CN108610279A - 一种新型合成顺式-1-苄基-3-甲氨基-4-甲基-哌啶的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种新型合成顺式‑1‑苄基‑3‑甲氨基‑4‑甲基‑哌啶的方法。在本发明中，以氨基吡啶为原料，芳胺甲基化由原来的两步反应减少到一步反应，避免了生产不友好的锂铝氢还原，避免了剧毒管制品氯甲酸甲酯，所用物料简单易得，适合工业化，减少了大量难以处理的含铝废水的产生，生产周期得到了显著的缩短，提高了产能。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成领域，具体地涉及一种新型合成顺式-1-苄基-3-甲氨基-4-甲基-哌啶的方法。
技术背景
顺式-1-苄基-3-甲氨基-4-哌啶是一种重要的医药化工原料，是上市药物托法替尼的重要中间体（参见CN1729192A）。所述化合物具体结构如下：
该产品是油状，一般以二盐酸盐的形式分离。目前文献报道的方案可以分为三类，第一类是从对应的哌啶酮中间体出发还原胺化合成顺式产物，第二类是从吡啶中间体出发金属催化的方法合成顺式产物，第三类是从氨基吡啶出发经苄基化以及还原得到顺式产物。
第一类方案反应式综合如下：
这类方案以对应的哌啶酮中间体5还原胺化得到化合物6。哌啶酮中间体5的合成报道有几种方法，较优的有两种，分别是Org.Process. Res. Dev. 2003,7,115-120 报道的以吡啶化合物1出发合成，另一种是专利CN101759630A 报道的以羟基吡啶化合物7出发合成。这类方案涉及到合成中间体氧化态的调整：从醇氧化到酮然后再还原胺化成目标产物，合成路线长，总收率低，不适合工业化生产。
第二类的方案反应式如下：
该类方案是Org. Process. Res. Dev. 2005, 9,51-56 报道的以铑金属催化氢化底物11获得顺式产物。该方法由于使用到贵重金属，虽然可以部分回收贵金属，但仍使得整个生产成本较高，而且需要使用高压加氢设备。
第三类的方案反应式如下:
该方案是CN 104710346 A报道的以还原苄基吡啶盐得到N-苄基哌啶，从而获得顺式产物的方法。该方法从工业化原料10出发，使用较为廉价的物料，经过四步反应，主要特点在于硼氢化钠还原吡啶盐得到目标产品。缺点在于两步甲基化的过程繁琐，并且产生大量的含铝的废水。
就列举的三个方案比较，总体来说第三个方案从原料价格，生产周期，安全环保方面具有较高的工业化价值。但从合成路线上看，为了进一步缩短路线，减少难以处理的含铝废水，甲基化过程需寻找更加简便的方式进行合成。
发明内容
为了克服现有技术所存在的甲基化过于繁琐的缺点，本发明提供了一种新型合成顺式-1-苄基-3-甲氨基-4-甲基-哌啶的方法。
本发明的目的在于提供一种合成顺式-1-苄基-3-甲氨基-4-甲基-哌啶的方法，其特征在于，所述反应式如下：
具体步骤如下：
步骤一: 以氨基吡啶10为原料，在多聚甲醛，甲醇钠和硼氢化钠的作用下在质子性溶剂中反应生成化合物14；其中氨基吡啶10与多聚甲醛的摩尔比为1:1-3；氨基吡啶10与甲醇钠的摩尔比为1:1-3；氨基吡啶10与硼氢化钠的摩尔比为1:1-2; 溶剂用量为氨基吡啶10的5-20倍重量；反应温度为-20 - 40℃；
步骤二：化合物14在非质子性溶剂中与溴化苄生成1-苄基-3-甲氨基-4-甲基-吡啶溴化盐15；其中化合物14与溴化苄的摩尔比为1:1-3；溶剂用量为化合物14的5-15倍重量；
