JP3124032B2 - ２−（２，３−ジカルボキシシクロプロピル）グリシン及びその製造法 - Google Patents
２−（２，３−ジカルボキシシクロプロピル）グリシン及びその製造法Info
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- C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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Description
【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、２−（2,3−ジカルボキシシクロプロピ
ル）グリシン及びその製造法に関するものである。さら
に詳細には、Ｌ−グルタミン酸受容体の研究に大きな役
割を果たしているシクロプロピルグリシン誘導体に関す
る。
ル）グリシン及びその製造法に関するものである。さら
に詳細には、Ｌ−グルタミン酸受容体の研究に大きな役
割を果たしているシクロプロピルグリシン誘導体に関す
る。
本化合物の開発は、Ｌ−グルタミン酸受容体の遮断薬
の開発への糸口を提供するものであり、てんかん、ハン
チントン氏病、パーキンソン氏病等の神経障害、神経変
異症等の治療への展開が期待できる。また、本発明の化
合物を提供することは、Ｌ−グルタミン酸およびその類
縁化合物のコンフォメーションと活性との相関から、受
容機構を解明する上で重要な知見を与えるものと期待さ
れる。
の開発への糸口を提供するものであり、てんかん、ハン
チントン氏病、パーキンソン氏病等の神経障害、神経変
異症等の治療への展開が期待できる。また、本発明の化
合物を提供することは、Ｌ−グルタミン酸およびその類
縁化合物のコンフォメーションと活性との相関から、受
容機構を解明する上で重要な知見を与えるものと期待さ
れる。
背景技術 Ｌ−グルタミン酸は哺乳動物の中枢神経における興奮
性神経刺激の伝達物質として、神経細胞を破壊して種々
の脳・神経疾患を惹起する神経興奮毒として、さらに記
憶や学習の形成に重要に関わる物質として注目を集めて
いる。
性神経刺激の伝達物質として、神経細胞を破壊して種々
の脳・神経疾患を惹起する神経興奮毒として、さらに記
憶や学習の形成に重要に関わる物質として注目を集めて
いる。
Ｌ−グルタミン酸受容体は、このような多様な生理機
能と連結しており、外因性のアゴニスト群の導入によ
り、次の３種類のサブタイプに分類されている。
能と連結しており、外因性のアゴニスト群の導入によ
り、次の３種類のサブタイプに分類されている。
（ａ）NMDA（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸）タイプ （ｂ）KA（カイニン酸）タイプ （ｃ）AMPA（アンパ）タイプ また、KA（カイニン酸）タイプとAMPA（α−アミノ−
３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソキサゾールプロ
ピオン酸）タイプをまとめて非NMDAタイプと称すること
もある。
３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソキサゾールプロ
ピオン酸）タイプをまとめて非NMDAタイプと称すること
もある。
従来、NMDAタイプ受容体は神経興奮毒の中心と考えら
れており、受容体の過度の活性化により神経細胞が破壊
され、ひいては様々な神経疾患を惹起する引き金となる
部位と推定されている。
れており、受容体の過度の活性化により神経細胞が破壊
され、ひいては様々な神経疾患を惹起する引き金となる
部位と推定されている。
このNMDAタイプ受容体については、本発明者らは、
（2S,1′R,2′Ｓ）−２−（２−カルボキシシクロプロ
ピル）グリシンが、NMDAを凌ぐ強力なNMDAタイプのアゴ
ニストであり、グルタミン酸のfolded型の立体配座がNM
DA受容体を活性化することを開示している（特開平１−
093563）。
（2S,1′R,2′Ｓ）−２−（２−カルボキシシクロプロ
ピル）グリシンが、NMDAを凌ぐ強力なNMDAタイプのアゴ
ニストであり、グルタミン酸のfolded型の立体配座がNM
DA受容体を活性化することを開示している（特開平１−
093563）。
また、非NMDAタイプ受容体についても、本発明者ら
は、（2S,1′R,2′R,3′Ｒ）−２−（２−カルボキシ−
３−メトキシメチルシクロプロピル）グリシンおよび
（2S,1′R,2′R,3′Ｒ）−２−（２−カルボキシ−３−
ベンジルオキシメチルシクロプロピル）グリシンが非NM
DAタイプのアゴニストであることを開示している（Tetr
ahedron Letters 31巻 28号 4049−4052頁 1990
年;Brain Res.,550巻152−156頁 1991年）。
は、（2S,1′R,2′R,3′Ｒ）−２−（２−カルボキシ−
３−メトキシメチルシクロプロピル）グリシンおよび
（2S,1′R,2′R,3′Ｒ）−２−（２−カルボキシ−３−
ベンジルオキシメチルシクロプロピル）グリシンが非NM
DAタイプのアゴニストであることを開示している（Tetr
ahedron Letters 31巻 28号 4049−4052頁 1990
年;Brain Res.,550巻152−156頁 1991年）。
しかしながら、これらのＬ−グルタミン酸受容体のア
ゴニストを医薬として開発するためには、新しいアゴニ
ストとそれらの新しいアッセイ系についての研究が必要
とされている。
ゴニストを医薬として開発するためには、新しいアゴニ
ストとそれらの新しいアッセイ系についての研究が必要
とされている。
発明の総括 さらに本発明者らは、Ｌ−グルタミン酸受容体のアゴ
ニストについて鋭意研究を行い、extended型とfolded型
の立体配座を固定した構造を同一分子中に併せ持つカル
ボルキシクロプロピルグリシン誘導体として、式（１）
で表される（2S,1′R,2′R,3′Ｒ）−２−（2,3−ジカ
ルボキシシクロプロピル）グリシン（以下DCG−Ｉと略
記） および式（２）で表される（2S,1′S,2′S,3′Ｓ）−２
−（2,3−ジカルボキシシクロプロピル）グリシン（以
下DCG−IIと略記） を合成し、これらの化合物のＬ−グルタミン酸受容体に
対するアゴニストとしての活性を検討した。
ニストについて鋭意研究を行い、extended型とfolded型
の立体配座を固定した構造を同一分子中に併せ持つカル
ボルキシクロプロピルグリシン誘導体として、式（１）
で表される（2S,1′R,2′R,3′Ｒ）−２−（2,3−ジカ
ルボキシシクロプロピル）グリシン（以下DCG−Ｉと略
記） および式（２）で表される（2S,1′S,2′S,3′Ｓ）−２
−（2,3−ジカルボキシシクロプロピル）グリシン（以
下DCG−IIと略記） を合成し、これらの化合物のＬ−グルタミン酸受容体に
対するアゴニストとしての活性を検討した。
さらに、本発明者らは、これらの化合物を新生ラット
脊髄摘出標本における単シナプス反射に対する阻害活性
について測定した。
脊髄摘出標本における単シナプス反射に対する阻害活性
について測定した。
その結果、本願発明の化合物はNMDA−タイプのアゴニ
ストであって、しかも単シナプス反射に対する阻害活性
を有することにより、本発明を完成した。
ストであって、しかも単シナプス反射に対する阻害活性
を有することにより、本発明を完成した。
発明の詳細な説明 本発明の化合物の一つであるDCG−Ｉは、例えば、下
記スキームＩのようにして合成できる。
記スキームＩのようにして合成できる。
（式中TBSはｔ−ブチルジメチルシリル基を示し、Bocは
ｔ−ブトキシカルボニル基を示す。） 上記スキームＩ中、先ず式（３）で示される（1R,7S,
8R,9R）−３−アザ−９−ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシメチル−4,4−ジメチル−５−オキサトリシクロ
〔6.1.0.03,7〕ノナン−２−オン（Tetrahedron Lette
rs 31巻 28号 4049〜4052頁 1990年に記載）を既知
の方法で脱ｔ−TBS化して式（４）で示されるアルコー
ル体とする。
ｔ−ブトキシカルボニル基を示す。） 上記スキームＩ中、先ず式（３）で示される（1R,7S,
8R,9R）−３−アザ−９−ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシメチル−4,4−ジメチル−５−オキサトリシクロ
〔6.1.0.03,7〕ノナン−２−オン（Tetrahedron Lette
rs 31巻 28号 4049〜4052頁 1990年に記載）を既知
の方法で脱ｔ−TBS化して式（４）で示されるアルコー
ル体とする。
