JP2003026683A - 新規ガランタミン類縁体 - Google Patents
新規ガランタミン類縁体Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】優れたアセチルコリンエステラーゼ阻害作用を
持つ化合物を提供することを目的とする。 【解決手段】一般式（I） 【化1】 〔式中、Rは水素原子、C1-C6アルキル基等を示し、Aは
カルボニル基等を示し、AlkはC2-C4アルキレン基等を示
し、Qはシクロアルキル基、アリール基等を示す。〕で
表される化合物、又は、その薬理学上許容される塩。
持つ化合物を提供することを目的とする。 【解決手段】一般式（I） 【化1】 〔式中、Rは水素原子、C1-C6アルキル基等を示し、Aは
カルボニル基等を示し、AlkはC2-C4アルキレン基等を示
し、Qはシクロアルキル基、アリール基等を示す。〕で
表される化合物、又は、その薬理学上許容される塩。
Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、優れたアセチルコ
リンエステラーゼ阻害活性を有する新規ガランタミン類
縁体に関する。 【０００２】 【従来の技術】アルツハイマー病は脳内のアセチルコリ
ン系神経の変性によって引き起こる認知機能障害(記
憶、判断、障害、見当識、実行機能の障害)である。こ
の症状は脳内のアセチルコリン濃度を高めることで改善
されると考えられたことから、アセチルコリンエステラ
ーゼ阻害作用を有する化合物がアルツハイマー病治療薬
として期待された。そして、その候補化合物としてタク
リンやフィゾスチグミンが見出されたが、前者は肝機能
障害を引き起こすこと、また後者は代謝的に不安定で作
用持続が極めて短いこと等が問題で実用化には至ってい
ない。しかしながら、タクリンやフィゾスチグミンが臨
床試験である程度の効果が認められている点から、これ
らの阻害剤の欠点を克服する新たな治療薬の開発が活発
に行われた。その結果、塩酸ドネペジル (エーザイ) や
ガランタミン (ワルツハイム) が見出され、これら新薬
は重篤な副作用は無く、代謝的にも安定な化合物で、ア
ルツハイマー病治療薬として現在、ドネペジルは世界30
ヶ国で、ガランタミンはヨーロッパにおいて発売、利用
されている。また、ガランタミンは世界中の研究者によ
って、合成並びに誘導体研究が活発に行われており、更
なる活性の向上が報告されていることから、アルツハイ
マー病治療薬として非常に期待されている化合物であ
る。しかし、これまでの誘導体研究は、十分な活性化合
物を見出していなかった。 【０００３】 【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、各種ガ
ランタミン誘導体について検討した結果、後述する一般
式（I）を有する化合物が高い活性を示し、アルツハイ
マー病の治療薬として有用であることを見出し、本発明
を完成させた。 【０００４】 【課題を解決するための手段】本発明は、下記一般式
（I） 【０００５】 【化２】 【０００６】（式中、Rは水素原子、C1-C6アルキル基、
又は、＜置換基群α＞及び＜置換基群β＞より選択され
る置換基で１又は２置換されたC1-C6アルキル基を示
し、Aはカルボニル基又はヒドロキシメチレン基を示
し、AlkはC2-C4アルキレン基、又は、＜置換基群β＞よ
り選択される置換基で１置換されたC2-C4アルキレン基
を示し、Qはシクロアルキル基、アリール基、複素環
基、＜置換基群α＞より選択される置換基で１置換され
たシクロアルキル基、＜置換基群α＞より選択される置
換基で１置換されたアリール基、又は、＜置換基群α＞
より選択される置換基で１置換された複素環基を示
す。）で表される化合物、又は、その薬理学上許容され
る塩である。 ＜置換基群α＞アミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ
基、C2-C7アルキルオキシカルボニル基、C 1-C6アルキル
オキシ基、シリルオキシ基、アリールスルホンアミド
基、C1-C6アルキルアミノ基、ジC1-C12アルキルアミノ
基、及び、C2-C7アルキルオキシカルボニルアミノ基。 ＜置換基群β＞アリール基、複素環基、アリールオキシ
基、アリールチオ基、＜置換基群α＞より選択される置
換基で１置換されたアリール基、＜置換基群α＞より選
択される置換基で１置換されたアリールオキシ基、＜置
換基群α＞より選択される置換基で１置換されたアリー
ルチオ基、及び、＜置換基群α＞より選択される置換基
で１置換された複素環基。 【０００７】上記一般式のAにおいて好適には、ヒドロ
キシメチレン基であり、更に好適には、（S）−ヒドロ
キシメチレン基である。 【０００８】上記一般式（I）中、Rにおける「C1-C6ア
ルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−
ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、
２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピ
ル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、４−メチルペンチ
ル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メ
チルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメ
チルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチ
ルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチル
ブチル、２−エチルブチルのような炭素数１乃至６個の
直鎖又は分枝鎖アルキル基を挙げることができ、好適に
は炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルキル基であ
る。 【０００９】上記一般式（I）中、Alkにおける「C2-C4
アルキレン基」としては、例えば、エチレン、プロピレ
ン、エチルエチレン、トリメチレン、テトラメチレンの
ような炭素数２乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルキレン基
を挙げることができ、好適にはエチレン又はトリメチレ
ンである。 【００１０】上記一般式（I）中、Qにおける「シクロア
ルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプ
チル、ノルボルニル、アダマンチルのような縮環してい
てもよい３乃至１０員飽和環状炭化水素基を挙げること
ができ、好適には５乃至１０員飽和環状炭化水素基であ
る。 【００１１】上記一般式（I）中、Q及び置換基群βにお
ける「アリール基」としては、例えば、フェニル、イン
デニル、ナフチル、フェナンスレニル、アントラセニル
のような炭素数５乃至１４個の芳香族炭化水素基を挙げ
ることができ、好適にはフェニル基である。 【００１２】尚、上記「アリール基」は、炭素数３乃至
１０個のシクロアルキル基と縮環していてもよく、例え
ば、２−インダニルのような基を挙げることができる。 【００１３】上記一般式（I）中、置換基群βにおける
「アリールオキシ基」とは、前述の「アリール基」が酸
素原子を介して結合するような基をいい、例えば、フェ
ニルオキシ、インデニルオキシ、ナフチルオキシ、フェ
ナンスレニルオキシ、アントラセニルオキシのような炭
素数５乃至１４個の芳香族炭化水素基を挙げることがで
き、好適にはフェニルオキシ基である。 【００１４】尚、上記「アリールオキシ基」は、炭素数
３乃至１０個のシクロアルキル基と縮環していてもよ
く、例えば、２−インダニルのような基を挙げることが
できる。 【００１５】上記一般式（I）中、置換基群βにおける
「アリールチオ基」とは、前述の「アリール基」が硫黄
原子を介して結合するような基をいい、例えば、フェニ
ルチオ、インデニルチオ、ナフチルチオ、フェナンスレ
ニルチオ、アントラセニルチオのような炭素数５乃至１
４個の芳香族炭化水素基を挙げることができ、好適には
フェニルチオ基である。 【００１６】尚、上記「アリールチオ基」は、炭素数３
乃至１０個のシクロアルキル基と縮環していてもよく、
例えば、２−インダニルのような基を挙げることができ
る。 【００１７】上記一般式（I）中、Q及び置換基群βにお
ける「複素環基」とは、硫黄原子、酸素原子又は／及び
窒素原子を１乃至３個含む５乃至７員複素環基を示し、
例えばフリル、チエニル、ピロリル、アゼピニル、ピラ
ゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリ
ル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサ
ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾ
リル、ピラニル、 ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニ
ル、ピラジニルのような芳香族複素環基及びモルホリニ
ル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリニル、イ
ミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピ
ラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニルのようなこれら
の基に対応する、部分若しくは完全還元型の基を挙げる
ことができ、好適には、窒素原子を少なくとも１個含
み、酸素原子又は硫黄原子を含んでいてもよい５乃至７
員複素環基を示し、例えばピロリル、アゼピニル、ピラ
ゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリ
ル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサ
ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾ
リル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジ
ニルのような芳香族複素環基及びモルホリニル、チオモ
ルホリニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジ
ニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニ
ル、ピペリジル、ピペラジニルのようなこれらの基に対
応する、部分若しくは完全還元型の基を挙げることがで
き、さらに好適には、イミダゾリル、オキサゾリル、イ
ソキサゾリル、チアゾリル及びこれらの基に対応する、
部分若しくは完全還元型の基である。 【００１８】尚、上記「５乃至７員複素環基」は、他の
環式基と縮環していてもよく、例えば、イソベンゾフラ
ニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニ
ル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、イ
ンダゾリル、プリニル、キノリジニル、イソキノリル、
キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリ
ニル、キナゾリニル、カルバゾリル、カルボリニル、ア
クリジニル、イソインドリニルのような基を挙げること
ができる。 【００１９】上記一般式（I）中、置換基群αにおける
「C2-C7アルキルオキシカルボニル基」とは、前述の「C
1-C6アルキル基」がカルボニルオキシ基に置換した基を
いい、そのような基としては、例えば、アセチルオキ
シ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリ
ルオキシ、ペンタノイルオキシのような炭素数2乃至7個
の直鎖又は分枝鎖アルキルカルボニルオキシ基を挙げる
ことができ、好適には炭素数2乃至5個の直鎖又は分枝鎖
アルキルカルボニルオキシ基である。 【００２０】上記一般式（I）中、置換基群αにおける
「C1-C6アルキルオキシ基」とは、前述の「C1-C6アルキ
ル」が酸素原子に置換した基をいい、例えば、メトキ
シ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−
ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、tert−ブトキ
シ、ｎ−ペントキシ、イソペントキシ、２−メチルブト
キシ、ネオペントキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、４−メチ
ルペントキシ、３−メチルペントキシ、２−メチルペン
トキシ、３，３−ジメチルブトキシ、２，２−ジメチル
ブトキシ、１，１−ジメチルブトキシ、１，２−ジメチ
ルブトキシ、１，３−ジメチルブトキシ、２，３−ジメ
チルブトキシのような炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝
鎖アルキルオキシ基を示し、好適には炭素数１乃至４個
の直鎖又は分枝鎖アルキルオキシ基である。 【００２１】上記一般式（I）中、置換基群αにおける
「C2-C7アルキルオキシカルボニル基」とは、前述の
「「C1-C6アルキルオキシ基」がカルボニル基に置換し
た基をいい、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシ
カルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカ
ルボニル、ｓ−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカ
ルボニル、ｎ−ペントキシカルボニル、イソペントキシ
カルボニル、２−メチルブトキシカルボニル、ネオペン
トキシカルボニル、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル、４
−メチルペントキシカルボニル、３−メチルペントキシ
カルボニル、２−メチルペントキシカルボニル、３，３
−ジメチルブトキシカルボニル、２，２−ジメチルブト
キシカルボニル、１，１−ジメチルブトキシカルボニ
ル、１，２−ジメチルブトキシカルボニル、１，３−ジ
メチルブトキシカルボニル、２，３−ジメチルブトキシ
カルボニルのような炭素数2乃至7個の直鎖又は分枝鎖ア
ルキルオキシ基を示しカルボニル、好適には炭素数2乃
至5個の直鎖又は分枝鎖アルキルオキシ基である。 【００２２】上記一般式（I）中、置換基群αにおける
「シリルオキシ基」としては、例えば、トリメチルシリ
ルオキシ、トリエチルシリルオキシ、イソプロピルジメ
チルシリルオキシ、、メチルジイソプロピルシリルオキ
シ、メチルジ−t−ブチルシリルオキシ、トリイソプロ
ピルシリルオキシのようなトリ低級アルキルシリルオキ
シ基；ジフェニルメチルシリルオキシ、ジフェニルブチ
ルシリルオキシ、ジフェニルイソプロピルシリルオキ
シ、フェニルジイソプロピルシリルオキシのような１乃
至２個のアリ−ル基で置換されたトリ低級アルキルシリ
ルオキシ基を挙げる事ができ、好適には、トリ低級アル
キルシリルオキシ基であり、更に好適には、t-ブチルジ
メチルシリルオキシである。 【００２３】上記一般式（I）中、置換基群αにおける
「アリールスルホンアミド基」とは前述の「アリール
基」がスルホンアミド基に置換した基をいい、そのよう
な基としては、例えば、フェニルスルホンアミド、ナフ
チルスルホンアミドを挙げる事ができ、好適にはフェニ
ルスルホンアミドである。又、上記「アリールスルホン
アミド基」はニトロ基で置換されていても良く、その場
合の好適な基は、２‐ニトロフェニルスルホンアミドで
ある。 【００２４】上記一般式（I）中、置換基群αにおける
「C1-C6アルキルアミノ基」とは、前述の「C1-C6アルキ
ル基」がアミノ基に1置換した基をいい、そのような基
としては、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−
プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミ
ノ、イソブチルアミノ、ｓ−ブチルアミノ、tert−ブチ
ルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、イソペンチルアミノ、
２−メチルブチルアミノ、ネオペンチルアミノ、１−エ
チルプロピルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、イソヘキシ
ルアミノ、４−メチルペンチルアミノ、３−メチルペン
チルアミノ、２−メチルペンチルアミノ、１−メチルペ
ンチルアミノ、３，３−ジメチルブチルアミノ、２，２
−ジメチルブチルアミノ、１，１−ジメチルブチルアミ
ノ、１，２−ジメチルブチルアミノ、１，３−ジメチル
ブチルアミノ、２，３−ジメチルブチルアミノ、２−エ
チルブチルアミノのような炭素数１乃至６個の直鎖又は
分枝鎖アルキルアミノ基を挙げることができ、好適には
炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルキルアミノ基で
ある。 【００２５】上記一般式（I）中、置換基群αにおける
「ジC1-C12アルキルアミノ基」とは、前述の「C1-C6ア
ルキル基」がアミノ基に2置換した基をいい、そのよう
な基としては、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミ
ノ、エチルメチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプ
ロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジイソブチルアミノ、
ジブチルアミノ、ジtert−ブチルアミノ、ジｎ−ペンチ
ルアミノ、ジイソペンチルアミノ、ジ２−メチルブチル
アミノ、ジｎ−ヘキシルアミノ、ジイソヘキシルアミ
ノ、ジ４−メチルペンチルアミノのような炭素数１乃至
12個の直鎖又は分枝鎖ジアルキルアミノ基を挙げること
ができ、好適には炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖ジ
アルキルアミノ基である。 【００２６】上記一般式（I）中、置換基群αにおける
「C2-C7アルキルオキシカルボニルアミノ基」とは、前
述の「C2-C7アルキルオキシ基」がアミド基に置換した
基をいい、そのような基としては、例えば、アセチルオ
キシカルボニルアミノ、プロピオニルオキシカルボニル
アミノ、ブチリルオキシカルボニルアミノ、イソブチリ
ルオキシカルボニルアミノ、ペンタノイルオキシカルボ
ニルアミノのような炭素数2乃至7個の直鎖又は分枝鎖ア
ルキルカルボニルオキシカルボニルアミノ基を挙げるこ
とができ、好適には炭素数2乃至5個の直鎖又は分枝鎖ア
ルキルカルボニルオキシカルボニルアミノ基である。 【００２７】本発明の化合物（I）は、分子中の不斉炭
素原子に基づく光学異性体（ジアステレオマーを含む）
が存在し、又、環構造に基づく幾何異性体が存在する場
合があるが、これらの各異性体も本発明に含まれる。 【００２８】「その薬理学上許容される塩」とは、本発
明の化合物（I）は、塩にすることができるので、その
塩をいい、そのような塩としては、好適にはナトリウム
塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、
カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金
属塩、アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル
塩、コバルト塩等の金属塩；アンモニウム塩のような無
機塩、ｔ−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モ
ルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキ
ルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカ
ミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチル
アミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベ
ンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロ
カイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジル−フェ
ネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニ
ウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩の
ような有機塩等のアミン塩；弗化水素酸塩、塩酸塩、臭
化水素酸塩、沃化水素酸塩のようなハロゲン原子化水素
酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸
塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン
酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホ
ン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸
塩のようなアリ−ルスルホン酸塩、酢酸塩、りんご酸
塩、フマ−ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸
塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシ
ン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタ
ミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げ
ることができ、更に好適には、無機酸塩である。 【００２９】なお、本発明の化合物（Ｉ）は、水和物と
しても存在することができる。 【００３０】一般式（I）における好適な化合物とし
て、以下の表１乃至表２に示す化合物を具体的に例示す
る。但し、本発明の化合物は、これらに限定されるもの
ではない。下記表1乃至表２における、略号の意味は以
下のとおりである。即ち、Bocはt-ブトキシカルボニル
基を示し、Etはエチル基を表し、Meはメチル基を表し、
NSAはN-メチル-2-ニトロフェニルスルホンアミド基を表
しPhはフェニル基を表し、4-OMePhOは４−メトキシフェ
ニルオキシ基を表し、Prはプロピル基を表し、TBSはｔ
−ブチルジメチルシリル基を表す。 【００３１】 【化３】 【００３２】 【表１】 化合物 Alk Q R 番号 1-1 -CH2CH2- Ph H 1-2 -CH2CH2- Ph 4-OMe 1-3 -CH2CH(4-OMePhO)- Ph 4-OMe 1-4 -CH2CH2- Ph 4-Me 1-5 -CH2CH2- Ph 4-CH2OH 1-6 -CH2CH2- Ph 4-CH2OPh 1-7 -CH2CH2- Ph 3-CH2O(4-NH2)Ph 1-8 -CH2CH2- Ph 3-Me 1-9 -CH2CH2- Ph 3-CH2OH 1-10 -CH2CH2- Ph 3-CH2OPh 1-11 -CH2CH2- Ph 3-CH2O(4-BocNH)Ph 1-12 -CH2CH2- Ph 4-Et 1-13 -CH2CH2- Ph 4-CH2CH2OH 1-14 -CH2CH2- Ph 4-CH2CH2Ph 1-15 -CH2CH2- Ph 2-CH2CH2(3-NH2)Ph 1-16 -CH2CH2- Ph 4-Pr 1-17 -CH2CH2- Ph 4-CH2CH2CH2OH 1-18 -CH2CH2- Ph 4-CH2CH2CH2OTBS 1-19 -CH2CH2- Ph 4-CH2CH2COOH 1-20 -CH2CH2- Ph 4-CH2CH2COMe 1-21 -CH2CH2- Ph 4-CH2CH2CH2NH2 1-22 -CH2CH2- Ph 4-CH2CH2CH2-NSA 1-23 -CH2CH2CH2- Ph H 1-24 -CH2CH2CH2- Ph 4-OMe 1-25 -CH2CH2CH2- Ph 4-Me 1-26 -CH2CH2CH2- Ph 4-CH2OH 1-27 -CH2CH2CH2- Ph 4-CH2OPh 1-28 -CH2CH2CH2- Ph 3-CH2O(4-NH2)Ph 1-29 -CH2CH2CH2- Ph 3-Me 1-30 -CH2CH2CH2- Ph 3-CH2OH 1-31 -CH2CH2CH2- Ph 3-CH2OPh 1-32 -CH2CH2CH2- Ph 3-CH2O(4-BocNH)Ph 1-33 -CH2CH2CH2- Ph 4-Et 1-34 -CH2CH2CH2- Ph 4-CH2CH2OH 1-35 -CH2CH2CH2- Ph 4-CH2CH2Ph 1-36 -CH2CH2CH2- Ph 2-CH2CH2(3-NH2)Ph 1-37 -CH2CH2CH2- Ph 4-Pr 1-38 -CH2CH2CH2- Ph 4-CH2CH2CH2OH 1-39 -CH2CH2CH2- Ph 4-CH2CH2CH2OTBS 1-40 -CH2CH2CH2- Ph 4-CH2CH2COOH 1-41 -CH2CH2CH2- Ph 4-CH2CH2COMe 1-42 -CH2CH2CH2- Ph 4-CH2CH2CH2NH2 1-43 -CH2CH2CH2- Ph 4-CH2CH2CH2-NSA 1-44 -CH2CH2- cHx H 1-45 -CH2CH2- cHx 4-OMe 1-46 -CH2CH(4-OMePhO)- cHx 4-OMe 1-47 -CH2CH2- cHx 4-Me 1-48 -CH2CH2- cHx 4-CH2OH 1-49 -CH2CH2- cHx 4-CH2OPh 1-50 -CH2CH2- cHx 3-CH2O(4-NH2)Ph 1-51 -CH2CH2- cHx 3-Me 1-52 -CH2CH2- cHx 3-CH2OH 1-53 -CH2CH2- cHx 3-CH2OPh 1-54 -CH2CH2- cHx 3-CH2O(4-BocNH)Ph 1-55 -CH2CH2- cHx 4-Et 1-56 -CH2CH2- cHx 4-CH2CH2OH 1-57 -CH2CH2- cHx 4-CH2CH2Ph 1-58 -CH2CH2- cHx 2-CH2CH2(3-NH2)Ph 1-59 -CH2CH2- cHx 4-Pr 1-60 -CH2CH2- cHx 4-CH2CH2CH2OH 1-61 -CH2CH2- cHx 4-CH2CH2CH2OTBS 1-62 -CH2CH2- cHx 4-CH2CH2COOH 1-63 -CH2CH2- cHx 4-CH2CH2COMe 1-64 -CH2CH2- cHx 4-CH2CH2CH2NH2 1-65 -CH2CH2- cHx 4-CH2CH2CH2-NSA 1-66 -CH2CH2CH2- cHx H 1-67 -CH2CH2CH2- cHx 4-OMe 1-68 -CH2CH2CH2- cHx 4-Me 1-69 -CH2CH2CH2- cHx 4-CH2OH 1-70 -CH2CH2CH2- cHx 4-CH2OPh 1-71 -CH2CH2CH2- cHx 3-CH2O(4-NH2)Ph 1-72 -CH2CH2CH2- cHx 3-Me 1-73 -CH2CH2CH2- cHx 3-CH2OH 1-74 -CH2CH2CH2- cHx 3-CH2OPh 1-75 -CH2CH2CH2- cHx 3-CH2O(4-BocNH)Ph 1-76 -CH2CH2CH2- cHx 4-Et 1-77 -CH2CH2CH2- cHx 4-CH2CH2OH 1-78 -CH2CH2CH2- cHx 4-CH2CH2Ph 1-79 -CH2CH2CH2- cHx 2-CH2CH2(3-NH2)Ph 1-80 -CH2CH2CH2- cHx 4-Pr 1-81 -CH2CH2CH2- cHx 4-CH2CH2CH2OH 1-82 -CH2CH2CH2- cHx 4-CH2CH2CH2OTBS 1-83 -CH2CH2CH2- cHx 4-CH2CH2COOH 1-84 -CH2CH2CH2- cHx 4-CH2CH2COMe 1-85 -CH2CH2CH2- cHx 4-CH2CH2CH2NH2 1-86 -CH2CH2CH2- cHx 4-CH2CH2CH2-NSA 【００３３】 【化４】 【００３４】 【表２】 化合物 Alk Q R 番号 2-1 -CH2CH2- Ph H 2-2 -CH2CH2- Ph 4-OMe 2-3 -CH2CH(4-OMePhO)- Ph 4-OMe 2-4 -CH2CH2- Ph 4-Me 2-5 -CH2CH2- Ph 4-CH2OH 2-6 -CH2CH2- Ph 4-CH2OPh 2-7 -CH2CH2- Ph 3-CH2O(4-NH2)Ph 2-8 -CH2CH2- Ph 3-Me 2-9 -CH2CH2- Ph 3-CH2OH 2-10 -CH2CH2- Ph 3-CH2OPh 2-11 -CH2CH2- Ph 3-CH2O(4-BocNH)Ph 2-12 -CH2CH2- Ph 4-Et 2-13 -CH2CH2- Ph 4-CH2CH2OH 2-14 -CH2CH2- Ph 4-CH2CH2Ph 2-15 -CH2CH2- Ph 2-CH2CH2(3-NH2)Ph 2-16 -CH2CH2- Ph 4-Pr 2-17 -CH2CH2- Ph 4-CH2CH2CH2OH 2-18 -CH2CH2- Ph 4-CH2CH2CH2OTBS 2-19 -CH2CH2- Ph 4-CH2CH2COOH 2-20 -CH2CH2- Ph 4-CH2CH2COMe 2-21 -CH2CH2- Ph 4-CH2CH2CH2NH2 2-22 -CH2CH2- Ph 4-CH2CH2CH2-NSA 2-23 -CH2CH2CH2- Ph H 2-24 -CH2CH2CH2- Ph 4-OMe 2-25 -CH2CH2CH2- Ph 4-Me 2-26 -CH2CH2CH2- Ph 4-CH2OH 2-27 -CH2CH2CH2- Ph 4-CH2OPh 2-28 -CH2CH2CH2- Ph 3-CH2O(4-NH2)Ph 2-29 -CH2CH2CH2- Ph 3-Me 2-30 -CH2CH2CH2- Ph 3-CH2OH 2-31 -CH2CH2CH2- Ph 3-CH2OPh 2-32 -CH2CH2CH2- Ph 3-CH2O(4-BocNH)Ph 2-33 -CH2CH2CH2- Ph 4-Et 2-34 -CH2CH2CH2- Ph 4-CH2CH2OH 2-35 -CH2CH2CH2- Ph 4-CH2CH2Ph 2-36 -CH2CH2CH2- Ph 2-CH2CH2(3-NH2)Ph 2-37 -CH2CH2CH2- Ph 4-Pr 2-38 -CH2CH2CH2- Ph 4-CH2CH2CH2OH 2-39 -CH2CH2CH2- Ph 4-CH2CH2CH2OTBS 2-40 -CH2CH2CH2- Ph 4-CH2CH2COOH 2-41 -CH2CH2CH2- Ph 4-CH2CH2COMe 2-42 -CH2CH2CH2- Ph 4-CH2CH2CH2NH2 2-43 -CH2CH2CH2- Ph 4-CH2CH2CH2-NSA 2-44 -CH2CH2- cHx H 2-45 -CH2CH2- cHx 4-OMe 2-46 -CH2CH(4-OMePhO)- cHx 4-OMe 2-47 -CH2CH2- cHx 4-Me 2-48 -CH2CH2- cHx 4-CH2OH 2-49 -CH2CH2- cHx 4-CH2OPh 2-50 -CH2CH2- cHx 3-CH2O(4-NH2)Ph 2-51 -CH2CH2- cHx 3-Me 2-52 -CH2CH2- cHx 3-CH2OH 2-53 -CH2CH2- cHx 3-CH2OPh 2-54 -CH2CH2- cHx 3-CH2O(4-BocNH)Ph 2-55 -CH2CH2- cHx 4-Et 2-56 -CH2CH2- cHx 4-CH2CH2OH 2-57 -CH2CH2- cHx 4-CH2CH2Ph 2-58 -CH2CH2- cHx 2-CH2CH2(3-NH2)Ph 2-59 -CH2CH2- cHx 4-Pr 2-60 -CH2CH2- cHx 4-CH2CH2CH2OH 2-61 -CH2CH2- cHx 4-CH2CH2CH2OTBS 2-62 -CH2CH2- cHx 4-CH2CH2COOH 2-63 -CH2CH2- cHx 4-CH2CH2COMe 2-64 -CH2CH2- cHx 4-CH2CH2CH2NH2 2-65 -CH2CH2- cHx 4-CH2CH2CH2-NSA 2-66 -CH2CH2CH2- cHx H 2-67 -CH2CH2CH2- cHx 4-OMe 2-68 -CH2CH2CH2- cHx 4-Me 2-69 -CH2CH2CH2- cHx 4-CH2OH 2-70 -CH2CH2CH2- cHx 4-CH2OPh 2-71 -CH2CH2CH2- cHx 3-CH2O(4-NH2)Ph 2-72 -CH2CH2CH2- cHx 3-Me 2-73 -CH2CH2CH2- cHx 3-CH2OH 2-74 -CH2CH2CH2- cHx 3-CH2OPh 2-75 -CH2CH2CH2- cHx 3-CH2O(4-BocNH)Ph 2-76 -CH2CH2CH2- cHx 4-Et 2-77 -CH2CH2CH2- cHx 4-CH2CH2OH 2-78 -CH2CH2CH2- cHx 4-CH2CH2Ph 2-79 -CH2CH2CH2- cHx 2-CH2CH2(3-NH2)Ph 2-80 -CH2CH2CH2- cHx 4-Pr 2-81 -CH2CH2CH2- cHx 4-CH2CH2CH2OH 2-82 -CH2CH2CH2- cHx 4-CH2CH2CH2OTBS 2-83 -CH2CH2CH2- cHx 4-CH2CH2COOH 2-84 -CH2CH2CH2- cHx 4-CH2CH2COMe 2-85 -CH2CH2CH2- cHx 4-CH2CH2CH2NH2 2-86 -CH2CH2CH2- cHx 4-CH2CH2CH2-NSA 上記例示化合物の内、好適な化合物は、化合物番号1-
3、1-22、1-28、1-32、1-36、1-38、1-39、1-40、1-4
1、1-43、1-46、1-86、2-3、2-22、2-28、2-32、2-36、
2-38、2-39、2-40、2-41、2-43、2-46及び2-86である。 【００３５】 【発明の実施の形態】本発明の化合物は、下記のA法に
よって製造することができる。 【００３６】 【化５】 【００３７】上記式中、R、Alk及びQは前述と同意義を
示し、Xは脱離基を示す。 【００３８】Xにおける脱離基とは、求核試薬と反応し
て置換反応をするような官能基であれば特に限定はない
が、そのような基としては、例えば、塩素原子、臭素原
子、ヨウ素原子のような「ハロゲン原子」；メタンスル
ホニルオキシ、エタンスルホニルオキシのような「低級
アルキルスルホニルオキシ基」；トリフルオロメタンス
ルホニルオキシのような、「ハロゲン置換低級アルキル
スルホニルオキシ基」；ベンゼンスルホニルオキシのよ
うなアリールスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホ
ニルオキシのような低級アルキル化アリールスルホニル
オキシ基、パラクロロベンゼンスルホニルオキシのよう
なハロゲン置換アリールスルホニルオキシ基等の「芳香
族スルホニルオキシ基」を挙げる事ができる。 （A法） （A-1工程）本工程は、公知の化合物（II）（Phytochem
istry, 49; 4; 1998; 1037-1048）に対して、公知であ
るか、後述のB法乃至D法によって得られた化合物（II
I）を塩基の存在下反応させることにより、化合物（I
a）を製造する工程である。 【００３９】使用される溶媒としては、例えば、ジエチ
ルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリ
コールジメチルエーテルのようなエ−テル類；アセト
ン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、イ
ソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類；アセト
ニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；ホ
ルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、
Ｎ−メチルピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリア
ミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド、スルホ
ランのようなスルホキシド類を挙げることができ、好適
には、ニトリル類であり、更に好適には、アセトニトリ
ルである。 【００４０】使用される塩基としては、例えば、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムのようなアルカ
リ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム、炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩
類；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウ
ムのようなアルカリ金属水素化物類；水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウム
のようなアルカリ金属水酸化物類；弗化ナトリウム、弗
化カリウムのようなアルカリ金属弗化物類等の無機塩基
類を挙げることができ、好適には、アルカリ金属炭酸塩
類であり、更に好適には、炭酸カリウムである。 【００４１】反応温度は、原料化合物、反応試薬によっ
て異なるが、20℃乃至160℃で行なわれ、好適には、50
℃乃至100℃である。 【００４２】反応時間は、反応温度、原料化合物、反応
試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通
常、2時間乃至4日間で、好適には、８時間乃至40時間で
ある。 【００４３】反応終了後、本反応の目的化合物は、例え
ば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和
しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機
層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を
留去することで得られる。 【００４４】得られた化合物は、必要ならば、常法、例
えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等
によって更に精製できる。 （A-2工程）本工程は、A-1工程によって得られた化合物
（Ia）のカルボニル基を還元することにより、化合物
（Ib）を製造する工程である。 【００４５】使用される溶媒としては、例えば、ヘキサ
ン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪
族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような
芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、
四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロ
ロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエ
−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコ
ールジメチルエーテルのようなエ−テル類を挙げること
ができ、好適には、エーテル類であり、更に好適には、
テトラヒドロフランである。 【００４６】使用される還元剤としては、水素化ホウ素
ナトリウム、水素化ホウ素リチウムのような水素化ホウ
素アルカリ金属、水素化アルミニウムリチウム、水素化
リチウムトリエトキシドアルミニウムのような水素化ア
ルミニウム化合物、水素化テルルナトリウムのようなヒ
ドリド試薬を挙げる事ができる。又、還元剤としてリチ
ウムトリ-sec-ブチルボロヒドリド（L-セレクトライ
ド）等のかさ高い置換基を有するヒドリド試薬を用いる
ことにより、立体選択的にカルボニル基を還元すること
もできる。 【００４７】反応温度は、原料化合物、反応試薬によっ
て異なるが、−100℃乃至60℃で行なわれ、好適には、-
80℃乃至0℃である。 【００４８】反応時間は、反応温度、原料化合物、反応
試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通
常、１０分間乃至３日間で、好適には、３０分間乃至8
時間である。 【００４９】反応終了後、本反応の目的化合物は、例え
ば、反応混合物を塩化アンモニウム水溶液のような弱酸
で中和し、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒
を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無
水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで
得られる。 【００５０】得られた化合物は、必要ならば、常法、例
えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等
によって更に精製できる。 【００５１】又、還元反応終了後、更に所望の化合物を
得るために、シリルオキシ基のヒドロキシ基への変換、
C2-C7アルキルオキシカルボニル基のカルボキシ基への
変換、又は、C2-C7アルキルオキシカルボニルアミノ基
のアミノ基への変換をすることもできる。 【００５２】シルオキシ基のヒドロキシ基への変換は以
下のようにして行われる。 【００５３】即ち、フッ化テトラブチルアンモニウム、
フッ化水素酸、フッ化水素酸−ピリジン、フッ化カリウ
ムのようなフッ素アニオンを生成する化合物で処理する
か、又は、酢酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスル
ホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホ
ン酸のような有機酸；塩化亜鉛、四塩化スズ、ボロント
リクロリド、ボロントリフルオリド、ボロントリブロミ
ドのようなルイス酸又は塩酸のような無機酸で処理する
ことにより除去できる。 【００５４】尚、フッ素アニオンにより除去する場合
に、蟻酸、酢酸、プロピオン酸のような有機酸を加える
ことによって、反応が促進することがある。 【００５５】使用される溶媒としては、反応を阻害せ
ず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定
はないが、好適には、ジエチルエ−テル、ジイソプロピ
ルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメト
キシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルの
ようなエ−テル類；アセトニトリル、イソブチロニトリ
ルのようなニトリル類；メチレンクロリド、クロロホル
ム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジ
クロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；メタノ
−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−ル、イソプロパノ−
ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、ｔ−ブタノ−
ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グ
リセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチル
セロソルブのようなアルコ−ル類；水；酢酸のような有
機酸及びこれらの混合溶媒を挙げることができる。 【００５６】反応温度及び反応時間は、特に限定はない
が、通常、０℃乃至１００℃（好適には、１０℃乃至３
０℃）で、１乃至２４時間実施される。 【００５７】C2-C7アルキルオキシカルボニル基のカル
ボキシ基への変換は以下のようにして行われる。 【００５８】即ち、酸又は塩基で処理することにより変
換することができる。 【００５９】酸としては、塩酸、硫酸、燐酸、臭化水素
酸が用いられ、塩基としては、化合物の他の部分に影響
を与えないものであれば特に限定はないが、好適には炭
酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸
塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカ
リ金属水酸化物又は濃アンモニア−メタノ−ル溶液が用
いられる。 【００６０】使用される溶媒としては、通常の加水分解
反応に使用されるもので、反応を阻害しないものであれ
ば特に限定はなく、水又はメタノ−ル、エタノ−ル、n-
プロパノ−ルのようなアルコ−ル類若しくはテトラヒド
ロフラン、ジオキサンのようなエ−テル類のような有機
溶媒と水との混合溶媒が好適である。 【００６１】反応温度及び反応時間は、出発物質、溶媒
及び用いる試薬等により異なり、特に限定はないが、副
反応を抑制するために、通常は０℃乃至１５０℃で、1
乃至１０時間実施される。 【００６２】C2-C7アルキルオキシカルボニルアミノ基
のアミノ基への変換は以下のようにして行われる。 【００６３】即ち、水性溶媒の存在下に、酸又は塩基で
処理することにより変換することができる。 【００６４】使用される酸としては、通常酸として使用
されるもので、反応を阻害しないものであれば特に限定
はないが、好適には、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸
のような無機酸；ギ酸、酢酸、プロピオン酸のような有
機酸；トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸のようなハロ
ゲン化有機酸が用いられ、使用される塩基としては、化
合物の他の部分に影響を与えないものであれば特に限定
はないが、好適には、ナトリウムメトキシドのような金
属アルコキシド類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭
酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩類、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムのようなアル
カリ金属水酸化物類又はアンモニア水、濃アンモニア−
メタノ−ルのようなアンモニア類が用いられる。 【００６５】尚、塩基による加水分解では異性化が起こ
ることがある。 【００６６】使用される溶媒としては、通常の加水分解
反応に使用されるものであれば特に限定はなく、水；メ
タノ−ル、エタノ−ル、n-プロパノ−ルのようなアルコ
−ル類、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ−
テル類等の有機溶媒又は水と上記有機溶媒との混合溶媒
が好適である。 【００６７】反応温度及び反応時間は、出発物質、溶媒
及び使用される酸若しくは塩基等により異なり、特に限
定はないが、副反応を抑制するために、通常は０乃至１
５０℃で、1 乃至１０時間実施される。 【００６８】A法に用いられる化合物（III）は、公知で
あるか、或いは、以下に述べるB法乃至D法によって得る
ことができる。 【００６９】 【化６】【００７０】上記式中、R、Alk、Q及びXは前述と同意義
を示し、Gはカルボキシ基又はヒドロキシ基示す。 （B法） （B-1工程）本工程は、公知であるか、公知の化合物に
準じて得られる化合物（IV）のカルボキシ基又はヒドロ
キシ基を脱離基へと変換する反応である。 【００７１】Gがカルボキシ基である場合には、先ず、
ヒドロキシ基への変換が行われ、次いで脱離基への変換
が行われる。 【００７２】カルボキシ基からヒドロキシ基への変換は
以下の様に行われる。 【００７３】使用される溶媒としては、例えば、ヘキサ
ン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪
族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような
芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、
四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロ
ロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエ
−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコ
ールジメチルエーテルのようなエ−テル類を挙げること
ができ、好適には、エーテル類であり、特に好適には、
テトラヒドロフランである。 【００７４】使用される還元剤としては、ボランーテト
ラヒドロフラン、ボランージメチルスルフィド、ボラン
ーピリジンのようなボラン化合物を挙げる事ができ、好
適には、ボランージメチルスルフィドである。 【００７５】反応温度は、原料化合物、反応試薬によっ
て異なるが、−80℃乃至20℃で行なわれ、好適には、-2
0℃乃至0℃である。 【００７６】反応時間は、反応温度、原料化合物、反応
試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通
常、１０分間乃至３日間で、好適には、３０分間乃至8
時間である。 【００７７】反応終了後、本反応の目的化合物は、例え
ば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和
しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機
層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を
留去することで得られる。 【００７８】得られた化合物は、必要ならば、常法、例
えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等
によって更に精製できる。 【００７９】ヒドロキシ基から脱離基への変換は以下の
α又はβに従って行われる。 （α）ヒドロキシ基とスルホニルハライドの反応 使用される溶剤としては、反応を阻害せず、出発物質を
ある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適
には、ベンゼンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメ
タン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジ
メトキシエタンのようなエーテル類があげられ、好適に
はエーテル類（特にテトラヒドロフラン）及びハロゲン
化炭化水素類である。 【００８０】使用される塩基としては、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸リチウムのようなアルカリ金属
炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭
酸水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；ト
リエチルアミン、ジイソプロピルアミン、イソプロビル
エチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンのような有機塩
基類があげられ、好適にはトリエチルアミンである。 【００８１】反応温度は、溶剤、原料、試薬等により異
なるが、通常、−２０乃至５０℃であり、好適には０乃
至２５℃である。 【００８２】反応時間は、溶剤、原料、試薬、反応温度
等により異なるが、通常、５分乃至１０時間であり、好
適には１０分乃至３時間である。 【００８３】反応終了後、本工程の目的化合物は常法に
従って反応混合物から採取される。例えば、反応終了
後、反応液に水を加え、水と混和しない溶媒（例えばベ
ンゼン、エーテル、酢酸エチル等）を加えて目的化合物
を抽出した後、抽出した有機層を水洗し、無水硫酸マグ
ネシウム等を用いて乾燥させた後、溶媒を留去すること
によって目的化合物が得られる。得られる目的化合物は
必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈澱、クロマトグ
ラフィーにより更に精製できる。本工程の目的化合物
は、精製することなく次工程に用いることができる。 （β）ヒドロキシ基のハロゲン化 使用されるホスフィン類は、例えば、トリメチルホスフ
ィン、トリエチルホスフィン、トリプロピルホスフィ
ン、トリブチルホスフィン、トリペンチルホスフィン又
はトリヘキシルホスフィン等のトリＣ１−Ｃ６アルキル
ホスフィン；トリフェニルホスフィン、トリインデニル
ホスフィン又はトリナフチルホスフィン等のトリＣ６−
Ｃ１０アリールホスフィン；或はトリルジフェニルホス
フィン、トリトリルホスフィン、トリメシチルホスフィ
ン、トリブチルフェニルホスフィン又はトリ−６−エチ
ル−２−ナフチルホスフィン等の、Ｃ１−Ｃ４アルキル
を置換基として有してもよいトリＣ６−Ｃ１０アリール
ホスフィンであり得、好適にはトリＣ１−Ｃ６アルキル
ホスフィン類（特にトリメチルホスフィン、トリエチル
ホスフィン、トリプロピルホスフィン又はトリブチルホ
スフィン、）又はトリＣ６−Ｃ１０アリールホスフィン
（特にトリフェニルホスフィン、トリインデニルホスフ
ィン又はトリナフチルホスフィン）であり、更に好適に
は、トリＣ６−Ｃ１０アリールホスフィン（特にトリフ
ェニルホスフィン）である。 【００８４】使用されるハロゲン化剤は、四臭化炭素の
ような四ハロゲン化炭素である。 【００８５】使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発
物質をある程度溶解するものであれば特に限定はない
が、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン又は石油
エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエ
ン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメ
タン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、ク
ロロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化
炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタ
ン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのような
エーテル類；アセトニトリルのようなニトリル類；ホル
ムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、ヘキサメチルホスホラミド（ＨＭＰＡ）又はヘキサ
メチルホスホラストリアミド（ＨＭＰＴ）のようなアミ
ド類；或はジメチルスルホキシド又はスルホランのよう
なスルホキシド類であり得、好適には、ハロゲン化炭化
水素類である。 【００８６】反応温度は原料化合物、試薬等によって異
なるが、通常−１０℃乃至１００℃であり、好適には０
℃乃至５０℃である。 【００８７】反応時間は原料化合物、試薬、反応温度に
よって異なるが、通常５分間乃至１０時間であり、好適
には１０分間乃至３時間である。 【００８８】反応終了後、本反応の目的化合物は常法に
従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合
物を適宜中和し、また、不溶物が存在する場合には濾過
により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない
有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分
離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去す
ることによって得られる。得られた目的化合物は必要な
らば、常法、例えば再結晶、再沈殿またはクロマトグラ
フィー等によって更に精製できる。 【００８９】又、本反応の前後に所望の化合物を得るた
めにヒドロキシ基のシリルオキシ基への変換反応、カル
ボキシ基のエステル化反応、ヒドロキシ基のアリールス
ルホンアミド基への変換反応、又は、シリルオキシ基の
ヒドロキシ基への変換反応を行うこともできる。 【００９０】ヒドロキシ基のシリルオキシ基への変換反
応は以下の様に行われる。 【００９１】即ち、水酸基に保護基を導入する場合は、
例えば、以下の様に行われる。 【００９２】使用される試薬としては、例えば、ヘキサ
メチルジシラザン、トリメチルシリルクロリド、トリ−
ｎ−プロピルシリルクロリド、ｔ−ブチルジメチルシリ
ルクロリド、ジフェニル−ｔ−ブチルシリルクロリドの
ようなシリル化合物を好適な化合物としてあげることが
できる。 【００９３】使用される塩基としては、例えば、トリエ
チルアミン、ピリジン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピ
リジン、イミダゾール、１，８−ジアザビシクロ［５．
４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）のような有機塩
基または水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリ
ウムのような無機塩基の存在下に、反応させることがで
きる。 【００９４】使用される溶媒としては、反応を阻害せ
ず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定
はなく、例えばエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サンのようなエーテル類；ホルムアミド、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類；ジ
クロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロ
ゲン化炭化水素類；またはベンゼン、トルエン、キシレ
ンのような芳香族炭化水素類；をあげることができる
が、好適にはアミド類（特にジメチルホルムアミド）及
びハロゲン化炭化水素類である。また、不活性溶剤の不
存在下、溶剤を兼ねてビニルエーテル化合物を過剰に使
用することによっても反応は行われる。 【００９５】反応温度は、溶剤、原料、試薬等により異
なるが、通常０℃ないし５０℃である。 【００９６】反応時間は、溶剤、原料、試薬、反応温度
等により異なるが、通常３０分間ないし３時間である。 【００９７】反応終了後、本反応の目的化合物は常法に
従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合
物を適宜中和し、また、不溶物が存在する場合には濾過
により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない
有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分
離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去す
ることによって得られる。得られた目的化合物は必要な
らば、常法、例えば再結晶、再沈殿またはクロマトグラ
フィー等によって更に精製できる。 【００９８】ガルボキシ基のエステル化反応は以下の様
にして行われる。使用される「縮合剤」としては、 （i）ジエチルホスホリルシアニド、ジフェニルホスホ
リルアジド、シアノ燐酸ジエチルのような燐酸エステル
類と下記塩基の組合せ； （ii）１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１，
３−ジイソプロピルカルボジイミド、１−エチル−３−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド等のカ
ルボジイミド類；前記カルボジイミド類と下記塩基の組
合せ；前記カルボジイミド類とＮ−ヒドロキシスクシン
イミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒド
ロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミ
ドのようなＮ−ヒドロキシ類の組合せ； （iii）２，２’−ジピリジル ジサルファイド、２，
２’−ジベンゾチアゾリル ジサルファイドのようなジ
サルファイド類とトリフェニルホスフィン、トリブチル
ホスフィンのようなホスフィン類の組合せ； （iv）Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカ−ボネート、ジ
−２−ピリジル カーボネート、Ｓ、Ｓ’−ビス（１−
フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ジチオカー
ボネートのようなカーボネート類； （v）Ｎ，Ｎ’−ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジ
ニル）ホスフィニッククロライドのようなホスフィニッ
ククロライド類； （vi）Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルオキザレート、
Ｎ，Ｎ’−ジフタルイミドオキザレート、Ｎ，Ｎ’−ビ
ス（５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミジ
ル）オキザレート、１，１’−ビス（ベンゾトリアゾリ
ル）オキザレート、１，１’−ビス（６−クロロベンゾ
トリアゾリル）オキザレート、１，１’−ビス（６−ト
リフルオロメチルベンゾトリアゾリル）オキザレートの
ようなオキザレート類； （vii）前記ホスフィン類とアゾジカルボン酸ジエチ
ル、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジンのよ
うなアゾジカルボン酸エステル又はアゾジカルボキシア
ミド類の組合せ；前記ホスフィン類と下記塩基の組合
せ； （viii）Ｎ−エチル−５−フェニルイソオキサゾリウム
−３’−スルホナートのようなＮ−低級アルキル−５−
アリールイソオキサゾリウム−３’−スルホナート類； （ix）ジ−２−ピリジルジセレニドのようなジヘテロア
リールジセレニド類； （x）ｐ−ニトロベンゼンスルホニルトリアゾリドのよ
うなアリールスルホニルトリアゾリド類； （xi）２−クロル−１−メチルピリジニウム ヨーダイ
ドのような２−ハロ−１−低級アルキルピリジニウム
ハライド類； （xii）１，１’−オキザリルジイミダゾ−ル、Ｎ，
Ｎ’−カルボニルジイミダゾ−ルのようなイミダゾール
類； （xiii）３−エチル−２−クロロ−ベンゾチアゾリウム
フルオロボレートのような３−低級アルキル−２−ハ
ロゲン−ベンゾチアゾリウム フルオロボレート類； （xiv）３−メチル−ベンゾチアゾール−２−セロンの
ような３−低級アルキル−ベンゾチアゾール−２−セロ
ン類； （xv）フェニルジクロロホスフェート、ポリホスフェー
トエステルのようなホスフェート類； （xvi）クロロスルホニルイソシアネートのようなハロ
ゲノスルホニルイソシアネート類； （xvii）トリメチルシリルクロリド、トリエチルシリル
クロリドのようなハロゲノシラン類； （xviii）メタンスルホニルクロリドのような低級アル
カンスルホニルハライドと下記塩基の組合せ； （xix）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルクロロホル
マミジウムクロリドのようなＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テト
ラ低級アルキルハロゲノホルマミジウムクロリド類を挙
げることができるが、好適には、カルボジイミド類、及
び、ホスフィン類とアゾジカルボン酸エステル又はアゾ
ジカルボキシアミド類の組合せである。て使用される溶
媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解
するものであれば特に限定はないが、好適には、ヘキサ
ン、ヘプタンのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、ト
ルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレン
クロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタ
ン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲ
ン化炭化水素類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピ
ル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；ジ
エチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレン
グリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；アセ
トニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；
ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリド
ン、Ｎ−メチルピロリジノン、ヘキサメチルホスホロト
リアミドのようなアミド類を挙げることができる。 【００９９】使用される塩基としては、例えば、Ｎ−メ
チルモルホリン、トリエチルアミン、トリブチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルア
ミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジ
ノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノ）ピリジン、２，６−ジ（tert−ブチル）−４−メチ
ルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、
Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンのような有機塩基類を挙げる
ことができる。 【０１００】反応温度は、−２０℃乃至８０℃で行なわ
れるが、好適には、０℃乃至室温である。 【０１０１】反応時間は、主に反応温度、原料化合物、
反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、
通常、１０分間乃至３日間で、好適には、３０分間乃至
１日間である。 【０１０２】反応終了後、目的化合物は常法に従って、
反応混合物から採取される。 【０１０３】例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不
溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢
酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、
目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウ
ム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。 【０１０４】得られた化合物は、必要ならば、常法、例
えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等
によって更に精製できるヒドロキシ基のアリールスルホ
ンアミド基への変換反応は上記カルボキシ基のエステル
化反応と同様にして行われる。 【０１０５】シリルオキシ基のヒドロキシ基への変換反
応は、（A-2工程）における反応と同様にして行われ
る。 （C法） （C-1工程）本工程は、公知であるか、公知の化合物と
同様に得られる化合物（IV）に対し、ウィッティッヒ反
応を行い、更に生じたアルケンを還元することにより化
合物（V）を製造する工程である。 【０１０６】ウィッティッヒ反応は以下の様にして行わ
れる。 【０１０７】使用されるウィティッヒ試薬としては、好
適には、メチレントリフェニルホスホラン、エチリデン
トリフェニルホスホラン、ベンジリデントリフェニルホ
スホラン、メトキシメチレントリフェニルホスホランの
ようなトリフェニルホスホランである。 【０１０８】ウィティッヒ反応に使用される溶媒として
は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するもの
であれば特に限定はないが、好適には、ベンゼン、トル
エン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンク
ロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、
クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化
炭化水素類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テ
ル、テトラヒドロフランのようなエ−テル類；アセトニ
トリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；ホル
ムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド
類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホ
キシド類を挙げることができる。 【０１０９】反応温度は-78 ℃乃至50℃で行なわれる
が、好適には-50 ℃乃至40℃である。反応時間は、主に
反応温度、原料化合物又は使用される溶媒の種類によっ
て異なるが、通常0.5 乃至4 時間である。 【０１１０】なお、上記ウィッティッヒ反応に変えて、
塩基の存在下、パラジウム触媒及びホスフィン試薬、及
び、メチルアクリレートを用いて脱離基をメトキシカル
ボニルビニル基へと変換することもできる。 【０１１１】その場合に使用される溶媒として好適なも
のは、アミド類、ニトリル類、エーテル類又は芳香族炭
化水素類であり、更に好適には、アセトニトリルであ
る。 【０１１２】又、使用されるパラジウム触媒として好適
なものは酢酸パラジウム（II）であり、使用されるホス
フィン試薬として好適なものはトリ（o-トルイル）ホス
フィンであり、使用される塩基といて好適なものはトリ
エチルアミンである。 【０１１３】アルケンの還元は以下の様にして行われ
る。 【０１１４】用いられる還元法としては、パラジウム−
炭素、パラジウム金属、水酸化パラジウム（II）、塩化
パラジウム（II）、酢酸パラジウム（II）のような0価
又は2価のパラジウム触媒及び水素ガスによる接触還元
法、又は、ジ（イソブチル）アルミニウムヒドリド、ジ
（メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムジヒドリ
ドのような水素化有機アルミニウム系還元剤を用いた還
元法を挙げる事ができる。 【０１１５】接触還元を行う場合に、使用される溶媒と
しては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンのよう
な芳香族炭化水素類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プ
ロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル
類；メタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−ル、イソ
プロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、ｔ−
ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコ
ール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノー
ル、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類；アセト
ン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、イ
ソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類；酢酸、
蟻酸、蓚酸のような有機酸を挙げることができ、好適に
は、酢酸エチルである。 【０１１６】還元剤を用いる場合に使用される溶媒とし
ては、、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石
油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トル
エン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジエチルエ
−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコ
ールジメチルエーテルのようなエ−テル類を挙げること
ができ、好適には、エーテル類であり、更に好適には、
テトラヒドロフランである。 【０１１７】反応温度は、原料化合物、反応試薬によっ
て異なるが、−20℃乃至80℃で行なわれ、好適には、0
℃乃至25℃である。 【０１１８】反応時間は、反応温度、原料化合物、反応
試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通
常、１０分間乃至３日間で、好適には、３０分間乃至8
時間である。 【０１１９】反応終了後、本反応の目的化合物は、例え
ば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和
しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機
層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を
留去することで得られる。 【０１２０】得られた化合物は、必要ならば、常法、例
えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等
によって更に精製できる。 （C-2工程）本工程は、C-1工程によって得られた化合物
（IV）から化合物（III）を製造する工程である。 【０１２１】本工程は、B-1工程と同様にして行われ
る。 （D法） （D-1工程）本工程は、公知であるか、公知化合物に準
じて得られる化合物（VI）に対し、ハロゲン化を行うこ
とにより化合物（III）を得る工程である。 【０１２２】使用される溶媒としては、例えば、ヘキサ
ン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪
族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような
芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、
四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロ
ロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類挙げることが
でき、好適にはハロゲン化炭化水素類である。 【０１２３】使用されるハロゲン化剤は、臭素、塩素、
沃素のようなハロゲン分子；N-ブロモスクシンアミド、
N-ヨードスクシンアミドのようなハロゲン化有機化合物
を挙げる事ができ、好適には、ハロゲン化有機化合物で
ある。 【０１２４】又、本反応においては、所望によりヒドロ
キシアリール化合物を加えることにより、2重結合に対
して1,2-付加反応を行うこともできる。 【０１２５】反応温度は、原料化合物、反応試薬によっ
て異なるが、−50℃乃至50℃で行なわれ、好適には、-2
0℃乃至20℃である。 【０１２６】反応時間は、反応温度、原料化合物、反応
試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通
常、１０分間乃至３日間で、好適には、３０分間乃至8
時間である。 【０１２７】反応終了後、本反応の目的化合物は、例え
ば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和
しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機
層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を
留去することで得られる。 【０１２８】得られた化合物は、必要ならば、常法、例
えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等
によって更に精製できる。 【０１２９】本発明の化合物（I)又はその薬理学上許容
される塩は、アセチルコリンエステラーゼ阻害作用を示
す。又、本発明の化合物（Ｉ）は、吸収、体内分布、血
中半減期などの体内動態に優れ、腎臓、肝臓等の臓器に
対する毒性も低い。従って、本発明の化合物（I)、は、
例えば医薬として有用であり、特に種々の神経疾患を治
療若しくは予防する医薬として有用である。 【０１３０】本発明の化合物を、上記疾患の予防薬又は
治療薬として使用する場合には、前記一般式（Ｉ）を有
する化合物、又は、その薬理学上許容される塩若しくは
エステルを、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容さ
れる、賦形剤、希釈剤等と混合し、錠剤、カプセル剤、
顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等により経口的に、又
は、注射剤、坐剤、貼付剤、若しくは、外用剤等により
非経口的に投与することができる。 【０１３１】これらの製剤は、賦形剤（例えば、乳糖、
白糖、葡萄糖、マンニトール、ソルビトールのような糖
誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、
α澱粉、デキストリンのような澱粉誘導体；結晶セルロ
ースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキス
トラン；プルランのような有機系賦形剤；及び、軽質無
水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム、メタ
珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐
酸水素カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのよ
うな炭酸塩；硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系
賦形剤を挙げることができる。）、滑沢剤（例えば、ス
テアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マ
グネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロ
イドシリカ；ビーズワックス、ゲイ蝋のようなワックス
類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸
塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬ
ロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグ
ネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和
物のような珪酸類；及び、上記澱粉誘導体を挙げること
ができる。）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ
ビニルピロリドン、マクロゴール、及び、前記賦形剤と
同様の化合物を挙げることができる。）、崩壊剤（例え
ば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキ
シメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカル
シウム、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウ
ムのようなセルロース誘導体；カルボキシメチルスター
チ、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビ
ニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セル
ロース類を挙げることができる。）、乳化剤（例えば、
ベントナイト、ビーガムのようなコロイド性粘土；水酸
化マグネシウム、水酸化アルミニウムのような金属水酸
化物；ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウ
ムのような陰イオン界面活性剤；塩化ベンザルコニウム
のような陽イオン界面活性剤；及び、ポリオキシエチレ
ンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂
肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステルのような非イオン
界面活性剤を挙げることができる。）、安定剤（メチル
パラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香
酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコー
ル、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；
塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのよう
なフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及び、
ソルビン酸を挙げることができる。）、矯味矯臭剤（例
えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げ
ることができる。）、希釈剤等の添加剤を用いて周知の
方法で製造される。 【０１３２】その使用量は症状、年齢等により異なる
が、経口投与の場合には、１回当り下限１mg（好適に
は、50mg）、上限２０００mg（好適には、１５００mg）
を、静脈内投与の場合には、１回当り下限０．５mg（好
適には、５mg）、上限５００mg（好適には、２５０mg）
を成人に対して、１日当り１乃至６回症状にに応じて投
与することが望ましい。 【０１３３】以下に実施例及び試験例をあげて本発明を
更に詳細に説明する。 【０１３４】 【実施例】赤外吸収(IR)スペクトルは、島津FTIR-8100
型を用い、測定した。核磁気共鳴(1H-NMR)スペクトル
は、JEOL JNM-LA500型(500 MHz)、JEOL JNM-GX500型(50
0 MHz)、JEOL JNM-AL300型(300 MHz)、JEOL JNM-EX270
型(270 MHz)及びVARIAN VXR-200(200 MHz)を用い、テト
ラメチルシランを内部標準物質として測定した。核磁気
共鳴(13C-NMR)スペクトルは、JEOL JNM-AL300型(75 MH
z)、JEOL JNM-EX270型(67.5 MHz)を用いた。質量分析(M
S)スペクトルは、JEOL LMS-300型を用い、20 eVまたは7
0 eVの直接法で測定した。カラムクロマトグラフィーの
吸着剤はMerck Kiesegel 60(70-230 mesh ASTM)を使用
した。分取薄層クロマトグラフィー(prep.TLC)はMerck
precoated TLC plates、silica gel 60F254を使用し
た。 （実施例１）(4aR*, 8aR*)-11-(3-[4-[3-(t-ブチルジメ
チルシロキシ)プロピル]フェニル]プロピル)-3-メトキ
シ-4a, 5, 9, 10, 11, 12-ヘキサヒドロ-6H-[1]ベンゾ
フロ[3a, 3, 2-ef][2]ベンズアゼピン-6-オン（例示化
合物番号：1-39） (1a)１-[３-(ｔ-ブチルジメチルシロキシ)プロピル]-４
-(３-ヒドロキシプロピル)ベンゼン 窒素雰囲気下、1, 4 -ビス- (3-ヒドロキシプロピル)
ベンゼン（J. Org. Chem., 1992，57，252．) (450 ｍ
ｇ, 2.32 ｍｍｏｌ) を無水ジメチルホルムアミド溶液
(15 mL) に溶解し、氷冷下、イミダゾール (158 mg,
2.32 mmol) とt-ブチルジメチルシリルクロリド (353 m
g, 2.34 mmol) を順次加えて、室温で9時間攪拌した。 【０１３５】氷冷下、反応液にジエチルエーテル (30 m
L) を加えて、さらに水 (30 mL) を加えて、分液した。
得られた有機層に飽和食塩水 (15 mL) を加えて洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して粗生成
物を得た。 【０１３６】粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー (ヘキサン:酢酸エチル-3:1)を用いて精製し、標
記目的化合物 (292 mg, 45%) を得た。 Rf 0.50 (ヘキサン:酢酸エチル, 1:1, v/v)1 H NMR (CDCl3, 300MHz) : δ0.05 (6H, s), 0.90 (9H,
s), 1.77-1.92 (4H, m), 2.63-2.70 (2H, m), 2.65 (2
H, m), 3.63 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.66 (2H, t, J =
6.4 Hz), 7.11 (4H, s); (1b)1-[3-(t-ブチルジメチルシロキシ)プロピル]-4-(3-
ヨードプロピル)ベンゼン 窒素雰囲気下、(1a)で合成した1-[3-(t-ブチルジメチル
シロキシ)プロピル]-4-(3-ヒドロキシプロピル)ベンゼ
ン (133 mg, 0.474 mmol) の無水メチレンクロリド溶液
(10 mL) に氷冷下、イミダゾール (46.8 mg, 0.687 mm
ol)、トリフェニルホスフィン (126 mg, 0.481 mmol)、
ヨウ素 (126 mg, 0.498 mmol) を順次加えて、室温で1.
