promoting animal and plant growth with leupeptin
US4499082A (en) * 1983-12-05 1985-02-12 E. I. Du Pont De Nemours And Company α-Aminoboronic acid peptides
US4537773A (en) 1983-12-05 1985-08-27 E. I. Du Pont De Nemours And Company α-Aminoboronic acid derivatives
US4537707A (en) * 1984-05-14 1985-08-27 The Procter & Gamble Company Liquid detergents containing boric acid and formate to stabilize enzymes
US4842769A (en) * 1985-07-26 1989-06-27 Colgate-Palmolive Co. Stabilized fabric softening built detergent composition containing enzymes
US4759032A (en) 1987-06-03 1988-07-19 Monsanto Company Electrode seal assembly
US5187157A (en) * 1987-06-05 1993-02-16 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Peptide boronic acid inhibitors of trypsin-like proteases
US5242904A (en) * 1987-06-05 1993-09-07 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Peptide boronic acid inhibitors of trypsin-like proteases
US5250720A (en) * 1987-06-05 1993-10-05 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Intermediates for preparing peptide boronic acid inhibitors of trypsin-like proteases
SE8702550D0 (sv) * 1987-06-18 1987-06-18 Anders Grubb Cysteinproteashemmare
WO1988010265A1 (en) 1987-06-19 1988-12-29 The Regents Of The University Of California A new class of low calorie protein sweeteners
EP0315574A3 (de) * 1987-11-05 1990-08-22 Hoechst Aktiengesellschaft Renin-Inhibitoren
US5106948A (en) * 1988-05-27 1992-04-21 Mao Foundation For Medical Education And Research Cytotoxic boronic acid peptide analogs
US4963655A (en) * 1988-05-27 1990-10-16 Mayo Foundation For Medical Education And Research Boron analogs of amino acid/peptide protease inhibitors
DE3827340A1 (de) * 1988-08-12 1990-02-15 Hoechst Ag Verwendung von (alpha)-aminoboronsaeure-derivaten zur prophylaxe und behandlung von viruserkrankungen
ZA897515B (en) * 1988-10-07 1990-06-27 Merrell Dow Pharma Novel peptidase inhibitors
US4997929A (en) * 1989-01-05 1991-03-05 Synergen, Inc. Purified ciliary neurotrophic factor
US4959179A (en) * 1989-01-30 1990-09-25 Lever Brothers Company Stabilized enzymes liquid detergent composition containing lipase and protease
JP2701932B2 (ja) * 1989-04-10 1998-01-21 サントリー株式会社 タンパク質分解酵素阻害剤
US5030378A (en) * 1990-01-02 1991-07-09 The Procter & Gamble Company Liquid detergents containing anionic surfactant, builder and proteolytic enzyme
AU661270B2 (en) 1990-03-05 1995-07-20 Cephalon, Inc. Chymotrypsin-like proteases and their inhibitors
GB9017694D0 (en) * 1990-08-13 1990-09-26 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic chemistry
EP0478050A1 (en) * 1990-09-24 1992-04-01 Unilever N.V. Detergent composition
GB9024129D0 (en) * 1990-11-06 1990-12-19 Thrombosis Research Trust Inhibitors and substrates of thrombin
CA2098702A1 (en) * 1990-12-28 1992-06-29 James C. Powers Peptide ketoamides, ketoacids, and ketoesters
JP2703408B2 (ja) 1990-12-28 1998-01-26 麒麟麦酒株式会社 １，４‐ベンゾチアゼピン誘導体
JPH06504061A (ja) * 1990-12-28 1994-05-12 コーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド 神経変性の治療および予防におけるカルパイン阻害剤の使用
EP0511456A1 (en) * 1991-04-30 1992-11-04 The Procter & Gamble Company Liquid detergents with aromatic borate ester to inhibit proteolytic enzyme
AU2014892A (en) * 1991-04-30 1992-12-21 Procter & Gamble Company, The Liquid detergents with an aryl boronic acid
SK120893A3 (en) * 1991-04-30 1994-08-10 Procter & Gamble Liquid detergent mixtures with boric-polyol complex for inhibition of proteolytic enzyme
US5554728A (en) * 1991-07-23 1996-09-10 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Lipid conjugates of therapeutic peptides and protease inhibitors
AU4077193A (en) * 1992-04-16 1993-11-18 Zeneca Limited Alpha-aminoboronic acid peptides and their use as elastase inhibitors
DE69314169T2 (de) * 1992-04-16 1998-01-15 Zeneca Ltd Peptide mit eine alphaaminoboronaire gruppe and ihre verwendung als elastasehemmer
EP0583536B1 (en) * 1992-08-14 1997-03-05 The Procter & Gamble Company Liquid detergents containing an alpha-amino boronic acid
CA2155554A1 (en) 1993-02-10 1994-08-18 Alfred L. Goldberg Role of atp-ubiquitin-dependent proteolysis in mhc-1 restricted antigen presentation and inhibitors thereof
US5384410A (en) * 1993-03-24 1995-01-24 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Removal of boronic acid protecting groups by transesterification
DE4311835A1 (de) * 1993-04-07 1994-10-13 Boehringer Ingelheim Int Verfahren zur Inhibierung der Transkription von Genen
US5424904A (en) * 1993-10-04 1995-06-13 Taylor, Sr.; Thomas T. Circuit for electrically controlled intermittent motion
IL111176A0 (en) * 1993-10-07 1994-12-29 Du Pont Merck Pharma Dipeptide boronic acid inhibitors of trypsin-like enzymes and pharmaceutical compositions containing them
US5693617A (en) * 1994-03-15 1997-12-02 Proscript, Inc. Inhibitors of the 26s proteolytic complex and the 20s proteasome contained therein
US6660268B1 (en) * 1994-03-18 2003-12-09 The President And Fellows Of Harvard College Proteasome regulation of NF-KB activity
US5574017A (en) 1994-07-05 1996-11-12 Gutheil; William G. Antibacterial agents
US6083903A (en) * 1994-10-28 2000-07-04 Leukosite, Inc. Boronic ester and acid compounds, synthesis and uses
US5614649A (en) 1994-11-14 1997-03-25 Cephalon, Inc. Multicatalytic protease inhibitors
US5550262A (en) * 1994-11-14 1996-08-27 Cephalon, Inc. Multicatalytic protease inhibitors
FI2251344T4 (fi) * 2001-01-25 2024-04-29 The United States Of America Represented By The Secretary Boronihappoyhdisteiden formulointi
ES2457593T3 (es) * 2004-03-30 2014-04-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Síntesis de bortezomib

