CN103554219A - 一种制备硼替佐米的方法 - Google Patents
一种制备硼替佐米的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103554219A CN103554219A CN201310460218.0A CN201310460218A CN103554219A CN 103554219 A CN103554219 A CN 103554219A CN 201310460218 A CN201310460218 A CN 201310460218A CN 103554219 A CN103554219 A CN 103554219A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- velcade
- preparation
- reaction
- organic solvent
- antitumor drug
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 CC(C)C([C@](*c1c(C(C2)C2(C*C(C)C(C2=C*C=C*2)=O)C(C*)=O)cccc1)*(CC=C)(C(C)=C)N)=C Chemical compound CC(C)C([C@](*c1c(C(C2)C2(C*C(C)C(C2=C*C=C*2)=O)C(C*)=O)cccc1)*(CC=C)(C(C)=C)N)=C 0.000 description 7
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种采用关键中间体I制备硼替佐米的方法，及由硼替佐米中间体II制备I的方法。优点在于：①以可形成固体粉末且易提纯的氟硼基氢氟酸（或氟化钾）盐替代无法形成固体且不易提纯的硼酯化合物作为制备硼替佐米的前体，使最终产品的杂质可控，生产投料时更加精确；②避免使用毒性高、价格昂贵的辅料异丁基硼酸，增加生产操作的安全性，并降低成本；③多次试验发现，本方法可在生产硼替佐米的最后几步工艺中避免试用有机溶剂进行后处理，可降低成本提高生产操作的安全性，同时所得产品粘度低，便于获取，在大批量生产时可明显提高收率。成本低，减少有机溶剂的使用量，操作简单。
Description
技术领域
本发明涉及一种采用N-（（S）-1-（R）-1-（二氟硼基）-3-甲基丁基氨基）-1-氧代-3-苯基丙-2-基）吡嗪-2-甲酰胺氢氟酸盐（或氟化钾盐）为中间体的硼替佐米的制备方法。
背景技术
近年来，硼的酸和酯的化合物表现出多种要用活性，尤其是作为蛋白酶抑制剂方面，而硼替佐米则是其中代表，其化学结构式如下：
硼替佐米，英文名Bortezomib，化学名称[(1R)-3-甲基-1-[[(2S)-1-氧代-3-苯基-[(吡嗪)氨基]丙基]氨基]丁基]硼酸，由美国Millennium Pharmaceutical公司开发，是一种人工合成的二肽硼酸衍生物，通过抑制特异蛋白质水解，阻断细胞信号的多级串联，导致肿瘤细胞凋亡，实现抗肿瘤效果，对于血液中多发性骨髓瘤，套细胞及其他B细胞类型淋巴瘤与何杰金淋巴瘤都有活性。商品名万珂（Vaclade），于2003年通过美国FDA批准，剂型为注射剂，用于复发、难治性多发性骨髓瘤的治疗，后在包括中国在内的全球80多个国家上市，持续的临床研究表明，硼替佐米对于宫颈瘤、淋巴瘤、肝细胞瘤、急性白血病、骨髓增长异常综合症等都具有明显疗效，因此，该药也逐渐成为重要的抗肿瘤药物。
专利EP2377869A1、200580017645.5报道一种包含如下所示工艺步骤的硼替佐米合成路线：
专利201010145281.1中报道了一种硼替佐米的合成方法，对于专利EP2377869A1、200580017645.5的方法该方法中用IVa替换了IVb。
专利WO2005097809报道了一种硼替佐米的合成方法，合成路线如下:
以上专利文献中报道的硼替佐米合成路线，或是带有氨基保护基团的V同IVa或IVb的盐酸盐或三氟乙酸盐反应后再同吡嗪酸（VI）反应制得IIa或IIb。
，
或者由V同VI反应先制成VII，VII再同IVa或IVb盐酸盐或三氟乙酸盐反应制得IIa或IIb。
无论那种方法均需经由IIa或IIb同异丁基硼酸及一定浓度的盐酸反应脱去保护基团制成硼替佐米。而IIa或IIb均存在一个缺点，即在经处理后无法得到固体产物，而是以非常粘稠的糖浆状存在，无法纯化，且在下一步反应投料、产品分析时无法对其进行非常准确的称量，导致成品中的杂质带入及分析结果不准确，影响最终产品质量。
同时以上方法中均要使用到异丁基硼酸，该产品价格昂贵，增加了硼替佐米生产成本。
发明内容
