WO2003068731A1 - Beta-aminoketonen zur behandlung von schmerz - Google Patents

Beta-aminoketonen zur behandlung von schmerz Download PDF

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WO2003068731A1
WO2003068731A1 PCT/EP2003/001319 EP0301319W WO03068731A1 WO 2003068731 A1 WO2003068731 A1 WO 2003068731A1 EP 0301319 W EP0301319 W EP 0301319W WO 03068731 A1 WO03068731 A1 WO 03068731A1
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unsubstituted
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alkyl
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Helmut Buschmann
Claudia Pütz
Dieter Enders
Stefan OBERBÖRSCH
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Grünenthal GmbH
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/18—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C225/14—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C225/16—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Definitions

  • the invention relates to beta-aminoketones, a process for their - in particular stereoselective - production, medicaments containing beta-aminoketones according to the invention and the use of beta-aminoketones according to the invention for the production of medicaments for the treatment of pain.
  • a well-known therapeutic agent for the treatment of severe pain is tramadol hydrochloride - (1 RS, 2RS) -2 - [(dimethylamino) methyl] -1 - (3-methoxyphenyl) cyclohexanol, hydrochloride.
  • Aminomethyl-aryl-cyclohexanol derivatives such as tramadol ((1RS, 2RS) -2-dimethylaminomethyl-1- (3-methoxy-phenyl) -cyclo-hexanol, hydrochloride) can have an analgesic effect, but also hydroxylated tramadol derivatives as described for example in EP 753506 A1, or they can be used as intermediates for the preparation of analgesically active substances can be used (such as 4- or 5-substituted tramadol analogs, which are described in EP 753 506 A1 or EP 780 369 A1).
  • Tramadol in particular, occupies a special position among the centrally active analgesics in that this active ingredient produces strong pain relief without the side effects known for opioids (J. Pharmacol. Exptl. Ther. 267, 331 (1993)), both the enantiomers of tramadol and the enantiomers of tramadol metabolites are involved in the analgesic effect (J. Pharmacol. Exp. Ther. 260, 275 (1992)).
  • the invention therefore relates to beta-aminoketones according to general formula I.
  • Ri is selected from
  • R 2 is selected from
  • R 3 is selected from
  • C ⁇ _ 4 alkyl substituted or unsubstituted, branched or unbranched, saturated or unsaturated; or benzyl, mono- or polysubstituted or unsubstituted;
  • beta-amino ketones according to the invention are in a stereoselectively pure form, in particular in an anti-conformation according to formula Ia or a syn conformation according to formula Ib
  • the invention also relates to beta-aminoketones according to the general formula XX
  • Ri is selected from
  • C ⁇ -4 alkyl substituted or unsubstituted, branched or unbranched, saturated or unsaturated; or phenyl, mono- or polysubstituted or unsubstituted;
  • R 2 is selected from
  • R is selected from H; or C- ⁇ _ 2 alkyl, substituted or unsubstituted, saturated or unsaturated;
  • beta-amino ketones according to the invention are in a stereoselectively pure form, in particular in an anti-conformation according to formula XXa or a syn-conformation according to formula XXb
  • the compounds shown are effective analgesics.
  • alkyl or cycloalkyl radicals are understood to mean saturated and unsaturated (but not aromatic), branched, unbranched and cyclic hydrocarbons, which can be unsubstituted or mono- or polysubstituted.
  • C 3-4 -cycloalkyl stands for C3- or C4-cycloalkyl, C 3-5 -cycloalkyl for C3-, C4- or C5-cycloalkyl, C 3-6 -cycloalkyl for C3-, C4-, C5- or C6 -Cycloalkyl, C 3-7 -cycloalkyl for C3-, C4-, C5-, C6- or C7-cycloalkyl, C 3-8 -cycloalkyl for C3-, C4-, C5-, C6-, C7- or C8- Cycloalkyl, C 4-5 cycloalkyl for C4 or C5 cycloalkyl, C -6 cycloalkyl for C4, C5 or C6 cycloalkyl, C -7 cycloalkyl for C4, C5, C6 or C7 cycloalkyl , C 5-6 cycloalkyl for C5 or C6 cyclo
  • cycloalkyl also includes saturated cycloalkyls in which one or two carbon atoms have been replaced by a hetero atom, S, N or O.
  • cycloalkyl also includes, in particular, one or more, preferably mono-, unsaturated cycloalkyls without a hetero atom in the ring, as long as the cycloalkyl is not an aromatic system.
  • alkyl or cycloalkyl radicals are preferably methyl, ethyl, vinyl (ethenyl), propyl, allyl (2-propenyl), 1-propynyl, methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1, 1-dimethylethyl, Pentyl, 1, 1-dimethylpropyl, 1, 2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, hexyl, 1-methylpentyl, cyclopropyl, 2-methylcyclopropyl, cyclopropylmethyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentylmethyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, but also Adamantyl, CHF2, CF3 or CH2OH as well
  • substituents here are F, Cl and OH.
  • the hydrogen radical can also be substituted by OC-] -3- alkyl or C ⁇ _ 3 -alkyl (each one or more times substituted or unsubstituted), in particular methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, CF 3 , methoxy or Ethoxy, be replaced.
  • (CH 2 ) 3 -6 is -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -CH2-CH 2 -, -CH 2 - CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 - and CH2-CH 2 -CH2-CH 2 -CH2-CH 2 - to understand, under (CH 2 ) 1-4 is -CH 2 -, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- and -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 - to understand, etc.
  • An aryl radical is understood to mean ring systems with at least one aromatic ring but without heteroatoms in even one of the rings. Examples are phenyl, naphthyl, fluoranthenyl, fluorenyl, tetralinyl or indanyl, in particular 9H-fluorenyl or anthracenyl radicals, which can be unsubstituted or mono- or polysubstituted.
  • a heteroaryl radical is understood to mean heterocyclic ring systems with at least one unsaturated ring which contain one or more heteroatoms from the group consisting of nitrogen, oxygen and / or sulfur and can also be mono- or polysubstituted. Examples include from the group of heteroaryls furan, benzofuran, thiophene, benzothiophene, pyrrole, pyridine, pyrimidine, pyrazine, quinoline, isoquinoline, phthalazine, benzo [1, 2.5] thiadiazole, benzothiazole, indole, benzotriazole, benzodioxolane, benzodioxane, carbazole , Indole and quinazoline listed.
  • substituted - if not expressly defined otherwise means the substitution of aryl or heteroaryl with R 23 , OR 23, a halogen, preferably F and / or Cl, a CF3, a CN, a NO2, one NR 4 R 2 5, e j nem
  • the radical R " is H, a C ⁇ - j Q-alkyl, preferably a
  • Aryl or heteroaryl radical where these aryl and heteroaryl radicals themselves may not be substituted with aryl or heteroaryl radicals,
  • radicals R 24 and R 2 ⁇ , identical or different, for H, a C-
  • radicals R 24 and R 25 together denote CH 2 CH 2 CH2 ⁇ CH 2
  • the radical R 26 represents H, a C j _ ⁇ o-alkyl, preferably a an aryl or heteroaryl radical or a C j on _3-alkyl, saturated or unsaturated, or a C j _3-alkylene group bound aryl or
  • Heteroaryl radical where these aryl and heteroaryl radicals themselves may not be substituted with aryl or heteroaryl radicals.
  • the term salt is to be understood to mean any form of the active substance according to the invention in which it takes on an ionic form or is charged and is coupled to a counterion (a cation or anion) or is in solution.
  • This also includes complexes of the active ingredient with other molecules and ions, in particular complexes that are complexed via ionic interactions.
  • physiologically compatible salt with cations or bases means salts of at least one of the compounds according to the invention - usually one (deprotonated) acid - as an anion with at least one, preferably inorganic, cation, which is physiologically - in particular when used in humans and / or mammal - are compatible.
  • Particularly preferred are the salts of the alkali and alkaline earth metals but also with NH 4 + , but especially (mono-) or (di-) sodium, (mono-) or (di-) potassium, magnesium or calcium salts.
  • physiologically compatible salt with anions or acids is understood to mean salts of at least one of the compounds according to the invention - mostly protonated, for example on nitrogen - as a cation with at least one anion which is physiologically - in particular when used in humans and / or Mammal - are compatible.
  • this is understood in particular to mean the salt formed with a physiologically compatible acid, namely salts of the respective active ingredient with inorganic or organic acids which are physiologically compatible, in particular when used in humans and / or mammals.
  • physiologically acceptable salts of certain acids are salts of: hydrochloric acid, Hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, formic acid, acetic acid, oxalic acid, succinic acid, tartaric acid, mandelic acid, fumaric acid, lactic acid, citric acid, glutamic acid, 1,1-dioxo-1,2-dihydrol ⁇ 6 -benzo [d] isothiazol-3-one ( saccharin)
  • Nicotinic acid 2-, 3- or 4-aminobenzoic acid, 2,4,6-trimethylbenzoic acid, ⁇ -lipoic acid, acetylglycine, acetylsalicylic acid, hippuric acid and / or aspartic acid.