5時間攪拌した。 【０１３７】氷冷下、 反応液にメチレンクロリド (15
mL)、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液 (10 mL)、水 (30
mLｘ2)を順次加えて、メチレンクロリドで抽出した。得
られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮
して粗生成物を得た。 【０１３８】得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー (ヘキサン:メチレンクロリド- 3:1) を
用いて精製し、標記目的化合物 (72.0 mg、37%) を得
た。 Rf 0.35 (ヘキサン:メチレンクロリド, 3:1, v/v)1 H NMR (CDCl3, 300MHz) : δ0.08 (6H, s), 0.92 (9H,
s), 1.77-1.86 (2H, m), 2.06-2.12 (2H, m), 2.61-2.
72 (4H, m), 3.16 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.63 (2H, t,
J = 6.5 Hz), 7.10-7.11 (4H, m); (1ｃ) (4aR*, 8aR*)-11-(3-[4-[3-(t-ブチルジメチルシ
ロキシ)プロピル]フェニル]プロピル)-3-メトキシ-4a,
5, 9, 10, 11, 12-ヘキサヒドロ-6H-[1]ベンゾフロ[3a,
3, 2-ef][2]ベンズアゼピン-6-オン (4aR*, 8aR*)-3-メトキシ-4a, 5, 9, 10, 11, 12-ヘキ
サヒドロ-6H-[1]ベンゾフロ[3a, 3, 2-ef][2]ベンズア
ゼピン-6-オン(J. Org. Chem., 1998, 63, 6625.)(12.7
mg, 0.0465 mmol) のアセトニトリル溶液 (3 mL) に炭
酸カリウム (32.1mg, 0.233 mmol)、（１ｂ）で合成し
た1-(3-t-ブチルジメチルシロキシプロピル)-4-(3-ヨー
ドプロピル)-ベンゼン(28.3 mg, 0.0699 mmol) を加え
て10時間加熱還流した。氷冷下、反応液に水 (3 mL)、
酢酸エチル (5 mLx2) を加えて抽出した。得られた有機
層を飽和食塩水 (3 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、減圧濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生
成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メチレン
クロリド:メタノール-10:1) を用いて精製し、標記目的
化合物 (22.7 mg, 87%) を得た。 Rf 0.50 (メチレンクロリド:メタノール, 10:1, v/v)1 H NMR (CDCl3, 300MHz) : δ0.05 (6H, s), 0.89 (9H,
s), 1.71-1.81 (5H, m), 2.20 (1H, m), 2.46-2.61 (6
H, m), 2.76 (1H, dd, J = 18.0, 4.0 Hz), 3.12-3.35
(3H, m), 3.67 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.81-3.88 (4H,
m), 4.18 (1H, d,J = 15.6 Hz), 4.72 (1H, br s), 6.0
2 (1H, d, J = 10.3 Hz), 6.61 (1H, d,J = 8.4 Hz),
6.64 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.98 (1H, d, J = 10.3 H
z), 7.10 (4H, s) HRMS (EI) m/z : 561(M+) (実施例2)(4aR*, 6S*, 8aR*)-11-[3-[4-(3-[[t-ブチル
ジメチルシリル]オキシ]プロピル)フェニル]プロピル]-
3-メトキシ-5, 6, 9, 10, 11, 12-ヘキサヒドロ-4aH-
[1]ベンゾフロ[3a, 3, 2-ef][2]ベンズアゼピン-6-オー
ル（例示化合物番号：2-39） 窒素雰囲気下、実施例1で合成した(4aR*, 8aR*)-11-[3-
[4-(3-[[t-ブチルジメチルシリル]オキシ]プロピル)フ
ェニル]プロピル]-3-メトキシ-4a, 5, 9, 10, 11, 12-
ヘキサヒドロ-6H-[1]ベンゾフロ[3a, 3, 2-ef][2]ベン
ズアゼピン-6-オン(9.7 mg, 0.017 mmol) の無水テトラ
ヒドロフラン溶液 (1.5 mL) に-78℃下、L-セレクトラ
イド (0.069 mL, 0.069 mmol) を加えて-78℃で1時間攪
拌した。 【０１３９】氷冷下、反応液に水 (2 mL)、酢酸エチル
(2 mLx2) 加えて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、減圧濃縮して粗生成物を得た。得られた粗
生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エ
チル) を用いて精製し、標記目的化合物 (9.1 mg, 94%)
を得た。 Rf 0.20 (酢酸エチル)1 H NMR (CDCl3, 300MHz) : δ0.05 (6H, s), 0.91 (9H,
s), 1.50 (1H, br d, J= 15.3 Hz), 1.73-2.07 (6H,
m), 2.44-2.71 (7H, m), 3.16 (1H, d, J = 14.6Hz),
3.36 (1H, t, J = 12.8 Hz), 3.63 (2H, t, J = 6.4 H
z), 3.76-3.84 (4H, m), 4.11-4.16 (2H, m), 4.60 (1
H, br s), 6.00 (1H, dd, J = 10.4, 4.9 Hz), 6.09 (1
H, d, J = 10.4 Hz), 6.60 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.66
(1H, d, J =7.9 Hz), 7.10 (4H, s); HRMS (EI) m/z : 563(M+) (実施例3)(4aR*, 6S*, 8aR*)-11-[3-[4-(3-ヒドロキシ
プロピル)フェニル]プロピル]-3-メトキシ-5, 6, 9, 1
0, 11, 12-ヘキサヒドロ-4aH-[1]ベンゾフロ[3a,3, 2-e
f][2]ベンズアゼピン-6-オール（例示化合物番号：2-3
8） 窒素雰囲気下、実施例2で合成した(4aR*, 6S*, 8aR*)-1
1-[3-[4-(3-[[t-ブチルジメチルシリル]オキシ]プロピ
ル)フェニル]プロピル]-3-メトキシ-5, 6, 9,10, 11, 1
2-ヘキサヒドロ-4aH-[1]ベンゾフロ[3a, 3, 2-ef][2]ベ
ンズアゼピン-6-オール (8.2 mg, 0.15 mmol)の無水テ
トラヒドロフラン溶液 (1 mL) に氷冷下、テトラブチル
アンモニウムフルオライド (0.030 mL, 0.030 mmol) を
加えて室温で2時間攪拌した。氷冷下、反応液に水 (2 m
L)、酢酸エチル (2 mLx3)を加えて抽出した。得られた
有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。 【０１４０】得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー (メチレンクロリド:メタノール-10:1)
を用いて精製し、標記目的化合物 (5.3 mg, 81%) を得
た。 Rf 0.15 (メチレンクロリド:メタノール, 10:1, v/v)1 H NMR (CDCl3, 300MHz) : δ1.50 (1H, br d, J = 13.
7 Hz), 1.73-1.93 (4H,m), 1.96-2.07 (2H, m), 2.47-
2.70 (7H, m), 3.16 (1H, br d, J = 15.0 Hz),3.37 (1
H, br t, J = 13.1 Hz), 3.67 (2H, t, J = 6.4 Hz),
3.82-3.84 (4H, m), 4.12-4.17 (2H, m), 4.60 (1H, br
s), 6.00 (1H, dd, J = 10.4, 4.8 Hz),6.02 (1H, d,
J = 10.4 Hz), 6.60 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.66 (1H,
d, J = 8.2 Hz), 7.10 (4H, s); HRMS (EI) m/z : 449(M+) (実施例４)メチル 3-(4-[3-[(4aR*, 8aR*)-3-メトキシ-
6-オキソ-5, 6, 9, 10-テトラヒドロ-4aH-[1]ベンゾフ
ロ[3a, 3, 2-ef][2]ベンズアゼピン-11(12H)-イル]プロ
ピル]フェニル)プロパノエイト（例示化合物番号：1-4
1） (4a)3-[4-[3-(メトキシカルボニル)エチル]フェニル]プ
ロピオン酸 窒素雰囲気下、1, 4-フェニレンジプロピオン酸 (Aldri
ch) (263 mg, 1.18 mmol) の無水メチレンクロリド溶
液 (20 mL) にメタノール (6 mL) を加え、氷冷下、ジ
シクロヘキシルカルボジイミド (245 mg, 1.19 mmol)、
ジメチルアミノピリジン (12.3 mg, 0.101 mmol) を順
次加え、室温で2時間攪拌した。 【０１４１】溶媒を留去し、得られた残査にジエチルエ
ーテル (20 mL) を加えて、ろ過し、溶媒を留去し、粗
生成物を得た。 【０１４２】得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー (メチレンクロリド:メタノール-20:1)
を用いて精製し、標記目的化合物 (138 mg、49%) を得
た。 Rf 0.20 (メチレンクロリド:メタノール, 20:1, v/v)1 H NMR (CDCl3, 300MHz): δ2.59-2.69 (4H, m), 2.89-
2.95 (4H, m), 3.67 (3H, s), 7.12 (4H, s); (4b)メチル3-[4-(3-ヒドロキシプロピル)フェニル]プロ
パノアート 窒素雰囲気下、(4a)で合成した3-[4-(3-メトキシ-3-オ
キソプロピル)フェニル]プロピオン酸 (62.5 mg, 0.26
5 mmol) の無水テトラヒドロフラン溶液 (4 mL)に、氷
冷下、ボランージメチルスルフィド錯体 (0.165 mL, 0.
331 mmol) を加えて、室温で5時間攪拌した。氷冷下、
反応液に酢酸エチル (5 mL)、飽和炭酸水素ナトリウム
水 (10 mL) を加えて分液した。そして水層に酢酸エチ
ル (5 mLx2) を加えて、抽出した。得られた有機層を合
せて飽和食塩水 (10 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、減圧濃縮して、粗生成物 (89.2 mg) を得
た。 Rf 0.35 (メチレンクロリド:メタノール, 20:1, v/v) (4c)メチル3-[4-(3-ヨードプロピル)フェニル]プロパノ
アート 窒素雰囲気下、(4b)で合成したメチル3-[4-(3-ヒドロキ
シプロピル)フェニル]プロパノアート (47.4 mg, 0.213
mmol) の無水ベンゼン溶液 (4 mL) に室温下、イミダ
ゾール (75.4 mg, 1.11 mmol)、トリフェニルホスフィ
ン (268 mg, 1.02 mmol)、ヨウ素 (271 mg, 1.07 mmol)
を順次加えて、室温で1.5時間攪拌した。 【０１４３】反応液に酢酸エチル (10 mL)、飽和チオ硫
酸ナトリウム水溶液 (5 mL)、水 (10 mL) を加えて分液
した。得られた有機層を飽和食塩水 (10 mL) で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して、粗生
成物を得た。 【０１４４】得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル-5:1) を用いて
精製し、標記目的化合物 (43.9 mg、62%) を得た Rf 0.80 (ヘキサン:酢酸エチル, 5:1, v/v)1 H NMR (CDCl3, 300MHz) : δ2.11 (2H, tt, J = 7.6,
7.0 Hz), 2.62-2.70 (4H, m), 2.95 (2H, t, J = 7.6 H
z), 3.16 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.68 (3H, s),7.12 (4
H, s); (4ｄ)メチル 3-(4-[3-[(4aR*, 8aR*)-3-メトキシ-6-オ
キソ-5, 6, 9, 10-テトラヒドロ-4aH-[1]ベンゾフロ[3
a, 3, 2-ef][2]ベンズアゼピン-11(12H)-イル]プロピ
ル]フェニル)プロパノエイト (4aR*, 8aR*)-3-メトキシ-4a, 5, 9, 10, 11, 12-ヘキ
サヒドロ-6H-[1]ベンゾフロ[3a, 3, 2-ef][2]ベンズア
ゼピン-6-オン(J. Org. Chem., 1998, 63, 6625.) (4.7
mg, 0.017 mmol) のアセトニトリル溶液 (2 mL) に炭
酸カリウム (12.4mg, 0.0897 mmol)、（4c）で合成した
メチル3-[4-(3-ヨードプロピル)フェニル]プロパノアー
ト (5.9 mg, 0.018 mmol) を加えて36時間加熱還流し
た。氷冷下、反応液に水 (2 mL)、酢酸エチル (2 mLx2)
を加えて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水 (1 m
L) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮
した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー (メチレンクロリド:メタノール-20:1) を用い
て精製し、標記目的化合物 (7.6 mg, 94%) を得た。 Rf 0.15 (メチレンクロリド:メタノール, 10:1, v/v)1 H NMR (CDCl3, 300MHz) : δ1.70-1.75 (3H, m), 2.15
(1H, m), 2.44-2.58 (6H, m), 2.67 (1H, dd, J = 18.
0, 4.0 Hz), 2.85 (2H, t, J = 8.2 Hz), 3.06-3.26 (3
H, m), 3.60 (3H, s), 3.78-3.82 (4H, m), 4.06 (1H,
d, J = 15.3 Hz),4.65 (1H, brs), 5.97 (1H, d, J = 1
0.4 Hz), 6.60 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.62 (1H, d, J
= 8.2 Hz), 6.91 (1H, d, J = 10.4 Hz), 7.04 (4H,
s); HRMS (EI) m/z : 475(M+) (実施例５)メチル 3-(4-[3-[(4aR*, 6S*, 8aR*)-6-ヒド
ロキシ-3-メトキシ-5, 6, 9, 10-テトラヒドロ-4aH-[1]
ベンゾフロ[3a, 3, 2-ef][2]ベンズアゼピン-11(12H)-
イル]プロピル]フェニル)プロパノアート（例示化合物
番号：2-41） 窒素雰囲気下、実施例４で合成したメチル 3-(4-[3-[(4
aR*, 8aR*)-3-メトキシ-6-オキソ-5, 6, 9, 10-テトラ
ヒドロ-4aH-[1]ベンゾフロ[3a, 3, 2-ef][2]ベンズアゼ
ピン-11(12H)-イル]プロピル]フェニル)プロパノエイト
(15.5 mg, 0.0326 mmol) の無水テトラヒドロフラン溶
液 (1.5 mL) に-78℃下、L-セレクトライド (0.033 mL,
0.033 mmol) を加えて-78℃で1時間攪拌した。氷冷
下、反応液に水 (2 mL)、酢酸エチル (2 mLx2) を加え
て抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー (メチレンクロリド:メタノー
ル-20:1) を用いて精製し、標記目的化合物 (13.8 mg,
88%) を得た。 Rf 0.50 (メチレンクロリド:メタノール, 10:1, v/v)1 H NMR (CDCl3, 300MHz) : δ1.50 (1H, br d, J = 13.
7 Hz), 1.74-1.82 (2H,m), 1.99-2.06 (2H, m), 2.44-
2.71 (6H, m), 2.92 (2H, m), 3.16 (1H, br d,J = 14.
6 Hz), 3.36 (1H, br t, J = 13.7 Hz), 3.67 (3H, s),
3.81 (1H, d, J= 15.6 Hz), 3.84 (3H, m), 4.13 (1H,
m), 4.14 (1H, d, J = 15.6 Hz), 4.60(1H, brs), 6.0
0 (1H, dd, J = 10.1, 4.9 Hz), 6.09 (1H, d, J = 10.
1 Hz),6.60 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.66 (1H, d, J =
8.2 Hz), 7.10 (4H, s); HRMS (EI) m/z : 477(M+) (実施例６)3-[4-[(4aR*, 6S*, 8aR*)-6-ヒドロキシ-3-
メトキシ-5, 6, 9, 10-テトラヒドロ-4aH-[1]ベンゾフ
ロ[3a, 3, 2-ef][2]ベンズアゼピン-11(12H)-イル]プロ
ピル]フェニル)プロピオン酸（例示化合物番号：2-40） 実施例５で合成したメチル 3-(4-[3-[(4aR*, 6S*, 8a
R*)-6-ヒドロキシ-3-メトキシ-5, 6, 9, 10-テトラヒド
ロ-4aH-[1]ベンゾフロ[3a, 3, 2-ef][2]ベンズアゼピン
-11(12H)-イル]プロピル]フェニル)プロパノアート(6.3
mg, 0.013 mmol) をメタノール (0.3 mL) と水 (0.1 m
L) に溶解し、氷冷下、水酸化リチウム(2.0 mg, 0.084
mmol) を加えて室温で8時間攪拌した。氷冷下、反応液
に10 %塩酸溶液 (2 mL)、酢酸エチル (2 mLx3) を加え
て抽出して有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー (メチレンクロリド:メタノール-10:1) を
用いて精製し、標記目的化合物 (4.4 mg, 72%) を得
た。 Rf 0.15 (メチレンクロリド:メタノール, 10:1, v/v)1 H NMR (CDCl3, 300MHz) : δ1.61 (1H, br d, J = 14.
6 Hz), 1.76-1.83 (2H,m), 1.97-2.08 (2H, m), 2.45-
2.72 (7H, m), 2.93 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.26(1H, b
r d, J = 13.7 Hz), 3.47 (1H, m), 3.85 (3H, s), 3.9
4 (1H, d, J = 15.6 Hz), 4.13-4.15 (1H, m), 4.24 (1
H, d, J = 15.6 Hz), 4.62 (1H, br s),6.02 (2H, s),
6.63 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.69 (1H, d, J = 8.2 H
z), 6.99 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.14 (2H, d, J = 7.9
Hz); (実施例７)N-[3-(4-[3-[(4aR*, 8aR*)-3-メトキシ-6-オ
キソ-5, 6, 9, 10-テトラヒドロ-4aH-[1]ベンゾフロ[3
a, 3, 2-ef][2]ベンズアゼピン-11(12H)-イル]プロピ
ル]フェニル)プロピル]-N-メチル-2-ニトロベンゼンス
ルホンアミド（例示化合物番号：1-43） (7a)N-メチル-2-ニトロベンゼンスルホンアミド 窒素雰囲気下、メチルアミン (0.330 mL, 3.22 mmol)
の無水メチレンクロリド溶液 (5 mL) にトリエチルアミ
ン (0.446 mL, 3.22 mmol)、2-ニトロベンゼンスルホニ
ルクロリド (Aldrich) (0.715 g, 3.21 mmol) を順次加
えて室温下、9時間攪拌した。 【０１４５】反応液に水 (5 mL) を加えて酢酸エチル
(5 mLx3) で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減
圧濃縮して、粗生成物（523ｍｇ）を得た。 Rf 0.25 (ベンゼン:酢酸エチル, 5:1, v/v)1 H NMR (CDCl3, 300MHz) :δ2.79, 2.81 (3H, s), 5.26
(1H, br), 7.74-7.77 (2H, m), 7.86-7.88 (1H, m),
8.12-8.15 (1H, m); (7b)N-[3-[4-(3-[t-ブチルジメチルシロキシ]プロピル)
フェニル]プロピル]-N-メチル-2-ニトロベンゼンスルホ
ンアミド 窒素雰囲気下、（実施例1ａ）で合成した1-[3-(t-ブチ
ルジメチルシロキシ)プロピル]-4-(3-ヒドロキシプロピ
ル)ベンゼン (71.5 mg, 0.255 mmol) の無水メチレンク
ロリド溶液 (7 mL) に、氷冷下、N-メチル-2-ニトロベ
ンゼンスルホンアミド (71.9 mg, 0.333 mmol)、トリフ
ェニルホスフィン (87.2 mg, 0.333 mmol)、ジエチルア
ゾジカルボナート (0.150 mL, 0.331 mmol) を順次加え
て、40℃で5時間攪拌した。 【０１４６】溶媒を留去して、得られる残査にジエチル
エーテル (10 mL) を加えてろ過し、減圧濃縮して粗生
成物を得た。 【０１４７】得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー (ベンゼン:ジエチルエーテル-10:1) を
用いて精製し、標記目的化合物 (81.7 mg、67%) を得
た。 Rf 0.65 (ベンゼン:酢酸エチル, 3:1, v/v) IR (KBr) νmax 1549, 1375, 1352, 1255, 1255, 1165
cm-1 1 H NMR (CDCl3, 300MHz) : δ0.05 (6H, s), 0.91 (9H,
s), 1.77-1.94 (4H, m), 2.57-2.66 (4H, m), 2.90 (3
H, s), 3.28 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.63 (2H, t, J =
6.4 Hz), 7.09 (4H, m), 7.59-7.69 (3H, m), 8.79 (1
H, dd, J = 7.2, 1.8 Hz); (7c)N-[3-[4-(3-ヒドロキシプロピル)フェニル]プロピ
ル]-N-メチル-2-ニトロベンゼンスルホンアミド 窒素雰囲気下、(7b)で合成したN-[3-[4-(3-[t-ブチルジ
メチルシロキシ]プロピル)フェニル]プロピル]-N-メチ
ル-2-ニトロベンゼンスルホンアミド(40.9 mg,0.0854 m
mol) の無水テトラヒドロフラン溶液 (4 mL) に、氷冷
下、テトラブチルアンモニウムフルオリド (0.103 mL,
0.103 mmol) を加えて、室温で2時間攪拌した。 【０１４８】氷冷下、 反応液に酢酸エチル (10 mL)、
水 (10 mLｘ2) を加えて分液した。得られた有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去して、
粗生成物を得た。 【０１４９】得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル-1:1) を用いて
精製し、標記目的化合物 (27.7 mg、83%) を得た。 Rf 0.17 (ヘキサン:酢酸エチル, 1:1, v/v)1 H NMR (CDCl3, 300MHz): δ1.75-1.92 (4H, m), 2.60
(2H, t, J = 7.5 Hz), 2.67 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.8
9 (3H, s), 3.28 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.67 (2H, t,
J = 6.4 Hz), 7.05-7.18 (4H, m), 7.59-7.68(3H, m),
7.94 (1H, m); (7d)N-[3-[4-(3-ヨードプロピル)フェニル]プロピル]-N
-メチル-2-ニトロベンゼンスルホンアミド 窒素雰囲気下、(7c)で合成したN-[3-[4-(3-ヒドロキシ
プロピル)フェニル]プロピル]-N-メチル-2-ニトロベン
ゼンスルホンアミド (31.9 mg, 0.0813 mmol)の無水メ
チレンクロリド溶液 (5 mL) に氷冷下、イミダゾール
(28.2 mg, 0.414mmol)、トリフェニルホスフィン (65.2
mg, 0.249 mmol)、ヨウ素 (65.4 mg, 0.258 mmol) を
順次加えて、室温で3時間攪拌した。 【０１５０】氷冷下、 反応液にメチレンクロリド (10
mL)、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液 (5 mL)、水 (10 m
Lｘ2) を加えて分液した。得られた有機層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、減圧濃縮して粗生成物を得た。 【０１５１】得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル-5:1) を用いて
精製し、標記目的化合物 (34.5 mg、85%) を得た。 Rf 0.70 (ヘキサン:酢酸エチル, 1:1, v/v)1 H NMR (CDCl3, 300MHz) : δ1.89 (2H, m), 2.11 (2H,
m), 2.61 (2H, t, J =7.9 Hz), 2.70 (2H, t, J = 7.0
Hz), 2.90 (3H, s), 3.17 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.28
(2H, t, J = 7.3 Hz), 7.10 (4H, s), 7.59-7.69 (3H,
m), 7.94-7.97(1H, m); (7ｅ)N-[3-(4-[3-[(4aR*, 8aR*)-3-メトキシ-6-オキソ-
5, 6, 9, 10-テトラヒドロ-4aH-[1]ベンゾフロ[3a, 3,
2-ef][2]ベンズアゼピン-11(12H)-イル]プロピル]フェ
ニル)プロピル]-N-メチル-2-ニトロベンゼンスルホンア
ミド (4aR*, 8aR*)-3-メトキシ-4a, 5, 9, 10, 11, 12-ヘキ
サヒドロ-6H-[1]ベンゾフロ[3a, 3, 2-ef][2]ベンズア
ゼピン-6-オン(J. Org. Chem., 1998, 63, 6625.) (3.0
mg, 0.011 mmol) のアセトニトリル溶液 (2 mL) に炭
酸カリウム (8.1 mg, 0.059 mmol)、（7d）で合成したN
-[3-[4-(3-ヨードプロピル)フェニル]プロピル]-N-メチ
ル-2-ニトロベンゼンスルホンアミド(5.9 mg, 0.012 mm
oL) を加えて30時間加熱還流した。氷冷下、反応液に水
(2 mL) と酢酸エチル (2 mLx2) を加えて抽出した。得
られた有機層を飽和食塩水 (2 mL) で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メチレンクロ
リド:メタノール-20:1) を用いて精製し、標記目的化合
物 (5.2 mg, 73%) を得た。 Rf 0.50 (メチレンクロリド:メタノール, 10:1, v/v)1 H NMR (CDCl3, 300MHz) : δ1.45 (1H, m), 1.78-1.95
(6H, m), 2.52-2.79 (7H, m), 2.89 (3H, s), 3.12-3.
33 (4H, m), 3.84-3.90 (4H, m), 4.16-4.23 (2H, m),
4.72 (1H, br s), 6.04 (1H, d, J = 10.4 Hz), 6.63
(1H, d, J = 8.0Hz), 6.69 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.96
(1H, d, J = 10.4 Hz), 7.08 (4H, s),7.51-7.72 (3H,
m), 7.96 (1H, m); LRMS (EI) m/z : 645(M+) （実施例８）N-[3-(4-[3-[(4aR*, 6S*, 8aR*)-6-ヒドロ
キシ-3-メトキシ-5, 6,9, 10-テトラヒドロ-4aH-[1]ベ
ンゾフロ[3a, 3, 2-ef][2]ベンズアゼピン-11(12H)-イ
ル]プロピル]フェニル)プロピル]-N-メチル-2-ニトロベ
ンゼンスルホンアミド（例示化合物番号：2-43） 窒素雰囲気下、実施例７で合成したN-[3-(4-[3-[(4aR*,
8aR*)-3-メトキシ-6-オキソ-5, 6, 9, 10-テトラヒド
ロ-4aH-[1]ベンゾフロ[3a, 3, 2-ef][2]ベンズアゼピン
-11(12H)-イル]プロピル]フェニル)プロピル]-N-メチル
-2-ニトロベンゼンスルホンアミド (5.2 mg, 0.0081 mm
ol) の無水テトラヒドロフラン溶液 (1mL) に-78℃下、
L-セレクトライド (0.040 mL, 0.040 mmol) を加えて-7
8℃で1時間攪拌した。氷冷下、反応液に水 (2 mL)、酢
酸エチル (2 mLx2) を加えて抽出し、有機層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メチレンクロ
リド:メタノール-20:1) を用いて精製し、標記目的化合
物 (3.6 mg, 69%) を得た。 Rf 0.25 (メチレンクロリド:メタノール, 10:1, v/v)1 H NMR (CDCl3, 300MHz) : δ1.51 (1H, br d, J = 13.
7 Hz), 1.76-1.94 (4H,m), 1.98-2.07 (2H, m), 2.48-
2.70 (7H, m), 2.86 (3H, s), 3.17 (1H, br d,J = 14.
3 Hz), 3.28 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.39 (1H, br d, J
= 13.7 Hz), 3.80-3.84 (4H, m), 4.08-4.17 (2H, m),
4.61 (1H, brs), 6.00 (1H, dd, J = 10.1, 5.2 Hz),
6.09 (1H, d, J = 10.1 Hz), 6.01 (1H, d, J = 8.2 H
z), 6.66 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.08 (4H, s), 7.60-
7.72 (3H, m), 7.96 (1H, m); LRMS (EI) m/z : 647(M+) （実施例９)t-ブチル N-[[4-(4-[3-[(4aR*, 8aR*)-3-メ
トキシ-6-オキソ-5, 6,9, 10-テトラヒドロ-4aH-[1]ベ
ンゾフロ[3a, 3, 2-ef][2]ベンズアゼピン-11(12H)-イ
ル]プロピル]ベンジル)オキシ]フェニル]カーバメイト
（例示化合物番号：1-32） (9a)t-ブチル N-[4-[(3-ブロモフェニル)メチルオキシ]
フェニル]カーバメート 窒素雰囲気下、t-ブチルN-(4-ヒドロキシフェニル)カー
バメイト(Synth. Commun., 1993, 21, 3087.) (2.84g,
13.6 mmol) の無水ジメチルホルムアミド溶液(50 mL)
に、氷冷下、炭酸カリウム (3.75g, 27.1 mmol)、3-ブ
ロモベンジルブロミド(Aldrich) (3.39g, 13.6 mmol)
の無水ジメチルホルムアミド溶液 (25 mL) を順次加
え、室温で2時間攪拌した。 【０１５２】氷冷下、反応液に酢酸エチル (100 mL)、
水 (100 mLx3) を加えて分液した。得られた有機層に飽
和食塩水 (50 mL) を加えて洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、減圧濃縮して、粗生成物を得た。 【０１５３】得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル-5:1) を用いて
精製し、標記目的化合物 (3.08g、60%) を得た。 Rf 0.55 (ヘキサン:酢酸エチル, 3:1, v/v) IR (KBr) νmax 1753 cm-1 1 H NMR (CDCl3, 300MHz) : δ1.52 (9H, s), 4.11 (1H,
br), 4.28 (2H, s), 6.55 (2H, dd, J = 9.2, 2.4 H
z), 6.96 (2H, dd, J = 9.2, 2.4 Hz), 7.19 (1H,dd, J
= 7.9, 7.6 Hz), 7.27 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.38-7.