得られたアルコール体は精製することなく、水および
エタノールに溶解して、３当量の水酸化バリウム等でア
ルカリ加水分解し、硫酸で中和後不溶物を濾去し、濾液
をトリエチルアミンでpH9に調節し、ジ−ｔ−ブチルジ
カルボナート処理によりブトキシカルボニル化して、式
（５）で示される（2S,1′R,2′R,3′Ｒ）−Ｎ−tert−
ブトキシカルボニル−２−（２−カルボキシ−３−ヒド
ロキシメチルシクロプロピル）グリシノールが得られ
る。
エタノールに溶解して、３当量の水酸化バリウム等でア
ルカリ加水分解し、硫酸で中和後不溶物を濾去し、濾液
をトリエチルアミンでpH9に調節し、ジ−ｔ−ブチルジ
カルボナート処理によりブトキシカルボニル化して、式
（５）で示される（2S,1′R,2′R,3′Ｒ）−Ｎ−tert−
ブトキシカルボニル−２−（２−カルボキシ−３−ヒド
ロキシメチルシクロプロピル）グリシノールが得られ
る。
次いで、式（５）の生成物をジアゾメタンで処理して
式（６）で示されるメチルエステル体、（2S,1′R,2′
R,3′Ｒ）−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−２−（２
−メトキシカルボニル−３−ヒドロキシメチルシクロプ
ロピル）グリシノールとし、さらにジョーンズ試薬処理
の後にジアゾメタン処理することにより式（７）で示さ
れるトリメチルエステル体、（2S,1′R,2′R,3′Ｒ）−
Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−２−（2,3−ジメトキ
シカルボニルシクロプロピル）グリシンメチルエステル
として、これを加水分解して目的の式（１）の化合物を
得ることができる。
式（６）で示されるメチルエステル体、（2S,1′R,2′
R,3′Ｒ）−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−２−（２
−メトキシカルボニル−３−ヒドロキシメチルシクロプ
ロピル）グリシノールとし、さらにジョーンズ試薬処理
の後にジアゾメタン処理することにより式（７）で示さ
れるトリメチルエステル体、（2S,1′R,2′R,3′Ｒ）−
Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−２−（2,3−ジメトキ
シカルボニルシクロプロピル）グリシンメチルエステル
として、これを加水分解して目的の式（１）の化合物を
得ることができる。
また、DCG−Ｉは例えば、Tetrahedron Letters 31
巻 28号 4051頁のスキーム２中の化合物12a（すなわ
ち、下記スキームI a中の化合物13）を出発化合物とし
て、下記スキームI aに従って、高立体選択的におよび
高収率で合成することができる。
巻 28号 4051頁のスキーム２中の化合物12a（すなわ
ち、下記スキームI a中の化合物13）を出発化合物とし
て、下記スキームI aに従って、高立体選択的におよび
高収率で合成することができる。
（上記スキーム中、TBSはｔ−ブチルジメチルシリル基
を示し、Bocはｔ−ブトキシカルボニル基を示し、CSAは
（±）−10−カンファースルフォン酸を示し、TBSC1は
ｔ−ブチルジメチルシリルクロライドを示し、Imはイミ
ダゾールを示し、KNTMS2はカリウムビストリルメチルシ
リルアミドを示す。） スキームI aによれば、式（13）で示される（2S,1′
S,2′S,3′Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−
（３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−２−メ
トキシカルボニルシクロプロピル）グリシノール ｔ−
ブチルジメチルシリルエーテルをdl−カンファースルフ
ォン酸および2,2−ジメトキシプロパンで処理して式（1
4）で示される（1S,5R,6S,4′Ｓ）−６−〔Ｎ−（ｔ−
ブトキシカルボニル）−2,2−ジメチル−1,3−オキサゾ
リジン−４−イル〕−３−オキサビシクロ〔3.1.0〕ヘ
キサン−２−オンを得る。
を示し、Bocはｔ−ブトキシカルボニル基を示し、CSAは
（±）−10−カンファースルフォン酸を示し、TBSC1は
ｔ−ブチルジメチルシリルクロライドを示し、Imはイミ
ダゾールを示し、KNTMS2はカリウムビストリルメチルシ
リルアミドを示す。） スキームI aによれば、式（13）で示される（2S,1′
S,2′S,3′Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−
（３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−２−メ
トキシカルボニルシクロプロピル）グリシノール ｔ−
ブチルジメチルシリルエーテルをdl−カンファースルフ
ォン酸および2,2−ジメトキシプロパンで処理して式（1
4）で示される（1S,5R,6S,4′Ｓ）−６−〔Ｎ−（ｔ−
ブトキシカルボニル）−2,2−ジメチル−1,3−オキサゾ
リジン−４−イル〕−３−オキサビシクロ〔3.1.0〕ヘ
キサン−２−オンを得る。
次いで、式（14）の生成物をアルカリ加水分解し、メ
チルエステル化する。そして再び水酸基をｔ−ブチルジ
メチルシリル基で保護して式（15）で示される（4S,1′
S,2′S,3′Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−2,2−
ジメチル−４−〔３−（ｔ−ブチルジメチルシリル）オ
キシメチル−２−メトキシカルボニルシクロプロピル〕
−1,3−オキサゾリジンを得る。
チルエステル化する。そして再び水酸基をｔ−ブチルジ
メチルシリル基で保護して式（15）で示される（4S,1′
S,2′S,3′Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−2,2−
ジメチル−４−〔３−（ｔ−ブチルジメチルシリル）オ
キシメチル−２−メトキシカルボニルシクロプロピル〕
−1,3−オキサゾリジンを得る。
次いで、式（15）の生成物をカリウムビストリメチル
シリルアミドで処理して式（16）で示される（4S,1′S,
2′R,3′Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−2,2−ジ
メチル−４−〔３−（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキ
シメチル−２−メトキシカルボニルシクロプロピル〕−
1,3−オキサゾリジンに変換し、トリフロロ酢酸処理後
にジ−ｔ−ブチルジカーボネートで処理して式（17）で
示される（2S,1′R,2′R,3′Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−２−（２−メトキシカルボニル−３−ヒドロ
キシメチルシクロプロピル）グリシノールを得る。
シリルアミドで処理して式（16）で示される（4S,1′S,
2′R,3′Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−2,2−ジ
メチル−４−〔３−（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキ
シメチル−２−メトキシカルボニルシクロプロピル〕−
1,3−オキサゾリジンに変換し、トリフロロ酢酸処理後
にジ−ｔ−ブチルジカーボネートで処理して式（17）で
示される（2S,1′R,2′R,3′Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−２−（２−メトキシカルボニル−３−ヒドロ
キシメチルシクロプロピル）グリシノールを得る。
次いで、ジョーンズ酸化、メチルエステル化、水酸化
リチウム処理により式（７）で示される（2S,1′R,2′
R,3′Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（2,3−
ジメトキシカルボニルシクロプロピル）グリシン メチ
ルエステルとし、これを加水分解して式（１）の化合物
を高立体選択的におよび高収率で合成することができ
る。
リチウム処理により式（７）で示される（2S,1′R,2′
R,3′Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（2,3−
ジメトキシカルボニルシクロプロピル）グリシン メチ
ルエステルとし、これを加水分解して式（１）の化合物
を高立体選択的におよび高収率で合成することができ
る。
一方、本発明のもう１つの化合物であるDCG−IIは、
例えば、上述のDCG−Ｉと同様に下記スキームIIのよう
にして合成できる。
例えば、上述のDCG−Ｉと同様に下記スキームIIのよう
にして合成できる。