  • the hydrochloride salt is particularly preferred.
  • Ri is selected from
  • R 5 selected from OC- ⁇ - alkyl or C ⁇ -4 alkyl (each substituted or unsubstituted, branched or unbranched, saturated or unsaturated) or halogen, phenyl substituted in the para position.
  • R 4 is selected from H or CH 3 , in particular H.
  • Another object of the invention are beta-aminoketones according to general formula II
  • R 2 is selected from
  • R 3 is selected from
  • -CC alkyl substituted or unsubstituted, branched or unbranched, saturated or unsaturated; or benzyl, mono- or polysubstituted or unsubstituted;
  • R 5 is selected from
  • beta-amino ketones according to the invention are in a stereoselectively pure form, in particular in an anti-conformation according to formula IIIa or a syn-conformation according to
  • Another object of the invention are beta-aminoketones according to the general formula XXI
  • R 2 is selected from
  • R 5 is selected from
  • beta-amino ketones according to the invention are in a stereoselectively pure form, in particular in an anti-conformation according to formula XXIa or a syn-conformation according to formula XXI b
  • R 5 is selected from
  • R 2 is selected from
  • Aryl or heteroaryl each mono- or polysubstituted or unsubstituted;
  • phenyl substituted with R 6 in the para position selected from R 6 OC- alkyl, C1-4 alkyl or halogen; in particular
  • R 2 is selected from
  • beta-aminoketones according to the invention if, if they have R 3 ,
  • R 3 is selected from C 2 H 5 , CH 3 , i-propyl, tert. butyl; or benzyl, mono- or polysubstituted or unsubstituted;
  • beta-amino ketones selected from:
  • the invention further provides a process for the preparation of beta-aminoketones of the general formula I according to reaction scheme III according to the invention:
  • TMSCI is used and the reaction takes place in the presence of a base
  • step b the temperature is kept at ⁇ 0 ° C, a polar or non-polar organic solvent is used, and the reaction takes place in the presence of a Lewis acid;
  • step c the temperature is kept at ⁇ 0 ° C, a non-polar organic solvent is used, TBAF or HF are used.
  • Another object of the invention is a process for the preparation of beta-amino ketones of the general formula II according to the reaction scheme purple:
  • TMSCI is used and the reaction takes place in the presence of a base
  • step b the temperature is kept at ⁇ 0 ° C, a polar or non-polar organic solvent is used, and the reaction takes place in the presence of a Lewis acid;
  • step c the temperature is kept at ⁇ 0 ° C, a non-polar organic solvent is used, TBAF or HF are used.
  • a non-polar organic solvent is used, TBAF or HF are used.
  • step a the temperature is kept at ⁇ -78 ° C. and / or THF is used as the non-polar organic solvent and / or LDA is used as the base; and
  • step b the temperature is kept at ⁇ -78 ° C., and / or CH 2 Cl 2 is used as the polar organic solvent, and / or TiCl 4 or SnCl 4 , preferably TiCl, is used as Lewis acid; and / or particularly preferably additionally KH is used.
  • step c the temperature is kept at ⁇ -78 ° C, and / or THF is used as the non-polar organic solvent, and / or is used to adjust a pH ⁇ 7 NH F and TBAF or HF are used.
  • Another object of the invention is a process for the stereoselective production of anti-beta aminoketones of the general formula IIIa according to the reaction scheme IIIb according to the invention:
  • TMSCI and HMPA are used and the reaction takes place in the presence of a base
  • step b the temperature is kept at ⁇ -70 ° C., a polar organic solvent is used, and the reaction takes place in the presence of a Lewis acid;
  • step c the temperature is kept at ⁇ -70 ° C, a non-polar organic solvent is used, TBAF or HF are used and the reaction takes place at a pH ⁇ 7.
  • a non-polar organic solvent is used, TBAF or HF are used and the reaction takes place at a pH ⁇ 7.
  • step a the temperature is kept at ⁇ -78 ° C. and / or THF is used as the non-polar organic solvent and / or LDA is used as the base; and
  • step b the temperature is kept at ⁇ -78 ° C., and / or CH 2 Cl 2 is used as the polar organic solvent, and / or TiCl 4 or SnCl 4 , preferably TiCl, is used as Lewis acid; and / or particularly preferably additionally KH is used.
  • step c the temperature is kept at ⁇ -78 ° C, and / or THF is used as the non-polar organic solvent, and / or is used to adjust a pH ⁇ 7 NH 4 F and TBAF or HF are used.
  • the invention further provides a process for the preparation of beta-aminoketones of the general formula I according to reaction scheme IV according to the invention:
  • step c the temperature is kept at ⁇ 0 ° C, a non-polar organic solvent is used, TBAF or HF are used.
  • the invention further relates to a process for the stereoselective production of syn-beta-amino ketones of the general formula Ib according to the reaction scheme IVa according to the invention:
  • HMPA is used and the reaction takes place in the presence of a base
  • step c the temperature is kept at ⁇ -70 ° C, a non-polar organic solvent is used, TBAF or HF are used and the reaction takes place at a pH ⁇ 7.
  • Another object of the invention is a process for the preparation of beta-aminoketones of the general formula II according to the reaction scheme IVb:
  • step c the temperature is kept at ⁇ 0 ° C, a non-polar organic solvent is used, TBAF or HF are used.
  • Another object of the invention is a process for the stereoselective preparation of syn-beta-amino ketones of the general formula II b according to the reaction scheme IVc:
  • HMPA HMPA is used, and the reaction takes place in the presence of a base
  • step c the temperature is kept at ⁇ -70 ° C, a non-polar organic solvent is used, TBAF or HF are used and the reaction takes place at a pH ⁇ 7.
  • a non-polar organic solvent is used, TBAF or HF are used and the reaction takes place at a pH ⁇ 7.
  • step d the temperature is kept at ⁇ -78 ° C., and / or THF is used as the non-polar organic solvent, HMPA is used and / or a lithium base, preferably LDA, is used as the base.
  • step c the temperature is kept at ⁇ -78 ° C, and / or THF is used as the non-polar organic solvent, and / or is used to adjust a pH ⁇ 7 NH F and TBAF or HF are used.
  • Another subject is a process for the preparation of the compounds according to the invention with a free NH 2 group, in which, after completion of one of the processes III, lilac, IIIb, IV, IVa, IVb or IVc, in which R 3 is tert. Butyl corresponds, the compounds prepared are reacted with trifluoroacetic acid and the solvent is removed, so that a compound according to the invention with a free NH 2 group is formed in the form of the triflate.
  • Another subject is another process for the preparation of the compounds according to the invention with a free NH 2 group, in which, after completion of one of the processes III, purple, IIIb, IV, IVa, IVb or IVc, in which R 3 is not tert. Butyl corresponds, the compounds prepared are reacted with HCl and the solvent is removed.
  • the substances according to the invention are toxicologically harmless, so that they are suitable as active pharmaceutical ingredients in pharmaceuticals.
  • the invention therefore furthermore relates to medicaments comprising at least one beta-aminoketone according to the invention and, if appropriate, further active ingredients, auxiliaries and / or additives.
  • the medicaments according to the invention optionally contain suitable additives and / or auxiliaries, including carrier materials, fillers, solvents, diluents, dyes and / or binders, and can be used as liquid dosage forms in the form of injection solutions, drops or juices semi-solid dosage forms in the form of granules, tablets, pellets, patches, capsules, plasters or aerosols can be administered.
  • suitable additives and / or auxiliaries including carrier materials, fillers, solvents, diluents, dyes and / or binders
  • the amounts to be used depend on whether the medicinal product is orally, orally, parenterally, intravenously, intraperitoneally, intradermally, intramuscularly, intranasally, buccally, rectally or locally, for example on the skin, mucous membranes or in the eyes to be applied.
  • Preparations in the form of tablets, dragees, capsules, granules, drops, juices and syrups are suitable for oral administration, and solutions, suspensions, easily reconstitutable dry preparations and sprays are suitable for parenteral, topical and inhalative administration.
  • Compounds according to the invention in a depot, in dissolved form or in a plaster, optionally with the addition of agents which promote skin penetration, are suitable percutaneous application preparations. Formulations which can be used orally or percutaneously can release the compounds according to the invention with a delay. In principle, other active substances known to the person skilled in the art can be added to the medicaments according to the invention.
  • the amount of active ingredient to be administered to the patient varies depending on the weight of the patient, the type of application, the indication and the severity of the disease. Usually 0.005 to 1000 mg / kg, preferably 0.05 to 5 mg / kg of at least one compound according to the invention.
  • Another object of the invention is the use of a beta-amino ketone according to the invention for the manufacture of a medicament for the treatment of pain, anxiety, depression or epilepsy, in particular pain.
  • step b (scheme IIIb, method B) (AAV3)
  • the purification was carried out by crystallization from n-pentane, diethyl ether or dichloromethane at -20 ° C.
  • the ⁇ -aminoketones Ila, Ib and IIb were obtained as colorless solids.
