CN1488635A - 制备vc磷酸酯镁的新方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种以VC为原料制备VC磷酸酯镁的新方法，在VC制备5，6－O－异丙叉VC时，所用催化剂为三氯氧磷，与下步磷酸酯化反应所用原料相同，不仅减少一种物料的采购和管理，且制得的5，6－O异丙叉VC可不经过滤分离，就可直接用于下步磷酸酯化反应，该方法省时、省力、节能，制得的VC磷酸酯镁纯度高，符合化妆品级标准要求。
Description
(一)技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种制备VC磷酸酯镁的新方法。
(二)背景技术
VC磷酸酯镁(Ascorbyl Phospha Magnesium，简称AP-Mg)是化学性质最稳定的VC衍生物之一，进入人体后能迅速酶解成VC。其稳定性表现在不易氧化，不怕碱，不受金属离子影响等，如在室温条件下，75％相对湿度的环境中，储存24个月，完好率仍在95％以上；又如在218℃烘烤25分钟，结构不变。它的这些优点，克服了VC本身不稳定易氧化分解，应用条件受限的不足，间接扩大了VC的应用范围。目前AP-Mg已广泛应用于食品、饲料、化妆品、洗涤剂、血浆等需要添加VC的产品，使VC多途径发挥作用。
VC磷酸酯镁分子式及分子量：C6H6O9PMg1.5.5H2O＝379.61
结构式：
AP-Mg制备方法报道较多，如：
(1)VC直接酯化法(日本专利43-9218、52-18191，美国专利3,671,549)，制得的产物是混合物，很难通过分离、纯化得到较高纯度的Ap-Mg。
(2)先将VC 5、6位上的羟基经缩酮化反应制成5，6-O-异丙叉VC，再进行磷酸酯化反应法，如美国专利4,999,437介绍的AP-Mg的制备方法是这样的：将24％发烟硫酸加入丙酮中，慢慢加入VC，0℃反应6小时，冷却到-15℃，过滤，滤饼5，6-O-异丙叉VC可不经洗涤压干后转入预先加入吡啶的水溶液中，用KOH调PH 12-13，在此条件下缓慢加入POCL3，加完后，0℃保温30分钟，然后再加入MgCl2.6H2O(预先配成30％水溶液)，搅拌1小时，析晶，过滤，除无机盐K.Mg.PO4.6H2O，滤液浓缩至一定体积后加入甲醇，搅拌1小时，析晶，过滤，再次除无机盐KCl，经两次除盐后的滤液浓缩至一定体积后，用强酸型离子交换树脂进行交换，收集交换液和洗脱液(PH 1.2-0.8)，加MgO反应，过滤除少量不溶物后，滤液浓缩至一定体积后加入甲醇，搅拌，析晶，过滤，洗涤干燥，得VC磷酸酯镁(投VC120g，得AP-Mg190～210g，其中杂质2，2-2-VC磷酸酯镁的含量3％-7％，VC含量42～46％)。
上述制备VC磷酸酯镁的方法(2)的操作步骤比较繁琐，其中不仅增加了两次除无机盐的操作过程，而且第一步制得的5，6-O-异丙叉VC必须从反应液中过滤分离出来，所以在潮湿季节难以制得合格的5，6-O-异丙叉VC，原因是5，6-O-异丙叉VC在酸性条件下过滤接触空气很快分解成VC。再有大量使用发烟硫酸(1∶0.3～0.4)，不仅严重腐蚀设备，而且也造成环境污染。此外方法(2)制得的VC磷酸酯镁的纯度较差，用溶媒进行精制，即便精制率低到40％时，纯度仍达不到化妆品级的要求。食品级标准AP-Mg，含量≥85％，而化妆品级标准AP-Mg，含量≥95％。