Also Published As

Publication number Publication date
ES2254803T3 (es) 2006-06-16
IL137726A0 (en) 2001-10-31
US20040167332A1 (en) 2004-08-26
US20030199561A1 (en) 2003-10-23
CA2496538A1 (en) 1996-05-09
CY2484B1 (en) 2005-06-03
AU710564B2 (en) 1999-09-23
IL115790A (en) 2002-12-01
DK1627880T3 (da) 2008-12-08
US7531526B2 (en) 2009-05-12
PT1627880E (pt) 2009-01-23
PT788360E (pt) 2003-10-31
FR04C0014I2 (fi) 2005-05-21
DK0788360T5 (da) 2017-09-18
EP0788360B3 (en) 2009-08-12
NO2004004I1 (no) 2004-08-06
HK1087714A1 (en) 2006-10-20
US5780454A (en) 1998-07-14
ES2199257T3 (es) 2004-02-16
CA2496538C (en) 2011-08-02
NO310558B1 (no) 2001-07-23
EP0788360B1 (en) 2003-05-28
EP1312609A1 (en) 2003-05-21
NL300151I2 (nl) 2004-09-01
EP1312609B1 (en) 2005-12-28
NO2004004I2 (no) 2007-09-10
JP3717934B2 (ja) 2005-11-16
ES2199257T7 (es) 2010-03-31
AU710564C (en) 1996-05-23
DE69530936T3 (de) 2010-08-26
DK0788360T3 (da) 2003-09-22
FI20041415A (fi) 2004-11-03
EP0788360A4 (en) 1998-05-06
DE69530936C5 (de) 2007-02-22
US20130310320A1 (en) 2013-11-21
US20080132678A1 (en) 2008-06-05
US8378099B2 (en) 2013-02-19
CN1168633A (zh) 1997-12-24
US20070282100A1 (en) 2007-12-06
US7119080B2 (en) 2006-10-10
NO971929L (no) 1997-06-12
US20020173488A1 (en) 2002-11-21
ATE241631T1 (de) 2003-06-15
CA2203936A1 (en) 1996-05-09
KR100398944B1 (ko) 2004-06-04
MX9703063A (es) 1998-07-31
US6066730A (en) 2000-05-23
WO1996013266A1 (en) 1996-05-09
CH0788360H1 (de) 2006-03-15
US6548668B2 (en) 2003-04-15
NO971929D0 (no) 1997-04-25
AU4139896A (en) 1996-05-23
IL137726A (en) 2004-08-31
US6083903A (en) 2000-07-04
FI971746A0 (fi) 1997-04-23
PT1312609E (pt) 2006-05-31
LU91083I2 (fr) 2004-08-09
US8003791B2 (en) 2011-08-23
CA2203936C (en) 2005-04-12
EP1627880B1 (en) 2008-10-15
NZ296717A (en) 1999-11-29
US20110306560A1 (en) 2011-12-15
DE122004000025I1 (de) 2004-09-30
US20090247731A1 (en) 2009-10-01
CN1305475C (zh) 2007-03-21
US6297217B1 (en) 2001-10-02
DE69535866D1 (de) 2008-11-27
ATE314378T1 (de) 2006-01-15
FI971746A (fi) 1997-06-06
JPH10510245A (ja) 1998-10-06
KR970706824A (ko) 1997-12-01
FI114801B (fi) 2004-12-31
DK1312609T3 (da) 2006-05-15
DE122004000025I2 (de) 2006-09-07
DE69534727D1 (de) 2006-02-02
FR04C0014I1 (fi) 2004-09-17
IL115790A0 (en) 1996-01-19
NZ337211A (en) 2000-12-22
US20060122390A1 (en) 2006-06-08
US6747150B2 (en) 2004-06-08
DE69530936T2 (de) 2004-02-26
LU91083I9 (fi) 2018-12-28
ES2314540T3 (es) 2009-03-16
DE69534727T2 (de) 2006-09-14
HK1002059A1 (en) 1998-07-31
IL133831A0 (en) 2001-04-30
US6465433B1 (en) 2002-10-15
EP1627880A1 (en) 2006-02-22
US20150072942A1 (en) 2015-03-12
EP1997823A1 (en) 2008-12-03
CN101077875A (zh) 2007-11-28
CN101077875B (zh) 2011-01-26
NL300151I1 (nl) 2004-08-02
EP0788360A1 (en) 1997-08-13
IL133831A (en) 2004-03-28
ATE411324T1 (de) 2008-10-15
US6617317B1 (en) 2003-09-09
TW318850B (fi) 1997-11-01
DE69530936D1 (de) 2003-07-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI120974B (fi) Booriesteri- ja -happoyhdisteet sekä näiden käyttö

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Ref document number: 120974

Country of ref document: FI

MA Patent expired