  • Mass spectrum (El, 70 eV): m / z (rl%) 446 (1, M + ), 391 (7), 389 (7), 211 (4), 206 (27), 171 (10), 169 (7), 151 (9), 150 (100), 147 (4), 134 (4), 132 (5), 118 (14), 117 (7), 107 (7), 106 (81), 104 (9), 79 (5), 77 (5), 57 (5).
  • Mass spectrum (El, 70 eV): m / z (rl%) 423 (5.0, M + ), 368 (6), 367 (22), 306 (5), 218 (6), 206 (15), 189 (6), 161 (5), 160 (10), 151 (9), 150 (100), 147 (18), 145 (8), 134 (5), 133 (13), 132 (8), 118 (9), 117 (8), 107 (7), 106 (84), 91 (5), 57 (43).
  • Mass spectrum (El, 70 eV): m / z (rl%) 423 (25, M + ), 380 (5), 288 (10), 241 (6), 236 (11), 217 (5), 206 (13), 192 (6), 189 (10), 172 (12), 163 (5), 162 (25), 161 (8), 154 (5), 148 (8), 147 (17), 117 (6), 116 (24), 92 (8), 91 (100), 72 (27), 57 (14).
  • Mass spectrum (El, 70 eV): m / z (rl%) 446 (1, M + ), 390 (23), 389 (21), 211 (4), 207 (4), 206 (34), 184 ( 4), 182 (4), 170 (13), 169 (13), 151 (9), 150 (100), 147 (4), 134 (4), 132 (7), 118 (15), 117 ( 9), 107 (6), 106 (70), 104 (9), 77 (5), 57 (59).
  • Mass spectrum (El, 70 eV): m / z (rl%) 503 (1, M + ), 447 (5), 445 (5), 402 (4), 400 (4), 263 (5), 262 (25), 207 (15), 206 (100), 174 (4), 171 (6), 169 (6), 163 (6), 162 (37), 159 (4), 147 (5), 146 (4), 97 (4), 85 (4), 71 (6), 69 (4), 57 (48), 55 (7).
  • Mass spectrum (El, 70 eV): m / z (rl%) 436 (2, M + ), 382 (6), 381 (36), 380 (7), 379 (35), 337 (5), 335 (6), 321 (5), 211 (5), 185 (6), 171 (18), 168 (22), 166 (10), 149 (5), 141 (7), 140 (91), 124 (19), 122 (8), 108 (21), 107 (6), 104 (9), 97 (9), 96 (100), 90 (5), 79 (5), 77 (5), 71 (5), 69 (7), 57 (74).
  • cleavage methods are the following methods known from the literature with the reagents: trifluoroacetic acid (CF 3 COOH) in CH 2 CI 2 ; Trifluoroacetic acid (CF 3 COOH) and thiophenol (PhSH); HCI in methanol or ethyl acetate; aqueous HCl in THF or CH 2 CI 2 ; Trimethylsilyl iodide (Me 3 Sil) in CHCI3 or CH3CN; Aluminum chloride (AICI3), methylphenyl ether (PhOMe), CH 2 CI 2 , CH 3 NO 2 ; bromocatecholborane; Trimethylsilyl chloride (Me 3 SiCI), methylphenyl ether, CH 2 CI 2 ; Trifluoromethanesulfonic acid (CF 3 SO 3 H); Trimethylsilyl triflate (TMSOTf), PhSMe, trifluoroacetic acid (CF 3 COOH); 10% or conc.

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Abstract

Der Erfindung betrifft Beta-Aminoketone der allgemeinen Formel (I), worin R1-R4 die in der Beschreibung angegebenen Bedeutungen haben zu deren - insbesondere stereoselektiver - Herstellung, Arzneimittel enthaltend erfindungsgemässer Beta-Aminoketone zur Herstellung von Arnzneimitteln zur Behandlung von Schmerz.

Description

BETA-AMINOKETONEN ZUR BEHANDLUNG VON SCHMERZ
Der Erfindung betrifft Beta-Aminoketone, ein Verfahren zu deren - insbesondere stereoselektiver - Herstellung, Arzneimittel enthaltend erfindungsgemäße Beta-Aminoketone sowie die Verwendung erfindungsgemäßer Beta-Aminoketone zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Schmerz.
Die Behandlung chronischer und nicht chronischer Schmerzzustände hat in der Medizin eine große Bedeutung. Es besteht ein weltweiter Bedarf an gut wirksamen Schmerztherapien für eine patientengerechte und zielorientierte Behandlung chronischer und nicht chronischer Schmerzzustände, wobei hierunter die erfolgreiche und zufriedenstellende Schmerzbehandlung für den Patienten zu verstehen ist. Dies zeigt sich in der großen Anzahl von wissenschaftlichen Arbeiten, die auf dem Gebiet der angewandten Analgetik bzw. der Grundlagenforschung zur Nociception in letzter Zeit erschienen sind.
Ein bekanntes Therapeutikum zur Behandlung starker Schmerzen ist Tramadolhydrochlorid - (1 RS,2RS)-2-[(Dimethylamino)methyl]-1 -(3-meth- oxyphenyl)cyclohexanol, Hydrochlorid. Aminomethyl-Aryl-Cyclohexanol- Derivate wie das Tramadol ((1RS, 2RS)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3- methoxy-phenyl)-cyclo-hexanol, Hydrochlorid) können entsprechend eine analgetische Wirkung besitzen, aber auch hydroxylierte Tramadol-Derivate, wie sie z.B. in EP 753506 A1 beschrieben sind, oder sie können als Intermediate zur Herstellung von analgetisch wirksamen Substanzen verwendet werden (wie z.B. 4- oder 5-substituierte Tramadol-Analoga, die in der EP 753 506 A1 oder EP 780 369 A1 beschrieben sind). Gerade Tramadol nimmt unter den zentralwirksamen Analgetika insofern eine Sonderstellung ein, daß dieser Wirkstoff eine starke Schmerzhemmung ohne die für Opioide bekannten Nebenwirkungen hervorruft (J. Pharmacol. Exptl. Ther. 267, 331 (1993)), wobei sowohl die Enantiomeren von Tramadol als auch die Enantiomeren der Tramadolmetaboiite an der analgetischen Wirkung beteiligt sind (J. Pharmacol. Exp. Ther. 260, 275 (1992)).
Es besteht aber noch Bedarf an weiteren Schmerzmitteln.
Gegenstand der Erfindung sind daher Beta-Aminoketone gemäß der allgemeinen Formel I
Figure imgf000003_0001
I
, worin
Ri ausgewählt ist aus
Cι-4-A!kyl, substituiert oder unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt; oder Phenyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
R2 ausgewählt ist aus
H; C-ι-4-Alkyl, substituiert oder unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt; über eine (CH2)n- Gruppe (mit n = 0, 1 oder 2) gebundenem Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
R3 ausgewählt ist aus
Cι_4-Alkyl, substituiert oder unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt; oder Benzyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
und R ausgewählt ist aus
H; oder C -2-Alkyl, substituiert oder unsubstituiert, gesättigt oder ungesättigt;
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; in dargestellter Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.
Besonders bevorzugt ist es, wenn diese erfindungsgemäßen Beta- Aminoketone in einer stereoselektiv reinen Form, insbesondere in einer anti-Konformation gemäß Formel la oder einer syn-Konformation gemäß Formel Ib
Figure imgf000005_0001
lb
vorliegen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind auch Beta-Aminoketone gemäß der allgemeinen Formel XX
Figure imgf000005_0002
, worin
Ri ausgewählt ist aus
Cι-4-Alkyl, substituiert oder unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt; oder Phenyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
R2 ausgewählt ist aus
H; C-ι-4-Alkyl, substituiert oder unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt; über eine (CH2)n- Gruppe (mit n = 0, 1 oder 2) gebundenem Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
und R ausgewählt ist aus H; oder C-ι_2-Alkyl, substituiert oder unsubstituiert, gesättigt oder ungesättigt;
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; in dargestellter Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.
Besonders bevorzugt ist es, wenn diese erfindungsgemäßen Beta- Aminoketone in einer stereoselektiv reinen Form, insbesondere in einer anti-Konformation gemäß Formel XXa oder einer syn-Konformation gemäß Formel XXb
Figure imgf000006_0001
XXa
Figure imgf000006_0002
XXb
vorliegen.
Die gezeigten Verbindungen sind wirksame Analgetika.