（式中TBSはｔ−ブチルジメチルシリル基を示し、Bocは
ｔ−ブトキシカルボニル基を示す。） 上記スキームIIにおいては、式（８）で示される（1
S,7S,8S,9S）−３−アザ−９−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシメチル−4,4−ジメチル−５−オキサトリシク
ロ〔6.1.0.03,7〕ノナン−２−オン（Tetrahedron Let
ters 31巻 28号 4049〜4052頁 1990年に記載）を出
発原料とする。
ｔ−ブトキシカルボニル基を示す。） 上記スキームIIにおいては、式（８）で示される（1
S,7S,8S,9S）−３−アザ−９−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシメチル−4,4−ジメチル−５−オキサトリシク
ロ〔6.1.0.03,7〕ノナン−２−オン（Tetrahedron Let
ters 31巻 28号 4049〜4052頁 1990年に記載）を出
発原料とする。
本発明の化合物の一つであるDCG−Ｉは、新生ラット
脊髄摘出標本を用いた電気生理学的アッセイではNMDAタ
イプのアゴニストであることが判明した。
脊髄摘出標本を用いた電気生理学的アッセイではNMDAタ
イプのアゴニストであることが判明した。
DCG−IIはNMDAタイプの弱いアゴニスト活性のみしか
示さないこともわかった。
示さないこともわかった。
さらに、本発明の化合物は、新生ラット脊髄摘出標本
を用いる単シナプス反射抑制試験において、低濃度で、
単シナプス反射を50％抑制した（DCG−Ｉは6.0×10
-8M、DCG−IIは1.0×10-6M）。
を用いる単シナプス反射抑制試験において、低濃度で、
単シナプス反射を50％抑制した（DCG−Ｉは6.0×10
-8M、DCG−IIは1.0×10-6M）。
次に実施例によって本発明をさらに詳細に説明する
が、本発明の範囲はこれらのみに限定されるものではな
い。
が、本発明の範囲はこれらのみに限定されるものではな
い。
実施例1.（2S,1′R,2′R,3′Ｒ）−２−（2,3−ジカル
ボキシシクロプロピル）グリシン（DCG−Ｉ）（１）の
合成 DCG−Ｉの合成は、上記スキームＩに従って実施し
た。
ボキシシクロプロピル）グリシン（DCG−Ｉ）（１）の
合成 DCG−Ｉの合成は、上記スキームＩに従って実施し
た。
ステップ1.（2S,1′R,2′R,3′Ｒ）−Ｎ−tert−ブトキ
シカルボニル−２−（２−メトキシカルボニル−３−ヒ
ドロキシメチルシクロプロピル）グリシノールの（６）
の合成 （1R,7S,8R,9R）−３−アザ−９−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシメチル−4,4−ジメチル−５−オキサト
リシクロ〔6.1.0.03,7〕ノナン−２−オン（３）200mg
（0.64mmol）のテトラヒドロフラン（以下THFと略記）2
mlの溶液に、氷冷下にテトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
フロリド（1M/THF溶液）1mlを加えて10分間攪拌してア
ルコール体（４）を得た。
シカルボニル−２−（２−メトキシカルボニル−３−ヒ
ドロキシメチルシクロプロピル）グリシノールの（６）
の合成 （1R,7S,8R,9R）−３−アザ−９−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシメチル−4,4−ジメチル−５−オキサト
リシクロ〔6.1.0.03,7〕ノナン−２−オン（３）200mg
（0.64mmol）のテトラヒドロフラン（以下THFと略記）2
mlの溶液に、氷冷下にテトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
フロリド（1M/THF溶液）1mlを加えて10分間攪拌してア
ルコール体（４）を得た。
得られたアルコール体（４）は精製することなく水2m
l,エタノール2mlに溶解し、水酸化バリウム606mg（1.92
mmol）を加えて80℃で３時間攪拌した。希硫酸で中和後
不溶物を濾去し、濾液をトリエチルアミンでpH9に調整
した。
l,エタノール2mlに溶解し、水酸化バリウム606mg（1.92
mmol）を加えて80℃で３時間攪拌した。希硫酸で中和後
不溶物を濾去し、濾液をトリエチルアミンでpH9に調整
した。
これにジ−ｔ−ブチルジカルボナート146μｌ（0.64m
mol）とジオキサン2mlを加えて室温で16時間攪拌した。
反応液をエーテルで洗浄後、水層を1N塩酸でpH1に調整
し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去してア
モルファス状の（５）を得た。これにジアゾメタンのエ
ーテル溶液を加えてメチルエステルとし、定量的に標記
化合物（６）を得た。
mol）とジオキサン2mlを加えて室温で16時間攪拌した。
反応液をエーテルで洗浄後、水層を1N塩酸でpH1に調整
し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去してア
モルファス状の（５）を得た。これにジアゾメタンのエ
ーテル溶液を加えてメチルエステルとし、定量的に標記
化合物（６）を得た。
得られた化合物（６）の物性値を下に示す。
性状：非結晶固体 IR（cm-1） :3392,2988,2884,1726,1716,1708,169
6 〔α〕Ｄ :−38.6゜（c0.75,CHCl3）1 H−NMR（δppm）:1.44（s,9H）,1.48（m,1H） （CDCl3） 1.74（dd,1H,J＝6,9Hz） （100MHz） 1.96（m,1H）,2.28（s,1H） 2.97（m,1H）,3.27（m,2H） 3.57（m,3H）,3.67（s,3H） 5.44（brd,1H,J＝7Hz） ステップ2.（2S,1′R,2′R,3′Ｒ）−Ｎ−tert−ブトキ
シカルボニル−２−（2,3−ジメトキシカルボニルシク
ロプロピル）グリシンメチルエステル（７）の合成 得られたメチルエステル（６）70mg（0.24mmol）をア
セトン2mlに溶解し、氷冷下でJones試薬を加え、氷冷下
で１時間、室温でさらに３時間攪拌した。氷冷下でイソ
プロピルアルコールを加えて過剰の試薬を分解し、酢酸
エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残
渣にジアゾメタンのエーテル溶液を加えてメチルエステ
ル化を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メ
タノール／クロロホルム＝3/97）で精製して、標記化合
物（７）を75mg得た（収率90％）。
6 〔α〕Ｄ :−38.6゜（c0.75,CHCl3）1 H−NMR（δppm）:1.44（s,9H）,1.48（m,1H） （CDCl3） 1.74（dd,1H,J＝6,9Hz） （100MHz） 1.96（m,1H）,2.28（s,1H） 2.97（m,1H）,3.27（m,2H） 3.57（m,3H）,3.67（s,3H） 5.44（brd,1H,J＝7Hz） ステップ2.（2S,1′R,2′R,3′Ｒ）−Ｎ−tert−ブトキ
シカルボニル−２−（2,3−ジメトキシカルボニルシク
ロプロピル）グリシンメチルエステル（７）の合成 得られたメチルエステル（６）70mg（0.24mmol）をア
セトン2mlに溶解し、氷冷下でJones試薬を加え、氷冷下
で１時間、室温でさらに３時間攪拌した。氷冷下でイソ
プロピルアルコールを加えて過剰の試薬を分解し、酢酸
エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残
渣にジアゾメタンのエーテル溶液を加えてメチルエステ
ル化を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メ
タノール／クロロホルム＝3/97）で精製して、標記化合
物（７）を75mg得た（収率90％）。
得られた化合物（７）の物性値を下に示す。
性状：無色結晶 融点:94.0−95.0℃（発泡分解） IR（cm-1） :3372,2964,1730 〔α〕Ｄ :＋4.0゜（c0.99,CHCl3）1 H−NMR（δppm）:1.46（s,9H）， （CDCl3） 1.97（ddd,1H,J＝6,10,10Hz） （100MHz） 2.39（dd,1H,J＝6,10Hz） 2.63（t,1H,J＝6Hz,） 3.69（s,3H）,3.73（s,3H） 3.74（s,3H） 4.46（dd,1H,J＝9,10Hz） 5.18（brd,1H,J＝9Hz） ステップ3.（2S,1′R,2′R,3′Ｒ）−２−（2,3−ジカ
ルボキシシクロプロピル）グリシン（DCG−Ｉ）（１）