步骤三：将1-苄基-3-甲氨基-4-甲基-吡啶溴化盐15在醇类溶剂中用硼氢化钠还原后与盐酸乙醇溶液成盐获得最终产物6；其中化合物15与硼氢化钠的摩尔比为1:2-6；溶剂用量为化合物15的5-15倍重量；反应温度为0 -70℃；成盐用盐酸乙醇溶液的浓度为1-8M；溶液用量为化合物15的1-4倍重量。
优选地，在步骤一中，氨基吡啶10与多聚甲醛的摩尔比为1:2；氨基吡啶10与甲醇钠的摩尔比为1:1.5;氨基吡啶10与硼氢化钠的摩尔比为1:2；溶剂用量为氨基吡啶10的8-14倍；反应温度为0 - 30℃；
优选地，在步骤二中，化合物14与溴化苄的摩尔比为1:2；溶剂用量为化合物14的8-12倍重量；
优选地，在步骤三中，化合物15与硼氢化钠的摩尔比为1:3；溶剂用量为化合物15的8-12倍重量；反应温度20-30℃。
两步甲基化的合成方法（CN104710346A），收率只有60-70%，与其相比较，本发明的一步甲基化收率大于90%。且两步甲基化的合成方法用到了比较危险的试剂锂铝氢，放大使用有较大的风险。而本发明使用硼氢化钠，减轻了操作上的危险程度。两步甲基化产生较多的铝盐，由于其溶解性不好，后处理比较繁琐。而本发明的后处理不会产生处理上的问题，大大简化了后处理的方式。
关于本发明的技术效果：
1） 该方法从氨基吡啶出发，经一锅法，直接得到单甲基化产物，利用此方法未检测出二甲基化副产物。
2） 生产周期较两步甲基化具有大幅度的缩减，并且避免了含铝的废水，整个操作过程对投料的条件没有锂铝氢苛刻，简化了操作方式。
3） 整个物料成本也得到了大幅降低，所有使用物料价格便宜，市场供应充足。
具体实施方式
制备实施例1： 化合物6的合成和中间体的制备
向250ml 反应瓶中加入4-氨基-3-甲基吡啶10 （10 g，92.4mmol），加入甲醇（100 g），开始搅拌，温度低于30度下，加入甲醇钠（7.48 g，138.6mmol），加入多聚甲醛（5.54 g，184mmol），加毕。反应液过夜搅拌，HPLC 检测原料小于3%，判定第一阶段反应结束。在温度低于30度下，分批次加入硼氢化钠（7.0 g，184.8mmol），搅拌5-8个小时，HPLC 检测原料小于3%，判定反应结束。减压浓缩反应液至一半，在温度低于30度下，用3M 盐酸淬灭反应，二氯甲烷萃取两次，合并有机相，减压浓缩得到黄色固体化合物14（10.8 g，89.63mmol），HPLC含量检测，收率为97%。
向250ml反应瓶中加入3-甲氨基-4-甲基吡啶14（10 g，81.8mmol），加入丙酮（80g），开始搅拌溶解。在温度低于30度下，往反应液中滴加溴化苄（21 g， 122.7mmol），滴加完毕，继续在此温度下搅拌过夜，HPLC 检测化合物14小于1%。将此反应液过滤，滤饼鼓风烘箱干燥，得到淡黄色固体（21.6 g，73.62mmol），HPLC 含量检测，收率为91%。
向250ml反应瓶中加入1-苄基-3-甲氨基-4-甲基-吡啶溴化盐15（10 g，34.1mmol），加入乙醇（100g），开始搅拌，在温度低于30度下，往反应液中加入硼氢化钠（3.87g，102.3mmol），加毕，反应液搅拌16个小时，HPLC 检测化合物15小于1%。往反应液中滴加2MHCl，加至反应体系中不在有气泡产生，减压浓缩反应液至三分之一体积，加入二氯甲烷萃取两次，合并有机相，减压浓缩至基本无溶剂流出。往粗品中，加入乙醇（40g），在温度低于30度下，滴加入2M 盐酸乙醇（20ml），有固体析出，加毕，继续搅拌1小时，抽滤，滤饼减压干燥，得到白色产品（6.9 g，23.8mmol），收率70%。
制备实施例2：化合物6的合成