Im Sinne dieser Erfindung versteht man unter Alkyl- bzw. Cykloalkyl-Resten gesättigte und ungesättigte (aber nicht aromatische), verzweigte, unverzweigte und cyclische Kohlenwasserstoffe, die unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können. Dabei steht Cι-2-Alkyl für C1- oder C2-Alkyl, Cι-3-Alkyl für C1-, C2- oder C3-Alkyl, C1-4-Alkyl für C1-, C2-, C3- oder C4-Alkyl, C1-5-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4- oder C5-Alkyl, C1-6-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5- oder C6-Alkyl, C1-7-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6- oder C7-Alkyl, Cι-8-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7- oder C8-Alkyl, Cι-10-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8,- C9- oder C10-Alkyl und C- δ-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8,- C9-, C10-, C11-, C12-, C13-, C14-, C15-, C16-, C17- oder C18-Alkyl. Weiter steht C3-4-Cycloalkyl für C3- oder C4-Cycloalkyl, C3-5-Cycloalkyl für C3-, C4- oder C5-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkyl für C3-, C4-, C5- oder C6-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl für C3-, C4-, C5-, C6- oder C7-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkyl für C3-, C4-, C5-, C6-, C7- oder C8-Cycloalkyl, C4-5-Cycloalkyl für C4- oder C5- Cycloalkyl, C -6-Cycloalkyl für C4-, C5- oder C6-Cycloalkyl, C -7-Cycloalkyl für C4-, C5-, C6- oder C7-Cycloalkyl, C5-6-Cycloalkyl für C5- oder C6- Cycloalkyl und Cs-7-Cycloalkyl für C5-, C6- oder C7-Cycloalkyl. In Bezug auf Cycloalkyl umfaßt der Begriff auch gesättigte Cycloalkyle, in denen ein oder 2 Kohlenstoffatome durch ein Heteroatom, S, N oder O ersetzt sind. Unter den Begriff Cycloalkyl fallen aber insbesondere auch ein- oder mehrfach, vorzugsweise einfach, ungesättigte Cycloalkyle ohne Heteroatom im Ring, solange das Cycloalkyl kein aromatisches System darstellt. Vorzugsweise sind die Alkyl- bzw. Cykloalkyl-Reste Methyl, Ethyl, Vinyl (Ethenyl), Propyl, Allyl (2-Propenyl), 1-Propinyl, Methylethyl, Butyl, 1- Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1 ,1-Dimethylethyl, Pentyl, 1 ,1-Di- methylpropyl, 1 ,2-Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, Hexyl, 1- Methylpentyl, Cyclopropyl, 2-Methylcyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, aber auch Adamantyl, CHF2, CF3 oder CH2OH sowie
Pyrazolinon, Oxopyrazolinon, [1 ,4]Dioxan oder Dioxolan. Dabei versteht man im Zusammenhang mit Alkyl und Cycloalkyl - solange dies nicht ausdrücklich anders definiert ist - unter dem Begriff substituiert im Sinne dieser Erfindung die Substitution mindestens eines (gegebenenfalls auch mehrerer) Wasserstoffreste(s) durch F, Cl, Br, I, NH2, SH oder OH, wobei unter „mehrfach substituiert" bzw. „substituiert" bei mehrfacher Substitution zu verstehen ist, daß die Substitution sowohl an verschiedenen als auch an gleichen Atomen mehrfach mit den gleichen oder verschiedenen Substituenten erfolgt, beispielsweise dreifach am gleichen C-Atom wie im Falle von CF3 oder an verschiedenen Stellen wie im Falle von -CH(OH)-CH=CH-CHCI2. Besonders bevorzugte Substituenten sind hier F, Cl und OH. In Bezug auf Cycloalkyl kann der Wasserstoffrest auch durch OC-]-3-Alkyl oder Cι_3-Alkyl (jeweils ein- oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert), insbesondere Methyl, Ethyl, n-Propyl, i- Propyl, CF3, Methoxy oder Ethoxy, ersetzt sein.
Unter dem Begriff (CH2)3-6 ist -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2- CH2-CH2-CH2-CH2- und CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- zu verstehen, unter (CH2)1-4 ist -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- und -CH2-CH2-CH2-CH2- zu verstehen, etc.
Unter einem Aryl-Rest werden Ringsysteme mit mindestens einem armomatischen Ring aber ohne Heteroatome in auch nur einem der Ringe verstanden. Beispiele sind Phenyl-, Naphthyl-, Fluoranthenyl-, Fluorenyl-, Tetralinyl- oder Indanyl, insbesondere 9H-Fluorenyl- oder Anthracenyl- Reste, die unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können.
Unter einem Heteroaryl-Rest werden heterocyclische Ringsysteme mit mindestens einem ungesättigten Ring verstanden, die ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel enthalten und auch einfach oder mehrfach substituiert sein können. Beispielhaft seien aus der Gruppe der Heteroaryle Furan, Benzofuran, Thiophen, Benzothiophen, Pyrrol, Pyridin, Pyrimidin, Pyrazin, Chinolin, Isochinolin, Phthalazin, Benzo[1 ,2,5 ]thiadiazol, Benzothiazol, Indol, Benzotriazol, Benzodioxolan, Benzodioxan, Carbazol, Indol und Chinazolin aufgeführt. Dabei versteht man im Zusammenhang mit Aryl und Heteroaryl unter substituiert - wenn nicht ausdrücklich anders definiert - die Substitution des Aryls oder Heteroaryls mit R23, OR23 einem Halogen, vorzugsweise F und/oder Cl, einem CF3, einem CN, einem NO2, einem NR 4R25, ejnem
C^.g-Alkyl (gesättigt), einem C-j.ß-Alkoxy, einem C .ß-Cycloalkoxy, einem
C .ß-Cycloalkyl oder einem C2_ρ-Alkylen.
Dabei steht der Rest R" für H, einen C^-jQ-Alkyl-, vorzugsweise einen
C-]_g-Alkyl-, einen Aryl- oder Heteroaryl- oder für einen über C<|_3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder eine Ci. -Alkylen-Gruppe gebundenen
Aryl- oder Heteroaryl-Rest, wobei diese Aryl und Heteroarylreste nicht selbst mit Aryl- oder Heteroaryl-Resten substituiert sein dürfen,
die Reste R24 und R2^, gleich oder verschieden, für H, einen C-|_iQ-Alkyl-, vorzugsweise einen C-j.ß-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über C-j_3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder eine C-^-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest bedeuten, wobei diese Aryl und Heteroarylreste nicht selbst mit Aryl- oder Heteroaryl-Resten substituiert sein dürfen,
oder die Reste R24 und R25 bedeuten zusammen CH2CH2θCH2CH2,
CH2CH2NR26CH2CH2 oder (CH2)3_ß, und
der Rest R26 für H, einen C-j_ιo-Alkyl-, vorzugsweise einen
Figure imgf000009_0001
einen Aryl-, oder Heteroaryl- Rest oder für einen über C-j_3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder eine Cj_3-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder
Heteroaryl-Rest, wobei diese Aryl und Heteroarylreste nicht selbst mit Aryl- oder Heteroaryl-Resten substituiert sein dürfen. Unter dem Begriff Salz ist jegliche Form des erfindungsgemäßen Wirkstoffes zu verstehen, in dem dieser eine ionische Form annimmt bzw. geladen ist und mit einem Gegenion (einem Kation oder Anion) gekoppelt ist bzw. sich in Lösung befindet. Darunter sind auch Komplexe des Wirkstoffes mit anderen Molekülen und Ionen zu verstehen, insbesondere Komplexe, die über ionische Wechselwirkungen komplexiert sind. Insbesondere versteht man darunter physiologisch verträgliche Salze mit Kationen oder Basen und physiologisch verträgliche Salze mit Anionen oder Säuren.
Unter dem Begriff des physiologisch verträglichen Salzes mit Kationen oder Basen versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen - meist einer (deprotonierten) Säure - als Anion mit mindestens einem, vorzugsweise anorganischen, Kation, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - verträglich sind. Besonders bevorzugt sind die Salze der Alkali- und Erdalkalimetalle aber auch mit NH4 +, insbesondere aber (Mono-) oder (Di-) Natrium-, (Mono-) oder (Di-) Kalium-, Magnesium- oder Calzium- Salze.
Unter dem Begriff des physiologisch verträglichen Salzes mit Anionen oder Säuren versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen - meist, beispielsweise am Stickstoff, protoniert - als Kation mit mindestens einem Anion, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - veträglich sind. Insbesondere versteht man darunter im Sinne dieser Erfindung das mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildete Salz, nämlich Salze des jeweiligen Wirkstoffes mit anorganischen bzw. organischen Säuren, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - verträglich sind. Beispiele für physiologisch verträgliche Salze bestimmter Säuren sind Salze der: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, 1,1-Dioxo-1,2- dihydrol λ6-benzo[d]isothiazol-3-on (Saccharinsäure),
Monomethylsebacinsäure, 5-Oxo-prolin, Hexan-1-sulfonsäure,
Nicotinsäure, 2-, 3- oder 4-Aminobenzoesäure, 2,4,6-Trimethyl- benzoesäure, α-Liponsäure, Acetylglycin, Acetylsalicylsäure, Hippursäure und/oder Asparaginsäure. Besonders bevorzugt ist das Hydrochlorid-Salz.
Es ist für die vorgenannten erfindungsgemäßen Beta-Aminoketone besonders bevorzugt, wenn
Ri ausgewählt ist aus
Methyl, Ethyl, iso-Propyl oder mit R5 in para Stellung substituiertem Phenyl;
insbesondere aus Methyl, Ethyl, iso-Propyl; oder mit R5 ausgewählt aus OC-ι- -Alkyl oder Cι-4-Alkyl (jeweils substituiert oder unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt) oder Halogen, in para Stellung substituiertem Phenyl.