40 (1H, m), 7.50(1H, s); (9b)メチル (E)-3-[3-([4-[t-ブトキシカルボニルアミ
ノ]フェノキシ]メチル)フェニル]-2-プロペノアート 窒素雰囲気下、(9a)で合成したt-ブチル N-[4-[(3-ブロ
モベンジル)オキシ]フェニル]カーバメート (730 mg,
1.93 mmol) の無水アセトニトリル溶液 (1.2 mL) に酢
酸パラジウム(13.0 mg, 0.0579 mmol)、トリ-ｏ-トリル
ホスフィン (44.5mg, 0.146 mmol)、トリエチルアミン
(0.81 mg, 5.8 mmol)、メチルアクリラート (0.520 mL,
5.77 mmol) を順次加え、16時間加熱還流した。氷冷
下、反応液に酢酸エチル (10 mL) を加えてセライトろ
過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。 【０１５４】得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル-4:1) を用いて
精製し、標記目的化合物 (583 mg、79%) を得た。 Rf 0.15 (ヘキサン:酢酸エチル, 5:1, v/v) IR (KBr) νmax 1755, 1723, 1516 cm-1 1 H NMR (CDCl3, 300MHz) : δ1.52 (9H, s), 4.11 (1H,
br), 4.03 (1H, br), 4.28 (2H, s), 6.55 (2H, dd, J
= 9.2, 2.4 Hz), 6.96 (2H, dd, J = 9.2, 2.4Hz), 7.
14-7.27 (2H, m), 7.38-7.40 (1H, m), 7.30 (1H, s),
7.50 (1H, s); (9c)t-ブチル N-(4-[[3-(3-ヒドロキシプロピル)ベンジ
ル]オキシ]フェニル)カーバメイト 窒素雰囲気下、リチウムアルミニウムハイドリド (29.6
mg, 0.624 mmol) の無水テトラヒドロフラン溶液 (6 m
L) に(9b)で合成したメチル (E)-3-[3-([4-[t-ブトキシ
カルボニルアミノ]フェノキシ]メチル)フェニル]-2-プ
ロペノアート (199 mg, 0.520 mmol) の無水テトラヒド
ロフラン溶液 (3 mL )を氷冷下、滴下して室温で1時間
攪拌した。 【０１５５】氷冷下、反応液に水 (0.03 mL)、15 %水酸
化ナトリウム水溶液 (0.03 mL)、水(0.09 mL) を順次加
えて、ジエチルエーテル (10 mL) を加えてセライトろ
過し、減圧濃縮して粗生成物 (125.3 mg) を得た。 Rf 0.20 (ヘキサン:酢酸エチル, 1:1, v/v) (9d)3-[3-([4-[t-ブトキシカルボニルアミノ]フェノキ
シ]メチル)フェニル]プロピル メタンスルホナート 窒素雰囲気下、(9c)で合成したt-ブチル N-(4-[[3-(3-
ヒドロキシプロピル)ベンジル]オキシ]フェニル)カーバ
メイト (23.0 mg, 0.0643 mmol) の無水メチレンクロリ
ド溶液 (0.2 mL) に氷冷下、トリエチルアミン (0.027
mL, 0.19 mmol)、メシルクロリド (0.01 mL, 0.129 mmo
l) を順次加えて室温で、3時間攪拌した。 【０１５６】氷冷下、反応液にメチレンクロリド (10 m
L)、水 (10 mLx2) を加えて分液した。得られた有機層
に飽和食塩水 (10 mL) を加えて洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、減圧濃縮して粗生成物を得た。 【０１５７】得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル-5:1) を用いて
精製し、標記目的化合物 (10.3 mg、37%) を得た。 Rf 0.65 (ヘキサン:酢酸エチル, 1:1, v/v) IR (KBr) νmax 1755, 1514 cm-1 1 H NMR (CDCl3, 300MHz) : δ1.54 (9H, s), 2.06 (2H,
m), 2.74 (2H, t, J =7.3 Hz), 2.97 (3H, s), 4.20
(2H, t, J = 6.2 Hz), 4.27 (2H, s), 6.58 (2H,dd, J
= 6.8, 2.0 Hz), 6.95 (2H, dd, J = 6.8, 2.0 Hz), 7.
08-7.30 (4H, m); (9e)t-ブチル N-[[4-(4-[3-[(4aR*, 8aR*)-3-メトキシ-
6-オキソ-5, 6, 9, 10-テトラヒドロ-4aH-[1]ベンゾフ
ロ[3a, 3, 2-ef][2]ベンズアゼピン-11(12H)-イル]プロ
ピル]ベンジル)オキシ]フェニル]カーバメイト (4aR*, 8aR*)-3-メトキシ-4a, 5, 9, 10, 11, 12-ヘキ
サヒドロ-6H-[1]ベンゾフロ[3a, 3, 2-ef][2]ベンズア
ゼピン-6-オン(J. Org. Chem., 1998, 63, 6625.) (3.9
mg, 0.014 mmol) のアセトニトリル溶液 (2 mL) に炭
酸カリウム (6.0 mg, 0.043 mmol)、（9d）で合成した3
-[3-([4-[t-ブトキシカルボニルアミノ]フェノキシ]メ
チル)フェニル]プロピル メタンスルホナート(6.8 mg,
0.015 mmol)を加えて22時間加熱還流した。 【０１５８】氷冷下、反応液に水 (2 mL)、酢酸エチル
(2 mLx2) を加えて抽出した。得られた有機層を飽和食
塩水 (3 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー (メチレンクロリド:メタノール-20:
1) を用いて精製し、標記目的化合物 (2.9 mg, 33%) を
得た。 Rf 0.50 (メチレンクロリド:メタノール, 10:1, v/v)1 H NMR (CDCl3, 300MHz) : δ1.52 (9H, s), 1.53-1.63
(1H, m), 1.77-1.87 (2H, m), 2.10-2.23 (1H, m), 2.
49-2.65 (4H, m), 2.74 (1H, dd, J = 17.7, 3.8Hz),
3.15 (1H, d, J = 17.7 Hz), 3.18-3.30 (2H, m), 3.88
(3H, s), 3.84-3.88 (1H, m), 4.11 (1H, d, J = 15.5
Hz), 4.27 (2H, s), 4.71 (1H, brs), 6.04 (1H, d, J
= 10.4 Hz), 6.59 (2H, d, J = 6.7 Hz), 6.62 (1H,
d, J = 8.2Hz), 6.68 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.94-6.97
(2H, m), 7.08 (1H, m), 7.18-7.25 (4H, m); (実施例１０)t-ブチル N-[[4-(4-[3-[(4aR*, 6S*, 8a
R*)-6-ヒドロキシ-3-メトキシ-5, 6, 9, 10-テトラヒド
ロ-4aH-[1]ベンゾフロ[3a, 3, 2-ef][2]ベンズアゼピン
-11(12H)-イル]プロピル]ベンジル)オキシ]フェニル]カ
ーバメイト（例示化合物番号：2-32） 窒素雰囲気下、実施例９で合成したt-ブチル N-[[4-(4-
[3-[(4aR*, 8aR*)-3-メトキシ-6-オキソ-5, 6, 9, 10-
テトラヒドロ-4aH-[1]ベンゾフロ[3a, 3, 2-ef][2]ベン
ズアゼピン-11(12H)-イル]プロピル]ベンジル)オキシ]
フェニル]カーバメート (6.0 mg, 0.0098 mmol) の無
水テトラヒドロフラン溶液 (2 mL) に-78℃下、L-セレ
クトライド (0.050 mL, 0.050 mmol) を加えて-78℃で1
時間攪拌した。氷冷下、反応液に水 (2 mL) を加えて、
酢酸エチル (2 mLx2) で抽出し、有機層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー (メチレンクロリ
ド:メタノール-20:1) を用いて精製し、標記目的化合物
(3.90 mg, 65%) を得た。 Rf 0.45 (メチレンクロリド:メタノール, 10:1, v/v)1 H NMR (CDCl3, 300MHz) : δ1.50-1.52 (1H, m), 1.54
(9H, s)1.71-1.82 (2H,m), 1.99-2.09 (2H, m), 2.49-
2.59 (2H, m), 2.60 (2H, t, J = 7.9 Hz), 2.67 (1H,
br d, J = 14.6 Hz), 3.16 (1H, br), 3.36 (1H, br),
3.81-3.86 (1H,m), 3.84 (3H, s), 4.11-4.16 (2H, b
r), 4.26 (2H, s), 4.60 (1H, br s), 6.01 (1H, dd, J
= 10.3, 4.8 Hz), 6.08 (1H, d, J = 10.3 Hz), 6.58-
6.60 (4H,m), 6.96 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.16-7.26
(4H, m); (実施例１１)(4aR*, 6S*, 8aR*)-11-(3-[3-[(4-アミノ
フェニル)オキシ]ベンジル]プロピル)-3-メトキシ-5,
6, 9, 10, 11, 12-ヘキサヒドロ-4aH-[1]ベンゾフロ[3
a, 3, 2-ef][2]ベンズアゼピン-6-オール（例示化合物
番号：2-28） 実施例１０で合成したt-ブチル N-[[4-(4-[3-[(4aR*, 6
S*, 8aR*)-6-ヒドロキシ-3-メトキシ-5, 6, 9, 10-テト
ラヒドロ-4aH-[1]ベンゾフロ[3a, 3, 2-ef][2]ベンズア
ゼピン-11(12H)-イル]プロピル]ベンジル)オキシ]フェ
ニル]カーバメイト (2.1 mg, 0.0034 mmol) のメチレン
クロリド (0.2 mL) 溶液に氷冷下、トリフルオロ酢酸
(1 mL) を加えて、室温で1時間攪拌した。氷冷下、反応
液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (5 mL) を加えて、
酢酸エチル(3 mLx3) で抽出し、有機層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。得られた粗
生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メチレ
ンクロリド:メタノール-3:1) を用いて精製し、標記目
的化合物 (1.6 mg, 91%)を得た。 Rf 0.35 (メチレンクロリド:メタノール, 10:1, v/v)1 H NMR (CDCl3, 300MHz) : δ1.52 (1H, m), 1.71-1.81
(2H, m), 1.96-2.04 (2H, m), 2.51-2.62 (4H, m), 2.
63 (1H, br d, J = 15.8 Hz), 3.15-3.25 (1H, br), 3.
35-3.50 (1H, br), 3.84 (3H, s), 3.84-3.90 (2H, b
r), 4.07-4.23 (2H,br), 4.24 (1H, s), 4.60 (1H, br
s), 6.04 (4H, m), 6.53-6.71 (6H, m), 7.15-7.31 (4
H, m); (実施例１２)(4aR*, 8aR*)-11-[3-[2-(3-アミノフェニ
ル)フェネチル]プロピル]-3-メトキシ-4a, 5, 9, 10, 1
1, 12-ヘキサヒドロ-6H-[1]ベンゾフロ[3a, 3, 2-ef]
[2]ベンズアゼピン-6-オン（例示化合物番号：1-36） (12a)[(3-ニトロフェニル)メチル]トリフェニルホスホ
ニウムブロミド ３-ニトロベンジルブロミド(Aldrich) (5.00 g, 0.0230
mol) の無水ベンゼン溶液 (25 mL) にトリフェニルホ
スフィン (6.07 g, 0.0230 mol) を加えて、70℃で8時
間攪拌した。 【０１５９】反応液をエーテル (50 mL)を加えて、結晶
をろ取した。 Rf 0.00 (ヘキサン:酢酸エチル, 1:1, v/v)1 H NMR (CDCl3, 300MHz) : δ5.81 (1H, s), 7.15 (1H,
s), 7.50-7.69 (7H, m), 7.77-7.87 (10H, m), 8.03-
8.16 (2H, m); (12b)1-ブロモ-2-[2-(3-ニトロフェニル)エテニル]ベン
ゼン 窒素雰囲気下、 (12a)で合成した[(3-ニトロフェニル)
メチル]トリフェニルホスホニウムブロミド (5.00 g,
0.0105 moL) の無水テトラヒドロフラン溶液 (50mL) に
氷冷下、n-ブチルリチウム (6.5 mL, 0.0105 moL) を滴
下し、30分間攪拌した。反応液に2-ブロモベンズアルデ
ヒド (1.61 g, 0.00870 moL) の無水テトラヒドロフラ
ン溶液 (15 mL) を加えて、30分間攪拌した。 【０１６０】反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液 (50
mL) を加えて、酢酸エチル (30 mLx2) を加えて抽出し
た。得られた有機層を飽和食塩水 (30 mL) で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して粗生成物を
得た。 【０１６１】得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル-20:1) を用いて
精製し、標記目的化合物 (2.20 g、69%) を得た。 Rf 0.50 (ヘキサン:酢酸エチル, 5:1, v/v)1 H NMR (CDCl3, 300MHz) : δ6.71 (1H, d, J = 12.0 H
z), 6.81 (1H, d, J = 12.0 Hz), 7.06-7.15 (3H, m),
7.29-7.42 (2H, m), 7.62-7.65 (1H, m), 7.99 (1H, d,
J = 1.2 Hz), 7.99-8.03 (1H, m); (12c)メチル 3-[2-[2-(3-ニトロフェニル)エテニル]フ
ェニル]プロペノアート 窒素雰囲気下、(12b)で合成した1-ブロモ-2-[2-(3-ニト
ロフェニル)エテニル]ベンゼン (108 mg, 0.356 mmol)
の無水アセトニトリル溶液 (3 mL) に酢酸パラジウム(1
2.8 mg, 0.0570 mmol)、トリ-ｏ-トルイルホスフィン
(26.2 mg, 0.0861 mmol)、トリエチルアミン (0.12 mL,
0.861 mmol)、メチルアクリレート (0.78 mL, 0.86 mm
ol) を順次加え、80℃で1時間攪拌した。反応液に酢酸
エチル (10 mL) を加えてセライトろ過し、減圧濃縮し
て粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル-4:1) を
用いて精製し、標記目的化合物 (65.2 mg、59%) を得
た。 Rf 0.45 (ヘキサン:酢酸エチル, 3:1, v/v)1 H NMR (CDCl3, 300MHz) : δ3.83 (3H, s), 6.38 (1H,
d, J = 15.8 Hz), 7.13-7.43 (5H, m), 7.59-7.63 (3
H, m), 7.88 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.54 (1H, d,J = 1
5.8 Hz), 10.29 (1H, s); (12d)メチル 3-[2-(3-アミノフェネチル)フェニル]プロ
パノアート 水素雰囲気下、(12c)で合成したメチル 3-[2-[2-(3-ニ
トロフェニル)エテニル]フェニル]プロペノアート (6
5.0 mg, 0.210 mmol) の酢酸エチル溶液 (6 mL)に10 %
パラジウムカーボン (60 mg, 0.056moL) を加えて室温
で1.5時間攪拌した。反応液に酢酸エチル (10 mL) を加
えてセライトろ過し、減圧濃縮して粗生成物(66.4 mg)
を得た。 Rf 0.25 (ヘキサン:酢酸エチル, 3:1, v/v) IR (KBr) νmax 1738, 1732, 1622, 1605 cm-1 1 H NMR (CDCl3, 300MHz) : δ2.58 (2H, dd, J = 9.5,
8.4 Hz), 2.75-2.91 (4H, m), 2.97 (2H, dd, J = 9.5,
8.4 Hz), 3.62-3.67 (2H, br), 3.68 (3H, s),6.55-6.
64 (3H, m), 7.05-7.16 (5H, m); (12e)3-[2-(3-アミノフェネチル)フェニル]-1-プロパノ
ール 窒素雰囲気下、リチウムアルミニウムハイドリド (40.2
mg, 0.847 mmol) の無水テトラヒドロフラン溶液 (6 m
L) に(12d)で合成したメチル 3-[2-(3-アミノフェネチ
ル)フェニル]プロパノアート (200 mg, 0.706 mmol) の
無水テトラヒドロフラン溶液 (4 mL) を氷冷下で加えて
1時間攪拌した。氷冷下、反応液に水 (0.04 mL)、15 %
水酸化ナトリウム水溶液 (0.04 mL)、水 (0.12 mL) を
順次加えてセライトろ過し、減圧濃縮して粗生成物 (19
0.8 mg) を得た。 Rf 0.20 (ヘキサン:酢酸エチル, 1:1, v/v) IR (KBr) νmax 3364, 1616, 1605 cm-1 1 H NMR (CDCl3, 300MHz) : δ1.81 (2H, m), 2.67-2.73
(2H, m), 2.76-2.93 (4H, m), 3.62-3.67 (4H, m), 6.
52-6.62 (3H, m), 7.04-7.24 (5H, m); (12f)3-[2-(3-ヨードプロピル)フェネチル]フェニルア
ミン 窒素雰囲気下、(12e)で合成した3-[2-(3-アミノフェネ
チル)フェニル]-1-プロパノール (13.5 mg, 0.0529 mmo
l) の無水メチレンクロリド溶液 (0.2 mL) に氷冷下、
イミダゾール (4.0 mg, 0.0587 mmol)、トリフェニルホ
スフィン (13.9 mg, 0.0530 mmol)、ヨウ素 (14.8 mg,
0.0583 mmol) を順次加えて室温で3.5時間攪拌した。氷
冷下、 メチレンクロリド (2 mL)、飽和チオ硫酸ナトリ
ウム水溶液 (1 mL)、水 (2 mLｘ2) を加えて分液した。
得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃
縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル-3:1)
を用いて精製し、標記目的化合物 (8.9 mg、46%) を得
た。 Rf 0.40 (ヘキサン:酢酸エチル, 3:1, v/v)1 H NMR (CDCl3, 300MHz) : δ2.02-2.21 (2H, m), 2.70
-2.76 (2H, m), 2.78-2.82 (2H, m), 2.87-2.91 (2H,
m), 2.99 (2H, br), 3.22 (2H, t, J = 6.7 Hz),6.53-
6.65 (3H, m), 7.05-7.16 (5H, m); (12g)(4aR*, 8aR*)-11-[3-[2-(3-アミノフェニル)フェ
ネチル]プロピル]-3-メトキシ-4a, 5, 9, 10, 11, 12-
ヘキサヒドロ-6H-[1]ベンゾフロ[3a, 3, 2-ef][2]ベン
ズアゼピン-6-オン (4aR*, 8aR*)-3-メトキシ-4a, 5, 9, 10, 11, 12-ヘキ
サヒドロ-6H-[1]ベンゾフロ[3a, 3, 2-ef][2]ベンズア
ゼピン-6-オン(J, Org, Chem,. 1998, 63, 6625.) (6.6
mg, 0.024 mmol) のアセトニトリル溶液 (3 mL) に炭
酸カリウム (10.1mg, 0.073 mmol)、(12ｆ)で合成した3
-[2-(3-ヨードプロピル)フェネチル]フェニルアミン
(8.9 mg, 0.024 mmol) を加えて15時間加熱還流した。
氷冷下、反応液に水 (2 mL) と酢酸エチル (2 mL) を加
えて、酢酸エチル (2 mLx2) で抽出した。得られた有機
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去
した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー (メチレンクロリド:メタノール-20:1) を用い
て精製し、標記目的化合物 (5.00 mg, 40%) を得た。 Rf 0.40 (メチレンクロリド:メタノール, 10:1, v/v)1 H NMR (CDCl3, 300MHz) : δ1.51 (1H, m), 1.76-1.81
(2H, m), 2.15-2.28 (1H, m), 2.58-2.90 (9H, m), 3.
13-3.33 (3H, m), 3.82-3.90 (4H, m), 4.14 (1H, d, J
= 15.6 Hz), 4.70 (1H, br s), 6.04 (1H, d, J = 10.
5 Hz), 6.15-6.68(5H, m), 6.97 (1H, d, J = 10.5 H
z), 7.05-7.11 (1H, m), 7.15-7.20 (4H, m); (実施例１３) (4aR*, 6S*, 8aR*)-11-[3-[2-(3-アミノ
フェニル)フェネチル]プロピル]-3-メトキシ-5, 6, 9,
10, 11, 12-ヘキサヒドロ-4aH-[1]ベンゾフロ[3a, 3, 2
-ef][2]ベンズアゼピン-6-オール（例示化合物番号：2-
36） 窒素雰囲気下、実施例１２で合成した(4aR*, 8aR*)-11-
[3-[2-(3-アミノフェニル)フェネチル]プロピル]-3-メ
トキシ-4a, 5, 9, 10, 11, 12-ヘキサヒドロ-6H-[1]ベ
ンゾフロ[3a, 3, 2-ef][2]ベンズアゼピン-6-オン(2.6
mg, 0.0051 mmol) の無水テトラヒドロフラン溶液
(0.2 mL) に-78℃下、L-セレクトライド (0.010 mL,
0.010 mmol) を加えて-78℃で1時間攪拌した。氷冷下、
反応液に水 (2 mL) を加えて、酢酸エチル (2 mLx2) で
抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃
縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー (メチレンクロリド:メタノール-20:1) を用
いて精製し、標記目的化合物 (2.3 mg, 88%) を得た。 Rf 0.50 (メチレンクロリド:メタノール, 10:1, v/v)1 H NMR (CDCl3, 300MHz)) : δ1.50 (1H, br d, J = 1
3.4 Hz), 1.78 (2H, tt,J = 7.9, 7.3 Hz), 1.97-2.05
(2H, m), 2.49-2.70 (5H, m), 2.74-2.88 (4H, m), 3.1
6 (1H, br d, J = 15.0 Hz), 3.37 (1H, br t, J = 13.
1 Hz), 3.82-3.85(4H, m), 4.12-4.16 (2H, m), 4.59
(1H, brs), 6.00 (1H, dd, J = 10.4, 4.9Hz), 6.08 (1
H, d, J = 10.4 Hz), 6.51 (1H, s), 6.54 (1H, dd, J
= 9.8, 1.8 Hz), 6.58-6.63 (3H, m), 7.05-7.09 (1H,
m), 7.13-7.18 (4H, m); (実施例１４) (4aR*, 8aR*)-3-メトキシ-11-[2-(4-メト
キシフェノキシ)-2-(4-メトキシフェネチル)]-4a, 5,
9, 10, 11, 12-ヘキサヒドロ-6H-[1]ベンゾフロ[3a, 3,
2-ef][2]ベンズアゼピン-6-オン（例示化合物番号：1-
3） (14a)1-[2-ヨード-1-(4-メトキシフェノキシ)エチル]-4
-メトキシベンゼン 窒素雰囲気下、4-ビニルアニソール(Aldrich) (109 mg,
0.812 mmol) の無水メチレンクロリド溶液 (7 mL) に
氷冷下、4-メトキシフェノール (511 mg, 4.12mmol)、N
-ヨードスクシンイミド (276 mg, 1.23 mmol) を順次加
えて2時間攪拌した。氷冷下、飽和チオ硫酸ナトリウム
水溶液 (10 mL)、メチレンクロリド (10 mL)、水 (10 m
Lx2) を加えて分液した。得られた有機層に飽和食塩水
(10 mL) を加えて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸
エチル-10:1) を用いて精製し、標記目的化合物 (78.2
mg、25%) を得た。Rf 0.75 (ヘキサン:酢酸エチル, 2:
1, v/v)1 H NMR (CDCl3, 300MHz) : δ3.18 (1H, dd, J = 16.0,
8.6 Hz), 3.54 (1H, dd, J = 16.0, 8.8 Hz), 3.76 (3
H, s), 3.79 (3H, s), 5.67 (1H, dd, J = 8.8,8.6 H
z), 6.67-6.83 (4H, m), 6.85-6.91 (2H, m), 7.31-7.3
4 (2H, m); (14ｂ) (4aR*, 8aR*)-3-メトキシ-11-[2-(4-メトキシフ
ェノキシ)-2-(4-メトキシフェネチル)]-4a, 5, 9, 10,
11, 12-ヘキサヒドロ-6H-[1]ベンゾフロ[3a, 3,2-ef]
[2]ベンズアゼピン-6-オン (4aR*, 8aR*)-3-メトキシ-4a, 5, 9, 10, 11, 12-ヘキ
サヒドロ-6H-[1]ベンゾフロ[3a, 3, 2-ef][2]ベンズア
ゼピン-6-オン(J. Org. Chem., 1998, 63, 6625.) (6.2
mg, 0.023 mmol) のアセトニトリル溶液 (4 mL) に炭
酸カリウム (18.2mg, 0.132 mmol)、（14ａ）で合成し
た1-[2-ヨード-1-(4-メトキシフェノキシ)エチル]-4-メ
トキシベンゼン(26.2 mg, 0.0682 mmol) を加えて50時
間加熱還流した。氷冷下、反応液に水 (2 mL) と酢酸エ
チル (2 mLx2) を加えて抽出した。得られた有機層を飽
和食水 (1 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (メチレンクロリド:メタノール-
20:1) を用いて精製し、標記目的化合物 (6.3 mg, 51%)
を得た。 Rf 0.50 (メチレンクロリド:メタノール, 10:1, v/v)1 H NMR (CDCl3, 300MHz) : δ1.50 (1H, m), 2.05-2.18
(1H, m), 2.60-2.79 (2H, m), 2.97-3.41 (4H, m), 3.