目前各类文献报道的硼替佐米生产工艺中，所存在的问题是在合成过程中均需经过含有硼酯的中间体，且为制备硼替佐米粗品的前一步的中间体，该中间体无法完全干燥，以非常粘稠的糖浆状存在，不利于取样分析检测，更加不利于下一步投料准确性。
本发明对前述文献报道的硼替佐米合成工艺进行改进，其特征在于提供一种将硼酯中间体转化为可形成固态粉末状的氟硼基氢氟酸（或氟化钾）盐中间体，其结构如下：
本发明化合物I由化合物IIa或IIb制得，化合物IIa或IIb由VII同IVa或IVb制得，其特征在于VII同IVa或IVb的投料比为1:1，反应时间范围为4-6小时，反应温度范围为0-30℃，用乙酸乙酯、氢氧化钠、碳酸氢钠、磷酸等进行后处理，工艺路线如下：
本发明化合物I，其特征在于由化合物IIa或IIb同氢氟酸在特定溶剂中反应制得，特定溶剂为有机溶剂或有机溶剂同水混合作为反应溶剂，混合溶剂配制比例为有机溶剂：水为3:1-10:1(V/V)。有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯等。反应温度范围0-60℃，反应时间范围4-6小时，工艺路线如下：
本发明化合物I的制备方法，其特征在于可得到固体粉末，并可用纯有机溶剂或有机溶剂同水的混合溶剂进行重结晶提纯，溶剂优选有机溶剂同水的混合溶剂，有机溶剂可选甲醇、乙醇、乙酸乙酯。
本发明化合物I，可用于制备抗肿瘤药物硼替佐米，其特征在于同氢氧化钠反应，投料比例范围1:2-1:3（mol/mol），反应温度范围20-25℃，工艺路线如下：
本发明的优点在于：①以可形成固体粉末且易提纯的氟硼基氢氟酸（或氟化钾）盐替代无法形成固体且不易提纯的硼酯化合物作为制备硼替佐米的前体，使最终产品的杂质可控，生产投料时更加精确；②避免使用毒性高、价格昂贵的辅料异丁基硼酸，增加生产操作的安全性，并降低成本；③多次试验发现，本发明所述方法可在生产硼替佐米的最后几步工艺中避免试用有机溶剂进行后处理，可降低成本提高生产操作的安全性，同时所得产品粘度低，便于获取，在大批量生产时可明显提高收率，降低成本。
综上所述，本发明所述硼替佐米制备方法的产品杂质可控、可操作性强、污染小、收率高，适合工业化大生产。
具体实施方式
以下实施例用来进一步说明本发明，而非限制本发明。
实施例1
步骤一、N-（2-吡嗪羰基）-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸频那醇酯的制备
取N-（2-吡嗪羰基）-L-苯丙氨酸1.94克，频那醇-（R）-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酯盐酸盐2克，TBTU2.56克于250ML烧瓶中，加入120ML二氯甲烷，搅拌约10分钟使之溶解，取DIPEA1.6克，常温搅拌4小时后，浓缩除掉二氯甲烷，加入30ML乙酸乙酯，先后用1N氢氧化钠30ML，5%碳酸氢钠30Ml，1%磷酸30ML各洗一次，废弃水相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得糖浆状N-（2-吡嗪羰基）-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸频那醇酯3.3克，收率88.23%。
步骤二、N-（（S）-1-（R）-1-（二氟硼基）-3-甲基丁基氨基）-1-氧代-3-苯基丙-2-基）吡嗪-2-甲酰胺氢氟酸盐的制备
步骤一产物3.0克，以混合溶剂（甲醇20ML，水5ML）溶解，加入40%氢氟酸3克，60℃反应6小时，减压浓缩除掉甲醇及部分水，析出固体，过滤并用水洗至中性，60℃烘干得淡黄色固体颗粒，淡黄色固体用乙醇同水的混合溶剂重结晶得白色粉末1.2克，收率41.52%。元素分析：测定值%（理论值%）C:56.54(55.88); N:13.62(13,72); H:6.86(5.80)。1H-NMR(DRX600,CDCl3):δ0.76-0.81(6H,m),δ1.08-1.51(1H,m),δ1.26-1.38(2H,m),δ2.66-2.69(1H,t),δ3.27-3.37 (2H,m), δ5.22-5.28(1H,m), δ8.49-8.51(2H,d), δ8.559-8.562 (1H,d), δ8.801-8.807(1H,d), δ9.17(1H,s)。13C-NMR(DRX600, CDCl3): δ21.71, δ22.93, δ25.93, δ37.95, δ38.67, δ50.87, δ127.90, δ129.09, δ129.38, δ134.16, δ142.89, δ144.29, δ148.28, δ163.78, δ176.72。
步骤三、硼替佐米的制备