Es ist für die vorgenannten erfindungsgemäßen Beta-Aminoketone besonders bevorzugt, wenn
R4 ausgewählt ist aus H oder CH3, insbesondere H.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Beta-Aminoketone gemäß der allgemeinen Formel II
Figure imgf000012_0001
, worin R2 ausgewählt ist aus
H; Cι_4-Alkyl, substituiert oder unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt; über eine (CH2)n- Gruppe (mit n = 0, 1 oder 2) gebundenem Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
R3 ausgewählt ist aus
Cι- -Alkyl, substituiert oder unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt; oder Benzyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
R5 ausgewählt ist aus
OCι- -Alkyl oder Cι- -Alkyl (jeweils substituiert oder unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt) oder Halogen,
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; in dargestellter Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate. Besonders bevorzugt ist es, wenn diese erfindungsgemäßen Beta- Aminoketone in einer stereoselektiv reinen Form, insbesondere in einer anti-Konformation gemäß Formel lla oder einer syn-Konformation gemäß
Formel llb
lla
Figure imgf000013_0002
llb
vorliegen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Beta-Aminoketone gemäß der allgemeinen Formel XXI
Figure imgf000013_0003
XXI
, worin R2 ausgewählt ist aus
H; Cι- -Alkyl, substituiert oder unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt; über eine (CH2)n- Gruppe (mit n = 0, 1 oder 2) gebundenem Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; und
R5 ausgewählt ist aus
OCι-4-Alkyl oder Cι- -Alkyl (jeweils substituiert oder unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt) oder Halogen,
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; in dargestellter Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.
Besonders bevorzugt ist es, wenn diese erfindungsgemäßen Beta- Aminoketone in einer stereoselektiv reinen Form, insbesondere in einer anti-Konformation gemäß Formel XXIa oder einer syn-Konformation gemäß Formel XXI b
Figure imgf000014_0001
XXIa
Figure imgf000014_0002
XXIb vorliegen.
Es ist für die vorgenannten erfindungsgemäßen Beta-Aminoketone besonders bevorzugt, wenn, soweit R5 zutrifft
R5 ausgewählt ist aus
Fluor, Chlor, Brom, lod, Methyl, Ethyl, iso- Propyl, iso-Butyl tert.-Butyl, Methoxy oder Ethoxy;
insbesondere aus Brom, lod, tert.-Butyl oder Methoxy;
vorzugsweise Brom.
Es ist für die vorgenannten erfindungsgemäßen Beta-Aminoketone besonders bevorzugt, wenn,
R2 ausgewählt ist aus
Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
insbesondere aus Phenyl, Furyl, Thiophenyl oder Pyridin, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
vorzugsweise aus unsubstituiertem Phenyl, Furyl, Thiophenyl oder Pyridin oder aus mit R6 in para-Stellung substituiertem Phenyl, mit R6 ausgewählt aus OC- -Alkyl, C1-4-Alkyl oder Halogen; insbesondere
Methoxy, Ethoxy, OCF3, Methyl, Ethyl, tert. Butyl, i-
Propyl, CF3, F, Cl, Br I; vorzugsweise Methoxy und Methyl.
Es ist für die vorgenannten erfindungsgemäßen Beta-Aminoketone auch besonders bevorzugt, wenn,
R2 ausgewählt ist aus
H; C3- -Alkyl, substituiert oder unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt; oder Benzyl, Phenyl, Pyridin, Thiophenyl oder Furyl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
insbesondere aus H; unsubstituiertem iso-Propyl; unsubstituiertem Phenyl, Furyl, Thiophenyl oder Pyridin oder aus mit R6 in para-Stellung substituiertem Phenyl, mit R6 ausgewählt aus
OCι- -Alkyl, C1-4-Alkyl oder Halogen; insbesondere
Methoxy, Ethoxy, OCF3, Methyl, Ethyl, tert. Butyl, i-
Propyl, CF3, F, Cl, Br I; vorzugsweise Methoxy und Methyl.
Es ist für die vorgenannten erfindungsgemäßen Beta-Aminoketone besonders bevorzugt, wenn, sofern sie R3 aufweisen,
R3 ausgewählt ist aus C2H5, CH3, i-Propyl, tert. Butyl; oder Benzyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
insbesondere tert. Butyl oder unsubstituiertem Benzyl;
vorzugsweise tert. Butyl.
Ein besonders bevorzugter Gegenstand sind erfindungsgemäße Beta- Aminoketone ausgewählt aus:
[5-(4-tert-Butyl-phenyl)-1-isopropyl-2-methyl-3-oxo-pentyl]- carbamidsäurebenzylester,
[1-Benzyl-5-(4-brom-phenyl)-2-methyl-3-oxo-pentylj- carbamidsäurebenzylester,
[5-(4-Bromo-phenyl)-2-methyl-3-oxo-1-phenyl-pentyl]- carbamidsäure- tert-butylester,
[5-(4-Bromo-phenyl)-1-furan-2-yl-2-methyl-3-oxo-pentyl]- carbamidsäure-tert-butylester,
[5-(4-Bromo-phenyl)-1-(4-tert-butyl-phenyl)-2-methyl-3-oxo-pentyl]- carbamidsäure-tert-butylester,
[5-(4-Bromo-phenyl)-1-(4-methoxy-phenyl)-2-methyl-3-oxo-pentyl]- carbamidsäure-tert-butylester,
[5-(4-Bromo-phenyl)-2-methyl-3-oxo-1-p-tolyl-pentyI]- carbamidsäure- tert-butylester,
[5-(4-Bromo-phenyl)-2-methyl-3-oxo-pentyl]-carbamidsäure-tert- butylester,,
[5-(4-tert-Butyl-phenyl)-1-furan-2-yl-2-methyl-3-oxo-pentyl]- carbamidsäure-tert-butylester,
[5-(4-Methoxy-phenyl)-2-methyl-3-oxo-1-phenyl-pentyl]-carbamidsäure- tert-butylester,
(2-Methyl-3-oxo-1-phenyl-heptyl)-carbamidsäure-tert-butylester [5-(4-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-3-oxo-1-phenyl-pentyl]-carbamidsäure- tert-butyl ester.
[5-(4-Methoxyphenyl)-2-methyl-3-oxo-1-(4-trifluoromethyl- phenyl)pentyl]carbamidsäure-j;et -butylester
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; in dargestellter Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.
In der pharmazeutischen Industrie sind zunehmend stereoisomerenreine Verbindungen von besonderer Bedeutung. Diese können völlig unterschiedliche Wirkungen entfalten. Daher ist ein besonderer Kern dieser Erfindung ein Verfahren, mit dem genau dies erreicht werdenm kann, nämlich eine hoch stereoselektive Synthese. Die Verfahren können aber natürlich auch unselektiv zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwandt werden.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von erfindungsgemäßen Beta-Aminoketonen der allgemeinen Formel I nach Reaktionschema III:
Figure imgf000018_0001
, worin GSi = tert.-Hexyl-(CH2)2Si ist, dadurch gekennzeichnet, daß in Schritt a: die Temperatur bei < -70°C gehalten wird, ein unpolares organisches Lösungsmittel verwendet wird,
TMSCI eingesetzt wird und die Reaktion in Gegenwart einer Base stattfindet;
in Schritt b: die Temperatur bei < 0°C gehalten wird, ein polares oder unpolares organisches Lösungsmittel verwendet wird, und die Reaktion in Gegenwart einer Lewis-Säure stattfindet;
in Schritt c: die Temperatur bei < 0°C gehalten wird, einunpolares organisches Lösungsmittel verwendet wird, TBAF oder HF eingesetzt werden.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von erfindungsgemäßen Beta-Aminoketonen der allgemeinen Formel II nach Reaktionschema lila:
Figure imgf000020_0001
Schritt a
Figure imgf000020_0003
Figure imgf000020_0002
lila
, worin GSi = tert.-Hexyl-(CH2)2Si ist, dadurch gekennzeichnet, daß in Schritt a: die Temperatur bei < -70°C gehalten wird, ein unpolares organisches Lösungsmittel verwendet wird,
TMSCI eingesetzt wird und die Reaktion in Gegenwart einer Base stattfindet;
in Schritt b: die Temperatur bei < 0°C gehalten wird, ein polares oder unpolares organisches Lösungsmittel verwendet wird, und die Reaktion in Gegenwart einer Lewis-Säure stattfindet;
in Schritt c: die Temperatur bei < 0°C gehalten wird, ein unpolares organisches Lösungsmittel verwendet wird, TBAF oder HF eingesetzt werden. Für das Reaktionsschema III oder lila ist es besonders bevorzugt, daß
in Schritt a: die Temperatur bei < -78°C gehalten wird, und/oder als unpolares organisches Lösungsmittel THF verwendet wird, und/oder als Base LDA verwendet wird; und
TMSCI eingesetzt wird;
und/oder
in Schritt b: die Temperatur bei < -78°C gehalten wird, und/oder als polares organisches Lösungsmittel CH2CI2 verwendet wird, und/oder als Lewis-Säure TiCI4 oder SnCI4, vorzugsweise TiCI verwendet wird; und/oder besonders bevorzugt zusätzlich KH eingesetzt wird.