58 (3H, s), 3.64 (3H, s), 3.70 (3H, s), 3.98(1H, b
r d, J = 15.8 Hz), 4.10-4.20 (1H, m), 4.64 (1H,
m), 5.65 (1H, m),5.95 (1H, d, J = 10.3 Hz), 6.43-
6.77 (8H, m), 6.83-6.94 (1H, m), 7.12-7.15 (2H,
m); （試験例） （試験例1）アセチルコリンエステラーゼ阻害活性試験 アセチルコリンエステラーゼ源として、マウス全脳ホモ
ジネートを用いて、文献[ Biochem.Pharmacol.,7,88 (1
961).] に記載の方法に準拠して、アセチルコリンエス
テラーゼ阻害活性を測定した。すなわち、ジメチルスル
ホキシド（ＤＭＳＯ ）に溶解させた検体１０ μｌ を
ホモジネート入り燐酸バッファー３ml ［１００mM 燐酸
バッファー（Na2HPO4 ，１００mM 及びNaH2PO4 ，１０
０mM より調製：ｐＨ＝７ ．０ ）２９９０ μｌ ＋脳
ホモジネート１０ μｌ ］に加え、室温で１０ 分間プ
レインキュベートさせた。ジチオビスニトロ安息香酸
（ＤＴＮＢ ）溶液５０ μｌ （ＤＴＮＢ３９５mg とＮ
ａＨＣＯ3 １５０ ．５mg を１００mM 燐酸バッファー
１００ml に溶解）を加え、再び室温で２０分間プレイ
ンキュベートさせた。ヨウ化アセチルチオコリン（ＡＴ
Ｃ ）溶液５０ μｌ （ＡＴＣ８ ．６７６ｍｇ を蒸留
水１ml に溶解）を加え、反応開始直後及び８ 分後の溶
液の吸光度（４１２nm ）を測定し、阻害率（％）を求
め、アセチルコリンエステラーゼ阻害活性を５０ ％阻
害する試験化合物の濃度（ＩＣ50 ）を求めた。 【０１６２】試験結果を表３に示す。 【０１６３】 【表３】 アセチルコリンエステラーゼ阻害活性 被検化合物 ＩＣ50 （ｎＭ ） 番号 実施例2 103 実施例3 71 実施例5 39 実施例8 3.5 実施例10 46 実施例11 29 実施例12 125 表３より明らかであるように、本発明の上記実施例化合
物は、顕著なアセチルコリンエステラーゼ阻害活性を示
した。本発明の化合物は、安全で有効な医薬品として有
用である。 （製剤例） （製剤例１）ハ−ドカプセル剤 標準二分式ハ−ドゼラチンカプセルの各々に、100 mgの
粉末状の実施例1の化合物、150 mgのラクト−ス、50 mg
のセルロ−ス及び6 mgのステアリン酸マグネシウムを
充填することにより、単位カプセルを製造し、洗浄後、
乾燥する。 （製剤例２）ソフトカプセル剤 消化性油状物、例えば、大豆油、綿実油又はオリ−ブ油
中に入れた、実施例2の化合物の混合物を調製し、正置
換ポンプでゼラチン中に注入して、100 mgの活性成分を
含有するソフトカプセルを得、洗浄後、乾燥する。 （製剤例３）錠剤 常法に従って、100 mgの実施例3の化合物、0.2 mgのコ
ロイド性二酸化珪素、5mgのステアリン酸マグネシウ
ム、275 mgの微結晶性セルロ−ス、11 mg のデンプン及
び98.8 mg のラクト−スを用いて製造する。 【０１６４】尚、所望により、剤皮を塗布する。 （製剤例４）懸濁剤 5 ml中に、100 mgの微粉化した実施例４の化合物、100
mgのナトリウムカルボキシ基メチルセルロ−ス、5 mgの
安息香酸ナトリウム、1.0 g のソルビト−ル溶液 (日本
薬局方) 及び0.025 mlのバニリンを含有するように製造
する。 （製剤例５）クリ−ム 40% のホワイトペトロラトム、3%の微結晶性ワックス、
10% のラノリン、5%のスパン20、0.3%のトゥイ−ン20及
び41.7% の水からなる5 g のクリ−ム中に100mgの微粉
化した実施例５の化合物を混入することにより製造す
る。 【０１６５】 【発明の効果】本願発明の化合物は、優れたアセチルコ
リンエステラーゼ阻害作用を持ち、アルツハイマー病の
治療薬又は予防薬として有用である。
リンエステラーゼ阻害活性を有する新規ガランタミン類
縁体に関する。 【０００２】 【従来の技術】アルツハイマー病は脳内のアセチルコリ
ン系神経の変性によって引き起こる認知機能障害(記
憶、判断、障害、見当識、実行機能の障害)である。こ
の症状は脳内のアセチルコリン濃度を高めることで改善
されると考えられたことから、アセチルコリンエステラ
ーゼ阻害作用を有する化合物がアルツハイマー病治療薬
として期待された。そして、その候補化合物としてタク
リンやフィゾスチグミンが見出されたが、前者は肝機能
障害を引き起こすこと、また後者は代謝的に不安定で作
用持続が極めて短いこと等が問題で実用化には至ってい
ない。しかしながら、タクリンやフィゾスチグミンが臨
床試験である程度の効果が認められている点から、これ
らの阻害剤の欠点を克服する新たな治療薬の開発が活発
に行われた。その結果、塩酸ドネペジル (エーザイ) や
ガランタミン (ワルツハイム) が見出され、これら新薬
は重篤な副作用は無く、代謝的にも安定な化合物で、ア
ルツハイマー病治療薬として現在、ドネペジルは世界30
ヶ国で、ガランタミンはヨーロッパにおいて発売、利用
されている。また、ガランタミンは世界中の研究者によ
って、合成並びに誘導体研究が活発に行われており、更
なる活性の向上が報告されていることから、アルツハイ
マー病治療薬として非常に期待されている化合物であ
る。しかし、これまでの誘導体研究は、十分な活性化合
物を見出していなかった。 【０００３】 【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、各種ガ
ランタミン誘導体について検討した結果、後述する一般
式（I）を有する化合物が高い活性を示し、アルツハイ
マー病の治療薬として有用であることを見出し、本発明
を完成させた。 【０００４】 【課題を解決するための手段】本発明は、下記一般式
（I） 【０００５】 【化２】 【０００６】（式中、Rは水素原子、C1-C6アルキル基、
又は、＜置換基群α＞及び＜置換基群β＞より選択され
る置換基で１又は２置換されたC1-C6アルキル基を示
し、Aはカルボニル基又はヒドロキシメチレン基を示
し、AlkはC2-C4アルキレン基、又は、＜置換基群β＞よ
り選択される置換基で１置換されたC2-C4アルキレン基
を示し、Qはシクロアルキル基、アリール基、複素環
基、＜置換基群α＞より選択される置換基で１置換され
たシクロアルキル基、＜置換基群α＞より選択される置
換基で１置換されたアリール基、又は、＜置換基群α＞
より選択される置換基で１置換された複素環基を示
す。）で表される化合物、又は、その薬理学上許容され
る塩である。 ＜置換基群α＞アミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ
基、C2-C7アルキルオキシカルボニル基、C 1-C6アルキル
オキシ基、シリルオキシ基、アリールスルホンアミド
基、C1-C6アルキルアミノ基、ジC1-C12アルキルアミノ
基、及び、C2-C7アルキルオキシカルボニルアミノ基。 ＜置換基群β＞アリール基、複素環基、アリールオキシ
基、アリールチオ基、＜置換基群α＞より選択される置
換基で１置換されたアリール基、＜置換基群α＞より選
択される置換基で１置換されたアリールオキシ基、＜置
換基群α＞より選択される置換基で１置換されたアリー
ルチオ基、及び、＜置換基群α＞より選択される置換基
で１置換された複素環基。 【０００７】上記一般式のAにおいて好適には、ヒドロ
キシメチレン基であり、更に好適には、（S）−ヒドロ
キシメチレン基である。 【０００８】上記一般式（I）中、Rにおける「C1-C6ア
ルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−
ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、
２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピ
ル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、４−メチルペンチ
ル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メ
チルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメ
チルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチ
ルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチル
ブチル、２−エチルブチルのような炭素数１乃至６個の
直鎖又は分枝鎖アルキル基を挙げることができ、好適に
は炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルキル基であ
る。 【０００９】上記一般式（I）中、Alkにおける「C2-C4
アルキレン基」としては、例えば、エチレン、プロピレ
ン、エチルエチレン、トリメチレン、テトラメチレンの
ような炭素数２乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルキレン基
を挙げることができ、好適にはエチレン又はトリメチレ
ンである。 【００１０】上記一般式（I）中、Qにおける「シクロア
ルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプ
チル、ノルボルニル、アダマンチルのような縮環してい
てもよい３乃至１０員飽和環状炭化水素基を挙げること
ができ、好適には５乃至１０員飽和環状炭化水素基であ
る。 【００１１】上記一般式（I）中、Q及び置換基群βにお
ける「アリール基」としては、例えば、フェニル、イン
デニル、ナフチル、フェナンスレニル、アントラセニル
のような炭素数５乃至１４個の芳香族炭化水素基を挙げ
ることができ、好適にはフェニル基である。 【００１２】尚、上記「アリール基」は、炭素数３乃至
１０個のシクロアルキル基と縮環していてもよく、例え
ば、２−インダニルのような基を挙げることができる。 【００１３】上記一般式（I）中、置換基群βにおける
「アリールオキシ基」とは、前述の「アリール基」が酸
素原子を介して結合するような基をいい、例えば、フェ
ニルオキシ、インデニルオキシ、ナフチルオキシ、フェ
ナンスレニルオキシ、アントラセニルオキシのような炭
素数５乃至１４個の芳香族炭化水素基を挙げることがで
き、好適にはフェニルオキシ基である。 【００１４】尚、上記「アリールオキシ基」は、炭素数
３乃至１０個のシクロアルキル基と縮環していてもよ
く、例えば、２−インダニルのような基を挙げることが
できる。 【００１５】上記一般式（I）中、置換基群βにおける
「アリールチオ基」とは、前述の「アリール基」が硫黄
原子を介して結合するような基をいい、例えば、フェニ
ルチオ、インデニルチオ、ナフチルチオ、フェナンスレ
ニルチオ、アントラセニルチオのような炭素数５乃至１
４個の芳香族炭化水素基を挙げることができ、好適には
フェニルチオ基である。 【００１６】尚、上記「アリールチオ基」は、炭素数３
乃至１０個のシクロアルキル基と縮環していてもよく、
例えば、２−インダニルのような基を挙げることができ
る。 【００１７】上記一般式（I）中、Q及び置換基群βにお
ける「複素環基」とは、硫黄原子、酸素原子又は／及び
窒素原子を１乃至３個含む５乃至７員複素環基を示し、
例えばフリル、チエニル、ピロリル、アゼピニル、ピラ
ゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリ
ル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサ
ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾ
リル、ピラニル、 ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニ
ル、ピラジニルのような芳香族複素環基及びモルホリニ
ル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリニル、イ
ミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピ
ラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニルのようなこれら
の基に対応する、部分若しくは完全還元型の基を挙げる
ことができ、好適には、窒素原子を少なくとも１個含
み、酸素原子又は硫黄原子を含んでいてもよい５乃至７
員複素環基を示し、例えばピロリル、アゼピニル、ピラ
ゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリ
ル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサ
ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾ
リル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジ
ニルのような芳香族複素環基及びモルホリニル、チオモ
ルホリニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジ
ニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニ
ル、ピペリジル、ピペラジニルのようなこれらの基に対
応する、部分若しくは完全還元型の基を挙げることがで
き、さらに好適には、イミダゾリル、オキサゾリル、イ
ソキサゾリル、チアゾリル及びこれらの基に対応する、
部分若しくは完全還元型の基である。 【００１８】尚、上記「５乃至７員複素環基」は、他の
環式基と縮環していてもよく、例えば、イソベンゾフラ
ニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニ
ル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、イ
ンダゾリル、プリニル、キノリジニル、イソキノリル、
キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリ
ニル、キナゾリニル、カルバゾリル、カルボリニル、ア
クリジニル、イソインドリニルのような基を挙げること
ができる。 【００１９】上記一般式（I）中、置換基群αにおける
「C2-C7アルキルオキシカルボニル基」とは、前述の「C
1-C6アルキル基」がカルボニルオキシ基に置換した基を
いい、そのような基としては、例えば、アセチルオキ
シ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリ
ルオキシ、ペンタノイルオキシのような炭素数2乃至7個
の直鎖又は分枝鎖アルキルカルボニルオキシ基を挙げる
ことができ、好適には炭素数2乃至5個の直鎖又は分枝鎖
アルキルカルボニルオキシ基である。 【００２０】上記一般式（I）中、置換基群αにおける
「C1-C6アルキルオキシ基」とは、前述の「C1-C6アルキ
ル」が酸素原子に置換した基をいい、例えば、メトキ
シ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−
ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、tert−ブトキ
シ、ｎ−ペントキシ、イソペントキシ、２−メチルブト
キシ、ネオペントキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、４−メチ
ルペントキシ、３−メチルペントキシ、２−メチルペン
トキシ、３，３−ジメチルブトキシ、２，２−ジメチル
ブトキシ、１，１−ジメチルブトキシ、１，２−ジメチ
ルブトキシ、１，３−ジメチルブトキシ、２，３−ジメ
チルブトキシのような炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝
鎖アルキルオキシ基を示し、好適には炭素数１乃至４個
の直鎖又は分枝鎖アルキルオキシ基である。 【００２１】上記一般式（I）中、置換基群αにおける
「C2-C7アルキルオキシカルボニル基」とは、前述の
「「C1-C6アルキルオキシ基」がカルボニル基に置換し
た基をいい、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシ
カルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカ
ルボニル、ｓ−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカ
ルボニル、ｎ−ペントキシカルボニル、イソペントキシ
カルボニル、２−メチルブトキシカルボニル、ネオペン
トキシカルボニル、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル、４
−メチルペントキシカルボニル、３−メチルペントキシ
カルボニル、２−メチルペントキシカルボニル、３，３
−ジメチルブトキシカルボニル、２，２−ジメチルブト
キシカルボニル、１，１−ジメチルブトキシカルボニ
ル、１，２−ジメチルブトキシカルボニル、１，３−ジ
メチルブトキシカルボニル、２，３−ジメチルブトキシ
カルボニルのような炭素数2乃至7個の直鎖又は分枝鎖ア
ルキルオキシ基を示しカルボニル、好適には炭素数2乃
至5個の直鎖又は分枝鎖アルキルオキシ基である。 【００２２】上記一般式（I）中、置換基群αにおける
「シリルオキシ基」としては、例えば、トリメチルシリ
ルオキシ、トリエチルシリルオキシ、イソプロピルジメ
チルシリルオキシ、、メチルジイソプロピルシリルオキ
シ、メチルジ−t−ブチルシリルオキシ、トリイソプロ
ピルシリルオキシのようなトリ低級アルキルシリルオキ
シ基；ジフェニルメチルシリルオキシ、ジフェニルブチ
ルシリルオキシ、ジフェニルイソプロピルシリルオキ
シ、フェニルジイソプロピルシリルオキシのような１乃
至２個のアリ−ル基で置換されたトリ低級アルキルシリ
ルオキシ基を挙げる事ができ、好適には、トリ低級アル
キルシリルオキシ基であり、更に好適には、t-ブチルジ
メチルシリルオキシである。 【００２３】上記一般式（I）中、置換基群αにおける
「アリールスルホンアミド基」とは前述の「アリール
基」がスルホンアミド基に置換した基をいい、そのよう
な基としては、例えば、フェニルスルホンアミド、ナフ
チルスルホンアミドを挙げる事ができ、好適にはフェニ
ルスルホンアミドである。又、上記「アリールスルホン
アミド基」はニトロ基で置換されていても良く、その場
合の好適な基は、２‐ニトロフェニルスルホンアミドで
ある。 【００２４】上記一般式（I）中、置換基群αにおける
「C1-C6アルキルアミノ基」とは、前述の「C1-C6アルキ
ル基」がアミノ基に1置換した基をいい、そのような基
としては、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−
プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミ
ノ、イソブチルアミノ、ｓ−ブチルアミノ、tert−ブチ
ルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、イソペンチルアミノ、
２−メチルブチルアミノ、ネオペンチルアミノ、１−エ
チルプロピルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、イソヘキシ
ルアミノ、４−メチルペンチルアミノ、３−メチルペン
チルアミノ、２−メチルペンチルアミノ、１−メチルペ
ンチルアミノ、３，３−ジメチルブチルアミノ、２，２
−ジメチルブチルアミノ、１，１−ジメチルブチルアミ
ノ、１，２−ジメチルブチルアミノ、１，３−ジメチル
ブチルアミノ、２，３−ジメチルブチルアミノ、２−エ
チルブチルアミノのような炭素数１乃至６個の直鎖又は
分枝鎖アルキルアミノ基を挙げることができ、好適には
炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルキルアミノ基で
ある。 【００２５】上記一般式（I）中、置換基群αにおける
「ジC1-C12アルキルアミノ基」とは、前述の「C1-C6ア
ルキル基」がアミノ基に2置換した基をいい、そのよう
な基としては、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミ
ノ、エチルメチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプ
ロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジイソブチルアミノ、
ジブチルアミノ、ジtert−ブチルアミノ、ジｎ−ペンチ
ルアミノ、ジイソペンチルアミノ、ジ２−メチルブチル
アミノ、ジｎ−ヘキシルアミノ、ジイソヘキシルアミ
ノ、ジ４−メチルペンチルアミノのような炭素数１乃至
12個の直鎖又は分枝鎖ジアルキルアミノ基を挙げること
ができ、好適には炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖ジ
アルキルアミノ基である。 【００２６】上記一般式（I）中、置換基群αにおける
「C2-C7アルキルオキシカルボニルアミノ基」とは、前
述の「C2-C7アルキルオキシ基」がアミド基に置換した
基をいい、そのような基としては、例えば、アセチルオ
キシカルボニルアミノ、プロピオニルオキシカルボニル
アミノ、ブチリルオキシカルボニルアミノ、イソブチリ
ルオキシカルボニルアミノ、ペンタノイルオキシカルボ
ニルアミノのような炭素数2乃至7個の直鎖又は分枝鎖ア
ルキルカルボニルオキシカルボニルアミノ基を挙げるこ
とができ、好適には炭素数2乃至5個の直鎖又は分枝鎖ア
ルキルカルボニルオキシカルボニルアミノ基である。 【００２７】本発明の化合物（I）は、分子中の不斉炭
素原子に基づく光学異性体（ジアステレオマーを含む）
が存在し、又、環構造に基づく幾何異性体が存在する場
合があるが、これらの各異性体も本発明に含まれる。 【００２８】「その薬理学上許容される塩」とは、本発
明の化合物（I）は、塩にすることができるので、その
塩をいい、そのような塩としては、好適にはナトリウム
塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、
カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金
属塩、アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル
塩、コバルト塩等の金属塩；アンモニウム塩のような無
機塩、ｔ−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モ
ルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキ
ルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカ
ミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチル
アミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベ
ンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロ
カイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジル−フェ
ネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニ
ウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩の
ような有機塩等のアミン塩；弗化水素酸塩、塩酸塩、臭
化水素酸塩、沃化水素酸塩のようなハロゲン原子化水素
酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸
塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン
酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホ
ン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸
塩のようなアリ−ルスルホン酸塩、酢酸塩、りんご酸
塩、フマ−ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸
塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシ
ン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタ
ミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げ
ることができ、更に好適には、無機酸塩である。 【００２９】なお、本発明の化合物（Ｉ）は、水和物と
しても存在することができる。 【００３０】一般式（I）における好適な化合物とし
て、以下の表１乃至表２に示す化合物を具体的に例示す
る。但し、本発明の化合物は、これらに限定されるもの
ではない。下記表1乃至表２における、略号の意味は以
下のとおりである。即ち、Bocはt-ブトキシカルボニル
基を示し、Etはエチル基を表し、Meはメチル基を表し、
NSAはN-メチル-2-ニトロフェニルスルホンアミド基を表
しPhはフェニル基を表し、4-OMePhOは４−メトキシフェ
ニルオキシ基を表し、Prはプロピル基を表し、TBSはｔ
−ブチルジメチルシリル基を表す。 【００３１】 【化３】 【００３２】 【表１】 化合物 Alk Q R 番号 1-1 -CH2CH2- Ph H 1-2 -CH2CH2- Ph 4-OMe 1-3 -CH2CH(4-OMePhO)- Ph 4-OMe 1-4 -CH2CH2- Ph 4-Me 1-5 -CH2CH2- Ph 4-CH2OH 1-6 -CH2CH2- Ph 4-CH2OPh 1-7 -CH2CH2- Ph 3-CH2O(4-NH2)Ph 1-8 -CH2CH2- Ph 3-Me 1-9 -CH2CH2- Ph 3-CH2OH 1-10 -CH2CH2- Ph 3-CH2OPh 1-11 -CH2CH2- Ph 3-CH2O(4-BocNH)Ph 1-12 -CH2CH2- Ph 4-Et 1-13 -CH2CH2- Ph 4-CH2CH2OH 1-14 -CH2CH2- Ph 4-CH2CH2Ph 1-15 -CH2CH2- Ph 2-CH2CH2(3-NH2)Ph 1-16 -CH2CH2- Ph 4-Pr 1-17 -CH2CH2- Ph 4-CH2CH2CH2OH 1-18 -CH2CH2- Ph 4-CH2CH2CH2OTBS 1-19 -CH2CH2- Ph 4-CH2CH2COOH 1-20 -CH2CH2- Ph 4-CH2CH2COMe 1-21 -CH2CH2- Ph 4-CH2CH2CH2NH2 1-22 -CH2CH2- Ph 4-CH2CH2CH2-NSA 1-23 -CH2CH2CH2- Ph H 1-24 -CH2CH2CH2- Ph 4-OMe 1-25 -CH2CH2CH2- Ph 4-Me 1-26 -CH2CH2CH2- Ph 4-CH2OH 1-27 -CH2CH2CH2- Ph 4-CH2OPh 1-28 -CH2CH2CH2- Ph 3-CH2O(4-NH2)Ph 1-29 -CH2CH2CH2- Ph 3-Me 1-30 -CH2CH2CH2- Ph 3-CH2OH 1-31 -CH2CH2CH2- Ph 3-CH2OPh 1-32 -CH2CH2CH2- Ph 3-CH2O(4-BocNH)Ph 1-33 -CH2CH2CH2- Ph 4-Et 1-34 -CH2CH2CH2- Ph 4-CH2CH2OH 1-35 -CH2CH2CH2- Ph 4-CH2CH2Ph 1-36 -CH2CH2CH2- Ph 2-CH2CH2(3-NH2)Ph 1-37 -CH2CH2CH2- Ph 4-Pr 1-38 -CH2CH2CH2- Ph 4-CH2CH2CH2OH 1-39 -CH2CH2CH2- Ph 4-CH2CH2CH2OTBS 1-40 -CH2CH2CH2- Ph 4-CH2CH2COOH 1-41 -CH2CH2CH2- Ph 4-CH2CH2COMe 1-42 -CH2CH2CH2- Ph 4-CH2CH2CH2NH2 1-43 -CH2CH2CH2- Ph 4-CH2CH2CH2-NSA 1-44 -CH2CH2- cHx H 1-45 -CH2CH2- cHx 4-OMe 1-46 -CH2CH(4-OMePhO)- cHx 4-OMe 1-47 -CH2CH2- cHx 4-Me 1-48 -CH2CH2- cHx 4-CH2OH 1-49 -CH2CH2- cHx 4-CH2OPh 1-50 -CH2CH2- cHx 3-CH2O(4-NH2)Ph 1-51 -CH2CH2- cHx 3-Me 1-52 -CH2CH2- cHx 3-CH2OH 1-53 -CH2CH2- cHx 3-CH2OPh 1-54 -CH2CH2- cHx 3-CH2O(4-BocNH)Ph 1-55 -CH2CH2- cHx 4-Et 1-56 -CH2CH2- cHx 4-CH2CH2OH 1-57 -CH2CH2- cHx 4-CH2CH2Ph 1-58 -CH2CH2- cHx 2-CH2CH2(3-NH2)Ph 1-59 -CH2CH2- cHx 4-Pr 1-60 -CH2CH2- cHx 4-CH2CH2CH2OH 1-61 -CH2CH2- cHx 4-CH2CH2CH2OTBS 1-62 -CH2CH2- cHx 4-CH2CH2COOH 1-63 -CH2CH2- cHx 4-CH2CH2COMe 1-64 -CH2CH2- cHx 4-CH2CH2CH2NH2 1-65 -CH2CH2- cHx 4-CH2CH2CH2-NSA 1-66 -CH2CH2CH2- cHx H 1-67 -CH2CH2CH2- cHx 4-OMe 1-68 -CH2CH2CH2- cHx 4-Me 1-69 -CH2CH2CH2- cHx 4-CH2OH 1-70 -CH2CH2CH2- cHx 4-CH2OPh 1-71 -CH2CH2CH2- cHx 3-CH2O(4-NH2)Ph 1-72 -CH2CH2CH2- cHx 3-Me 1-73 -CH2CH2CH2- cHx 3-CH2OH 1-74 -CH2CH2CH2- cHx 3-CH2OPh 1-75 -CH2CH2CH2- cHx 3-CH2O(4-BocNH)Ph 1-76 -CH2CH2CH2- cHx 4-Et 1-77 -CH2CH2CH2- cHx 4-CH2CH2OH 1-78 -CH2CH2CH2- cHx 4-CH2CH2Ph 1-79 -CH2CH2CH2- cHx 2-CH2CH2(3-NH2)Ph 1-80 -CH2CH2CH2- cHx 4-Pr 1-81 -CH2CH2CH2- cHx 4-CH2CH2CH2OH 1-82 -CH2CH2CH2- cHx 4-CH2CH2CH2OTBS 1-83 -CH2CH2CH2- cHx 4-CH2CH2COOH 1-84 -CH2CH2CH2- cHx 4-CH2CH2COMe 1-85 -CH2CH2CH2- cHx 4-CH2CH2CH2NH2 1-86 -CH2CH2CH2- cHx 4-CH2CH2CH2-NSA 【００３３】 【化４】 【００３４】 【表２】 化合物 Alk Q R 番号 2-1 -CH2CH2- Ph H 2-2 -CH2CH2- Ph 4-OMe 2-3 -CH2CH(4-OMePhO)- Ph 4-OMe 2-4 -CH2CH2- Ph 4-Me 2-5 -CH2CH2- Ph 4-CH2OH 2-6 -CH2CH2- Ph 4-CH2OPh 2-7 -CH2CH2- Ph 3-CH2O(4-NH2)Ph 2-8 -CH2CH2- Ph 3-Me 2-9 -CH2CH2- Ph 3-CH2OH 2-10 -CH2CH2- Ph 3-CH2OPh 2-11 -CH2CH2- Ph 3-CH2O(4-BocNH)Ph 2-12 -CH2CH2- Ph 4-Et 2-13 -CH2CH2- Ph 4-CH2CH2OH 2-14 -CH2CH2- Ph 4-CH2CH2Ph 2-15 -CH2CH2- Ph 2-CH2CH2(3-NH2)Ph 2-16 -CH2CH2- Ph 4-Pr 2-17 -CH2CH2- Ph 4-CH2CH2CH2OH 2-18 -CH2CH2- Ph 4-CH2CH2CH2OTBS 2-19 -CH2CH2- Ph 4-CH2CH2COOH 2-20 -CH2CH2- Ph 4-CH2CH2COMe 2-21 -CH2CH2- Ph 4-CH2CH2CH2NH2 2-22 -CH2CH2- Ph 4-CH2CH2CH2-NSA 2-23 -CH2CH2CH2- Ph H 2-24 -CH2CH2CH2- Ph 4-OMe 2-25 -CH2CH2CH2- Ph 4-Me 2-26 -CH2CH2CH2- Ph 4-CH2OH 2-27 -CH2CH2CH2- Ph 4-CH2OPh 2-28 -CH2CH2CH2- Ph 3-CH2O(4-NH2)Ph 2-29 -CH2CH2CH2- Ph 3-Me 2-30 -CH2CH2CH2- Ph 3-CH2OH 2-31 -CH2CH2CH2- Ph 3-CH2OPh 2-32 -CH2CH2CH2- Ph 3-CH2O(4-BocNH)Ph 2-33 -CH2CH2CH2- Ph 4-Et 2-34 -CH2CH2CH2- Ph 4-CH2CH2OH 2-35 -CH2CH2CH2- Ph 4-CH2CH2Ph 2-36 -CH2CH2CH2- Ph 2-CH2CH2(3-NH2)Ph 2-37 -CH2CH2CH2- Ph 4-Pr 2-38 -CH2CH2CH2- Ph 4-CH2CH2CH2OH 2-39 -CH2CH2CH2- Ph 4-CH2CH2CH2OTBS 2-40 -CH2CH2CH2- Ph 4-CH2CH2COOH 2-41 -CH2CH2CH2- Ph 4-CH2CH2COMe 2-42 -CH2CH2CH2- Ph 4-CH2CH2CH2NH2 2-43 -CH2CH2CH2- Ph 4-CH2CH2CH2-NSA 2-44 -CH2CH2- cHx H 2-45 -CH2CH2- cHx 4-OMe 2-46 -CH2CH(4-OMePhO)- cHx 4-OMe 2-47 -CH2CH2- cHx 4-Me 2-48 -CH2CH2- cHx 4-CH2OH 2-49 -CH2CH2- cHx 4-CH2OPh 2-50 -CH2CH2- cHx 3-CH2O(4-NH2)Ph 2-51 -CH2CH2- cHx 3-Me 2-52 -CH2CH2- cHx 3-CH2OH 2-53 -CH2CH2- cHx 3-CH2OPh 2-54 -CH2CH2- cHx 3-CH2O(4-BocNH)Ph 2-55 -CH2CH2- cHx 4-Et 2-56 -CH2CH2- cHx 4-CH2CH2OH 2-57 -CH2CH2- cHx 4-CH2CH2Ph 2-58 -CH2CH2- cHx 2-CH2CH2(3-NH2)Ph 2-59 -CH2CH2- cHx 4-Pr 2-60 -CH2CH2- cHx 4-CH2CH2CH2OH 2-61 -CH2CH2- cHx 4-CH2CH2CH2OTBS 2-62 -CH2CH2- cHx 4-CH2CH2COOH 2-63 -CH2CH2- cHx 4-CH2CH2COMe 2-64 -CH2CH2- cHx 4-CH2CH2CH2NH2 2-65 -CH2CH2- cHx 4-CH2CH2CH2-NSA 2-66 -CH2CH2CH2- cHx H 2-67 -CH2CH2CH2- cHx 4-OMe 2-68 -CH2CH2CH2- cHx 4-Me 2-69 -CH2CH2CH2- cHx 4-CH2OH 2-70 -CH2CH2CH2- cHx 4-CH2OPh 2-71 -CH2CH2CH2- cHx 3-CH2O(4-NH2)Ph 2-72 -CH2CH2CH2- cHx 3-Me 2-73 -CH2CH2CH2- cHx 3-CH2OH 2-74 -CH2CH2CH2- cHx 3-CH2OPh 2-75 -CH2CH2CH2- cHx 3-CH2O(4-BocNH)Ph 2-76 -CH2CH2CH2- cHx 4-Et 2-77 -CH2CH2CH2- cHx 4-CH2CH2OH 2-78 -CH2CH2CH2- cHx 4-CH2CH2Ph 2-79 -CH2CH2CH2- cHx 2-CH2CH2(3-NH2)Ph 2-80 -CH2CH2CH2- cHx 4-Pr 2-81 -CH2CH2CH2- cHx 4-CH2CH2CH2OH 2-82 -CH2CH2CH2- cHx 4-CH2CH2CH2OTBS 2-83 -CH2CH2CH2- cHx 4-CH2CH2COOH 2-84 -CH2CH2CH2- cHx 4-CH2CH2COMe 2-85 -CH2CH2CH2- cHx 4-CH2CH2CH2NH2 2-86 -CH2CH2CH2- cHx 4-CH2CH2CH2-NSA 上記例示化合物の内、好適な化合物は、化合物番号1-
3、1-22、1-28、1-32、1-36、1-38、1-39、1-40、1-4
1、1-43、1-46、1-86、2-3、2-22、2-28、2-32、2-36、
2-38、2-39、2-40、2-41、2-43、2-46及び2-86である。 【００３５】 【発明の実施の形態】本発明の化合物は、下記のA法に
よって製造することができる。 【００３６】 【化５】 【００３７】上記式中、R、Alk及びQは前述と同意義を
示し、Xは脱離基を示す。 【００３８】Xにおける脱離基とは、求核試薬と反応し
て置換反応をするような官能基であれば特に限定はない
が、そのような基としては、例えば、塩素原子、臭素原
子、ヨウ素原子のような「ハロゲン原子」；メタンスル
ホニルオキシ、エタンスルホニルオキシのような「低級
アルキルスルホニルオキシ基」；トリフルオロメタンス
ルホニルオキシのような、「ハロゲン置換低級アルキル
スルホニルオキシ基」；ベンゼンスルホニルオキシのよ
うなアリールスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホ
ニルオキシのような低級アルキル化アリールスルホニル
オキシ基、パラクロロベンゼンスルホニルオキシのよう
なハロゲン置換アリールスルホニルオキシ基等の「芳香
族スルホニルオキシ基」を挙げる事ができる。 （A法） （A-1工程）本工程は、公知の化合物（II）（Phytochem
istry, 49; 4; 1998; 1037-1048）に対して、公知であ
るか、後述のB法乃至D法によって得られた化合物（II
I）を塩基の存在下反応させることにより、化合物（I
a）を製造する工程である。 【００３９】使用される溶媒としては、例えば、ジエチ
ルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリ
コールジメチルエーテルのようなエ−テル類；アセト
ン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、イ
ソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類；アセト
ニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；ホ
ルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、
Ｎ−メチルピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリア
ミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド、スルホ
ランのようなスルホキシド類を挙げることができ、好適
には、ニトリル類であり、更に好適には、アセトニトリ
ルである。 【００４０】使用される塩基としては、例えば、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムのようなアルカ
リ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム、炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩
類；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウ
ムのようなアルカリ金属水素化物類；水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウム
のようなアルカリ金属水酸化物類；弗化ナトリウム、弗
化カリウムのようなアルカリ金属弗化物類等の無機塩基
類を挙げることができ、好適には、アルカリ金属炭酸塩
類であり、更に好適には、炭酸カリウムである。 【００４１】反応温度は、原料化合物、反応試薬によっ
て異なるが、20℃乃至160℃で行なわれ、好適には、50
℃乃至100℃である。 【００４２】反応時間は、反応温度、原料化合物、反応
試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通
常、2時間乃至4日間で、好適には、８時間乃至40時間で
ある。 【００４３】反応終了後、本反応の目的化合物は、例え
ば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和
しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機
層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を
留去することで得られる。 【００４４】得られた化合物は、必要ならば、常法、例
えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等
によって更に精製できる。 （A-2工程）本工程は、A-1工程によって得られた化合物
（Ia）のカルボニル基を還元することにより、化合物
（Ib）を製造する工程である。 【００４５】使用される溶媒としては、例えば、ヘキサ
ン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪
族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような
芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、
四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロ
ロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエ
−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコ
ールジメチルエーテルのようなエ−テル類を挙げること
ができ、好適には、エーテル類であり、更に好適には、
テトラヒドロフランである。 【００４６】使用される還元剤としては、水素化ホウ素
ナトリウム、水素化ホウ素リチウムのような水素化ホウ
素アルカリ金属、水素化アルミニウムリチウム、水素化
リチウムトリエトキシドアルミニウムのような水素化ア
ルミニウム化合物、水素化テルルナトリウムのようなヒ
ドリド試薬を挙げる事ができる。又、還元剤としてリチ
ウムトリ-sec-ブチルボロヒドリド（L-セレクトライ
ド）等のかさ高い置換基を有するヒドリド試薬を用いる
ことにより、立体選択的にカルボニル基を還元すること
もできる。 【００４７】反応温度は、原料化合物、反応試薬によっ
て異なるが、−100℃乃至60℃で行なわれ、好適には、-
80℃乃至0℃である。 【００４８】反応時間は、反応温度、原料化合物、反応
試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通
常、１０分間乃至３日間で、好適には、３０分間乃至8
時間である。 【００４９】反応終了後、本反応の目的化合物は、例え
ば、反応混合物を塩化アンモニウム水溶液のような弱酸
で中和し、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒
を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無
水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで
得られる。 【００５０】得られた化合物は、必要ならば、常法、例
えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等
によって更に精製できる。 【００５１】又、還元反応終了後、更に所望の化合物を
得るために、シリルオキシ基のヒドロキシ基への変換、
C2-C7アルキルオキシカルボニル基のカルボキシ基への
変換、又は、C2-C7アルキルオキシカルボニルアミノ基
のアミノ基への変換をすることもできる。 【００５２】シルオキシ基のヒドロキシ基への変換は以
下のようにして行われる。 【００５３】即ち、フッ化テトラブチルアンモニウム、
フッ化水素酸、フッ化水素酸−ピリジン、フッ化カリウ
ムのようなフッ素アニオンを生成する化合物で処理する