(3)CN1025858C(授权公告日：1994年9月7日)公开了一种生产2-磷酸抗坏血酸酯的方法。该方法是使任选在5-位和6-位上被保护的抗坏血酸进行磷酸化同时，维持在反应混合物中任意选择地被保护的抗坏血酸的浓度小于0.3M，而在需要时除去任何保护基团。发明人讲，采用其发明方法，可高产率并以工业化规模来生产2-磷酸抗坏血酸酯。专利说明书中公开了实例17个，对比实例3个，参考实例1个。前两种实例给出的VC-2-磷酸酯镁产量和收率是通过HPLC外标法从反应液中测出来的，并不是拿到的VC-2-磷酸酯镁成品的收率。要从反应液中拿到成品还需经过离子交换、成盐，精制三步。所以说，不能简单地将用HPLC外标法测出的反应液中VC-2-磷酸酯镁收率与拿到的成品VC磷酸酯镁收率相比较。按实施例方法获得的成品用本发明所用HPLC方法测定，含量仅85％左右，只符合食品级标准。参考实例给出了从反应物中拿到VC磷酸酯镁的方法，但产品收率仍然是从反应液中计算出来的，含量是用HPLC面积百分数测定出来的。而用HPLC面积百分数法与用HPLC外标法测出的含量不具有可比性。所以方法(3)提供的制备VC磷酸酯镁的方法不仅繁琐，而且产品质量不符合化妆品级要求。
(三)发明内容
本发明要解决的技术问题，是提供一种新的制备VC磷酸酯镁的方法，以制得符合化妆品级标准的AP-Mg。
采用的技术方案是：
制备VC磷酸酯镁的新方法，包括以下反应步骤：
1、将丙酮、三氯氧磷、VC，按VC∶丙酮∶三氯氧磷＝1g∶4.2ml∶0.1-0.2ml的比例依次加入反应瓶中0-50℃，搅拌1-10小时，备用。或者过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，制得5，6-O-异丙叉VC干品，用于下步磷酸酯化反应。
2、将水、氢氧化钠加入反应瓶中，再将备用1转入其中，减压蒸馏回收丙酮，所剩溶液加定量吡啶，搅拌冷却至0-10℃，用氢氧化钠溶液调反应液PH 12-13，滴加三氯氧磷，同时保持温度在0-10℃，PH 12-13。滴完，继续反应30分钟。VC∶水∶氢氧化钠∶吡啶∶三氯氧磷＝1g∶25-26ml∶0.5-0.8g∶1.02∶0.67ml；
3、减压回收反应液2中的吡啶。残液加水稀释至VC投入量的37-38倍量(g/ml)，再经732#离子交换树脂交换，洗脱，收集PH2.5左右的交换液和洗脱液。
4、在上述交换液中加入氧化镁，氧化镁加入量与VC比为VC∶MgO＝1g∶1.60g-1.73g。于30-35℃搅拌，反应1-2小时，过滤，滤液浓缩至VC∶浓缩液＝1g∶8-10ml后，加入甲醇，使浓缩液与甲醇之比为浓缩液∶甲醇＝1ml∶2ml，搅拌，析晶，过滤，干燥，得VC磷酸酯镁粗品。收率59％-62％。
5.将上述AP-Mg粗品加入一定量水溶解后，加活性炭脱色，加甲醇，搅拌析晶，过滤，洗涤，干燥，即得AP-Mg精品。精制率73％-75％，AP-Mg含量可达到95％-98％，其中杂质2，2′-2-VC磷酸酯镁的含量＜0.5％，加入水量为AP-Mg∶水＝1g∶5-10ml。
按照本发明的技术方案制备AP-Mg具有以下优点：
1、由于在制备5，6-O-异丙叉VC时采用POCl3作催化剂，与后步磷酸酯化所用原料一致，这不仅减少了原料的种类，而且制得的5，6-O-异丙叉VC可不经过滤分离，直接转入下步物料中进行磷酸酯化反应，与对比文献比割去了三步过滤，可省时、省力，节能，尤其5，6-O-异丙叉VC不经过滤分离，则可避免或减少它在过滤过程中遇空气分解成VC，对后步产品的纯度提供了保障。
2、由此方法制得的AP-Mg粗品，仅经一步精制便可制得化妆品级标准的AP-Mg，大幅度提高VC的附加值。
(四)附图说明
图1是一种对比文献制备VC磷酸酯镁的反应流程。
图2是本发明的一种实施例的反应流程。
(五)具体实施方式
实施例一
制备VC磷酸酯镁的新方法，包括以下步骤：
1、在干燥的装有机械搅拌、温度计、干燥管的100ml四颈瓶中加入57.2ml丙酮，2.7ml三氯氧磷，搅拌下加入13.5gVC，20℃，搅拌4小时，待用。
2、在装有机械搅拌、温度计、PH计、滴加漏斗的1000ml四颈瓶中，加入342ml水，加入氢氧化钠10.3g，搅拌下，将待用的反应液1转入其中，减压蒸馏除丙酮，加13.8ml吡啶，冷却至0-10℃，用氢氧化钠水溶液调反应液PH12-13，滴加三氯氧磷9ml，同时保持温度0-10℃，PH12-13，滴加完毕后，继续反应30分钟。