の合成 トリメチルエステル体（７）58mg（0.17mmol）をTHF1
mlに溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液1mlを加えて氷
冷下で５時間、室温でさらに24時間攪拌した。これに2N
塩酸1mlを加え室温で18時間攪拌した。減圧濃縮後の残
渣を水で希釈して、ダウエックス50W×４のカラムクロ
マトグラフィーに付し、水で洗浄後1Nアンモニア水で溶
出した。アンモニア水を減圧留去後1N塩酸でpH2に調整
し、水−エタノールから結晶化させて22mgの標題化合物
を得た（収率65％）。
ルボキシシクロプロピル）グリシン（DCG−Ｉ）（１）
の合成 トリメチルエステル体（７）58mg（0.17mmol）をTHF1
mlに溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液1mlを加えて氷
冷下で５時間、室温でさらに24時間攪拌した。これに2N
塩酸1mlを加え室温で18時間攪拌した。減圧濃縮後の残
渣を水で希釈して、ダウエックス50W×４のカラムクロ
マトグラフィーに付し、水で洗浄後1Nアンモニア水で溶
出した。アンモニア水を減圧留去後1N塩酸でpH2に調整
し、水−エタノールから結晶化させて22mgの標題化合物
を得た（収率65％）。
得られた化合物（１）の物性値を下に示す。
性状：無色結晶 融点:174−176℃（発泡分解） IR（cm-1） :3372,2964,1730 〔α〕Ｄ :−20.2゜（c0.44,H2O）1 H−NMR（δppm）:1.97（ddd,1H,J＝5.9,9.6, （D2O） 10.2Hz） （270MHz） 2.18（dd,1H,J＝5.0,5.9Hz） 2.32（dd,1H,J＝5.0,9.6Hz） 3.89（d,1H,J＝10.2Hz） HR−MS（FAB） :204.0523（理論値:204.0508） 実施例2.（2S,1′S,2′S,3′Ｓ）−２−（2,3−ジカル
ボキシシクロプロピル）グリシン（DCG−II）（２）の
合成 DCG−IIの合成は、上記スキームIIに従って実施例１
と同様の方法で実施した。
ボキシシクロプロピル）グリシン（DCG−II）（２）の
合成 DCG−IIの合成は、上記スキームIIに従って実施例１
と同様の方法で実施した。
（1S,7S,8S,9S）−３−アザ−９−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシメチル−4,4−ジメチル−５−オキサト
リシクロ〔6.1.0.03,7〕ノナン−２−オン（８）300mg
（0.96mmol）を出発原料に、実施例１と同様の方法でト
リメチルエステル体（12）82mgを得た（収率25％）。得
られたトリメチルエステル体（12）65mg（0.19mmol）か
ら同様に標題化合物10mgを得た（収率26％）。
ルシリルオキシメチル−4,4−ジメチル−５−オキサト
リシクロ〔6.1.0.03,7〕ノナン−２−オン（８）300mg
（0.96mmol）を出発原料に、実施例１と同様の方法でト
リメチルエステル体（12）82mgを得た（収率25％）。得
られたトリメチルエステル体（12）65mg（0.19mmol）か
ら同様に標題化合物10mgを得た（収率26％）。
得られた化合物（２）の物性値を下に示す。
性状：無色結晶 融点:153−157℃（発泡分解） IR（cm-1） :3372,2964,1730 〔α〕Ｄ :＋74.9゜（c0.57,H2O）1 H−NMR（δppm）:1.98（ddd,1H,J＝5.5,9.0, （D2O） 10.5Hz） （270MHz） 2.21（dd,1H,J＝5.0,9.0Hz） 2.34（dd,1H,J＝5.0,5.5Hz） 3.93（d,1H,J＝10.5Hz） HR−MS（FAB） :204.0480（理論値:204.0508） 合成中間体である（2S,1′S,2′S,3′Ｓ）−Ｎ−tert
−ブトキシカルボニル−２−（２−メトキシカルボニル
−３−ヒドロキシメチルシクロプロピル）グリシノール
（11）の物性値を下に示す。
−ブトキシカルボニル−２−（２−メトキシカルボニル
−３−ヒドロキシメチルシクロプロピル）グリシノール
（11）の物性値を下に示す。
性状：非結晶固体 IR（cm-1） :3372,2984,2888,1726,1718,1700,169
2 〔α〕Ｄ :−16.5゜（c1.31,CHCl3）1 H−NMR（δppm）:1.44（s,9H）,1.80（m,3H） （CDCl3） 3.00（br.1H） （100MHz） 3.26（d,1H,J＝8Hz） 3.69（s,3H）,3.74（m,3H） 4.94（d,1H,J＝8Hz） 中間体（12）である（2S,1′S,2′S,3′Ｓ）−Ｎ−te
rt−ブトキシカルボニル−２−（2,3−ジメトキシカル
ボニルシクロプロピル）グリシンメチルエステルの物性
値を以下に示す 性状：油状物質 IR（cm-1） :3384,2964,1732 〔α〕Ｄ ：＋46.0゜（c0.75,CHCl3）1 H−NMR（δppm）:1.43（s,9H）， （CDCl3） 2.10（ddd,1H,J＝6,9,9Hz） （100MHz） 2.33（dd,1H,J＝5,9Hz） 2.53（t,1h,J＝5Hz） 3.69（s,3H）,3.72（s,3H） 3.76（s,3H） 4.42（t,1H,J＝9Hz） 5.20（brs,1H） 実施例 3.（2S,1′R,2′R,3′Ｒ）−２−（2,3−ジカ
ルボキシシクロプロピル）グリシン（DCG−Ｉ）（１）
の合成（その２） ステップ1.（1S,5R,6S,4′Ｓ）−６−［Ｎ−（ｔ−ブト
キシカルボニル）−2,2−ジメチル−1,3−オキサゾリジ
ン−４−イル］−３−オキサビシクロ［3.1.0］ヘキサ
ン−２−オン（14） （2S,1′S,2′S,3′Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−２−（３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル
−２−メトキシカルボニルシクロプリピル）グリシノー
ル ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル［13,1.20g（2.
32mmol］のメタノール（20ml）溶液にdl−カンファース
ルホン酸（20mg）加え、窒素気流下、室温で５時間撹拌
した。溶媒を減圧留去した後、塩化メチレン（30ml）に
溶かし１時間加熱還流した。次に反応液に2,2−ジメト
キシプロパン（15ml）を加え、再び1.5時間加熱還流し
た。溶媒を減圧留去して残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（メタノール／クロロホルム＝5/95）で精
製し、ラクトン体（14）を得た。収量560mg（81％）。
2 〔α〕Ｄ :−16.5゜（c1.31,CHCl3）1 H−NMR（δppm）:1.44（s,9H）,1.80（m,3H） （CDCl3） 3.00（br.1H） （100MHz） 3.26（d,1H,J＝8Hz） 3.69（s,3H）,3.74（m,3H） 4.94（d,1H,J＝8Hz） 中間体（12）である（2S,1′S,2′S,3′Ｓ）−Ｎ−te
rt−ブトキシカルボニル−２−（2,3−ジメトキシカル
ボニルシクロプロピル）グリシンメチルエステルの物性
値を以下に示す 性状：油状物質 IR（cm-1） :3384,2964,1732 〔α〕Ｄ ：＋46.0゜（c0.75,CHCl3）1 H−NMR（δppm）:1.43（s,9H）， （CDCl3） 2.10（ddd,1H,J＝6,9,9Hz） （100MHz） 2.33（dd,1H,J＝5,9Hz） 2.53（t,1h,J＝5Hz） 3.69（s,3H）,3.72（s,3H） 3.76（s,3H） 4.42（t,1H,J＝9Hz） 5.20（brs,1H） 実施例 3.（2S,1′R,2′R,3′Ｒ）−２−（2,3−ジカ
ルボキシシクロプロピル）グリシン（DCG−Ｉ）（１）
の合成（その２） ステップ1.（1S,5R,6S,4′Ｓ）−６−［Ｎ−（ｔ−ブト
キシカルボニル）−2,2−ジメチル−1,3−オキサゾリジ
ン−４−イル］−３−オキサビシクロ［3.1.0］ヘキサ
ン−２−オン（14） （2S,1′S,2′S,3′Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−２−（３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル
−２−メトキシカルボニルシクロプリピル）グリシノー
ル ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル［13,1.20g（2.