取步骤二产物1.0克于烧瓶内，加入甲醇10ML，水5ML，搅拌溶解并冷却至0℃，滴加2N的氢氧化钠溶液5ML，恒温搅拌反应1小时，浓缩除掉甲醇，剩余水溶液以1N盐酸调节pH至6，调节过程中不断析出白色固体，用乙酸乙酯萃取2次（约15ML/次），废弃水相，合并乙酸乙酯用无水硫酸钠脱水，滤除硫酸钠后将乙酸乙酯浓缩至小体积（<5ML），加入10ML正庚烷，搅拌过夜，析出类白色沉淀，过滤沉淀用正庚烷洗一次，抽滤后置于风厨内晾干，称重0.46克，收率40.71%。元素分析：测定值%（理论值%）C:58.91(59.38); N:14.08(14.58); H:6.37(6.51)。1H-NMR(DRX600,CDCl3):δ0.81(6H,S),δ1.25-1.29(1H,t),δ1.42-1.46(2H,t),δ2.30(1H,s),δ2.91(1H,s), δ3.17-3.27(2H,m), δ4.96—5.00(1H,t), δ7.13(1H,s), δ8.36-8.38(1H,d), δ8.44(1H,s), δ8.68(1H,s), δ9.25(1H,s)。13C-NMR(DRX600, CDCl3): δ22.57, δ22.95, δ25.86, δ38.21, δ39.92, δ43.32, δ52.59, δ127.21, δ128.70, δ129.42, δ135.72, δ142.74, δ143.72, δ144.30, δ147.56, δ163.04, δ172.70。
实施例2
步骤一、N-（2-吡嗪羰基）-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸（1S，2S，3R，5S）-蒎烷二醇酯的制备
取N-（2-吡嗪羰基）-L-苯丙氨酸3.6克，(1R，2R，3S，5R)-蒎烷二醇-1-三氟乙酸铵-3-甲基丁烷硼酸盐5克，TBTU4克于烧瓶中，加入200ML二氯甲烷，搅拌约10分钟使之溶解，取DIPEA2.6克滴加至烧瓶内，常温搅拌4小时后，浓缩除掉二氯甲烷，加入50ML乙酸乙酯，先后用1N氢氧化钠30ML，5%碳酸氢钠30ML，1%磷酸30ML各洗一次，废弃水相，有机相用无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠后，将有机相减压浓缩得糖浆状N-（2-吡嗪羰基）-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸频那醇酯6.0克，收率86.70%。
步骤二、N-（（S）-1-（R）-1-（二氟硼基）-3-甲基丁基氨基）-1-氧代-3-苯基丙-2-基）吡嗪-2-甲酰胺氢氟酸盐的制备
步骤一产物5.8克，以混合溶剂（乙酸乙酯30ML，水5ML）溶解，加入40%氢氟酸5.9克，室温（约25℃）反应6小时，减压浓缩除掉乙酸乙酯及部分水，析出固体，过滤并用水洗至中性，60℃烘干得淡黄色固体颗粒，淡黄色固体用乙醇同水的混合溶剂重结晶得白色粉末2.94克，收率62.29%。元素分析：测定值%（理论值%）C:56.24(55.88); N:14.42(13,72); H:5.86(5.80)。1H-NMR (DRX600,CDCl3):δ0.76-0.81(6H,t),δ1.06-1.45(1H,t),δ1.26-1.37 (2H,m),δ2.66-2.69(1H,t),δ3.27-3.38(2H,m), δ5.22-5.28(1H,m), δ8.49-8.51 (2H,d), δ8.56 (1H,s), δ8.801-8.805(1H,d), δ9.17 (1H,s)。13C-NMR (DRX600, CDCl3): δ21.61, δ23.01, δ26.02, δ37.95, δ38.82, δ50.70, δ127.90, δ129.09, δ129.38, δ134.14, δ142.86, δ144.30, δ148.31, δ163.75, δ176.60。
步骤三、硼替佐米的制备
取步骤二产物2.8克于烧瓶内，加入甲醇30ML，搅拌溶解，滴加2N的氢氧化钠溶液6ML，恒温搅拌反应1小时，浓缩除掉甲醇，剩余水溶液以1N盐酸调节pH至6，调节过程中不断析出白色固体，用乙酸乙酯萃取2次（约25ML/次），废弃水相，合并乙酸乙酯用无水硫酸钠脱水，滤除硫酸钠后将乙酸乙酯浓缩至小体积（<10ML），加入20ML正庚烷，搅拌过夜，析出白色沉淀，过滤沉淀用正庚烷洗一次，抽滤后置于风厨内晾干，称重1.75克，收率66.33%。元素分析：测定值%（理论值%）C:60.25(59.38); N:14.40(14.58); H:6.40(6.51)。1H-NMR(DRX600,CDCl3):δ0.81(6H,S),δ1.25-1.28(1H,t),δ1.37-1.49(2H,t),δ2.30(1H,s),δ2.91(1H,s), δ3.15-3.27(2H,m), δ4.96—5.02(1H,t), δ7.13(1H,s), δ8.37-8.41(1H,t), δ8.44(1H,s), δ8.68-8.72(1H,t), δ9.25(1H,s)。13C-NMR(DRX600, CDCl3): δ22.56, δ22.95, δ25.86, δ38.21,