か、又は、酢酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスル
ホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホ
ン酸のような有機酸；塩化亜鉛、四塩化スズ、ボロント
リクロリド、ボロントリフルオリド、ボロントリブロミ
ドのようなルイス酸又は塩酸のような無機酸で処理する
ことにより除去できる。 【００５４】尚、フッ素アニオンにより除去する場合
に、蟻酸、酢酸、プロピオン酸のような有機酸を加える
ことによって、反応が促進することがある。 【００５５】使用される溶媒としては、反応を阻害せ
ず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定
はないが、好適には、ジエチルエ−テル、ジイソプロピ
ルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメト
キシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルの
ようなエ−テル類；アセトニトリル、イソブチロニトリ
ルのようなニトリル類；メチレンクロリド、クロロホル
ム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジ
クロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；メタノ
−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−ル、イソプロパノ−
ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、ｔ−ブタノ−
ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グ
リセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチル
セロソルブのようなアルコ−ル類；水；酢酸のような有
機酸及びこれらの混合溶媒を挙げることができる。 【００５６】反応温度及び反応時間は、特に限定はない
が、通常、０℃乃至１００℃（好適には、１０℃乃至３
０℃）で、１乃至２４時間実施される。 【００５７】C2-C7アルキルオキシカルボニル基のカル
ボキシ基への変換は以下のようにして行われる。 【００５８】即ち、酸又は塩基で処理することにより変
換することができる。 【００５９】酸としては、塩酸、硫酸、燐酸、臭化水素
酸が用いられ、塩基としては、化合物の他の部分に影響
を与えないものであれば特に限定はないが、好適には炭
酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸
塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカ
リ金属水酸化物又は濃アンモニア−メタノ−ル溶液が用
いられる。 【００６０】使用される溶媒としては、通常の加水分解
反応に使用されるもので、反応を阻害しないものであれ
ば特に限定はなく、水又はメタノ−ル、エタノ−ル、n-
プロパノ−ルのようなアルコ−ル類若しくはテトラヒド
ロフラン、ジオキサンのようなエ−テル類のような有機
溶媒と水との混合溶媒が好適である。 【００６１】反応温度及び反応時間は、出発物質、溶媒
及び用いる試薬等により異なり、特に限定はないが、副
反応を抑制するために、通常は０℃乃至１５０℃で、1
乃至１０時間実施される。 【００６２】C2-C7アルキルオキシカルボニルアミノ基
のアミノ基への変換は以下のようにして行われる。 【００６３】即ち、水性溶媒の存在下に、酸又は塩基で
処理することにより変換することができる。 【００６４】使用される酸としては、通常酸として使用
されるもので、反応を阻害しないものであれば特に限定
はないが、好適には、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸
のような無機酸；ギ酸、酢酸、プロピオン酸のような有
機酸；トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸のようなハロ
ゲン化有機酸が用いられ、使用される塩基としては、化
合物の他の部分に影響を与えないものであれば特に限定
はないが、好適には、ナトリウムメトキシドのような金
属アルコキシド類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭
酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩類、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムのようなアル
カリ金属水酸化物類又はアンモニア水、濃アンモニア−
メタノ−ルのようなアンモニア類が用いられる。 【００６５】尚、塩基による加水分解では異性化が起こ
ることがある。 【００６６】使用される溶媒としては、通常の加水分解
反応に使用されるものであれば特に限定はなく、水；メ
タノ−ル、エタノ−ル、n-プロパノ−ルのようなアルコ
−ル類、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ−
テル類等の有機溶媒又は水と上記有機溶媒との混合溶媒
が好適である。 【００６７】反応温度及び反応時間は、出発物質、溶媒
及び使用される酸若しくは塩基等により異なり、特に限
定はないが、副反応を抑制するために、通常は０乃至１
５０℃で、1 乃至１０時間実施される。 【００６８】A法に用いられる化合物（III）は、公知で
あるか、或いは、以下に述べるB法乃至D法によって得る
ことができる。 【００６９】 【化６】【００７０】上記式中、R、Alk、Q及びXは前述と同意義
を示し、Gはカルボキシ基又はヒドロキシ基示す。 （B法） （B-1工程）本工程は、公知であるか、公知の化合物に
準じて得られる化合物（IV）のカルボキシ基又はヒドロ
キシ基を脱離基へと変換する反応である。 【００７１】Gがカルボキシ基である場合には、先ず、
ヒドロキシ基への変換が行われ、次いで脱離基への変換
が行われる。 【００７２】カルボキシ基からヒドロキシ基への変換は
以下の様に行われる。 【００７３】使用される溶媒としては、例えば、ヘキサ
ン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪
族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような
芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、
四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロ
ロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエ
−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコ
ールジメチルエーテルのようなエ−テル類を挙げること
ができ、好適には、エーテル類であり、特に好適には、
テトラヒドロフランである。 【００７４】使用される還元剤としては、ボランーテト
ラヒドロフラン、ボランージメチルスルフィド、ボラン
ーピリジンのようなボラン化合物を挙げる事ができ、好
適には、ボランージメチルスルフィドである。 【００７５】反応温度は、原料化合物、反応試薬によっ
て異なるが、−80℃乃至20℃で行なわれ、好適には、-2
0℃乃至0℃である。 【００７６】反応時間は、反応温度、原料化合物、反応
試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通
常、１０分間乃至３日間で、好適には、３０分間乃至8
時間である。 【００７７】反応終了後、本反応の目的化合物は、例え
ば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和
しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機
層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を
留去することで得られる。 【００７８】得られた化合物は、必要ならば、常法、例
えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等
によって更に精製できる。 【００７９】ヒドロキシ基から脱離基への変換は以下の
α又はβに従って行われる。 （α）ヒドロキシ基とスルホニルハライドの反応 使用される溶剤としては、反応を阻害せず、出発物質を
ある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適
には、ベンゼンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメ
タン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジ
メトキシエタンのようなエーテル類があげられ、好適に
はエーテル類（特にテトラヒドロフラン）及びハロゲン
化炭化水素類である。 【００８０】使用される塩基としては、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸リチウムのようなアルカリ金属
炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭
酸水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；ト
リエチルアミン、ジイソプロピルアミン、イソプロビル
エチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンのような有機塩
基類があげられ、好適にはトリエチルアミンである。 【００８１】反応温度は、溶剤、原料、試薬等により異
なるが、通常、−２０乃至５０℃であり、好適には０乃
至２５℃である。 【００８２】反応時間は、溶剤、原料、試薬、反応温度
等により異なるが、通常、５分乃至１０時間であり、好
適には１０分乃至３時間である。 【００８３】反応終了後、本工程の目的化合物は常法に
従って反応混合物から採取される。例えば、反応終了
後、反応液に水を加え、水と混和しない溶媒（例えばベ
ンゼン、エーテル、酢酸エチル等）を加えて目的化合物
を抽出した後、抽出した有機層を水洗し、無水硫酸マグ
ネシウム等を用いて乾燥させた後、溶媒を留去すること
によって目的化合物が得られる。得られる目的化合物は
必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈澱、クロマトグ
ラフィーにより更に精製できる。本工程の目的化合物
は、精製することなく次工程に用いることができる。 （β）ヒドロキシ基のハロゲン化 使用されるホスフィン類は、例えば、トリメチルホスフ
ィン、トリエチルホスフィン、トリプロピルホスフィ
ン、トリブチルホスフィン、トリペンチルホスフィン又
はトリヘキシルホスフィン等のトリＣ１−Ｃ６アルキル
ホスフィン；トリフェニルホスフィン、トリインデニル
ホスフィン又はトリナフチルホスフィン等のトリＣ６−
Ｃ１０アリールホスフィン；或はトリルジフェニルホス
フィン、トリトリルホスフィン、トリメシチルホスフィ
ン、トリブチルフェニルホスフィン又はトリ−６−エチ
ル−２−ナフチルホスフィン等の、Ｃ１−Ｃ４アルキル
を置換基として有してもよいトリＣ６−Ｃ１０アリール
ホスフィンであり得、好適にはトリＣ１−Ｃ６アルキル
ホスフィン類（特にトリメチルホスフィン、トリエチル
ホスフィン、トリプロピルホスフィン又はトリブチルホ
スフィン、）又はトリＣ６−Ｃ１０アリールホスフィン
（特にトリフェニルホスフィン、トリインデニルホスフ
ィン又はトリナフチルホスフィン）であり、更に好適に
は、トリＣ６−Ｃ１０アリールホスフィン（特にトリフ
ェニルホスフィン）である。 【００８４】使用されるハロゲン化剤は、四臭化炭素の
ような四ハロゲン化炭素である。 【００８５】使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発
物質をある程度溶解するものであれば特に限定はない
が、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン又は石油
エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエ
ン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメ
タン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、ク
ロロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化
炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタ
ン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのような
エーテル類；アセトニトリルのようなニトリル類；ホル
ムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、ヘキサメチルホスホラミド（ＨＭＰＡ）又はヘキサ
メチルホスホラストリアミド（ＨＭＰＴ）のようなアミ
ド類；或はジメチルスルホキシド又はスルホランのよう
なスルホキシド類であり得、好適には、ハロゲン化炭化
水素類である。 【００８６】反応温度は原料化合物、試薬等によって異
なるが、通常−１０℃乃至１００℃であり、好適には０
℃乃至５０℃である。 【００８７】反応時間は原料化合物、試薬、反応温度に
よって異なるが、通常５分間乃至１０時間であり、好適
には１０分間乃至３時間である。 【００８８】反応終了後、本反応の目的化合物は常法に
従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合
物を適宜中和し、また、不溶物が存在する場合には濾過
により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない
有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分
離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去す
ることによって得られる。得られた目的化合物は必要な
らば、常法、例えば再結晶、再沈殿またはクロマトグラ
フィー等によって更に精製できる。 【００８９】又、本反応の前後に所望の化合物を得るた
めにヒドロキシ基のシリルオキシ基への変換反応、カル
ボキシ基のエステル化反応、ヒドロキシ基のアリールス
ルホンアミド基への変換反応、又は、シリルオキシ基の
ヒドロキシ基への変換反応を行うこともできる。 【００９０】ヒドロキシ基のシリルオキシ基への変換反
応は以下の様に行われる。 【００９１】即ち、水酸基に保護基を導入する場合は、
例えば、以下の様に行われる。 【００９２】使用される試薬としては、例えば、ヘキサ
メチルジシラザン、トリメチルシリルクロリド、トリ−
ｎ−プロピルシリルクロリド、ｔ−ブチルジメチルシリ
ルクロリド、ジフェニル−ｔ−ブチルシリルクロリドの
ようなシリル化合物を好適な化合物としてあげることが
できる。 【００９３】使用される塩基としては、例えば、トリエ
チルアミン、ピリジン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピ
リジン、イミダゾール、１，８−ジアザビシクロ［５．
４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）のような有機塩
基または水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリ
ウムのような無機塩基の存在下に、反応させることがで
きる。 【００９４】使用される溶媒としては、反応を阻害せ
ず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定
はなく、例えばエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サンのようなエーテル類；ホルムアミド、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類；ジ
クロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロ
ゲン化炭化水素類；またはベンゼン、トルエン、キシレ
ンのような芳香族炭化水素類；をあげることができる
が、好適にはアミド類（特にジメチルホルムアミド）及
びハロゲン化炭化水素類である。また、不活性溶剤の不
存在下、溶剤を兼ねてビニルエーテル化合物を過剰に使
用することによっても反応は行われる。 【００９５】反応温度は、溶剤、原料、試薬等により異
なるが、通常０℃ないし５０℃である。 【００９６】反応時間は、溶剤、原料、試薬、反応温度
等により異なるが、通常３０分間ないし３時間である。 【００９７】反応終了後、本反応の目的化合物は常法に
従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合
物を適宜中和し、また、不溶物が存在する場合には濾過
により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない
有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分
離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去す
ることによって得られる。得られた目的化合物は必要な
らば、常法、例えば再結晶、再沈殿またはクロマトグラ
フィー等によって更に精製できる。 【００９８】ガルボキシ基のエステル化反応は以下の様
にして行われる。使用される「縮合剤」としては、 （i）ジエチルホスホリルシアニド、ジフェニルホスホ
リルアジド、シアノ燐酸ジエチルのような燐酸エステル
類と下記塩基の組合せ； （ii）１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１，
３−ジイソプロピルカルボジイミド、１−エチル−３−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド等のカ
ルボジイミド類；前記カルボジイミド類と下記塩基の組
合せ；前記カルボジイミド類とＮ−ヒドロキシスクシン
イミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒド
ロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミ
ドのようなＮ−ヒドロキシ類の組合せ； （iii）２，２’−ジピリジル ジサルファイド、２，
２’−ジベンゾチアゾリル ジサルファイドのようなジ
サルファイド類とトリフェニルホスフィン、トリブチル
ホスフィンのようなホスフィン類の組合せ； （iv）Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカ−ボネート、ジ
−２−ピリジル カーボネート、Ｓ、Ｓ’−ビス（１−
フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ジチオカー
ボネートのようなカーボネート類； （v）Ｎ，Ｎ’−ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジ
ニル）ホスフィニッククロライドのようなホスフィニッ
ククロライド類； （vi）Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルオキザレート、
Ｎ，Ｎ’−ジフタルイミドオキザレート、Ｎ，Ｎ’−ビ
ス（５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミジ
ル）オキザレート、１，１’−ビス（ベンゾトリアゾリ
ル）オキザレート、１，１’−ビス（６−クロロベンゾ
トリアゾリル）オキザレート、１，１’−ビス（６−ト
リフルオロメチルベンゾトリアゾリル）オキザレートの
ようなオキザレート類； （vii）前記ホスフィン類とアゾジカルボン酸ジエチ
ル、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジンのよ
うなアゾジカルボン酸エステル又はアゾジカルボキシア
ミド類の組合せ；前記ホスフィン類と下記塩基の組合
せ； （viii）Ｎ−エチル−５−フェニルイソオキサゾリウム
−３’−スルホナートのようなＮ−低級アルキル−５−
アリールイソオキサゾリウム−３’−スルホナート類； （ix）ジ−２−ピリジルジセレニドのようなジヘテロア
リールジセレニド類； （x）ｐ−ニトロベンゼンスルホニルトリアゾリドのよ
うなアリールスルホニルトリアゾリド類； （xi）２−クロル−１−メチルピリジニウム ヨーダイ
ドのような２−ハロ−１−低級アルキルピリジニウム
ハライド類； （xii）１，１’−オキザリルジイミダゾ−ル、Ｎ，
Ｎ’−カルボニルジイミダゾ−ルのようなイミダゾール
類； （xiii）３−エチル−２−クロロ−ベンゾチアゾリウム
フルオロボレートのような３−低級アルキル−２−ハ
ロゲン−ベンゾチアゾリウム フルオロボレート類； （xiv）３−メチル−ベンゾチアゾール−２−セロンの
ような３−低級アルキル−ベンゾチアゾール−２−セロ
ン類； （xv）フェニルジクロロホスフェート、ポリホスフェー
トエステルのようなホスフェート類； （xvi）クロロスルホニルイソシアネートのようなハロ
ゲノスルホニルイソシアネート類； （xvii）トリメチルシリルクロリド、トリエチルシリル
クロリドのようなハロゲノシラン類； （xviii）メタンスルホニルクロリドのような低級アル
カンスルホニルハライドと下記塩基の組合せ； （xix）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルクロロホル
マミジウムクロリドのようなＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テト
ラ低級アルキルハロゲノホルマミジウムクロリド類を挙
げることができるが、好適には、カルボジイミド類、及
び、ホスフィン類とアゾジカルボン酸エステル又はアゾ
ジカルボキシアミド類の組合せである。て使用される溶
媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解
するものであれば特に限定はないが、好適には、ヘキサ
ン、ヘプタンのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、ト
ルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレン
クロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタ
ン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲ
ン化炭化水素類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピ
ル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；ジ
エチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレン
グリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；アセ
トニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；
ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリド
ン、Ｎ−メチルピロリジノン、ヘキサメチルホスホロト
リアミドのようなアミド類を挙げることができる。 【００９９】使用される塩基としては、例えば、Ｎ−メ
チルモルホリン、トリエチルアミン、トリブチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルア
ミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジ
ノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノ）ピリジン、２，６−ジ（tert−ブチル）−４−メチ
ルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、
Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンのような有機塩基類を挙げる
ことができる。 【０１００】反応温度は、−２０℃乃至８０℃で行なわ
れるが、好適には、０℃乃至室温である。 【０１０１】反応時間は、主に反応温度、原料化合物、
反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、
通常、１０分間乃至３日間で、好適には、３０分間乃至
１日間である。 【０１０２】反応終了後、目的化合物は常法に従って、
反応混合物から採取される。 【０１０３】例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不
溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢
酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、
目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウ
ム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。 【０１０４】得られた化合物は、必要ならば、常法、例
えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等
によって更に精製できるヒドロキシ基のアリールスルホ
ンアミド基への変換反応は上記カルボキシ基のエステル
化反応と同様にして行われる。 【０１０５】シリルオキシ基のヒドロキシ基への変換反
応は、（A-2工程）における反応と同様にして行われ
る。 （C法） （C-1工程）本工程は、公知であるか、公知の化合物と
同様に得られる化合物（IV）に対し、ウィッティッヒ反
応を行い、更に生じたアルケンを還元することにより化
合物（V）を製造する工程である。 【０１０６】ウィッティッヒ反応は以下の様にして行わ
れる。 【０１０７】使用されるウィティッヒ試薬としては、好
適には、メチレントリフェニルホスホラン、エチリデン
トリフェニルホスホラン、ベンジリデントリフェニルホ
スホラン、メトキシメチレントリフェニルホスホランの
ようなトリフェニルホスホランである。 【０１０８】ウィティッヒ反応に使用される溶媒として
は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するもの
であれば特に限定はないが、好適には、ベンゼン、トル
エン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンク
ロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、
クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化
炭化水素類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テ
ル、テトラヒドロフランのようなエ−テル類；アセトニ
トリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；ホル
ムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド
類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホ
キシド類を挙げることができる。 【０１０９】反応温度は-78 ℃乃至50℃で行なわれる
が、好適には-50 ℃乃至40℃である。反応時間は、主に
反応温度、原料化合物又は使用される溶媒の種類によっ
て異なるが、通常0.5 乃至4 時間である。 【０１１０】なお、上記ウィッティッヒ反応に変えて、
塩基の存在下、パラジウム触媒及びホスフィン試薬、及
び、メチルアクリレートを用いて脱離基をメトキシカル
ボニルビニル基へと変換することもできる。 【０１１１】その場合に使用される溶媒として好適なも
のは、アミド類、ニトリル類、エーテル類又は芳香族炭
化水素類であり、更に好適には、アセトニトリルであ
る。 【０１１２】又、使用されるパラジウム触媒として好適
なものは酢酸パラジウム（II）であり、使用されるホス
フィン試薬として好適なものはトリ（o-トルイル）ホス
フィンであり、使用される塩基といて好適なものはトリ
エチルアミンである。 【０１１３】アルケンの還元は以下の様にして行われ
る。 【０１１４】用いられる還元法としては、パラジウム−
炭素、パラジウム金属、水酸化パラジウム（II）、塩化
パラジウム（II）、酢酸パラジウム（II）のような0価
又は2価のパラジウム触媒及び水素ガスによる接触還元
法、又は、ジ（イソブチル）アルミニウムヒドリド、ジ
（メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムジヒドリ
ドのような水素化有機アルミニウム系還元剤を用いた還
元法を挙げる事ができる。 【０１１５】接触還元を行う場合に、使用される溶媒と
しては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンのよう
な芳香族炭化水素類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プ
ロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル
類；メタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−ル、イソ
プロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、ｔ−
ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコ
ール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノー
ル、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類；アセト
ン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、イ
ソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類；酢酸、
蟻酸、蓚酸のような有機酸を挙げることができ、好適に
は、酢酸エチルである。 【０１１６】還元剤を用いる場合に使用される溶媒とし
ては、、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石
油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トル
エン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジエチルエ
−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコ
ールジメチルエーテルのようなエ−テル類を挙げること
ができ、好適には、エーテル類であり、更に好適には、
テトラヒドロフランである。 【０１１７】反応温度は、原料化合物、反応試薬によっ
て異なるが、−20℃乃至80℃で行なわれ、好適には、0
℃乃至25℃である。 【０１１８】反応時間は、反応温度、原料化合物、反応
試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通
常、１０分間乃至３日間で、好適には、３０分間乃至8
時間である。 【０１１９】反応終了後、本反応の目的化合物は、例え
ば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和
しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機
層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を
留去することで得られる。 【０１２０】得られた化合物は、必要ならば、常法、例
えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等
によって更に精製できる。 （C-2工程）本工程は、C-1工程によって得られた化合物
（IV）から化合物（III）を製造する工程である。 【０１２１】本工程は、B-1工程と同様にして行われ
る。 （D法） （D-1工程）本工程は、公知であるか、公知化合物に準
じて得られる化合物（VI）に対し、ハロゲン化を行うこ
とにより化合物（III）を得る工程である。 【０１２２】使用される溶媒としては、例えば、ヘキサ
ン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪
族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような
芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、
四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロ
ロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類挙げることが
でき、好適にはハロゲン化炭化水素類である。 【０１２３】使用されるハロゲン化剤は、臭素、塩素、
沃素のようなハロゲン分子；N-ブロモスクシンアミド、
N-ヨードスクシンアミドのようなハロゲン化有機化合物
を挙げる事ができ、好適には、ハロゲン化有機化合物で
ある。 【０１２４】又、本反応においては、所望によりヒドロ
キシアリール化合物を加えることにより、2重結合に対
して1,2-付加反応を行うこともできる。 【０１２５】反応温度は、原料化合物、反応試薬によっ
て異なるが、−50℃乃至50℃で行なわれ、好適には、-2
0℃乃至20℃である。 【０１２６】反応時間は、反応温度、原料化合物、反応
試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通
常、１０分間乃至３日間で、好適には、３０分間乃至8
時間である。 【０１２７】反応終了後、本反応の目的化合物は、例え
ば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和
しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機
層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を
留去することで得られる。 【０１２８】得られた化合物は、必要ならば、常法、例
えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等
によって更に精製できる。 【０１２９】本発明の化合物（I)又はその薬理学上許容
される塩は、アセチルコリンエステラーゼ阻害作用を示
す。又、本発明の化合物（Ｉ）は、吸収、体内分布、血
中半減期などの体内動態に優れ、腎臓、肝臓等の臓器に
対する毒性も低い。従って、本発明の化合物（I)、は、
例えば医薬として有用であり、特に種々の神経疾患を治
療若しくは予防する医薬として有用である。 【０１３０】本発明の化合物を、上記疾患の予防薬又は
治療薬として使用する場合には、前記一般式（Ｉ）を有
する化合物、又は、その薬理学上許容される塩若しくは
エステルを、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容さ
れる、賦形剤、希釈剤等と混合し、錠剤、カプセル剤、
顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等により経口的に、又
は、注射剤、坐剤、貼付剤、若しくは、外用剤等により
非経口的に投与することができる。 【０１３１】これらの製剤は、賦形剤（例えば、乳糖、
白糖、葡萄糖、マンニトール、ソルビトールのような糖
誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、
α澱粉、デキストリンのような澱粉誘導体；結晶セルロ
ースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキス
トラン；プルランのような有機系賦形剤；及び、軽質無
水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム、メタ
珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐
酸水素カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのよ
うな炭酸塩；硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系
賦形剤を挙げることができる。）、滑沢剤（例えば、ス
テアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マ
グネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロ
イドシリカ；ビーズワックス、ゲイ蝋のようなワックス
類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸
塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬ
ロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグ
ネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和
物のような珪酸類；及び、上記澱粉誘導体を挙げること
ができる。）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ
ビニルピロリドン、マクロゴール、及び、前記賦形剤と
同様の化合物を挙げることができる。）、崩壊剤（例え
ば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキ
シメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカル
シウム、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウ
ムのようなセルロース誘導体；カルボキシメチルスター
チ、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビ
ニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セル
ロース類を挙げることができる。）、乳化剤（例えば、
ベントナイト、ビーガムのようなコロイド性粘土；水酸
化マグネシウム、水酸化アルミニウムのような金属水酸
化物；ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウ
ムのような陰イオン界面活性剤；塩化ベンザルコニウム
のような陽イオン界面活性剤；及び、ポリオキシエチレ
ンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂
肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステルのような非イオン
界面活性剤を挙げることができる。）、安定剤（メチル
パラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香
酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコー
ル、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；
塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのよう
なフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及び、
ソルビン酸を挙げることができる。）、矯味矯臭剤（例
えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げ
ることができる。）、希釈剤等の添加剤を用いて周知の
方法で製造される。 【０１３２】その使用量は症状、年齢等により異なる
が、経口投与の場合には、１回当り下限１mg（好適に
は、50mg）、上限２０００mg（好適には、１５００mg）
を、静脈内投与の場合には、１回当り下限０．５mg（好
適には、５mg）、上限５００mg（好適には、２５０mg）
を成人に対して、１日当り１乃至６回症状にに応じて投
与することが望ましい。 【０１３３】以下に実施例及び試験例をあげて本発明を
更に詳細に説明する。 【０１３４】 【実施例】赤外吸収(IR)スペクトルは、島津FTIR-8100
型を用い、測定した。核磁気共鳴(1H-NMR)スペクトル
は、JEOL JNM-LA500型(500 MHz)、JEOL JNM-GX500型(50
0 MHz)、JEOL JNM-AL300型(300 MHz)、JEOL JNM-EX270
型(270 MHz)及びVARIAN VXR-200(200 MHz)を用い、テト
ラメチルシランを内部標準物質として測定した。核磁気
共鳴(13C-NMR)スペクトルは、JEOL JNM-AL300型(75 MH
z)、JEOL JNM-EX270型(67.5 MHz)を用いた。質量分析(M
S)スペクトルは、JEOL LMS-300型を用い、20 eVまたは7
0 eVの直接法で測定した。カラムクロマトグラフィーの
吸着剤はMerck Kiesegel 60(70-230 mesh ASTM)を使用
した。分取薄層クロマトグラフィー(prep.TLC)はMerck
precoated TLC plates、silica gel 60F254を使用し
た。 （実施例１）(4aR*, 8aR*)-11-(3-[4-[3-(t-ブチルジメ
チルシロキシ)プロピル]フェニル]プロピル)-3-メトキ
シ-4a, 5, 9, 10, 11, 12-ヘキサヒドロ-6H-[1]ベンゾ
フロ[3a, 3, 2-ef][2]ベンズアゼピン-6-オン（例示化
合物番号：1-39） (1a)１-[３-(ｔ-ブチルジメチルシロキシ)プロピル]-４
-(３-ヒドロキシプロピル)ベンゼン 窒素雰囲気下、1, 4 -ビス- (3-ヒドロキシプロピル)
ベンゼン（J. Org. Chem., 1992，57，252．) (450 ｍ
ｇ, 2.32 ｍｍｏｌ) を無水ジメチルホルムアミド溶液
(15 mL) に溶解し、氷冷下、イミダゾール (158 mg,
2.32 mmol) とt-ブチルジメチルシリルクロリド (353 m
g, 2.34 mmol) を順次加えて、室温で9時間攪拌した。 【０１３５】氷冷下、反応液にジエチルエーテル (30 m
L) を加えて、さらに水 (30 mL) を加えて、分液した。
得られた有機層に飽和食塩水 (15 mL) を加えて洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して粗生成
物を得た。 【０１３６】粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー (ヘキサン:酢酸エチル-3:1)を用いて精製し、標
記目的化合物 (292 mg, 45%) を得た。 Rf 0.50 (ヘキサン:酢酸エチル, 1:1, v/v)1 H NMR (CDCl3, 300MHz) : δ0.05 (6H, s), 0.90 (9H,
s), 1.77-1.92 (4H, m), 2.63-2.70 (2H, m), 2.65 (2
H, m), 3.63 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.66 (2H, t, J =
6.4 Hz), 7.11 (4H, s); (1b)1-[3-(t-ブチルジメチルシロキシ)プロピル]-4-(3-
ヨードプロピル)ベンゼン 窒素雰囲気下、(1a)で合成した1-[3-(t-ブチルジメチル
シロキシ)プロピル]-4-(3-ヒドロキシプロピル)ベンゼ
ン (133 mg, 0.474 mmol) の無水メチレンクロリド溶液
(10 mL) に氷冷下、イミダゾール (46.8 mg, 0.687 mm
ol)、トリフェニルホスフィン (126 mg, 0.481 mmol)、
ヨウ素 (126 mg, 0.498 mmol) を順次加えて、室温で1.