32mmol］のメタノール（20ml）溶液にdl−カンファース
ルホン酸（20mg）加え、窒素気流下、室温で５時間撹拌
した。溶媒を減圧留去した後、塩化メチレン（30ml）に
溶かし１時間加熱還流した。次に反応液に2,2−ジメト
キシプロパン（15ml）を加え、再び1.5時間加熱還流し
た。溶媒を減圧留去して残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（メタノール／クロロホルム＝5/95）で精
製し、ラクトン体（14）を得た。収量560mg（81％）。
この生成物（14）の物性値を以下に示す。
性状 無色針状結晶 融点 135.5−136.0℃ ［α］Ｄ−14.4゜（c0.5,CHCl3）1 H−NMR（400MHz,CDCl3）δ（ppm）;1.50（s,9H）,1.52
（s,3H）,1.74（m,1H）,2.24−2.34（m,2H）,3.77（m,1
H）,3.89（dd,1H,J＝1.4,8.8Hz）,4.06（d,1H,J＝10.4H
z）,4.07（dd,1H,J＝6.0,8.8Hz）,4,38（dd,1H,J＝5.3,
10.4Hz）． ステップ2.（4S,1′S,2′S,3′Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブトキシ
カルボニル−2,2−ジメチル−４−［３−（−ｔ−ブチ
ルジメチルシリル）オキシメチル−２−メトキシカルボ
ニルシクロプロピル］−1,3−オキサゾリジン（15） ラクトン体（14）［560mg（1.89mmol）］のテトラヒ
ドロフラン（10ml）溶液に0.5M水酸化ナトリウム（4.9m
l,2.45mmol）を加え、０℃で16時間撹拌した。反応液を
1N−塩酸でpH2に調整、酢酸エチルで抽出した。有機層
を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶
媒を減圧留去してアモルファス状化合物を得た。これに
ジアゾメタンのエーテル溶液を加え、シリカゲルカラム
クロマトグラフィー（エーテル）を通しメチルエステル
体を得た。次にメチルエステル体のN,N−ジメチルホル
ムアミド（7ml）溶液にイミダゾール（257mg,3.78mmo
l）と塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（428mg,2,84mmo
l）のN,N−ジメチルホルムアミド（5ml）溶液を加え、
窒素気流下、０℃で30分、室温で２時間撹拌した。反応
液を氷水に加え、エーテルで抽出した。有機層を食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（エーテル／ヘキサン＝7/93）で精製し、２′Ｓ−メチ
ルエステル体（15）を得た。収量865mg（100％）。
（s,3H）,1.74（m,1H）,2.24−2.34（m,2H）,3.77（m,1
H）,3.89（dd,1H,J＝1.4,8.8Hz）,4.06（d,1H,J＝10.4H
z）,4.07（dd,1H,J＝6.0,8.8Hz）,4,38（dd,1H,J＝5.3,
10.4Hz）． ステップ2.（4S,1′S,2′S,3′Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブトキシ
カルボニル−2,2−ジメチル−４−［３−（−ｔ−ブチ
ルジメチルシリル）オキシメチル−２−メトキシカルボ
ニルシクロプロピル］−1,3−オキサゾリジン（15） ラクトン体（14）［560mg（1.89mmol）］のテトラヒ
ドロフラン（10ml）溶液に0.5M水酸化ナトリウム（4.9m
l,2.45mmol）を加え、０℃で16時間撹拌した。反応液を
1N−塩酸でpH2に調整、酢酸エチルで抽出した。有機層
を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶
媒を減圧留去してアモルファス状化合物を得た。これに
ジアゾメタンのエーテル溶液を加え、シリカゲルカラム
クロマトグラフィー（エーテル）を通しメチルエステル
体を得た。次にメチルエステル体のN,N−ジメチルホル
ムアミド（7ml）溶液にイミダゾール（257mg,3.78mmo
l）と塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（428mg,2,84mmo
l）のN,N−ジメチルホルムアミド（5ml）溶液を加え、
窒素気流下、０℃で30分、室温で２時間撹拌した。反応
液を氷水に加え、エーテルで抽出した。有機層を食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（エーテル／ヘキサン＝7/93）で精製し、２′Ｓ−メチ
ルエステル体（15）を得た。収量865mg（100％）。
この生成物（15）の物性値を以下に示す。
性状 無定形固体 ［α］Ｄ−56.0゜（c0.5,CHCl3）1 H−NMR（400MHz,CDCl3）δ（ppm）;0.2（s,6H）,0.88
（s,9H）,1.46（s,9H）,1.40−1.62（m,2H）,1.58（s,3
H）,1.60（s,3H）,1.92（dd,1H,J＝8.8,8.8Hz）,3.72
（s,3H）,3.93（brs,1H）,4.03（dd,1H,J＝5.8,8.8H
z）,4,10（brs,2H）,4.34（brs,1H）． ステップ3.（4S,1′S,2′S,3′Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブトキシ
カルボニル−2,2−ジメチル−４−［３−（−ｔ−ブチ
ルジメチルシリル）オキシメチル−２−メトキシカルボ
ニルシクロプロピル］−1,3−オキサゾリジン（16） 得られた２′Ｓ−メチルエステル体（15）［840mg
（1.9mmol）］のテトラヒドロフラン（20ml）溶液に窒
素気流下−78℃でカリウムビストリメチルシリルアミド
の0.5Mトルエン溶液（4.16ml,2.08mmol）を滴下した。
反応液を−78℃で30分、−15℃で1.5時間、さらに−78
℃で10分間撹拌したのち酢酸（148mg,2.48mmol）のテト
ラヒドロフラン（2ml）溶液を加えた。反応液に水を加
えてエーテルで抽出、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒を留去して得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（エーテル／ヘキサ
ン＝1/9）で精製し、２′Ｒ−メチルエステル体16を得
た。収量719mg（84％）。
（s,9H）,1.46（s,9H）,1.40−1.62（m,2H）,1.58（s,3
H）,1.60（s,3H）,1.92（dd,1H,J＝8.8,8.8Hz）,3.72
（s,3H）,3.93（brs,1H）,4.03（dd,1H,J＝5.8,8.8H
z）,4,10（brs,2H）,4.34（brs,1H）． ステップ3.（4S,1′S,2′S,3′Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブトキシ
カルボニル−2,2−ジメチル−４−［３−（−ｔ−ブチ
ルジメチルシリル）オキシメチル−２−メトキシカルボ
ニルシクロプロピル］−1,3−オキサゾリジン（16） 得られた２′Ｓ−メチルエステル体（15）［840mg
（1.9mmol）］のテトラヒドロフラン（20ml）溶液に窒
素気流下−78℃でカリウムビストリメチルシリルアミド
の0.5Mトルエン溶液（4.16ml,2.08mmol）を滴下した。
反応液を−78℃で30分、−15℃で1.5時間、さらに−78
℃で10分間撹拌したのち酢酸（148mg,2.48mmol）のテト
ラヒドロフラン（2ml）溶液を加えた。反応液に水を加
えてエーテルで抽出、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒を留去して得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（エーテル／ヘキサ
ン＝1/9）で精製し、２′Ｒ−メチルエステル体16を得
た。収量719mg（84％）。
この生成物（16）の物性値を以下に示す。
性状 無色結晶 融点 92.0−92.5℃ ［α］Ｄ＋7.5゜（c0.8,CHCl3）1 H−NMR（400MHz,CDCl3）δ（ppm）;0.04（s,3H）,0.06
（s,3H）,0.88（s,9H）,1.48（s,12H）,1.54（s,3H）,
1.71（m,1H）,1.80（m,1H）,1.95（m,0.7H）,2.17（m,
0.3H）,3.46（dd,1H,J＝8.0,10.5Hz）,3.66（s,3H）,3.
70（m,0.7H）,3.84（m,0.3H）,3.96（dd,1H,J＝5.2,8.5
Hz）,3,98（m,1H）,4.02（dd,1H,J＝8.5,8.5Hz）． ステップ4.（2S,1′R,2′R,3′Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブトキシ
カルボニル−２−（３−ヒドロキシメチル−２−メトキ
シカルボニルシクロプロピル）グリシノール（17） ２′Ｒ−メチルエステル体16（480mg,1.08mmol）の塩
化メチレン（4ml）溶液に０℃でトリフロロ酢酸（4ml）
加え、０℃で１時間、室温で30分撹拌した。反応液を減
圧で濃縮したのち、残渣をジオキサン（4ml）と水（4m
l）にとかしトリエチルアミンを加えてpH9に調整した。
この溶液にジ−ｔ−ブチルジカルボネート（1ml）加え
室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧で留去したのち、ク
ロロホルムと酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を留去して得られた油状物を、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、グ
リシノール体（17）を得た。収量315mg（100％）。
（s,3H）,0.88（s,9H）,1.48（s,12H）,1.54（s,3H）,
1.71（m,1H）,1.80（m,1H）,1.95（m,0.7H）,2.17（m,
0.3H）,3.46（dd,1H,J＝8.0,10.5Hz）,3.66（s,3H）,3.