δ39.92, δ43.33, δ52.56, δ127.21, δ128.70, δ129.42, δ135.72, δ142.75, δ143.72, δ144.30, δ147.55, δ163.05, δ172.72。
实施例3
步骤一、N-（2-吡嗪羰基）-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸（1S，2S，3R，5S）-蒎烷二醇酯的制备
取N-（2-吡嗪羰基）-L-苯丙氨酸3.6克，(1R，2R，3S，5R)-蒎烷二醇-1-三氟乙酸铵-3-甲基丁烷硼酸盐5克，TBTU4克于烧瓶中，加入200ML二氯甲烷，搅拌约10分钟使之溶解，取DIPEA2.6克滴加至烧瓶内，常温搅拌4小时后，浓缩除掉二氯甲烷，加入50ML乙酸乙酯，先后用1N氢氧化钠30ML，5%碳酸氢钠30ML，1%磷酸30ML各洗一次，废弃水相，有机相用无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠后，将有机相减压浓缩得糖浆状N-（2-吡嗪羰基）-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸频那醇酯6.5克，收率93.93%。
步骤二、N-（（S）-1-（R）-1-（二氟硼基）-3-甲基丁基氨基）-1-氧代-3-苯基丙-2-基）吡嗪-2-甲酰胺氢氟酸盐的制备
步骤一产物6.3克，以混合溶剂（丙酮30ML，水5ML）溶解，加入40%氢氟酸6.2克，室温（约25℃）反应6小时，减压浓缩仅剩少量水份，析出固体，过滤固体并用水洗至中性，60℃烘干得淡黄色固体颗粒，淡黄色固体用乙醇同水的混合溶剂重结晶得白色粉末3.71克，收率72.36%。元素分析：测定值%（理论值%）C:55.42(55.88); N:13.25(13,72); H:5.40(5.80)。1H-NMR(DRX600,CDCl3):δ0.76-0.80(6H,m),δ1.08-1.40 (1H,m),δ1.26-1.36(2H,t),δ2.65 (1H,s),δ3.27-3.36(2H,t), δ5.23-5.28(1H,t), δ8.49-8.51(2H,d), δ8.56 (1H,s), δ8.802-8.806(1H,d), δ9.19(1H,s)。 13C-NMR(DRX600, CDCl3): δ21.73, δ23.01, δ25.89, δ38.02, δ38.65, δ50.82, δ127.93, δ129.12, δ129.33, δ134.12, δ142.70, δ144.25, δ148.26, δ164.04, δ176.90。
步骤三、硼替佐米的制备
取步骤二产物3.5克于烧瓶内，加入甲醇35ML，搅拌溶解，滴加2N的氢氧化钠溶液8ML，恒温搅拌反应1小时，浓缩除掉甲醇，剩余少量水溶液以1N盐酸调节pH至6，调节过程中不断析出白色固体，用乙酸乙酯萃取2次（约30ML/次），废弃水相，合并乙酸乙酯用无水硫酸钠脱水，滤除硫酸钠后将乙酸乙酯浓缩至小体积（<10ML），加入20ML正庚烷，搅拌过夜，析出白色沉淀，过滤沉淀用正庚烷洗一次，抽滤后置于风厨内晾干，称重2.42克，收率73.30%。元素分析：测定值%（理论值%）C:60.30(59.38); N:14.18(14.58); H:6.40(6.51)。1H-NMR(DRX600,CDCl3):δ0.81(6H,S),δ1.25-1.29(1H,m),δ2.03(2H,s),δ2.91(1H,s), δ3.18-3.25(2H,m), δ4.96—4.98(1H,d), δ7.04(1H,s), δ8.34-8.37(1H,d), δ8.44-8.45(1H,m), δ8.686-8.692 (1H,d), δ9.263-9.266(1H,d)。 13C-NMR(DRX600, CDCl3): δ22.56, δ22.94, δ25.87, δ38.17, δ39.91, δ52.58, δ127.23, δ128.72, δ129.42, δ135.72, δ142.73, δ143.72, δ144.32, δ147.57, δ163.05, δ172.72。
Claims (6)
1.一种抗肿瘤药物硼替佐米的制备方法，其特征在于：由中间体化合物I同氢氧化钠反应制得硼替佐米，硼替佐米的化学机构式为：