5時間攪拌した。 【０１３７】氷冷下、 反応液にメチレンクロリド (15
mL)、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液 (10 mL)、水 (30
mLｘ2)を順次加えて、メチレンクロリドで抽出した。得
られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮
して粗生成物を得た。 【０１３８】得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー (ヘキサン:メチレンクロリド- 3:1) を
用いて精製し、標記目的化合物 (72.0 mg、37%) を得
た。 Rf 0.35 (ヘキサン:メチレンクロリド, 3:1, v/v)1 H NMR (CDCl3, 300MHz) : δ0.08 (6H, s), 0.92 (9H,
s), 1.77-1.86 (2H, m), 2.06-2.12 (2H, m), 2.61-2.
72 (4H, m), 3.16 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.63 (2H, t,
J = 6.5 Hz), 7.10-7.11 (4H, m); (1ｃ) (4aR*, 8aR*)-11-(3-[4-[3-(t-ブチルジメチルシ
ロキシ)プロピル]フェニル]プロピル)-3-メトキシ-4a,
5, 9, 10, 11, 12-ヘキサヒドロ-6H-[1]ベンゾフロ[3a,
3, 2-ef][2]ベンズアゼピン-6-オン (4aR*, 8aR*)-3-メトキシ-4a, 5, 9, 10, 11, 12-ヘキ
サヒドロ-6H-[1]ベンゾフロ[3a, 3, 2-ef][2]ベンズア
ゼピン-6-オン(J. Org. Chem., 1998, 63, 6625.)(12.7
mg, 0.0465 mmol) のアセトニトリル溶液 (3 mL) に炭
酸カリウム (32.1mg, 0.233 mmol)、（１ｂ）で合成し
た1-(3-t-ブチルジメチルシロキシプロピル)-4-(3-ヨー
ドプロピル)-ベンゼン(28.3 mg, 0.0699 mmol) を加え
て10時間加熱還流した。氷冷下、反応液に水 (3 mL)、
酢酸エチル (5 mLx2) を加えて抽出した。得られた有機
層を飽和食塩水 (3 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、減圧濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生
成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メチレン
クロリド:メタノール-10:1) を用いて精製し、標記目的
化合物 (22.7 mg, 87%) を得た。 Rf 0.50 (メチレンクロリド:メタノール, 10:1, v/v)1 H NMR (CDCl3, 300MHz) : δ0.05 (6H, s), 0.89 (9H,
s), 1.71-1.81 (5H, m), 2.20 (1H, m), 2.46-2.61 (6
H, m), 2.76 (1H, dd, J = 18.0, 4.0 Hz), 3.12-3.35
(3H, m), 3.67 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.81-3.88 (4H,
m), 4.18 (1H, d,J = 15.6 Hz), 4.72 (1H, br s), 6.0
2 (1H, d, J = 10.3 Hz), 6.61 (1H, d,J = 8.4 Hz),
6.64 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.98 (1H, d, J = 10.3 H
z), 7.10 (4H, s) HRMS (EI) m/z : 561(M+) (実施例2)(4aR*, 6S*, 8aR*)-11-[3-[4-(3-[[t-ブチル
ジメチルシリル]オキシ]プロピル)フェニル]プロピル]-
3-メトキシ-5, 6, 9, 10, 11, 12-ヘキサヒドロ-4aH-
[1]ベンゾフロ[3a, 3, 2-ef][2]ベンズアゼピン-6-オー
ル（例示化合物番号：2-39） 窒素雰囲気下、実施例1で合成した(4aR*, 8aR*)-11-[3-
[4-(3-[[t-ブチルジメチルシリル]オキシ]プロピル)フ
ェニル]プロピル]-3-メトキシ-4a, 5, 9, 10, 11, 12-
ヘキサヒドロ-6H-[1]ベンゾフロ[3a, 3, 2-ef][2]ベン
ズアゼピン-6-オン(9.7 mg, 0.017 mmol) の無水テトラ
ヒドロフラン溶液 (1.5 mL) に-78℃下、L-セレクトラ
イド (0.069 mL, 0.069 mmol) を加えて-78℃で1時間攪
拌した。 【０１３９】氷冷下、反応液に水 (2 mL)、酢酸エチル
(2 mLx2) 加えて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、減圧濃縮して粗生成物を得た。得られた粗
生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エ
チル) を用いて精製し、標記目的化合物 (9.1 mg, 94%)
を得た。 Rf 0.20 (酢酸エチル)1 H NMR (CDCl3, 300MHz) : δ0.05 (6H, s), 0.91 (9H,
s), 1.50 (1H, br d, J= 15.3 Hz), 1.73-2.07 (6H,
m), 2.44-2.71 (7H, m), 3.16 (1H, d, J = 14.6Hz),
3.36 (1H, t, J = 12.8 Hz), 3.63 (2H, t, J = 6.4 H
z), 3.76-3.84 (4H, m), 4.11-4.16 (2H, m), 4.60 (1
H, br s), 6.00 (1H, dd, J = 10.4, 4.9 Hz), 6.09 (1
H, d, J = 10.4 Hz), 6.60 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.66
(1H, d, J =7.9 Hz), 7.10 (4H, s); HRMS (EI) m/z : 563(M+) (実施例3)(4aR*, 6S*, 8aR*)-11-[3-[4-(3-ヒドロキシ
プロピル)フェニル]プロピル]-3-メトキシ-5, 6, 9, 1
0, 11, 12-ヘキサヒドロ-4aH-[1]ベンゾフロ[3a,3, 2-e
f][2]ベンズアゼピン-6-オール（例示化合物番号：2-3
8） 窒素雰囲気下、実施例2で合成した(4aR*, 6S*, 8aR*)-1
1-[3-[4-(3-[[t-ブチルジメチルシリル]オキシ]プロピ
ル)フェニル]プロピル]-3-メトキシ-5, 6, 9,10, 11, 1
2-ヘキサヒドロ-4aH-[1]ベンゾフロ[3a, 3, 2-ef][2]ベ
ンズアゼピン-6-オール (8.2 mg, 0.15 mmol)の無水テ
トラヒドロフラン溶液 (1 mL) に氷冷下、テトラブチル
アンモニウムフルオライド (0.030 mL, 0.030 mmol) を
加えて室温で2時間攪拌した。氷冷下、反応液に水 (2 m
L)、酢酸エチル (2 mLx3)を加えて抽出した。得られた
有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。 【０１４０】得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー (メチレンクロリド:メタノール-10:1)
を用いて精製し、標記目的化合物 (5.3 mg, 81%) を得
た。 Rf 0.15 (メチレンクロリド:メタノール, 10:1, v/v)1 H NMR (CDCl3, 300MHz) : δ1.50 (1H, br d, J = 13.
7 Hz), 1.73-1.93 (4H,m), 1.96-2.07 (2H, m), 2.47-
2.70 (7H, m), 3.16 (1H, br d, J = 15.0 Hz),3.37 (1
H, br t, J = 13.1 Hz), 3.67 (2H, t, J = 6.4 Hz),
3.82-3.84 (4H, m), 4.12-4.17 (2H, m), 4.60 (1H, br
s), 6.00 (1H, dd, J = 10.4, 4.8 Hz),6.02 (1H, d,
J = 10.4 Hz), 6.60 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.66 (1H,
d, J = 8.2 Hz), 7.10 (4H, s); HRMS (EI) m/z : 449(M+) (実施例４)メチル 3-(4-[3-[(4aR*, 8aR*)-3-メトキシ-
6-オキソ-5, 6, 9, 10-テトラヒドロ-4aH-[1]ベンゾフ
ロ[3a, 3, 2-ef][2]ベンズアゼピン-11(12H)-イル]プロ
ピル]フェニル)プロパノエイト（例示化合物番号：1-4
1） (4a)3-[4-[3-(メトキシカルボニル)エチル]フェニル]プ
ロピオン酸 窒素雰囲気下、1, 4-フェニレンジプロピオン酸 (Aldri
ch) (263 mg, 1.18 mmol) の無水メチレンクロリド溶
液 (20 mL) にメタノール (6 mL) を加え、氷冷下、ジ
シクロヘキシルカルボジイミド (245 mg, 1.19 mmol)、
ジメチルアミノピリジン (12.3 mg, 0.101 mmol) を順
次加え、室温で2時間攪拌した。 【０１４１】溶媒を留去し、得られた残査にジエチルエ
ーテル (20 mL) を加えて、ろ過し、溶媒を留去し、粗
生成物を得た。 【０１４２】得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー (メチレンクロリド:メタノール-20:1)
を用いて精製し、標記目的化合物 (138 mg、49%) を得
た。 Rf 0.20 (メチレンクロリド:メタノール, 20:1, v/v)1 H NMR (CDCl3, 300MHz): δ2.59-2.69 (4H, m), 2.89-
2.95 (4H, m), 3.67 (3H, s), 7.12 (4H, s); (4b)メチル3-[4-(3-ヒドロキシプロピル)フェニル]プロ
パノアート 窒素雰囲気下、(4a)で合成した3-[4-(3-メトキシ-3-オ
キソプロピル)フェニル]プロピオン酸 (62.5 mg, 0.26
5 mmol) の無水テトラヒドロフラン溶液 (4 mL)に、氷
冷下、ボランージメチルスルフィド錯体 (0.165 mL, 0.
331 mmol) を加えて、室温で5時間攪拌した。氷冷下、
反応液に酢酸エチル (5 mL)、飽和炭酸水素ナトリウム
水 (10 mL) を加えて分液した。そして水層に酢酸エチ
ル (5 mLx2) を加えて、抽出した。得られた有機層を合
せて飽和食塩水 (10 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、減圧濃縮して、粗生成物 (89.2 mg) を得
た。 Rf 0.35 (メチレンクロリド:メタノール, 20:1, v/v) (4c)メチル3-[4-(3-ヨードプロピル)フェニル]プロパノ
アート 窒素雰囲気下、(4b)で合成したメチル3-[4-(3-ヒドロキ
シプロピル)フェニル]プロパノアート (47.4 mg, 0.213
mmol) の無水ベンゼン溶液 (4 mL) に室温下、イミダ
ゾール (75.4 mg, 1.11 mmol)、トリフェニルホスフィ
ン (268 mg, 1.02 mmol)、ヨウ素 (271 mg, 1.07 mmol)
を順次加えて、室温で1.5時間攪拌した。 【０１４３】反応液に酢酸エチル (10 mL)、飽和チオ硫
酸ナトリウム水溶液 (5 mL)、水 (10 mL) を加えて分液
した。得られた有機層を飽和食塩水 (10 mL) で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して、粗生
成物を得た。 【０１４４】得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル-5:1) を用いて
精製し、標記目的化合物 (43.9 mg、62%) を得た Rf 0.80 (ヘキサン:酢酸エチル, 5:1, v/v)1 H NMR (CDCl3, 300MHz) : δ2.11 (2H, tt, J = 7.6,
7.0 Hz), 2.62-2.70 (4H, m), 2.95 (2H, t, J = 7.6 H
z), 3.16 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.68 (3H, s),7.12 (4
H, s); (4ｄ)メチル 3-(4-[3-[(4aR*, 8aR*)-3-メトキシ-6-オ
キソ-5, 6, 9, 10-テトラヒドロ-4aH-[1]ベンゾフロ[3
a, 3, 2-ef][2]ベンズアゼピン-11(12H)-イル]プロピ
ル]フェニル)プロパノエイト (4aR*, 8aR*)-3-メトキシ-4a, 5, 9, 10, 11, 12-ヘキ
サヒドロ-6H-[1]ベンゾフロ[3a, 3, 2-ef][2]ベンズア
ゼピン-6-オン(J. Org. Chem., 1998, 63, 6625.) (4.7
mg, 0.017 mmol) のアセトニトリル溶液 (2 mL) に炭
酸カリウム (12.4mg, 0.0897 mmol)、（4c）で合成した
メチル3-[4-(3-ヨードプロピル)フェニル]プロパノアー
ト (5.9 mg, 0.018 mmol) を加えて36時間加熱還流し
た。氷冷下、反応液に水 (2 mL)、酢酸エチル (2 mLx2)
を加えて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水 (1 m
L) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮
した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー (メチレンクロリド:メタノール-20:1) を用い
て精製し、標記目的化合物 (7.6 mg, 94%) を得た。 Rf 0.15 (メチレンクロリド:メタノール, 10:1, v/v)1 H NMR (CDCl3, 300MHz) : δ1.70-1.75 (3H, m), 2.15
(1H, m), 2.44-2.58 (6H, m), 2.67 (1H, dd, J = 18.
0, 4.0 Hz), 2.85 (2H, t, J = 8.2 Hz), 3.06-3.26 (3
H, m), 3.60 (3H, s), 3.78-3.82 (4H, m), 4.06 (1H,
d, J = 15.3 Hz),4.65 (1H, brs), 5.97 (1H, d, J = 1
0.4 Hz), 6.60 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.62 (1H, d, J
= 8.2 Hz), 6.91 (1H, d, J = 10.4 Hz), 7.04 (4H,
s); HRMS (EI) m/z : 475(M+) (実施例５)メチル 3-(4-[3-[(4aR*, 6S*, 8aR*)-6-ヒド
ロキシ-3-メトキシ-5, 6, 9, 10-テトラヒドロ-4aH-[1]
ベンゾフロ[3a, 3, 2-ef][2]ベンズアゼピン-11(12H)-
イル]プロピル]フェニル)プロパノアート（例示化合物
番号：2-41） 窒素雰囲気下、実施例４で合成したメチル 3-(4-[3-[(4
aR*, 8aR*)-3-メトキシ-6-オキソ-5, 6, 9, 10-テトラ
ヒドロ-4aH-[1]ベンゾフロ[3a, 3, 2-ef][2]ベンズアゼ
ピン-11(12H)-イル]プロピル]フェニル)プロパノエイト
(15.5 mg, 0.0326 mmol) の無水テトラヒドロフラン溶
液 (1.5 mL) に-78℃下、L-セレクトライド (0.033 mL,
0.033 mmol) を加えて-78℃で1時間攪拌した。氷冷
下、反応液に水 (2 mL)、酢酸エチル (2 mLx2) を加え
て抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー (メチレンクロリド:メタノー
ル-20:1) を用いて精製し、標記目的化合物 (13.8 mg,
88%) を得た。 Rf 0.50 (メチレンクロリド:メタノール, 10:1, v/v)1 H NMR (CDCl3, 300MHz) : δ1.50 (1H, br d, J = 13.
7 Hz), 1.74-1.82 (2H,m), 1.99-2.06 (2H, m), 2.44-
2.71 (6H, m), 2.92 (2H, m), 3.16 (1H, br d,J = 14.
6 Hz), 3.36 (1H, br t, J = 13.7 Hz), 3.67 (3H, s),
3.81 (1H, d, J= 15.6 Hz), 3.84 (3H, m), 4.13 (1H,
m), 4.14 (1H, d, J = 15.6 Hz), 4.60(1H, brs), 6.0
0 (1H, dd, J = 10.1, 4.9 Hz), 6.09 (1H, d, J = 10.
1 Hz),6.60 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.66 (1H, d, J =
8.2 Hz), 7.10 (4H, s); HRMS (EI) m/z : 477(M+) (実施例６)3-[4-[(4aR*, 6S*, 8aR*)-6-ヒドロキシ-3-
メトキシ-5, 6, 9, 10-テトラヒドロ-4aH-[1]ベンゾフ
ロ[3a, 3, 2-ef][2]ベンズアゼピン-11(12H)-イル]プロ
ピル]フェニル)プロピオン酸（例示化合物番号：2-40） 実施例５で合成したメチル 3-(4-[3-[(4aR*, 6S*, 8a
R*)-6-ヒドロキシ-3-メトキシ-5, 6, 9, 10-テトラヒド
ロ-4aH-[1]ベンゾフロ[3a, 3, 2-ef][2]ベンズアゼピン
-11(12H)-イル]プロピル]フェニル)プロパノアート(6.3
mg, 0.013 mmol) をメタノール (0.3 mL) と水 (0.1 m
L) に溶解し、氷冷下、水酸化リチウム(2.0 mg, 0.084
mmol) を加えて室温で8時間攪拌した。氷冷下、反応液
に10 %塩酸溶液 (2 mL)、酢酸エチル (2 mLx3) を加え
て抽出して有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー (メチレンクロリド:メタノール-10:1) を
用いて精製し、標記目的化合物 (4.4 mg, 72%) を得
た。 Rf 0.15 (メチレンクロリド:メタノール, 10:1, v/v)1 H NMR (CDCl3, 300MHz) : δ1.61 (1H, br d, J = 14.
6 Hz), 1.76-1.83 (2H,m), 1.97-2.08 (2H, m), 2.45-
2.72 (7H, m), 2.93 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.26(1H, b
r d, J = 13.7 Hz), 3.47 (1H, m), 3.85 (3H, s), 3.9
4 (1H, d, J = 15.6 Hz), 4.13-4.15 (1H, m), 4.24 (1
H, d, J = 15.6 Hz), 4.62 (1H, br s),6.02 (2H, s),
6.63 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.69 (1H, d, J = 8.2 H
z), 6.99 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.14 (2H, d, J = 7.9
Hz); (実施例７)N-[3-(4-[3-[(4aR*, 8aR*)-3-メトキシ-6-オ
キソ-5, 6, 9, 10-テトラヒドロ-4aH-[1]ベンゾフロ[3
a, 3, 2-ef][2]ベンズアゼピン-11(12H)-イル]プロピ
ル]フェニル)プロピル]-N-メチル-2-ニトロベンゼンス
ルホンアミド（例示化合物番号：1-43） (7a)N-メチル-2-ニトロベンゼンスルホンアミド 窒素雰囲気下、メチルアミン (0.330 mL, 3.22 mmol)
の無水メチレンクロリド溶液 (5 mL) にトリエチルアミ
ン (0.446 mL, 3.22 mmol)、2-ニトロベンゼンスルホニ
ルクロリド (Aldrich) (0.715 g, 3.21 mmol) を順次加
えて室温下、9時間攪拌した。 【０１４５】反応液に水 (5 mL) を加えて酢酸エチル
(5 mLx3) で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減
圧濃縮して、粗生成物（523ｍｇ）を得た。 Rf 0.25 (ベンゼン:酢酸エチル, 5:1, v/v)1 H NMR (CDCl3, 300MHz) :δ2.79, 2.81 (3H, s), 5.26
(1H, br), 7.74-7.77 (2H, m), 7.86-7.88 (1H, m),
8.12-8.15 (1H, m); (7b)N-[3-[4-(3-[t-ブチルジメチルシロキシ]プロピル)
フェニル]プロピル]-N-メチル-2-ニトロベンゼンスルホ
ンアミド 窒素雰囲気下、（実施例1ａ）で合成した1-[3-(t-ブチ
ルジメチルシロキシ)プロピル]-4-(3-ヒドロキシプロピ
ル)ベンゼン (71.5 mg, 0.255 mmol) の無水メチレンク
ロリド溶液 (7 mL) に、氷冷下、N-メチル-2-ニトロベ
ンゼンスルホンアミド (71.9 mg, 0.333 mmol)、トリフ
ェニルホスフィン (87.2 mg, 0.333 mmol)、ジエチルア
ゾジカルボナート (0.150 mL, 0.331 mmol) を順次加え
て、40℃で5時間攪拌した。 【０１４６】溶媒を留去して、得られる残査にジエチル
エーテル (10 mL) を加えてろ過し、減圧濃縮して粗生
成物を得た。 【０１４７】得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー (ベンゼン:ジエチルエーテル-10:1) を
用いて精製し、標記目的化合物 (81.7 mg、67%) を得
た。 Rf 0.65 (ベンゼン:酢酸エチル, 3:1, v/v) IR (KBr) νmax 1549, 1375, 1352, 1255, 1255, 1165
cm-1 1 H NMR (CDCl3, 300MHz) : δ0.05 (6H, s), 0.91 (9H,
s), 1.77-1.94 (4H, m), 2.57-2.66 (4H, m), 2.90 (3
H, s), 3.28 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.63 (2H, t, J =
6.4 Hz), 7.09 (4H, m), 7.59-7.69 (3H, m), 8.79 (1
H, dd, J = 7.2, 1.8 Hz); (7c)N-[3-[4-(3-ヒドロキシプロピル)フェニル]プロピ
ル]-N-メチル-2-ニトロベンゼンスルホンアミド 窒素雰囲気下、(7b)で合成したN-[3-[4-(3-[t-ブチルジ
メチルシロキシ]プロピル)フェニル]プロピル]-N-メチ
ル-2-ニトロベンゼンスルホンアミド(40.9 mg,0.0854 m
mol) の無水テトラヒドロフラン溶液 (4 mL) に、氷冷
下、テトラブチルアンモニウムフルオリド (0.103 mL,
0.103 mmol) を加えて、室温で2時間攪拌した。 【０１４８】氷冷下、 反応液に酢酸エチル (10 mL)、
水 (10 mLｘ2) を加えて分液した。得られた有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去して、
粗生成物を得た。 【０１４９】得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル-1:1) を用いて
精製し、標記目的化合物 (27.7 mg、83%) を得た。 Rf 0.17 (ヘキサン:酢酸エチル, 1:1, v/v)1 H NMR (CDCl3, 300MHz): δ1.75-1.92 (4H, m), 2.60
(2H, t, J = 7.5 Hz), 2.67 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.8
9 (3H, s), 3.28 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.67 (2H, t,
J = 6.4 Hz), 7.05-7.18 (4H, m), 7.59-7.68(3H, m),
7.94 (1H, m); (7d)N-[3-[4-(3-ヨードプロピル)フェニル]プロピル]-N
-メチル-2-ニトロベンゼンスルホンアミド 窒素雰囲気下、(7c)で合成したN-[3-[4-(3-ヒドロキシ
プロピル)フェニル]プロピル]-N-メチル-2-ニトロベン
ゼンスルホンアミド (31.9 mg, 0.0813 mmol)の無水メ
チレンクロリド溶液 (5 mL) に氷冷下、イミダゾール
(28.2 mg, 0.414mmol)、トリフェニルホスフィン (65.2
mg, 0.249 mmol)、ヨウ素 (65.4 mg, 0.258 mmol) を
順次加えて、室温で3時間攪拌した。 【０１５０】氷冷下、 反応液にメチレンクロリド (10
mL)、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液 (5 mL)、水 (10 m
Lｘ2) を加えて分液した。得られた有機層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、減圧濃縮して粗生成物を得た。 【０１５１】得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル-5:1) を用いて
精製し、標記目的化合物 (34.5 mg、85%) を得た。 Rf 0.70 (ヘキサン:酢酸エチル, 1:1, v/v)1 H NMR (CDCl3, 300MHz) : δ1.89 (2H, m), 2.11 (2H,
m), 2.61 (2H, t, J =7.9 Hz), 2.70 (2H, t, J = 7.0
Hz), 2.90 (3H, s), 3.17 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.28
(2H, t, J = 7.3 Hz), 7.10 (4H, s), 7.59-7.69 (3H,
m), 7.94-7.97(1H, m); (7ｅ)N-[3-(4-[3-[(4aR*, 8aR*)-3-メトキシ-6-オキソ-
5, 6, 9, 10-テトラヒドロ-4aH-[1]ベンゾフロ[3a, 3,
2-ef][2]ベンズアゼピン-11(12H)-イル]プロピル]フェ
ニル)プロピル]-N-メチル-2-ニトロベンゼンスルホンア
ミド (4aR*, 8aR*)-3-メトキシ-4a, 5, 9, 10, 11, 12-ヘキ
サヒドロ-6H-[1]ベンゾフロ[3a, 3, 2-ef][2]ベンズア
ゼピン-6-オン(J. Org. Chem., 1998, 63, 6625.) (3.0
mg, 0.011 mmol) のアセトニトリル溶液 (2 mL) に炭
酸カリウム (8.1 mg, 0.059 mmol)、（7d）で合成したN
-[3-[4-(3-ヨードプロピル)フェニル]プロピル]-N-メチ
ル-2-ニトロベンゼンスルホンアミド(5.9 mg, 0.012 mm
oL) を加えて30時間加熱還流した。氷冷下、反応液に水
(2 mL) と酢酸エチル (2 mLx2) を加えて抽出した。得
られた有機層を飽和食塩水 (2 mL) で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メチレンクロ
リド:メタノール-20:1) を用いて精製し、標記目的化合
物 (5.2 mg, 73%) を得た。 Rf 0.50 (メチレンクロリド:メタノール, 10:1, v/v)1 H NMR (CDCl3, 300MHz) : δ1.45 (1H, m), 1.78-1.95
(6H, m), 2.52-2.79 (7H, m), 2.89 (3H, s), 3.12-3.
33 (4H, m), 3.84-3.90 (4H, m), 4.16-4.23 (2H, m),
4.72 (1H, br s), 6.04 (1H, d, J = 10.4 Hz), 6.63
(1H, d, J = 8.0Hz), 6.69 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.96
(1H, d, J = 10.4 Hz), 7.08 (4H, s),7.51-7.72 (3H,
m), 7.96 (1H, m); LRMS (EI) m/z : 645(M+) （実施例８）N-[3-(4-[3-[(4aR*, 6S*, 8aR*)-6-ヒドロ
キシ-3-メトキシ-5, 6,9, 10-テトラヒドロ-4aH-[1]ベ
ンゾフロ[3a, 3, 2-ef][2]ベンズアゼピン-11(12H)-イ
ル]プロピル]フェニル)プロピル]-N-メチル-2-ニトロベ
ンゼンスルホンアミド（例示化合物番号：2-43） 窒素雰囲気下、実施例７で合成したN-[3-(4-[3-[(4aR*,
8aR*)-3-メトキシ-6-オキソ-5, 6, 9, 10-テトラヒド
ロ-4aH-[1]ベンゾフロ[3a, 3, 2-ef][2]ベンズアゼピン
-11(12H)-イル]プロピル]フェニル)プロピル]-N-メチル
-2-ニトロベンゼンスルホンアミド (5.2 mg, 0.0081 mm
ol) の無水テトラヒドロフラン溶液 (1mL) に-78℃下、
L-セレクトライド (0.040 mL, 0.040 mmol) を加えて-7
8℃で1時間攪拌した。氷冷下、反応液に水 (2 mL)、酢
酸エチル (2 mLx2) を加えて抽出し、有機層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メチレンクロ
リド:メタノール-20:1) を用いて精製し、標記目的化合
物 (3.6 mg, 69%) を得た。 Rf 0.25 (メチレンクロリド:メタノール, 10:1, v/v)1 H NMR (CDCl3, 300MHz) : δ1.51 (1H, br d, J = 13.
7 Hz), 1.76-1.94 (4H,m), 1.98-2.07 (2H, m), 2.48-
2.70 (7H, m), 2.86 (3H, s), 3.17 (1H, br d,J = 14.
3 Hz), 3.28 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.39 (1H, br d, J
= 13.7 Hz), 3.80-3.84 (4H, m), 4.08-4.17 (2H, m),
4.61 (1H, brs), 6.00 (1H, dd, J = 10.1, 5.2 Hz),
6.09 (1H, d, J = 10.1 Hz), 6.01 (1H, d, J = 8.2 H
z), 6.66 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.08 (4H, s), 7.60-
7.72 (3H, m), 7.96 (1H, m); LRMS (EI) m/z : 647(M+) （実施例９)t-ブチル N-[[4-(4-[3-[(4aR*, 8aR*)-3-メ
トキシ-6-オキソ-5, 6,9, 10-テトラヒドロ-4aH-[1]ベ
ンゾフロ[3a, 3, 2-ef][2]ベンズアゼピン-11(12H)-イ
ル]プロピル]ベンジル)オキシ]フェニル]カーバメイト
（例示化合物番号：1-32） (9a)t-ブチル N-[4-[(3-ブロモフェニル)メチルオキシ]
フェニル]カーバメート 窒素雰囲気下、t-ブチルN-(4-ヒドロキシフェニル)カー
バメイト(Synth. Commun., 1993, 21, 3087.) (2.84g,
13.6 mmol) の無水ジメチルホルムアミド溶液(50 mL)
に、氷冷下、炭酸カリウム (3.75g, 27.1 mmol)、3-ブ
ロモベンジルブロミド(Aldrich) (3.39g, 13.6 mmol)
の無水ジメチルホルムアミド溶液 (25 mL) を順次加
え、室温で2時間攪拌した。 【０１５２】氷冷下、反応液に酢酸エチル (100 mL)、
水 (100 mLx3) を加えて分液した。得られた有機層に飽
和食塩水 (50 mL) を加えて洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、減圧濃縮して、粗生成物を得た。 【０１５３】得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル-5:1) を用いて
精製し、標記目的化合物 (3.08g、60%) を得た。 Rf 0.55 (ヘキサン:酢酸エチル, 3:1, v/v) IR (KBr) νmax 1753 cm-1 1 H NMR (CDCl3, 300MHz) : δ1.52 (9H, s), 4.11 (1H,
br), 4.28 (2H, s), 6.55 (2H, dd, J = 9.2, 2.4 H
z), 6.96 (2H, dd, J = 9.2, 2.4 Hz), 7.19 (1H,dd, J
= 7.9, 7.6 Hz), 7.27 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.38-7.
40 (1H, m), 7.50(1H, s); (9b)メチル (E)-3-[3-([4-[t-ブトキシカルボニルアミ
ノ]フェノキシ]メチル)フェニル]-2-プロペノアート 窒素雰囲気下、(9a)で合成したt-ブチル N-[4-[(3-ブロ
モベンジル)オキシ]フェニル]カーバメート (730 mg,
1.93 mmol) の無水アセトニトリル溶液 (1.2 mL) に酢
酸パラジウム(13.0 mg, 0.0579 mmol)、トリ-ｏ-トリル
ホスフィン (44.5mg, 0.146 mmol)、トリエチルアミン
(0.81 mg, 5.8 mmol)、メチルアクリラート (0.520 mL,
5.77 mmol) を順次加え、16時間加熱還流した。氷冷
下、反応液に酢酸エチル (10 mL) を加えてセライトろ
過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。 【０１５４】得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル-4:1) を用いて
精製し、標記目的化合物 (583 mg、79%) を得た。 Rf 0.15 (ヘキサン:酢酸エチル, 5:1, v/v) IR (KBr) νmax 1755, 1723, 1516 cm-1 1 H NMR (CDCl3, 300MHz) : δ1.52 (9H, s), 4.11 (1H,
br), 4.03 (1H, br), 4.28 (2H, s), 6.55 (2H, dd, J
= 9.2, 2.4 Hz), 6.96 (2H, dd, J = 9.2, 2.4Hz), 7.