70（m,0.7H）,3.84（m,0.3H）,3.96（dd,1H,J＝5.2,8.5
Hz）,3,98（m,1H）,4.02（dd,1H,J＝8.5,8.5Hz）． ステップ4.（2S,1′R,2′R,3′Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブトキシ
カルボニル−２−（３−ヒドロキシメチル−２−メトキ
シカルボニルシクロプロピル）グリシノール（17） ２′Ｒ−メチルエステル体16（480mg,1.08mmol）の塩
化メチレン（4ml）溶液に０℃でトリフロロ酢酸（4ml）
加え、０℃で１時間、室温で30分撹拌した。反応液を減
圧で濃縮したのち、残渣をジオキサン（4ml）と水（4m
l）にとかしトリエチルアミンを加えてpH9に調整した。
この溶液にジ−ｔ−ブチルジカルボネート（1ml）加え
室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧で留去したのち、ク
ロロホルムと酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を留去して得られた油状物を、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、グ
リシノール体（17）を得た。収量315mg（100％）。
この生成物の物性値を以下に示す。
性状 油状物質 ［α］Ｄ＋19.7゜（c0.6,CHCl3）1 H−NMR（300MHz,CDCl3）δ（ppm）;1.44（s,9H）,1.60
（ddd,1H,J＝5.0,9.0,10.0Hz）,1.98（ddt,1H,J＝5.0,
5.0,10.0,10.0Hz）,3.40−3.62（m,5H）,3.68（s,3H）,
3.86（1H,dd,J＝4.1,10.0Hz）,4.02（dd,1H,J＝5.0,12.
0Hz）． ステップ5.（2S,1′R,2′R,3′Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブトキシ
カルボニル−２−（2,3−ジメトキシカルボニルシクロ
プロピル）−グリシン メチルエステル（７） 得られたグリシノール体（17）［315mg（1.08mmo
l）］をアセトン20mlに溶かし、氷冷下でJones試薬を加
え、氷冷下で２時間、室温でさらに２時間撹拌した。氷
冷下でイソプロピルアルコールを加えて過剰の試薬を分
解し、飽和量の食塩を加え、クロロホルムと酢酸エチル
で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、溶媒を留去して得られた残渣にジアゾメタ
ンのエーテル溶液を加えてエステル化を行なった。エー
テルを留去したのち、残渣をメタノール（10ml）に溶か
し水酸化リチウム（10mg）を加え、室温で30分撹拌し
た。反応液に酢酸を数滴加え中和した後、溶媒を減圧で
留去、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（エーテル
／ヘキサン＝1/1）で精製し、トリメチルエステル体
（７）を得た。
（ddd,1H,J＝5.0,9.0,10.0Hz）,1.98（ddt,1H,J＝5.0,
5.0,10.0,10.0Hz）,3.40−3.62（m,5H）,3.68（s,3H）,
3.86（1H,dd,J＝4.1,10.0Hz）,4.02（dd,1H,J＝5.0,12.
0Hz）． ステップ5.（2S,1′R,2′R,3′Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブトキシ
カルボニル−２−（2,3−ジメトキシカルボニルシクロ
プロピル）−グリシン メチルエステル（７） 得られたグリシノール体（17）［315mg（1.08mmo
l）］をアセトン20mlに溶かし、氷冷下でJones試薬を加
え、氷冷下で２時間、室温でさらに２時間撹拌した。氷
冷下でイソプロピルアルコールを加えて過剰の試薬を分
解し、飽和量の食塩を加え、クロロホルムと酢酸エチル
で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、溶媒を留去して得られた残渣にジアゾメタ
ンのエーテル溶液を加えてエステル化を行なった。エー
テルを留去したのち、残渣をメタノール（10ml）に溶か
し水酸化リチウム（10mg）を加え、室温で30分撹拌し
た。反応液に酢酸を数滴加え中和した後、溶媒を減圧で
留去、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（エーテル
／ヘキサン＝1/1）で精製し、トリメチルエステル体
（７）を得た。
収量309mg（69％）。
この生成物（７）の物性値を以下に示す。
性状 無色結晶 融点 94.0−95.9℃（発泡分解） IR（cm-1）3372,2964,1730 ［α］Ｄ＋4.0゜（c0.99,CHCl3）1 H−NMR（270MHz,CDCl3）δ（ppm）;1.46（s,9H）,1.91
（ddd,1H,J＝6.0,9.5,10.5Hz）,2.33（dd,1H,J＝5.0,9.
5Hz）,2.58（dd,1H,J＝5.0,6.0Hz）,3.69（s,3H）,3.73
（s,3H）,3.75（s,3H）,4.42（dd,1H,J＝9,10.5Hz）,5.
18（brs,1H） ステップ6.（2S,1′R,2′R,3′Ｒ）−２−（2,3−ジカ
ルボキシシクロプロピル）グリシン（DCG−Ｉ）（１） トリメチルエステル体（７）58mg（0.17mmol）をTHF1
mlに溶かし、1M水酸化ナトリウム水溶液1mlを加えて氷
冷下で５時間、室温でさらに24時間撹拌した。これに2N
塩酸1mlを加え、室温で18時間撹拌した。減圧濃縮後の
残渣を水で希釈してDowex50W×４のカラムクロマトに付
し、水で洗浄後1Nアンモニア水で溶出した。アンモニア
水を減圧留去後1N塩酸でpH2に調整し、水−メタノール
から結晶化させてｔ−DCG−IV（１）を得た。収量22mg
（65％）。
（ddd,1H,J＝6.0,9.5,10.5Hz）,2.33（dd,1H,J＝5.0,9.
5Hz）,2.58（dd,1H,J＝5.0,6.0Hz）,3.69（s,3H）,3.73
（s,3H）,3.75（s,3H）,4.42（dd,1H,J＝9,10.5Hz）,5.
18（brs,1H） ステップ6.（2S,1′R,2′R,3′Ｒ）−２−（2,3−ジカ
ルボキシシクロプロピル）グリシン（DCG−Ｉ）（１） トリメチルエステル体（７）58mg（0.17mmol）をTHF1
mlに溶かし、1M水酸化ナトリウム水溶液1mlを加えて氷
冷下で５時間、室温でさらに24時間撹拌した。これに2N
塩酸1mlを加え、室温で18時間撹拌した。減圧濃縮後の
残渣を水で希釈してDowex50W×４のカラムクロマトに付
し、水で洗浄後1Nアンモニア水で溶出した。アンモニア
水を減圧留去後1N塩酸でpH2に調整し、水−メタノール
から結晶化させてｔ−DCG−IV（１）を得た。収量22mg
（65％）。
目的生成物（１）の物性値を以下に示す。
性状 無色結晶 融点 174−176℃（発泡分解） ［α］Ｄ−20.2゜（c0.44,H2O）1 H−NMR（270MHz,D2O）δ（ppm）;1.99（ddd,1H,J＝5.
9,9.6,10.2Hz）,2.18（dd,1H,J＝5.0,5.9Hz）,2.32（d
d,1H,J＝5.0,9.6Hz）,3.89（d,1H,J＝10.2Hz） HR−MS（FAB）204.0523（理論値204.0508） 試験例1.脱分極活性の測定 DCG−ＩおよびDCG−IIによって惹起される新生ラット
脊髄摘出標本の脱分極活性は、Shinozakiらの方法（Br.
J.Pharmacol.98巻1213〜1224頁、1989年）に従った。す
なわち、新生ラット脊髄摘出標本を用い、テトロドトキ
シン0.5μＭを含む人工生理液（脊髄液）灌流下に、そ
の運動神経細胞前根からの脱分極活性の細胞外記録を、
Ｌ−グルタミン酸および本発明化合物について、濃度10
-3M〜10-7Mで測定し、最小有効濃度（MEC）を求めた。
9,9.6,10.2Hz）,2.18（dd,1H,J＝5.0,5.9Hz）,2.32（d
d,1H,J＝5.0,9.6Hz）,3.89（d,1H,J＝10.2Hz） HR−MS（FAB）204.0523（理論値204.0508） 試験例1.脱分極活性の測定 DCG−ＩおよびDCG−IIによって惹起される新生ラット
脊髄摘出標本の脱分極活性は、Shinozakiらの方法（Br.