所述中间体化合物I是固态产品，其结构式如下：
式I中Y选自氢原子。
2. 根据权利要求1所述的一种抗肿瘤药物硼替佐米的制备方法，其特征在于：所述中间体化合物I同氢氧化钠反应时投料比例为中间体化合物I：氢氧化钠为1:2-1:3mol/mol，反应温度为20-25℃。
3.根据权利要求1所述的一种抗肿瘤药物硼替佐米的制备方法，其特征在于：所述中间体化合物I的制备是由化合物II同氢氟酸或含氟碱金属盐反应制得，II结构式如下：
4.根据权利要求3所述的一种抗肿瘤药物硼替佐米的制备方法，其特征在于：所述由化合物II制备化合物I的过程中，采用有机溶剂或有机溶剂同水混合作为反应溶剂，混合溶剂配制比例为有机溶剂：水为3:1-10:1(V/V)，优选5:1-6:1(V/V)，有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯中的一种，反应温度0-60℃，反应时间4-6小时。
5.根据权利要求4所述的一种抗肿瘤药物硼替佐米的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为丙酮。
6.根据权利要求4所述的一种抗肿瘤药物硼替佐米的制备方法，其特征在于：所述反应温度20-30℃。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310460218.0A CN103554219A (zh) | 2013-10-01 | 2013-10-01 | 一种制备硼替佐米的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310460218.0A CN103554219A (zh) | 2013-10-01 | 2013-10-01 | 一种制备硼替佐米的方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103554219A true CN103554219A (zh) | 2014-02-05 |
Family
ID=50008610
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201310460218.0A Pending CN103554219A (zh) | 2013-10-01 | 2013-10-01 | 一种制备硼替佐米的方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103554219A (zh) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106770877A (zh) * | 2017-03-29 | 2017-05-31 | 昆明贵研药业有限公司 | 一种硼替佐米手性异构体的检测方法 |
| CN107880096A (zh) * | 2016-09-30 | 2018-04-06 | 上海百灵医药科技有限公司 | 硼替佐米的制备方法及其中间体 |
| CN110372612A (zh) * | 2019-08-17 | 2019-10-25 | 西安都创医药科技有限公司 | 一种硼替佐米衍生物的制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005097809A2 (en) * | 2004-03-30 | 2005-10-20 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Synthesis of boronic ester and acid compounds |
| CN101812026A (zh) * | 2010-04-12 | 2010-08-25 | 孙江涛 | 一种硼替佐米的合成方法 |
| CN103204902A (zh) * | 2012-01-14 | 2013-07-17 | 成都爱群科技有限公司 | 水相合成制备硼替佐米的新型关键中间体及其在硼替佐米合成中的应用 |
-
2013
- 2013-10-01 CN CN201310460218.0A patent/CN103554219A/zh active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005097809A2 (en) * | 2004-03-30 | 2005-10-20 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Synthesis of boronic ester and acid compounds |