向250ml 反应瓶中加入4-氨基-3-甲基吡啶10 （10 g，92.4mmol），加入甲醇（100 g），开始搅拌，温度低于30度下，加入甲醇钠（11.22 g，207.9mmol），加入多聚甲醛（2.77 g，92mmol），加毕。反应液过夜搅拌，HPLC 检测原料小于3%，判定第一阶段反应结束。在温度低于30度下，分批次加入硼氢化钠（3.5g，92.4mmol），搅拌5-8个小时，HPLC 检测原料小于3%，判定反应结束。减压浓缩反应液至一半，在温度低于30度下，用3M 盐酸淬灭反应，二氯甲烷萃取两次，合并有机相，减压浓缩得到黄色固体化合物14（10.6 g，87.78mmol），HPLC 含量检测，收率为95%。
制备实施例3： 化合物6的合成
向250ml 反应瓶中加入4-氨基-3-甲基吡啶10 （10 g，92.4mmol），加入甲醇（100 g），开始搅拌，温度低于30度下，加入甲醇钠（4.99 g，92.4mmol），加入多聚甲醛（8.31 g，277mmol），加毕。反应液过夜搅拌，HPLC 检测原料小于3%，判定第一阶段反应结束。在温度低于30度下，分批次加入硼氢化钠（3.5 g，92.4mmol），搅拌5-8个小时，HPLC 检测原料小于3%，判定反应结束。减压浓缩反应液至一半，在温度低于30度下，用3M 盐酸淬灭反应，二氯甲烷萃取两次，合并有机相，减压浓缩得到黄色固体化合物14（10.4 g，85.9mmol），HPLC 含量检测，收率为93%。
本发明的一种新型顺式-1-苄基-3-甲氨基-4-甲基-哌啶的合成方法已经通过具体地实例进行了描述，本领域技术人员可借鉴本发明内容，适当改变原料，工艺条件等环节实现相应的其他目的，其相关改变都没有脱离本发明的内容，所有类似的替换和改动对于本领域技术人员来说是显而易见的，都被视为包括在本发明的范围之内。
Claims (4)
1.一种新型合成顺式-1-苄基-3-甲氨基-4-甲基-哌啶的方法，其特征在于，所述反应式如下：
包括以下步骤：
步骤一: 以化合物10氨基吡啶为原料，在多聚甲醛，甲醇钠和硼氢化钠的作用下在质子性溶剂中反应生成化合物14；其中化合物10与多聚甲醛的摩尔比为1:1-3；化合物10与甲醇钠的摩尔比为1:1-3；化合物10与硼氢化钠的摩尔比为1:1-2; 溶剂用量为化 合物10的5-20倍重量；反应温度为-20 - 40℃；
步骤二：化合物14在非质子性溶剂中与溴化苄生成化合物15，即：1-苄基-3-甲氨基-4-甲基-吡啶溴化盐；其中化合物14与溴化苄的摩尔比为1:1-3；溶剂用量为化合物14的5-15倍重量；
步骤三：将化合物15在醇类溶剂中用硼氢化钠还原后与盐酸乙醇溶液成盐获得最终产物6；其中化合物15与硼氢化钠的摩尔比为1:2-6；溶剂用量为化合物15的5-15倍重量；反应温度为0 -70℃；成盐用盐酸乙醇溶液的浓度为1-8M；溶液用量为化合物15的1-4倍重量。
2.根据权利要求1所述的一种新型合成顺式-1-苄基-3-甲氨基-4-甲基-哌啶的方法，其特征在于，步骤一中，化合物10与多聚甲醛的摩尔比为1:2；化合物10与甲醇钠的摩尔比为1:1.5; 化合物10与硼氢化钠的摩尔比为1:2；溶剂用量为氨基吡啶10的8-14倍；反应温度为0-30℃。
3.根据权利要求1所述的一种新型合成顺式-1-苄基-3-甲氨基-4-甲基-哌啶的方法，其特征在于，步骤二中，化合物14与溴化苄的摩尔比为1:2；溶剂用量为化合物14的8-12倍重量。
4.根据权利要求1所述的一种新型合成顺式-1-苄基-3-甲氨基-4-甲基-哌啶的方法，其特征在于，步骤三中，化合物15与硼氢化钠的摩尔比为1:3；溶剂用量为化合物15的8-12倍重量；反应温度20-30℃。
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