3、水浴加热，减压回收吡啶，所剩溶液加水稀释至500ml，经732#离子交换树脂交换，收集交换液和洗脱液(PH2.5左右)，加氧化镁23.4g，30-35℃反应1小时，放置过夜，次日过滤，滤液浓缩至120ml，加入240ml甲醇，析出沉淀，放置过夜，次日过滤，洗涤，干燥，得AP-Mg粗品17.5g，收率60.1％。
4、AP-Mg粗品加5倍量水溶解，加炭脱色后，滴加甲醇，析晶，放置，过滤，洗涤干燥，得精品12.97g，精制率74.1％，含量96.2％(HPLC法测定)，其中杂质2，2′-2-VC磷酸酯镁的含量＜0.5％。
实施例二
实施例二与实施例一基本相同，其不同之处在于：
步骤1中的三氯氧磷用量为2.0ml，反应温度25℃，反应时间4小时；
步骤2中氢氧化钠用量为7.7g；
步骤3中氧化镁用量为22.5g；
步骤4中加入水量为VC量的10倍；
粗品AP-Mg得量18.1g，收率62.1％；
精品AP-Mg得量13.4g，收率74％；
含量97.1％(HPLC法测定)，其中杂质2，2′-2-VC磷酸酯镁的含量＜0.5％。
实施例三
实施例三与实施例一基本相同，其不同之处在于：
步骤1中的三氯氧磷用量为1.35ml，反应温度30℃，反应时间2小时；
步骤2中氢氧化钠用量为6.8g：
步骤3中氧化镁用量为22.5g；
粗品AP-Mg得量17.3g，收率59.5％；
精品AP-Mg得量12.8g，收率73.7％；
含量95.9％(HPLC法测定)，其中杂质2，2′-2-VC磷酸酯镁的含量＜0.5％。
实施例四
实施例四与实施例一基本相同，其不同之处在于：
步骤1中的三氯氧磷用量为2.7ml，反应温度30℃，反应时间2小时；
步骤2中氢氧化钠用量为10.8g；
步骤3中氧化镁用量为23.4g；
粗品AP-Mg得量17.8g，收率61.2％；
精品AP-Mg得量13.3g，收率74.7％。
含量96.6％(HPLC法测定)，其中杂质2，2′-2-VC磷酸酯镁的含量＜0.5％。
Claims (4)
1、制备VC磷酸酯镁的新方法，包括以下反应步骤：
a、将丙酮、三氯氧磷、VC依次加入反应瓶中，0-50℃，搅拌1-10小时，备用，或者过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，制得5，6-O-异丙叉VC干品，用于下步磷酸酯化反应；
b、将水、氢氧化钠加入反应瓶中，再将备用1转入其中，减压蒸馏回收丙酮，所剩溶液加定量吡啶，搅拌冷却至0-10℃，用氢氧化钠溶液调反应液PH12-13，滴加适量的三氯氧磷，同时保持温度在0-10℃，PH12-13，滴完，继续反应30分钟；
c、水浴加热，减压回收吡啶，所剩溶液加水稀释至VC投入量的37-38倍量(g/ml)，再经732#离子交换树脂交换，收集交换液和洗脱液PH2-3；
d、在上述交换液中加入适量氧化镁，于30-35℃搅拌反应1-2小时，过滤，液浓缩至一定体积后，加入定量甲醇，搅拌，析晶，过滤，干燥，得VC磷酸酯镁粗品；收率可达59-62％左右；
e、将上述AP-Mg粗品加入一定量水溶解后，加活性炭脱色，加甲醇，搅拌析晶，过滤，洗涤，干燥，即得AP-Mg精品，HPLC外标法测定，AP-Mg含量95-98％，其中杂质2，2′-2-VC磷酸酯镁的含量＜0.5％，精制率可达73-75％；
其特征在于：步骤a所用催化剂为POCl3，所得5，6-O-异丙叉VC可不必过滤分离，就可直接用于磷酸酯化反应，其中：VC∶丙酮∶POCl3＝1g∶4.2ml∶0.1-0.2ml。
2、根据权利要求1所述的VC磷酸酯镁制备的新方法，其特征在于，步骤a中的反应时间为2-4小时，反应温度为20-30℃。
3、根据权利要求1所述的VC磷酸酯镁制备的新方法，其特征在于，步骤b中，VC∶NaOH∶吡啶∶POCl3∶水＝1g∶0.5-0.8g∶1.02ml∶0.67ml∶25.3ml。
4、根据权利要求1所述的VC磷酸酯镁制备的新方法，其特征在于，步骤d中，VC∶MgO＝1g∶1.60-1.73g。
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