und/oder
in Schritt c: die Temperatur bei < -78°C gehalten wird, und/oder als unpolares organisches Lösungsmittel THF verwendet wird, und/oder zur Einstellung eines ph < 7 NH F verwendet wird und TBAF oder HF eingesetzt werden.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur stereoselektiven Herstellung von erfindungsgemäßen anti-Beta- Aminoketonen der allgemeinen Formel lla nach Reaktionschema lllb:
Figure imgf000022_0001
Schritt a
Figure imgf000022_0003
Figure imgf000022_0002
lllb
, worin GSi = tert.-Hexyl-(CH2)2Si ist, dadurch gekennzeichnet, daß in Schritt a: die Temperatur bei < -70°C gehalten wird, ein unpolares organisches Lösungsmittel verwendet wird,
TMSCI und HMPA eingesetzt werden und die Reaktion in Gegenwart einer Base stattfindet;
in Schritt b: die Temperatur bei < -70°C gehalten wird, ein polares organisches Lösungsmittel verwendet wird, und die Reaktion in Gegenwart einer Lewis-Säure stattfindet;
in Schritt c: die Temperatur bei < -70°C gehalten wird, ein unpolares organisches Lösungsmittel verwendet wird, TBAF oder HF eingesetzt werden und die Reaktion bei einem pH < 7 stattfindet. Für das Reaktionsschema lllb ist es besonders bevorzugt, daß
in Schritt a: die Temperatur bei < -78°C gehalten wird, und/oder als unpolares organisches Lösungsmittel THF verwendet wird, und/oder als Base LDA verwendet wird; und
TMSCI und HMPA eingesetzt werden;
und/oder
in Schritt b: die Temperatur bei < -78°C gehalten wird, und/oder als polares organisches Lösungsmittel CH2CI2 verwendet wird, und/oder als Lewis-Säure TiCI4 oder SnCI4, vorzugsweise TiCI verwendet wird; und/oder besonders bevorzugt zusätzlich KH eingesetzt wird.
und/oder
in Schritt c: die Temperatur bei < -78°C gehalten wird, und/oder als unpolares organisches Lösungsmittel THF verwendet wird, und/oder zur Einstellung eines ph < 7 NH4F verwendet wird und TBAF oder HF eingesetzt werden.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von erfindungsgemäßen Beta-Aminoketonen der allgemeinen Formel I nach Reaktionschema IV:
Figure imgf000024_0001
IV
, worin GSi = tert.-Hexyl-(CH2)2Si ist, dadurch gekennzeichnet, daß in Schritt d: die Temperatur bei < 0°C gehalten wird, ein unpolares organisches Lösungsmittel verwendet wird, und die Reaktion in Gegenwart einer Base stattfindet;
in Schritt c: die Temperatur bei < 0°C gehalten wird, ein unpolares organisches Lösungsmittel verwendet wird, TBAF oder HF eingesetzt werden.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur stereoselektiven Herstellung von erfindungsgemäßen syn-Beta- Aminoketonen der allgemeinen Formel Ib nach Reaktionschema IVa:
Figure imgf000025_0001
Vlllb
IVa
, worin GSi = tert.-Hexyl-(CH2)2Si ist, dadurch gekennzeichnet, daß in Schritt d: die Temperatur bei < -70°C gehalten wird, ein unpolares organisches Lösungsmittel verwendet wird,
HMPA eingesetzt wird und die Reaktion in Gegenwart einer Base stattfindet;
in Schritt c: die Temperatur bei < -70°C gehalten wird, ein unpolares organisches Lösungsmittel verwendet wird, TBAF oder HF eingesetzt werden und die Reaktion bei einem pH < 7 stattfindet. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von erfindungsgemäßen Beta-Aminoketonen der allgemeinen Formel II nach Reaktionschema IVb:
Figure imgf000026_0001
IVb
, worin GSi = tert.-Hexyl-(CH2)2Si ist, dadurch gekennzeichnet, daß in Schritt d: die Temperatur bei < 0°C gehalten wird, ein unpolares organisches Lösungsmittel verwendet wird, und die Reaktion in Gegenwart einer Base stattfindet;
in Schritt c: die Temperatur bei < 0°C gehalten wird, ein unpolares organisches Lösungsmittel verwendet wird, TBAF oder HF eingesetzt werden. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur stereoselektiven Herstellung von erfindungsgemäßen syn-Beta- Aminoketonen der allgemeinen Formel II b nach Reaktionschema IVc:
Figure imgf000027_0001
IVc
, worin GSi = tert.-Hexyl-(CH2)2Si ist, dadurch gekennzeichnet, daß in Schritt d: die Temperatur bei < -70°C gehalten wird, ein unpolares organisches Lösungsmittel verwendet wird,
HMPA eingesetzt wird, und die Reaktion in Gegenwart einer Base stattfindet;
in Schritt c: die Temperatur bei < -70°C gehalten wird, ein unpolares organisches Lösungsmittel verwendet wird, TBAF oder HF eingesetzt werden und die Reaktion bei einem pH < 7 stattfindet. Für das Reaktionsschema IV, IVa, IVb und IVc ist es besonders bevorzugt, wenn
in Schritt d: die Temperatur bei < -78°C gehalten wird, und/oder als unpolares organisches Lösungsmittel THF verwendet wird, HMPA eingesetzt wird und/oder als Base eine Lithiumbase, bevorzugt LDA eingesetzt wird.
und/oder
in Schritt c: die Temperatur bei < -78°C gehalten wird, und/oder als unpolares organisches Lösungsmittel THF verwendet wird, und/oder zur Einstellung eines ph < 7 NH F verwendet wird und TBAF oder HF eingesetzt werden.
Ein weiterer Gegenstand ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen mit freier NH2-Gruppe, bei dem nach Abschluß eines der Verfahren III, lila, lllb, IV, IVa, IVb oder IVc, bei dem R3 tert. Butyl entspricht, die hergestellten Verbindungen mit Trifluoressigsäure umgesetzt werden und das Lösungsmittel entfernt wird, so daß eine erfindungsgemäße Verbindung mit freier NH2-Gruppe in Form des Triflats entsteht.
Ein weiterer Gegenstand ist ein anderes Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen mit freier NH2-Gruppe, bei dem nach Abschluß eines der Verfahren III, lila, lllb, IV, IVa, IVb oder IVc, bei dem R3 nicht tert. Butyl entspricht, die hergestellten Verbindungen mit HCI umgesetzt werden und das Lösungsmittel entfernt wird. Die erfindungsgemäßen Substanzen sind toxikologisch unbedenklich, so daß sie sich als pharmazeutischer Wirkstoff in Arzneimitteln eignen. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind daher Arzneimittel enthaltend wenigstens ein erfindungsgemäßes Beta-Aminoketon sowie gegebenenfalls weitere Wirkstoffe, Hilfstoffe und/oder Zusatzstoffe.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten neben mindestens einer erfindungsgemäßen substituierten Verbindung gegebenenfalls geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe, so auch auch Trägermaterialien, Füllstoffe, Lösungsmittel, Verdünnungsmittel, Farbstoffe und/oder Bindemittel und können als flüssige Arzneiformen in Form von Injektionslösungen, Tropfen oder Säfte, als halbfeste Arzneiformen in Form von Granulaten, Tabletten, Pellets, Patches, Kapseln, Pflaster oder Aerosolen verabreicht werden. Die Auswahl der Hilfsstoffe etc. sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängen davon ab, ob das Arzneimittel oral, peroral, parenteral, intravenös, intraperitoneal, intradermal, intramuskulär, intranasal, buccal, rektal oder örtlich, zum Beispiel auf die Haut, die Schleimhäute oder in die Augen, appliziert werden soll. Für die orale Applikation eignen sich Zubereitungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Tropfen, Säften und Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen sowie Sprays. Erfindungsgemäße Verbindungen in einem Depot, in gelöster Form oder in einem Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die Hautpenetration fördernden Mitteln, sind geeignete perkutane Applikationszubereitungen. Oral oder perkutan anwendbare Zubereitungsformen können die erfindungsgemäßen Verbindungen verzögert freisetzen. Prinzipiell können den erfindungsgemäßen Arzneimitteln andere dem Fachmann bekannte weitere Wirkstoffe zugesetzt werden.
Die an den Patienten zu verabreichende Wirkstoffmenge variiert in Abhängigkeit vom Gewicht des Patienten, von der Applikationsart, der Indikation und dem Schweregrad der Erkrankung. Üblicherweise werden 0,005 bis 1000 mg/kg, bevorzugt 0,05 bis 5 mg/kg wenigstens einer erfindungsgemäßen Verbindung appliziert.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung die Verwendung eines erfindungsgemäßen Beta-Aminoketons zur Herstellung eines Arzneimittel zur Behandlung von Schmerz, Anxiety, Depression oder Epilepsie, insbesondere Schmerz.
Im folgenden wird die Erfindung weiter durch Beispiele erläutert, ohne sie darauf zu beschränken.