14-7.27 (2H, m), 7.38-7.40 (1H, m), 7.30 (1H, s),
7.50 (1H, s); (9c)t-ブチル N-(4-[[3-(3-ヒドロキシプロピル)ベンジ
ル]オキシ]フェニル)カーバメイト 窒素雰囲気下、リチウムアルミニウムハイドリド (29.6
mg, 0.624 mmol) の無水テトラヒドロフラン溶液 (6 m
L) に(9b)で合成したメチル (E)-3-[3-([4-[t-ブトキシ
カルボニルアミノ]フェノキシ]メチル)フェニル]-2-プ
ロペノアート (199 mg, 0.520 mmol) の無水テトラヒド
ロフラン溶液 (3 mL )を氷冷下、滴下して室温で1時間
攪拌した。 【０１５５】氷冷下、反応液に水 (0.03 mL)、15 %水酸
化ナトリウム水溶液 (0.03 mL)、水(0.09 mL) を順次加
えて、ジエチルエーテル (10 mL) を加えてセライトろ
過し、減圧濃縮して粗生成物 (125.3 mg) を得た。 Rf 0.20 (ヘキサン:酢酸エチル, 1:1, v/v) (9d)3-[3-([4-[t-ブトキシカルボニルアミノ]フェノキ
シ]メチル)フェニル]プロピル メタンスルホナート 窒素雰囲気下、(9c)で合成したt-ブチル N-(4-[[3-(3-
ヒドロキシプロピル)ベンジル]オキシ]フェニル)カーバ
メイト (23.0 mg, 0.0643 mmol) の無水メチレンクロリ
ド溶液 (0.2 mL) に氷冷下、トリエチルアミン (0.027
mL, 0.19 mmol)、メシルクロリド (0.01 mL, 0.129 mmo
l) を順次加えて室温で、3時間攪拌した。 【０１５６】氷冷下、反応液にメチレンクロリド (10 m
L)、水 (10 mLx2) を加えて分液した。得られた有機層
に飽和食塩水 (10 mL) を加えて洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、減圧濃縮して粗生成物を得た。 【０１５７】得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル-5:1) を用いて
精製し、標記目的化合物 (10.3 mg、37%) を得た。 Rf 0.65 (ヘキサン:酢酸エチル, 1:1, v/v) IR (KBr) νmax 1755, 1514 cm-1 1 H NMR (CDCl3, 300MHz) : δ1.54 (9H, s), 2.06 (2H,
m), 2.74 (2H, t, J =7.3 Hz), 2.97 (3H, s), 4.20
(2H, t, J = 6.2 Hz), 4.27 (2H, s), 6.58 (2H,dd, J
= 6.8, 2.0 Hz), 6.95 (2H, dd, J = 6.8, 2.0 Hz), 7.
08-7.30 (4H, m); (9e)t-ブチル N-[[4-(4-[3-[(4aR*, 8aR*)-3-メトキシ-
6-オキソ-5, 6, 9, 10-テトラヒドロ-4aH-[1]ベンゾフ
ロ[3a, 3, 2-ef][2]ベンズアゼピン-11(12H)-イル]プロ
ピル]ベンジル)オキシ]フェニル]カーバメイト (4aR*, 8aR*)-3-メトキシ-4a, 5, 9, 10, 11, 12-ヘキ
サヒドロ-6H-[1]ベンゾフロ[3a, 3, 2-ef][2]ベンズア
ゼピン-6-オン(J. Org. Chem., 1998, 63, 6625.) (3.9
mg, 0.014 mmol) のアセトニトリル溶液 (2 mL) に炭
酸カリウム (6.0 mg, 0.043 mmol)、（9d）で合成した3
-[3-([4-[t-ブトキシカルボニルアミノ]フェノキシ]メ
チル)フェニル]プロピル メタンスルホナート(6.8 mg,
0.015 mmol)を加えて22時間加熱還流した。 【０１５８】氷冷下、反応液に水 (2 mL)、酢酸エチル
(2 mLx2) を加えて抽出した。得られた有機層を飽和食
塩水 (3 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー (メチレンクロリド:メタノール-20:
1) を用いて精製し、標記目的化合物 (2.9 mg, 33%) を
得た。 Rf 0.50 (メチレンクロリド:メタノール, 10:1, v/v)1 H NMR (CDCl3, 300MHz) : δ1.52 (9H, s), 1.53-1.63
(1H, m), 1.77-1.87 (2H, m), 2.10-2.23 (1H, m), 2.
49-2.65 (4H, m), 2.74 (1H, dd, J = 17.7, 3.8Hz),
3.15 (1H, d, J = 17.7 Hz), 3.18-3.30 (2H, m), 3.88
(3H, s), 3.84-3.88 (1H, m), 4.11 (1H, d, J = 15.5
Hz), 4.27 (2H, s), 4.71 (1H, brs), 6.04 (1H, d, J
= 10.4 Hz), 6.59 (2H, d, J = 6.7 Hz), 6.62 (1H,
d, J = 8.2Hz), 6.68 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.94-6.97
(2H, m), 7.08 (1H, m), 7.18-7.25 (4H, m); (実施例１０)t-ブチル N-[[4-(4-[3-[(4aR*, 6S*, 8a
R*)-6-ヒドロキシ-3-メトキシ-5, 6, 9, 10-テトラヒド
ロ-4aH-[1]ベンゾフロ[3a, 3, 2-ef][2]ベンズアゼピン
-11(12H)-イル]プロピル]ベンジル)オキシ]フェニル]カ
ーバメイト（例示化合物番号：2-32） 窒素雰囲気下、実施例９で合成したt-ブチル N-[[4-(4-
[3-[(4aR*, 8aR*)-3-メトキシ-6-オキソ-5, 6, 9, 10-
テトラヒドロ-4aH-[1]ベンゾフロ[3a, 3, 2-ef][2]ベン
ズアゼピン-11(12H)-イル]プロピル]ベンジル)オキシ]
フェニル]カーバメート (6.0 mg, 0.0098 mmol) の無
水テトラヒドロフラン溶液 (2 mL) に-78℃下、L-セレ
クトライド (0.050 mL, 0.050 mmol) を加えて-78℃で1
時間攪拌した。氷冷下、反応液に水 (2 mL) を加えて、
酢酸エチル (2 mLx2) で抽出し、有機層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー (メチレンクロリ
ド:メタノール-20:1) を用いて精製し、標記目的化合物
(3.90 mg, 65%) を得た。 Rf 0.45 (メチレンクロリド:メタノール, 10:1, v/v)1 H NMR (CDCl3, 300MHz) : δ1.50-1.52 (1H, m), 1.54
(9H, s)1.71-1.82 (2H,m), 1.99-2.09 (2H, m), 2.49-
2.59 (2H, m), 2.60 (2H, t, J = 7.9 Hz), 2.67 (1H,
br d, J = 14.6 Hz), 3.16 (1H, br), 3.36 (1H, br),
3.81-3.86 (1H,m), 3.84 (3H, s), 4.11-4.16 (2H, b
r), 4.26 (2H, s), 4.60 (1H, br s), 6.01 (1H, dd, J
= 10.3, 4.8 Hz), 6.08 (1H, d, J = 10.3 Hz), 6.58-
6.60 (4H,m), 6.96 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.16-7.26
(4H, m); (実施例１１)(4aR*, 6S*, 8aR*)-11-(3-[3-[(4-アミノ
フェニル)オキシ]ベンジル]プロピル)-3-メトキシ-5,
6, 9, 10, 11, 12-ヘキサヒドロ-4aH-[1]ベンゾフロ[3
a, 3, 2-ef][2]ベンズアゼピン-6-オール（例示化合物
番号：2-28） 実施例１０で合成したt-ブチル N-[[4-(4-[3-[(4aR*, 6
S*, 8aR*)-6-ヒドロキシ-3-メトキシ-5, 6, 9, 10-テト
ラヒドロ-4aH-[1]ベンゾフロ[3a, 3, 2-ef][2]ベンズア
ゼピン-11(12H)-イル]プロピル]ベンジル)オキシ]フェ
ニル]カーバメイト (2.1 mg, 0.0034 mmol) のメチレン
クロリド (0.2 mL) 溶液に氷冷下、トリフルオロ酢酸
(1 mL) を加えて、室温で1時間攪拌した。氷冷下、反応
液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (5 mL) を加えて、
酢酸エチル(3 mLx3) で抽出し、有機層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。得られた粗
生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メチレ
ンクロリド:メタノール-3:1) を用いて精製し、標記目
的化合物 (1.6 mg, 91%)を得た。 Rf 0.35 (メチレンクロリド:メタノール, 10:1, v/v)1 H NMR (CDCl3, 300MHz) : δ1.52 (1H, m), 1.71-1.81
(2H, m), 1.96-2.04 (2H, m), 2.51-2.62 (4H, m), 2.
63 (1H, br d, J = 15.8 Hz), 3.15-3.25 (1H, br), 3.
35-3.50 (1H, br), 3.84 (3H, s), 3.84-3.90 (2H, b
r), 4.07-4.23 (2H,br), 4.24 (1H, s), 4.60 (1H, br
s), 6.04 (4H, m), 6.53-6.71 (6H, m), 7.15-7.31 (4
H, m); (実施例１２)(4aR*, 8aR*)-11-[3-[2-(3-アミノフェニ
ル)フェネチル]プロピル]-3-メトキシ-4a, 5, 9, 10, 1
1, 12-ヘキサヒドロ-6H-[1]ベンゾフロ[3a, 3, 2-ef]
[2]ベンズアゼピン-6-オン（例示化合物番号：1-36） (12a)[(3-ニトロフェニル)メチル]トリフェニルホスホ
ニウムブロミド ３-ニトロベンジルブロミド(Aldrich) (5.00 g, 0.0230
mol) の無水ベンゼン溶液 (25 mL) にトリフェニルホ
スフィン (6.07 g, 0.0230 mol) を加えて、70℃で8時
間攪拌した。 【０１５９】反応液をエーテル (50 mL)を加えて、結晶
をろ取した。 Rf 0.00 (ヘキサン:酢酸エチル, 1:1, v/v)1 H NMR (CDCl3, 300MHz) : δ5.81 (1H, s), 7.15 (1H,
s), 7.50-7.69 (7H, m), 7.77-7.87 (10H, m), 8.03-
8.16 (2H, m); (12b)1-ブロモ-2-[2-(3-ニトロフェニル)エテニル]ベン
ゼン 窒素雰囲気下、 (12a)で合成した[(3-ニトロフェニル)
メチル]トリフェニルホスホニウムブロミド (5.00 g,
0.0105 moL) の無水テトラヒドロフラン溶液 (50mL) に
氷冷下、n-ブチルリチウム (6.5 mL, 0.0105 moL) を滴
下し、30分間攪拌した。反応液に2-ブロモベンズアルデ
ヒド (1.61 g, 0.00870 moL) の無水テトラヒドロフラ
ン溶液 (15 mL) を加えて、30分間攪拌した。 【０１６０】反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液 (50
mL) を加えて、酢酸エチル (30 mLx2) を加えて抽出し
た。得られた有機層を飽和食塩水 (30 mL) で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して粗生成物を
得た。 【０１６１】得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル-20:1) を用いて
精製し、標記目的化合物 (2.20 g、69%) を得た。 Rf 0.50 (ヘキサン:酢酸エチル, 5:1, v/v)1 H NMR (CDCl3, 300MHz) : δ6.71 (1H, d, J = 12.0 H
z), 6.81 (1H, d, J = 12.0 Hz), 7.06-7.15 (3H, m),
7.29-7.42 (2H, m), 7.62-7.65 (1H, m), 7.99 (1H, d,
J = 1.2 Hz), 7.99-8.03 (1H, m); (12c)メチル 3-[2-[2-(3-ニトロフェニル)エテニル]フ
ェニル]プロペノアート 窒素雰囲気下、(12b)で合成した1-ブロモ-2-[2-(3-ニト
ロフェニル)エテニル]ベンゼン (108 mg, 0.356 mmol)
の無水アセトニトリル溶液 (3 mL) に酢酸パラジウム(1
2.8 mg, 0.0570 mmol)、トリ-ｏ-トルイルホスフィン
(26.2 mg, 0.0861 mmol)、トリエチルアミン (0.12 mL,
0.861 mmol)、メチルアクリレート (0.78 mL, 0.86 mm
ol) を順次加え、80℃で1時間攪拌した。反応液に酢酸
エチル (10 mL) を加えてセライトろ過し、減圧濃縮し
て粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル-4:1) を
用いて精製し、標記目的化合物 (65.2 mg、59%) を得
た。 Rf 0.45 (ヘキサン:酢酸エチル, 3:1, v/v)1 H NMR (CDCl3, 300MHz) : δ3.83 (3H, s), 6.38 (1H,
d, J = 15.8 Hz), 7.13-7.43 (5H, m), 7.59-7.63 (3
H, m), 7.88 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.54 (1H, d,J = 1
5.8 Hz), 10.29 (1H, s); (12d)メチル 3-[2-(3-アミノフェネチル)フェニル]プロ
パノアート 水素雰囲気下、(12c)で合成したメチル 3-[2-[2-(3-ニ
トロフェニル)エテニル]フェニル]プロペノアート (6
5.0 mg, 0.210 mmol) の酢酸エチル溶液 (6 mL)に10 %
パラジウムカーボン (60 mg, 0.056moL) を加えて室温
で1.5時間攪拌した。反応液に酢酸エチル (10 mL) を加
えてセライトろ過し、減圧濃縮して粗生成物(66.4 mg)
を得た。 Rf 0.25 (ヘキサン:酢酸エチル, 3:1, v/v) IR (KBr) νmax 1738, 1732, 1622, 1605 cm-1 1 H NMR (CDCl3, 300MHz) : δ2.58 (2H, dd, J = 9.5,
8.4 Hz), 2.75-2.91 (4H, m), 2.97 (2H, dd, J = 9.5,
8.4 Hz), 3.62-3.67 (2H, br), 3.68 (3H, s),6.55-6.
64 (3H, m), 7.05-7.16 (5H, m); (12e)3-[2-(3-アミノフェネチル)フェニル]-1-プロパノ
ール 窒素雰囲気下、リチウムアルミニウムハイドリド (40.2
mg, 0.847 mmol) の無水テトラヒドロフラン溶液 (6 m
L) に(12d)で合成したメチル 3-[2-(3-アミノフェネチ
ル)フェニル]プロパノアート (200 mg, 0.706 mmol) の
無水テトラヒドロフラン溶液 (4 mL) を氷冷下で加えて
1時間攪拌した。氷冷下、反応液に水 (0.04 mL)、15 %
水酸化ナトリウム水溶液 (0.04 mL)、水 (0.12 mL) を
順次加えてセライトろ過し、減圧濃縮して粗生成物 (19
0.8 mg) を得た。 Rf 0.20 (ヘキサン:酢酸エチル, 1:1, v/v) IR (KBr) νmax 3364, 1616, 1605 cm-1 1 H NMR (CDCl3, 300MHz) : δ1.81 (2H, m), 2.67-2.73
(2H, m), 2.76-2.93 (4H, m), 3.62-3.67 (4H, m), 6.
52-6.62 (3H, m), 7.04-7.24 (5H, m); (12f)3-[2-(3-ヨードプロピル)フェネチル]フェニルア
ミン 窒素雰囲気下、(12e)で合成した3-[2-(3-アミノフェネ
チル)フェニル]-1-プロパノール (13.5 mg, 0.0529 mmo
l) の無水メチレンクロリド溶液 (0.2 mL) に氷冷下、
イミダゾール (4.0 mg, 0.0587 mmol)、トリフェニルホ
スフィン (13.9 mg, 0.0530 mmol)、ヨウ素 (14.8 mg,
0.0583 mmol) を順次加えて室温で3.5時間攪拌した。氷
冷下、 メチレンクロリド (2 mL)、飽和チオ硫酸ナトリ
ウム水溶液 (1 mL)、水 (2 mLｘ2) を加えて分液した。
得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃
縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル-3:1)
を用いて精製し、標記目的化合物 (8.9 mg、46%) を得
た。 Rf 0.40 (ヘキサン:酢酸エチル, 3:1, v/v)1 H NMR (CDCl3, 300MHz) : δ2.02-2.21 (2H, m), 2.70
-2.76 (2H, m), 2.78-2.82 (2H, m), 2.87-2.91 (2H,
m), 2.99 (2H, br), 3.22 (2H, t, J = 6.7 Hz),6.53-
6.65 (3H, m), 7.05-7.16 (5H, m); (12g)(4aR*, 8aR*)-11-[3-[2-(3-アミノフェニル)フェ
ネチル]プロピル]-3-メトキシ-4a, 5, 9, 10, 11, 12-
ヘキサヒドロ-6H-[1]ベンゾフロ[3a, 3, 2-ef][2]ベン
ズアゼピン-6-オン (4aR*, 8aR*)-3-メトキシ-4a, 5, 9, 10, 11, 12-ヘキ
サヒドロ-6H-[1]ベンゾフロ[3a, 3, 2-ef][2]ベンズア
ゼピン-6-オン(J, Org, Chem,. 1998, 63, 6625.) (6.6
mg, 0.024 mmol) のアセトニトリル溶液 (3 mL) に炭
酸カリウム (10.1mg, 0.073 mmol)、(12ｆ)で合成した3
-[2-(3-ヨードプロピル)フェネチル]フェニルアミン
(8.9 mg, 0.024 mmol) を加えて15時間加熱還流した。
氷冷下、反応液に水 (2 mL) と酢酸エチル (2 mL) を加
えて、酢酸エチル (2 mLx2) で抽出した。得られた有機
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去
した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー (メチレンクロリド:メタノール-20:1) を用い
て精製し、標記目的化合物 (5.00 mg, 40%) を得た。 Rf 0.40 (メチレンクロリド:メタノール, 10:1, v/v)1 H NMR (CDCl3, 300MHz) : δ1.51 (1H, m), 1.76-1.81
(2H, m), 2.15-2.28 (1H, m), 2.58-2.90 (9H, m), 3.
13-3.33 (3H, m), 3.82-3.90 (4H, m), 4.14 (1H, d, J
= 15.6 Hz), 4.70 (1H, br s), 6.04 (1H, d, J = 10.
5 Hz), 6.15-6.68(5H, m), 6.97 (1H, d, J = 10.5 H
z), 7.05-7.11 (1H, m), 7.15-7.20 (4H, m); (実施例１３) (4aR*, 6S*, 8aR*)-11-[3-[2-(3-アミノ
フェニル)フェネチル]プロピル]-3-メトキシ-5, 6, 9,
10, 11, 12-ヘキサヒドロ-4aH-[1]ベンゾフロ[3a, 3, 2
-ef][2]ベンズアゼピン-6-オール（例示化合物番号：2-
36） 窒素雰囲気下、実施例１２で合成した(4aR*, 8aR*)-11-
[3-[2-(3-アミノフェニル)フェネチル]プロピル]-3-メ
トキシ-4a, 5, 9, 10, 11, 12-ヘキサヒドロ-6H-[1]ベ
ンゾフロ[3a, 3, 2-ef][2]ベンズアゼピン-6-オン(2.6
mg, 0.0051 mmol) の無水テトラヒドロフラン溶液
(0.2 mL) に-78℃下、L-セレクトライド (0.010 mL,
0.010 mmol) を加えて-78℃で1時間攪拌した。氷冷下、
反応液に水 (2 mL) を加えて、酢酸エチル (2 mLx2) で
抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃
縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー (メチレンクロリド:メタノール-20:1) を用
いて精製し、標記目的化合物 (2.3 mg, 88%) を得た。 Rf 0.50 (メチレンクロリド:メタノール, 10:1, v/v)1 H NMR (CDCl3, 300MHz)) : δ1.50 (1H, br d, J = 1
3.4 Hz), 1.78 (2H, tt,J = 7.9, 7.3 Hz), 1.97-2.05
(2H, m), 2.49-2.70 (5H, m), 2.74-2.88 (4H, m), 3.1
6 (1H, br d, J = 15.0 Hz), 3.37 (1H, br t, J = 13.
1 Hz), 3.82-3.85(4H, m), 4.12-4.16 (2H, m), 4.59
(1H, brs), 6.00 (1H, dd, J = 10.4, 4.9Hz), 6.08 (1
H, d, J = 10.4 Hz), 6.51 (1H, s), 6.54 (1H, dd, J
= 9.8, 1.8 Hz), 6.58-6.63 (3H, m), 7.05-7.09 (1H,
m), 7.13-7.18 (4H, m); (実施例１４) (4aR*, 8aR*)-3-メトキシ-11-[2-(4-メト
キシフェノキシ)-2-(4-メトキシフェネチル)]-4a, 5,
9, 10, 11, 12-ヘキサヒドロ-6H-[1]ベンゾフロ[3a, 3,
2-ef][2]ベンズアゼピン-6-オン（例示化合物番号：1-
3） (14a)1-[2-ヨード-1-(4-メトキシフェノキシ)エチル]-4
-メトキシベンゼン 窒素雰囲気下、4-ビニルアニソール(Aldrich) (109 mg,
0.812 mmol) の無水メチレンクロリド溶液 (7 mL) に
氷冷下、4-メトキシフェノール (511 mg, 4.12mmol)、N
-ヨードスクシンイミド (276 mg, 1.23 mmol) を順次加
えて2時間攪拌した。氷冷下、飽和チオ硫酸ナトリウム
水溶液 (10 mL)、メチレンクロリド (10 mL)、水 (10 m
Lx2) を加えて分液した。得られた有機層に飽和食塩水
(10 mL) を加えて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸
エチル-10:1) を用いて精製し、標記目的化合物 (78.2
mg、25%) を得た。Rf 0.75 (ヘキサン:酢酸エチル, 2:
1, v/v)1 H NMR (CDCl3, 300MHz) : δ3.18 (1H, dd, J = 16.0,
8.6 Hz), 3.54 (1H, dd, J = 16.0, 8.8 Hz), 3.76 (3
H, s), 3.79 (3H, s), 5.67 (1H, dd, J = 8.8,8.6 H
z), 6.67-6.83 (4H, m), 6.85-6.91 (2H, m), 7.31-7.3
4 (2H, m); (14ｂ) (4aR*, 8aR*)-3-メトキシ-11-[2-(4-メトキシフ
ェノキシ)-2-(4-メトキシフェネチル)]-4a, 5, 9, 10,
11, 12-ヘキサヒドロ-6H-[1]ベンゾフロ[3a, 3,2-ef]
[2]ベンズアゼピン-6-オン (4aR*, 8aR*)-3-メトキシ-4a, 5, 9, 10, 11, 12-ヘキ
サヒドロ-6H-[1]ベンゾフロ[3a, 3, 2-ef][2]ベンズア
ゼピン-6-オン(J. Org. Chem., 1998, 63, 6625.) (6.2
mg, 0.023 mmol) のアセトニトリル溶液 (4 mL) に炭
酸カリウム (18.2mg, 0.132 mmol)、（14ａ）で合成し
た1-[2-ヨード-1-(4-メトキシフェノキシ)エチル]-4-メ
トキシベンゼン(26.2 mg, 0.0682 mmol) を加えて50時
間加熱還流した。氷冷下、反応液に水 (2 mL) と酢酸エ
チル (2 mLx2) を加えて抽出した。得られた有機層を飽
和食水 (1 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (メチレンクロリド:メタノール-
20:1) を用いて精製し、標記目的化合物 (6.3 mg, 51%)
を得た。 Rf 0.50 (メチレンクロリド:メタノール, 10:1, v/v)1 H NMR (CDCl3, 300MHz) : δ1.50 (1H, m), 2.05-2.18
(1H, m), 2.60-2.79 (2H, m), 2.97-3.41 (4H, m), 3.
58 (3H, s), 3.64 (3H, s), 3.70 (3H, s), 3.98(1H, b
r d, J = 15.8 Hz), 4.10-4.20 (1H, m), 4.64 (1H,
m), 5.65 (1H, m),5.95 (1H, d, J = 10.3 Hz), 6.43-
6.77 (8H, m), 6.83-6.94 (1H, m), 7.12-7.15 (2H,
m); （試験例） （試験例1）アセチルコリンエステラーゼ阻害活性試験 アセチルコリンエステラーゼ源として、マウス全脳ホモ
ジネートを用いて、文献[ Biochem.Pharmacol.,7,88 (1
961).] に記載の方法に準拠して、アセチルコリンエス
テラーゼ阻害活性を測定した。すなわち、ジメチルスル
ホキシド（ＤＭＳＯ ）に溶解させた検体１０ μｌ を
ホモジネート入り燐酸バッファー３ml ［１００mM 燐酸
バッファー（Na2HPO4 ，１００mM 及びNaH2PO4 ，１０
０mM より調製：ｐＨ＝７ ．０ ）２９９０ μｌ ＋脳
ホモジネート１０ μｌ ］に加え、室温で１０ 分間プ
レインキュベートさせた。ジチオビスニトロ安息香酸
（ＤＴＮＢ ）溶液５０ μｌ （ＤＴＮＢ３９５mg とＮ
ａＨＣＯ3 １５０ ．５mg を１００mM 燐酸バッファー
１００ml に溶解）を加え、再び室温で２０分間プレイ
ンキュベートさせた。ヨウ化アセチルチオコリン（ＡＴ
Ｃ ）溶液５０ μｌ （ＡＴＣ８ ．６７６ｍｇ を蒸留
水１ml に溶解）を加え、反応開始直後及び８ 分後の溶
液の吸光度（４１２nm ）を測定し、阻害率（％）を求
め、アセチルコリンエステラーゼ阻害活性を５０ ％阻
害する試験化合物の濃度（ＩＣ50 ）を求めた。 【０１６２】試験結果を表３に示す。 【０１６３】 【表３】 アセチルコリンエステラーゼ阻害活性 被検化合物 ＩＣ50 （ｎＭ ） 番号 実施例2 103 実施例3 71 実施例5 39 実施例8 3.5 実施例10 46 実施例11 29 実施例12 125 表３より明らかであるように、本発明の上記実施例化合
物は、顕著なアセチルコリンエステラーゼ阻害活性を示
した。本発明の化合物は、安全で有効な医薬品として有
用である。 （製剤例） （製剤例１）ハ−ドカプセル剤 標準二分式ハ−ドゼラチンカプセルの各々に、100 mgの
粉末状の実施例1の化合物、150 mgのラクト−ス、50 mg
のセルロ−ス及び6 mgのステアリン酸マグネシウムを
充填することにより、単位カプセルを製造し、洗浄後、
乾燥する。 （製剤例２）ソフトカプセル剤 消化性油状物、例えば、大豆油、綿実油又はオリ−ブ油
中に入れた、実施例2の化合物の混合物を調製し、正置
換ポンプでゼラチン中に注入して、100 mgの活性成分を
含有するソフトカプセルを得、洗浄後、乾燥する。 （製剤例３）錠剤 常法に従って、100 mgの実施例3の化合物、0.2 mgのコ
ロイド性二酸化珪素、5mgのステアリン酸マグネシウ
ム、275 mgの微結晶性セルロ−ス、11 mg のデンプン及
び98.8 mg のラクト−スを用いて製造する。 【０１６４】尚、所望により、剤皮を塗布する。 （製剤例４）懸濁剤 5 ml中に、100 mgの微粉化した実施例４の化合物、100
mgのナトリウムカルボキシ基メチルセルロ−ス、5 mgの
安息香酸ナトリウム、1.0 g のソルビト−ル溶液 (日本
薬局方) 及び0.025 mlのバニリンを含有するように製造
する。 （製剤例５）クリ−ム 40% のホワイトペトロラトム、3%の微結晶性ワックス、
10% のラノリン、5%のスパン20、0.3%のトゥイ−ン20及
び41.7% の水からなる5 g のクリ−ム中に100mgの微粉
化した実施例５の化合物を混入することにより製造す
る。 【０１６５】 【発明の効果】本願発明の化合物は、優れたアセチルコ
リンエステラーゼ阻害作用を持ち、アルツハイマー病の
治療薬又は予防薬として有用である。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 森田 延喜
大阪府吹田市千里山東１−10−15 シェル
ビュー505号室
Ｆターム(参考） 4C050 AA02 AA08 BB09 CC16 DD10
EE01 FF01 GG01 HH01
4C086 AA02 AA03 CB22 MA01 MA04
ZA16 ZC20
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 【請求項１】下記一般式（I） 【化１】 （式中、Rは水素原子、C1-C6アルキル基、又は、＜置換
基群α＞及び＜置換基群β＞より選択される置換基で１
又は２置換されたC1-C6アルキル基を示し、Aはカルボニ
ル基又はヒドロキシメチレン基を示し、AlkはC2-C4アル
キレン基、又は、＜置換基群β＞より選択される置換基
で１置換されたC2-C4アルキレン基を示し、Qはシクロア
ルキル基、アリール基、複素環基、＜置換基群α＞より
選択される置換基で１置換されたシクロアルキル基、＜
置換基群α＞より選択される置換基で１置換されたアリ
ール基、又は、＜置換基群α＞より選択される置換基で
１置換された複素環基を示す。）で表される化合物、又
は、その薬理学上許容される塩。 ＜置換基群α＞アミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ
基、C2-C7アルキルオキシカルボニル基、C 1-C6アルキル
オキシ基、シリルオキシ基、アリールスルホンアミド
基、C1-C6アルキルアミノ基、ジC1-C12アルキルアミノ
基、及び、C2-C7アルキルオキシカルボニルアミノ基。 ＜置換基群β＞アリール基、複素環基、アリールオキシ
基、アリールチオ基、＜置換基群α＞より選択される置
換基で１置換されたアリール基、＜置換基群α＞より選
択される置換基で１置換されたアリールオキシ基、＜置
換基群α＞より選択される置換基で１置換されたアリー
ルチオ基、及び、＜置換基群α＞より選択される置換基
で１置換された複素環基。
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- 2001-07-10 JP JP2001208946A patent/JP4721386B2/ja not_active Expired - Fee Related
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