J.Pharmacol.98巻1213〜1224頁、1989年）に従った。す
なわち、新生ラット脊髄摘出標本を用い、テトロドトキ
シン0.5μＭを含む人工生理液（脊髄液）灌流下に、そ
の運動神経細胞前根からの脱分極活性の細胞外記録を、
Ｌ−グルタミン酸および本発明化合物について、濃度10
-3M〜10-7Mで測定し、最小有効濃度（MEC）を求めた。
結果は下記表Ｉに示した。
次いで、３×10-5Mの３−〔（±）−２−カルボキシ
ピペラジン−４−イル〕−プロピル−１−ホスホン酸
（以下CPPと略記）を加えた人工生理液（脊髄液）灌流
下に同様の実験を行った。その結果、DCG−ＩおよびDCG
−IIは共に、CPP3×10-5Mの添加で脱分極が完全に阻害
されることが判明し、DCG−ＩおよびDCG−IIは共にNMDA
受容体のアゴニストと分類された。
ピペラジン−４−イル〕−プロピル−１−ホスホン酸
（以下CPPと略記）を加えた人工生理液（脊髄液）灌流
下に同様の実験を行った。その結果、DCG−ＩおよびDCG
−IIは共に、CPP3×10-5Mの添加で脱分極が完全に阻害
されることが判明し、DCG−ＩおよびDCG−IIは共にNMDA
受容体のアゴニストと分類された。
試験例2.単シナプス反射抑制活性の測定 新生ラット脊髄摘出標本における単シナプス反射測定
は、大塚（大塚正徳・生体の科学 36巻４号 325〜327
頁）の報告している方法を用いた。
は、大塚（大塚正徳・生体の科学 36巻４号 325〜327
頁）の報告している方法を用いた。
新生ウイスター系ラットの脊髄をエーテル麻酔下に脊
柱に囲まれたまま摘出し、酸素95％炭酸ガス５％で飽和
した人工脊髄液に浸漬したまま実体顕微鏡下にL3からL5
までの前根および後根を付けたままの半切脊髄摘出標本
を調製する。得られた半切脊髄摘出標本を灌流槽に移
し、酸素95％炭酸ガス５％で飽和した人工脊髄液で灌流
する。
柱に囲まれたまま摘出し、酸素95％炭酸ガス５％で飽和
した人工脊髄液に浸漬したまま実体顕微鏡下にL3からL5
までの前根および後根を付けたままの半切脊髄摘出標本
を調製する。得られた半切脊髄摘出標本を灌流槽に移
し、酸素95％炭酸ガス５％で飽和した人工脊髄液で灌流
する。
後根に吸引電極を介して単一刺激を加え、同一前根か
ら前根反射電位を記録すると、早い時間経過のスパイク
に続いて、ゆっくりとした脱分極とこれにのった非同期
性の電位変化が観察される。この早い時間経過のスパイ
クは、単シナプス反射に相当する（Konishi,S.Advances
in Pharmacology and Therapeutics II,Pergamo
n,Oxford Vol.2 p255−260,1982）。
ら前根反射電位を記録すると、早い時間経過のスパイク
に続いて、ゆっくりとした脱分極とこれにのった非同期
性の電位変化が観察される。この早い時間経過のスパイ
クは、単シナプス反射に相当する（Konishi,S.Advances
in Pharmacology and Therapeutics II,Pergamo
n,Oxford Vol.2 p255−260,1982）。
灌流液に種々の濃度のDCG−ＩおよびDCG−IIを加えて
単シナプス反射を測定し、その50％抑制濃度（IC50）を
求めた。
単シナプス反射を測定し、その50％抑制濃度（IC50）を
求めた。
結果を表IIに示す。
表II 単シナプス反射抑制活性化合物 50％抑制濃度（IC50） DCG−Ｉ 6.0×10-8M DCG−II 1.0×10-6M これに対して、脳外傷等による痙性麻痺の治療剤であ
るガンマアミノ酪酸誘導体のバクロフェン（Baclofen）
のIC50は５×10-7M（500nM）程度と測定されているの
で、この実験結果は、DCG−ＩおよびDCG−IIが、バクロ
フェンの、それぞれ約20分の１および２倍の濃度で、単
シナプス反射を50％抑制することを示しており、本発明
の化合物が抗痙性麻痺剤、麻酔剤、鎮痛剤として有用で
あることを強く示唆するものである。
るガンマアミノ酪酸誘導体のバクロフェン（Baclofen）
のIC50は５×10-7M（500nM）程度と測定されているの
で、この実験結果は、DCG−ＩおよびDCG−IIが、バクロ
フェンの、それぞれ約20分の１および２倍の濃度で、単
シナプス反射を50％抑制することを示しており、本発明
の化合物が抗痙性麻痺剤、麻酔剤、鎮痛剤として有用で
あることを強く示唆するものである。
本発明によれば、NMDA受容体に対するアゴニストであ
る、（2S,1′R,2′R,3′Ｒ）−２−（2,3−ジカルボキ
シシクロプロピル）グリシン（DCG−Ｉ）（１）および
（2S,1′S,2′S,3′Ｓ）−２−（2,3−ジカルボキシシ
クロプロピル）グリシン（DCG−II）（２）が合成でき
る。
る、（2S,1′R,2′R,3′Ｒ）−２−（2,3−ジカルボキ
シシクロプロピル）グリシン（DCG−Ｉ）（１）および
（2S,1′S,2′S,3′Ｓ）−２−（2,3−ジカルボキシシ
クロプロピル）グリシン（DCG−II）（２）が合成でき
る。
これらDCG−ＩおよびDCG−IIは、NMDA受容体に対する
アゴニストであるので、Ｌ−グルタミン酸受容体研究に
おいて重要な情報を与えると共に、Ｌ−グルタミン酸受
容体のアゴニストおよびアンタゴニストの開発を通じ
て、種々の神経変異症の治療薬の開発に結びつくもので
ある。しかも、DCG−ＩおよびDCG−IIは、単シナプス反
射を低濃度で選択的に抑制するので、抗痙性麻痺剤、麻
酔剤、鎮痛剤としても有用である。
アゴニストであるので、Ｌ−グルタミン酸受容体研究に
おいて重要な情報を与えると共に、Ｌ−グルタミン酸受
容体のアゴニストおよびアンタゴニストの開発を通じ
て、種々の神経変異症の治療薬の開発に結びつくもので
ある。しかも、DCG−ＩおよびDCG−IIは、単シナプス反
射を低濃度で選択的に抑制するので、抗痙性麻痺剤、麻
酔剤、鎮痛剤としても有用である。
フロントページの続き (31)優先権主張番号 特願平4−252823 (32)優先日 平成４年９月22日(1992．9．22) (33)優先権主張国 日本（ＪＰ） (56)参考文献 米国特許4959493（ＵＳ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07C 229/46 C07C 227/18 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (5)
- 【請求項１】下記式（１）： で示される（2S,1′R,2′R,3′Ｒ）−２−（2,3−ジカ
ルボキシシクロプロピル）グリシン。 - 【請求項２】下記式（２）： で示される（2S,1′S,2′S,3′Ｓ）−２−（2,3−ジカ
ルボキシシクロプロピル）グリシン。 - 【請求項３】下記式（１）： で示される（2S,1′R,2′R,3′Ｒ）−２−（2,3−ジカ
ルボキシシクロプロピル）グリシンの製造法であって、 （ａ）式（３）： （式中TBSはｔ−ブチルジメチルシリル基を示す。） で示される（1R,7S,8R,9R）−３−アザ−９−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシメチル−4,4−ジメチル−５−
オキサトリシクロ〔6.1.0.03,7〕ノナン−２−オンを脱
ｔ−ブチルジメチルシリル化して式（４）： で示されるアルコール体とし、 （ｂ）次いで、アルカリ加水分解した後にｔ−ブトキシ
カルボニル化して式（５）： （式中Bocはｔ−ブトキシカルボニル基を示す。） で示される（2S,1′R,2′R,3′Ｒ）−Ｎ−tert−ブトキ
シカルボニル−２−（２−カルボキシ−３−ヒドロキシ
メチルシクロプロピル）グリシノールとし、 （ｃ）次いで、メチルエステル化して式（６）： で示される（2S,1′R,2′R,3′Ｒ）−Ｎ−tert−ブトキ
シカルボニル−２−（２−メトキシカルボニル−３−ヒ
ドロキシメチルシクロプロピル）グリシノールとし、 （ｄ）次いで、酸化反応によりアルコール体をカルボン
酸体とし、その後にメチルエステル化して式（７）： で示される（2S,1′R,2′R,3′Ｒ）−Ｎ−tert−ブトキ
シカルボニル−２−（2,3−ジメトキシカルボニルシク
ロプロピル）グリシンメチルエステルとし、 （ｅ）次いで、加水分解して式（１）の化合物を得るこ
とからなる方法。 - 【請求項４】下記式（２）： で示される（2S,1′S,2′S,3′Ｓ）−２−（2,3−ジカ
ルボキシシクロプロピル）グリシンの製造法であって、 （ａ）式（８）： （式中TBSはｔ−ブチルジメチルシリル基を示す。） で示される（1S,7S,8S,9S）−３−アザ−９−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシメチル−4,4−ジメチル−５−
オキサトリシクロ〔6.1.0.03,7〕ノナン−２−オンを脱