| CN101812026A (zh) * | 2010-04-12 | 2010-08-25 | 孙江涛 | 一种硼替佐米的合成方法 |
| CN103204902A (zh) * | 2012-01-14 | 2013-07-17 | 成都爱群科技有限公司 | 水相合成制备硼替佐米的新型关键中间体及其在硼替佐米合成中的应用 |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107880096A (zh) * | 2016-09-30 | 2018-04-06 | 上海百灵医药科技有限公司 | 硼替佐米的制备方法及其中间体 |
| CN106770877A (zh) * | 2017-03-29 | 2017-05-31 | 昆明贵研药业有限公司 | 一种硼替佐米手性异构体的检测方法 |
| CN110372612A (zh) * | 2019-08-17 | 2019-10-25 | 西安都创医药科技有限公司 | 一种硼替佐米衍生物的制备方法 |
| CN110372612B (zh) * | 2019-08-17 | 2021-06-25 | 西安都创医药科技有限公司 | 一种硼替佐米衍生物的制备方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103880892B (zh) | 酰基二茂铁缩肼基二硫代甲酸酯Schiff碱及其制备方法 | |
| EP2694469B1 (fr) | Procede de preparation de composes formamides | |
| CN103012551B (zh) | 一种高纯度硼替佐米的合成方法及其中间体 | |
| CN102020679A (zh) | 一种以草酸盐制备洛铂三水合物的方法 | |
| CN103554219A (zh) | 一种制备硼替佐米的方法 | |
| CN101412732B (zh) | 三水合3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸高纯稳定晶体及其制备方法 | |
| CN106565607B (zh) | 一种l-肌肽的合成方法 | |
| CN103373960B (zh) | 一种托伐普坦中间体及其制备方法 | |
| CN103739545B (zh) | 一种简便的维生素b6的制备方法 | |
| CN103664961B (zh) | 一种西地那非的合成工艺 | |
| Micheloni | Small Synthetic Macrocyclic Cages. Proton Transfer Properties and Metal Complexes | |
| CN113754608A (zh) | 一种二恶唑酮类化合物的合成方法 | |
| CN102584804B (zh) | 一种三苯甲基奥美沙坦酯脱保护基制备奥美沙坦酯的工艺 | |
| CN107613973A (zh) | 化学合成吡咯连接的二价化合物的方法及其组合物 | |
| CN103073498A (zh) | (R)-α-氨基己内酰胺的制备新方法 | |
| Tatsumoto et al. | Pyridoxal-and metal-catalyzed. beta.-elimination, decarboxylation, and dealdolation reactions of. beta.-hydroxyglutamic acid | |
| CN105618146A (zh) | 一种钌卡宾催化剂及其合成方法 | |
| FR3004181A1 (fr) | Procede de preparation de composes oxyboranes | |
| CN103145613B (zh) | 一种(e)-3-(2-环丙基-4-(4-氟苯基))喹啉-2-丙烯醛的合成方法 | |
| WO2013182993A1 (fr) | Procédé de préparation de composés azotés | |
| CN101885694B (zh) | 一种含砜基脂肪胺及其盐的制备工艺 | |
| CN110054588B (zh) | 一种6-苄氧基-7-甲氧基-3,4-二氢异喹啉的合成方法 | |
| CN102464605B (zh) | 4-硝基-哌啶衍生物的制备方法 | |
| CN1488635A (zh) | 制备vc磷酸酯镁的新方法 | |
| CN102850251A (zh) | 二吡咯甲烷类化合物的合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20140205 |