Beispiele
Die folgenden Beispiele zeigen erfindungsgemäße Verfahren und hergestellte Verbindungen:
Dabei gelten generell folgende Angaben:
Die eingesetzten Chemikalien und Lösungsmittel wurden kommerziell bei den herkömmlichen Anbietern erworben (Acros, Avocado, Aldrich, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI etc. oder synthetisiert).
Beispiel 1:
Nach den oben im Hauptteil genannten Verfahren, insbesondere nach den Verfahren lila und IVa und IVc wurden - insbesondere unter den bevorzugten Bedingungen - die folgenden Substanzen hergestellt:
[5-(4-tert-Butyl-phenyl)-1-isopropyl-2-methyl-3-oxo-pentyl]- carbamidsäurebenzylester, [1-Benzyl-5-(4-brom-phenyl)-2-methyl-3-oxo-pentyl]- carbamidsäurebenzylester,
[5-(4-Bromo-phenyl)-2-methyl-3-oxo-1-phenyl-pentyl]- carbamidsäure- tert-butylester,
[5-(4-Bromo-phenyl)-1-furan-2-yl-2-methyl-3-oxo-pentyl]- carbamidsäure-tert-butylester,
[5-(4-Bromo-phenyl)-1-(4-tert-butyl-phenyl)-2-methyI-3-oxo-pentyl]- carbamidsäure-tert-butylester,
[5-(4-Bromo-phenyl)-1-(4-methoxy-phenyl)-2-methyl-3-oxo-pentyl]- carbamidsäure-tert-butylester,
[5-(4-Bromo-phenyl)-2-methyl-3-oxo-1-p-tolyl-pentyl]- carbamidsäure- tert-butylester,
[5-(4-Bromo-phenyl)-2-methyl-3-oxo-pentylj- carbamidsäure-tert- butylester,
[5-(4-tert-Butyl-phenyl)-1-furan-2-yl-2-methyl-3-oxo-pentyl]- carbamidsäure-tert-butylester,
[5-(4-Methoxy-phenyl)-2-methyl-3-oxo-1-phenyl-pentyl]-carbamidsäure- tert-butylester,
[ (2-Methyl-3-oxo-1-phenyl-heptyl)-carbamidsäure-tert-butylester
[5-(4-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-3-oxo-1-phenyl-pentyl]-carbamidsäure- tert-butyl ester. • [5-(4-Methoxyphenyl)-2-methyl-3-oxo-1 -(4-trifluoromethyl- phenyl)pentyl]carbamidsäure-te/τ;-butylester
Vorschriften
Allgemeine Arbeitsvorschrift für Schritt a (lllb) (AAV1)
Zu 1.2 Äquivalenten LDA (in 5 ml abs. THF und 1.15 ml abs. HMPA pro mmol Diisopropylamin) wurde unter Schutzgasatmosphäre bei -78 °C ein Äquivalent Keton X (verdünnt mit 1 ml abs. THF pro mmol) zugetropft. Anschliessend (8 - 12 Minuten) wurden 1.4 Äquivalente Tnmethylsilylchlorid unverdünnt zugegeben. Nach Erwärmen auf Raumtemperatur (ca. 1 Stunde) wurde überschüssige Base durch Zugabe von gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung zerstört. Der Silylenolether wurde mit n-Pentan extrahiert und die organische Phase mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Trocknen über Magnesiumsulfat, Filtration und Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer lieferte den rohen Silylenolether Xla. Allgemeine Arbeitsvorschrift für Schritt b (Schema lllb, Methode A) (AAV2)
Zu einer Lösung von 1.1 Äquivalenten α-(Λ/-Alkoxycarbonyl)amin Sulfon Xlla in abs. Dichlormethan (5 ml abs. CH2CI2 pro mmol) gab man 1.2 Äquivalente KH und rührte für eine Stunde bei Raumtemperatur. Nach Abkühlen der Lösung auf -78 °C gab man tropfenweise 1.5 Äquivalente einer 1.0 N Titantetrachlorid-Dichlormethan-Lösung hinzu. Nach 20 Minuten kühlte man auf -90 °C ab und gab tropfenweise über 15 Minuten ein Äquivalent des (S,Z)-Silylenolethers Xla verdünnt mit abs. Dichlormethan (1 ml abs. CH2CI2 pro mmol) hinzu. Nach Rühren für 75 Minuten, wobei die Temperatur wieder auf -78 °C ansteigt, wurde die Reaktion durch tropfenweise Zugabe einer wässrigen, gesättigten Natriumhydrogencarbonat-Lösung beendet. Die auf Raumtemperatur erwärmte Lösung wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat, Filtration und Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer wurde das Produkt Xllla mittels Säulenchromatographie gereinigt.
Allgemeine Arbeitsvorschrift für Schritt b (Schema lllb, Methode B) (AAV3)
Zu einer Lösung von 1.1 Äquivalenten α-(Λ/-Alkoxycarbonyl)amin Sulfon Xlla in abs. Dichlormethan (5 ml abs. CH2CI2 pro mmol) gab man bei -78 °C tropfenweise 1.5 Äquivalente einer 1.0 N Titantetrachlorid- Dichlormethan-Lösung oder einer 0.5 N Zinntetrachlorid-Dichlormethan- Lösung hinzu und rührte für 20 Minuten. Nach Abkühlen auf -90 °C gab man tropfenweise über 15 Minuten ein Äquivalent des (S,Z)-Silylenolethers Xla verdünnt mit abs. Dichlormethan (1 ml abs. CH2CI2 pro mmol) hinzu. Nach Rühren für 75 Minuten, wobei die Temperatur wieder auf -78 °C anstieg, wurde die Reaktion durch tropfenweise Zugabe wässriger, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung beendet. Die auf Raumtemperatur erwärmte Lösung wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat, Filtration und Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer wurde das Produkt Xllla mittels Säulenchromatographie gereinigt.
Allgemeine Arbeitsvorschrift für Schritt d (Schema IVa, IVc) (AAV4)
Zu 2.5 Äquivalenten LDA in abs. Tetrahydrofuran (in 5 ml abs. THF und 1.15 ml abs. HMPA pro mmol Diisopropylamin) wurde unter Schutzgasatmosphäre bei -78 °C ein Äquivalent Keton V oder X (1 ml abs. THF pro mmol) zugetropft und für fünf Minuten metalliert. 1.5 Äquivalente α-(/V- Alkoxycarbonyl)amin Sulfon VII oder Xlla wurden in wenig abs. Tetrahydrofuran (1 ml abs. THF pro mmol) gelöst und tropfenweise zur Reaktionslösung gegeben. Nach Rühren für 25 Minuten bei -78 °C versetzte man tropfenweise mit wässriger, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung. Die wässrige Phase wurde zweimal mit π-Pentan extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer wurde das Produkt Vlllb oder Xlllb mittels Säulenchromatographie gereinigt. Weitere Aufreinigung und Isolierung des Überschussdiastereomeren erfolgte durch präparative HPLC.
Allgemeine Arbeitsvorschrift für Schritt c (Schema lllb, IVa, IVc) (AAV5)
Ein Äquivalent ß-Aminoketon Xllla, Vlllb oder Xlllb wurde in abs. Tetrahydrofuren (10 ml abs. THF pro mmol) gelöst und bei -78 °C mit fünfzig Äquivalenten Ammoniumfluorid und 1.5 - 1.7 Äquivalenten einer 1.0 N Tetrabutylammoniumfluorid-Lösung versetzt. Nach Rühren bei -78 °C für 1.0 - 1.5 Stunden wurde auf Raumtemperatur erwärmt. Die Aufarbeitung erfolgte durch Zugabe von pH-6 Puffer, Extraktion in n-Pentan oder Diethylether, Trocknen über Magnesiumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer. Die Reinigung erfolgte durch Kristallisation aus n-Pentan, Diethylether oder Dichlormethan bei -20 °C. Die ß-Aminoketone lla, Ib und llb wurden als farblose Feststoffe erhalten.
Im einzelnen:
Beispiele nach AAV 4
Beispiel 2:
(2R,1R)-[5-(4-Bromphenyl)-2-methyl-3-oxo-1-phenyl-pentyl]carbamid- säure-ferf-butylester
Figure imgf000034_0001
Ausbeute: 194 mg (87 % d. Th.)
DC: Rf = 0.20 (n-
Pentan/Et2O: 4/1 )
Schmelzpunkt: 129 °C
Diastereomerenüberschuss: de > 96 % (NMR, HPLC)
Enantiomerenüberschuss: ee > 96 % (HPLC)
Drehwert: M 5 = -2.9 (CHCI3l c = 1.00)
1H-NMR-Spektrum (400 MHz, (CD3)2CO): δ = 1.07 (d, 3H, J = 6.9, CHCJds), 1.38 (s, 9H, OC(CH3)3), 2.40 - 2.90 (kB,
4H, CH2CH2), 3.17 (qd, 1 H, J = 8.0 / 6.9, CHCH3), 5.04 (m, 1 H, CHNH), 6.58 (d, 1 H, J = 9.3, Nj ), 7.02 (d, 2H, J = 8.3, oCHPh), 7.20 - 7.50 (kB, 7H, CjHAr-C6H4Br, m/pC]Hph) ppm.