ｔ−ブチルジメチルシリル化して式（９）： で示されるアルコール体とし、 （ｂ）次いで、アルカリ加水分解した後にｔ−ブトキシ
カルボニル化して式（10）： （式中Bocはｔ−ブトキシカルボニル基を示す。） で示される（2S,1′S,2′S,3′Ｓ）−Ｎ−tert−ブトキ
シカルボニル−２−（２−カルボキシ−３−ヒドロキシ
メチルシクロプロピル）グリシノールとし、 （ｃ）次いで、メチルエステル化して式（11）： で示される（2S,1′S,2′S,3′Ｓ）−Ｎ−tert−ブトキ
シカルボニル−２−（２−メトキシカルボニル−３−ヒ
ドロキシメチルシクロプロピル）グリシノールとし、 （ｄ）次いで、酸化反応によりアルコール体をカルボン
酸体とし、その後にメチルエステル化して式（12）： で示される（2S,1′S,2′S,3′Ｓ）−Ｎ−tert−ブトキ
シカルボニル−２−（2,3−ジメトキシカルボニルシク
ロプロピル）グリシンメチルエステルとし、 （ｅ）次いで、加水分解して式（２）の化合物を得るこ
とからなる方法。 - 【請求項５】下記式（１）： で示される（2S,1′R,2′R,3′Ｒ）−２−（2,3−ジカ
ルボキシシクロプロピル）グリシンの製造法であって、 （ａ）式（13）： （式中TBSはｔ−ブチルジメチルシリル基を示し、Bocは
ｔ−ブトキシカルボニル基を示す。） で示される（2S,1′S,2′S,3′Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブトキシ
カルボニル−２−（３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シメチル−２−メトキシカルボニルシクロプロピル）グ
リシノール ｔ−ブチルジメチルシリルエーテルをdl−
カンファースルフォン酸および2,2−ジメトキシプロパ
ンで処理して式（14）： （式中Bocはｔ−ブトキシカルボニル基を示す。） で示される（1S,5R,6S,4′Ｓ）−６−〔Ｎ−（ｔ−ブト
キシカルボニル）−2,2−ジメチル−1,3−オキサゾリジ
ン−４−イル〕−３−オキサビシクロ〔3.1.0〕ヘキサ
ン−２−オンとし、 （ｂ）次いで、アルカリ加水分解、メチルエステル化の
後、再び水酸基をｔ−ブチルジメチルシリル基で保護し
て式（15）： （式中TBSはｔ−ブチルジメチルシリル基を示し、Bocは
ｔ−ブトキシカルボニル基を示す。） で示される（4S,1′S,2′S,3′Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブトキシ
カルボニル−2,2−ジメチル−４−〔３−（ｔ−ブチル
ジメチルシリル）オキシメチル−２−メトキシカルボニ
ルシクロプロピル〕−1,3−オキサゾリジンとし、 （ｃ）次いで、カリウムビストリメチルシリルアミドで
処理して式（16）： （式中TBSはｔ−ブチルジメチルシリル基を示し、Bocは
ｔ−ブトキシカルボニル基を示す。） で示される（4S,1′S,2′R,3′Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブトキシ
カルボニル−2,2−ジメチル−４−〔３−（ｔ−ブチル
ジメチルシリル）オキシメチル−２−メトキシカルボニ
ルシクロプロピル〕−1,3−オキサゾリジンに変換し、 （ｄ）次いで、トリフロロ酢酸、ジ−ｔ−ブチルジカー
ボネートで処理して式（17）： （式中TBSはｔ−ブチルジメチルシリル基を示し、Bocは
ｔ−ブトキシカルボニル基を示す。） で示される（2S,1′R,2′R,3′Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブトキシ
カルボニル−２−（３−ヒドロキシメチル−２−メトキ
シカルボニルシクロプロピル）グリシノールとし、 （ｅ）次いで、ジョーンズ酸化、メチルエステル化、水
酸化リチウム処理により式（７）： （式中Bocはｔ−ブトキシカルボニル基を示す。） で示される（2S,1′R,2′R,3′Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブトキシ
カルボニル−２−2,3−ジメトキシカルボニルシクロプ
ロピル）グリシン メチルエステルとし、 （ｆ）次いで、式（７）の化合物を加水分解して上記式
（１）の化合物を得ることからなる方法。
Applications Claiming Priority (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3-271392 | 1991-10-18 | ||
| JP03271392 | 1991-10-18 | ||
| JP7047292 | 1992-03-27 | ||
| JP4-70472 | 1992-09-22 | ||
| JP4-252823 | 1992-09-22 | ||
| JP25282392 | 1992-09-22 | ||
| PCT/JP1992/001351 WO1993008158A1 (en) | 1991-10-18 | 1992-10-16 | 2-(2,3-dicarboxycyclopropyl)glycine and method for producing the same |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06504553A JPH06504553A (ja) | 1994-05-26 |
| JP3124032B2 true JP3124032B2 (ja) | 2001-01-15 |
Family
ID=27300342
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP05507602A Expired - Lifetime JP3124032B2 (ja) | 1991-10-18 | 1992-10-16 | ２−（２，３−ジカルボキシシクロプロピル）グリシン及びその製造法 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5334757A (ja) |
| EP (1) | EP0564658B1 (ja) |
| JP (1) | JP3124032B2 (ja) |
| AT (1) | ATE137215T1 (ja) |
| DE (1) | DE69210214T2 (ja) |
| WO (1) | WO1993008158A1 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1276153B1 (it) * | 1995-11-17 | 1997-10-27 | Roberto Pellicciari | Derivati di glicina ad attivita' antagonista dei recettori metabotropi del glutammato |
| JPH1053521A (ja) * | 1996-08-12 | 1998-02-24 | Kagaku Gijutsu Shinko Jigyodan | 脳内グルタミン酸の活性抑制剤および活性増強剤 |
| US6020525A (en) * | 1998-03-19 | 2000-02-01 | Hoffmann-La Roche Inc. | (2S,2'R,3'R)-2-(2,3-dicarboxyl-cyclopropyl)-glycine (DCG-1/4) and 3 H-DCG-1/4 and to process for the preparation thereof |
Family Cites Families (7)
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|---|---|---|---|---|
| US3293176A (en) * | 1964-04-01 | 1966-12-20 | Le Roy A White | Method of chelating with an ethergroup-containing sequestering agent |
| DE2241134A1 (de) * | 1972-08-22 | 1974-03-21 | Hoechst Ag | Komplexbildner |
| JPS535919Y2 (ja) * | 1974-08-28 | 1978-02-15 | ||
| US4105789A (en) * | 1976-05-10 | 1978-08-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Carboxyalkylacylamino acids |
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