13C-NMR-Spektrum (75 MHz, CDCI3): δ = 12.3 (CH3), 28.3 (OC(CH3)3), 28.7 (CH2C6H4Br), 43.3 (CH2CO), 52.0 (CHCH3), 55.0 (CHNH), 79.8 (OC(CH3)3), 119.7 (CAr-C6H4Br), 126.6 (pCHPh), 127.5 (oCHph), 128.3 (mCHph), 130.1 (CHAr-C6H4Br), 131.4 (CHAr- C6H4Br), 140.0 (CPh), 140.4 (CAr-C6H4Br), 155.2 (OC=O), 210.7 (C=O) ppm.
IR-Spektrum (KBr-Pressling): v = 3389 (m), 3359 (s), 3063 (w), 3034 (w), 3007 (w), 2977 (m), 2961 (m), 2931 (m), 2875 (w), 2187 (w), 1897 (w), 1710 (s), 1686 (s), 1586 (w), 1523 (s), 1490 (m), 1453 (m), 1389 (m), 1368 (m), 1292 (m), 1252 (m), 1173 (s), 1120 (m), 1080 (m), 1070 (m), 1041 (w), 1011 (m), 999 (m), 955 (w), 941 (w), 904 (w), 887 (w), 870 (w), 812 (m), 796 (w), 776 (w), 755 (m), 703 (m), 663 (w), 626 (w) cm-1.
Massenspektrum (El, 70 eV): m/z (r.l. %) = 446 (1 , M+), 391 (7), 389 (7), 211 (4), 206 (27), 171 (10), 169 (7), 151 (9), 150 (100), 147 (4), 134 (4), 132 (5), 118 (14), 117 (7), 107 (7), 106 (81), 104 (9), 79 (5), 77 (5), 57 (5).
Elementaranalyse (C23H28NO3Br, 446.381): ber.: C = 61.89 H = 6.32 N = 3.14 gef.: C = 62.02 H = 6.37 N = 3.07 Beispiel 3:
(2R,1 R)-[5-(4-tert-Butylphenyl)-2-methyl-3-oxo-1 -phenyl- pentyl]carbamid-säure-terf-butylester
Figure imgf000036_0001
Ausbeute: 169 mg (85 % d. Th.)
DC: Rf = 0.22 (n-
Pentan/Et2O: 4/1 )
Schmelzpunkt: 70 - 72 °
Diastereomerenüberschuss: de > 96 % (NMR)
Enantiomerenüberschuss: ee > 96 % (gemäss de
(S,R,R)-36b)
Drehwert: M*4 = -2.3 (CHCI, c = 1.00)
1 H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2CO): δ = 1.05 (d, 3H, J = 6.9, CHCH3), 1.27 (s, 9H, C(CH3)3), 1.37 (s, 9H, OC(CH3)3), 2.40 - 2.90 (kB, 4H, CjH2CH2), 3.16 (m, 1 H, CIHCH3), 5.05 (m, 1 H, CjHNH), 6.54 (m, 1 H, NH), 6.99 (d, 2H, J = 8.2, oCHph), 7.10 - 7.40 (kB, 7H, CHAr-C6H4C(CH3)3, m/pCHPh) ppm.
13C-NMR-Spektrum (75 MHz, (CD3)2CO): δ = 11.6 (CH3), 27.1 (C(CH3)3), 27.9 (CH2C6H4C(CH3)3), 30.2 (OC(CH3)3), 33.3 (C(CH3)3), 43.2 (CH2CO), 51.1 (CHCH3), 55.7 (CHNH), 77.4 (OC(CH3)3), 124.4 (CHAr-C6H4C(CH3)3), 126.4 (pCHPh), 126.4 (oCHPh), 127.2 (mCHPh), 127.7 (CHAr-C6H4C(CH3)3), 137.7 (CAr-C6H4C(CH3)3), 141.6 (CPh), 147.7 (CAr-C6H4C(CH3)3), 154.7 (OC=O), 209.8 (C=O) ppm.
IR-Spektrum (KBr-Pressling): v = 3377 (m), 2964 (m), 2932 (s), 2873 (m), 1714 (s), 1683 (s), 1522 (s), 1456 (m), 1391 (m), 1364 (m), 1291 (m), 1260 (m), 1178 (s), 1118 (w), 1078 (w), 1038 (w), 1014 (w), 996 (w), 899 (w), 871 (w), 826 (w), 757 (w), 703 (m), 628 (w), 599 (w), 565 (w), 521 (w) cm-1.
Massenspektrum (El, 70 eV): m/z (r.l. %) = 423 (5.0, M+), 368 (6), 367 (22), 306 (5), 218 (6), 206 (15), 189 (6), 161 (5), 160 (10), 151 (9), 150 (100), 147 (18), 145 (8), 134 (5), 133 (13), 132 (8), 118 (9), 117 (8), 107 (7), 106 (84), 91 (5), 57 (43).
Elementaranalyse (C27H37NO3, 423.597): ber.: C = 76.56 H = 8.80 IM = 3.31 gef.: C = 76.19 H = 9.01 N = 3.06
Beispiel 4:
(2K,1R)-[5-(4-Methoxyphenyl)-2-methyl-3-oxo-1-phenyl- pentyl]carbamid-säure-te/τ-butylester
Figure imgf000038_0001
Ausbeute: 279 mg (88 % d. Th.)
DC: Rf = 0.15 (n-
Pentan/Et2O: 4/1 )
Schmelzpunkt: 127 °C
Diastereomerenüberschuss: de ≥ 96 % (NMR) Enantiomerenüberschuss: ee > 96 % (gemäss de
(S,R,R)-36c)
Drehwert: [α]D 5 = -5.8 (CHCI3, c =
1.00)
1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2CO): δ = 1.07 (d, 3H, J = 6.9, CHCjH3), 1.38 (s, 9H, OC(CH3)3), 2.40 - 2.90 (kB,
4H, CH2CH2), 3.16 (m, 1 H, CHCH3), 3.74 (s, 3H, OCH3), 5.05 (m, 1 H,
CjHNH), 6.54 (d, 1 H, J = 9.9, NH), 6.50 - 7.40 (kB, 9H, CjHAr-C6H4OCH3,
CHph) ppm.
13C-NMR-Spektrum (75 MHz, (CD3)2CO): δ = 13.1 (CH3), 28.6 (OC(CH3)3), 39.1 (CH2C6H4OCH3), 44.9 (CH2CO), 52.6 (CHCH3), 55.4 (CHNH), 57.2 (OCH3), 78.9 (OC(CH3)3), 114.5 (CHAr- C6H4OCH3), 127.8 (pCHph), 127.9 (oCHPh), 129.1 (mCHph), 129.9 (CHAr- C6H4OCH3), 134.1 (Cph), 143.0 (CAr-C6H4OCH3), 156.2 (OC=O), 158.8 (CAr- C6H4OCH3), 211.3 (C=O) ppm.
IR-Spektrum (KBr-Pressling): v = 3376 (s), 3002 (m), 2981 (m), 2964 (m), 2931 (m), 2872 (w), 2834 (w), 2344 (w), 1707 (s), 1679 (s), 1610 (m), 1582 (w), 1513 (s), 1444 (m), 1410 (m), 1391 (m), 1364 (m), 1363 (m), 1332 (w), 1301 (m), 1291 (m), 1269 (m), 1241 (s), 1179 (s), 1110 (m), 1081 (m), 1039 (m), 1013 (m), 997 (m), 900 (w), 875 (w), 827 (m), 816 (m), 780 (w), 762 (m), 753 (w), 702 (s), 631 (w), 608 (w) cm-1.
Massenspektrum (El, 70 eV): m/z (r.l. %) = 397 (6, M+), 342 (9), 341 (38), 280 (5), 206 (8), 192 (13), 191 (43), 173 (5), 163 (22), 162 (7), 161 (7), 151 (8), 150 (80), 135 (21), 134 (30), 132 (8), 122 (8), 121 (87), 118 (7), 117 (7), 107 (9), 106 (100), 105 (10), 91 (10), 79 (10), 78 (5), 77 (10), 57 (52). Elementaranalyse (C24H31NO4, 397.515): ber.: C = 72.52 H = 7.86 N = 3.52 gef.: C = 72.43 H = 7.66 N = 3.39
Beispiel 5:
(2R,1 R)-[5-(4-fert-Butylphenyl)-1 -furan-2«yl-2-methyl-3-oxo- pentyl]carb-amidsäure-ferf-butylester
Figure imgf000040_0001
Ausbeute: 144 mg (87 % d. Th.)
DC: Rf = 0.31 (A7-
Pentan/Et2O: 4/1)
Schmelzpunkt: 85 °C
Diastereomerenüberschuss: de ≥ 96 % (NMR)
Enantiomerenüberschuss: ee > 96 % (gemäss de
(S,R,R)-36e)
Drehwert: [α]D 4 = +24.0 (CHCI3, c =
0.50)
1H-NMR-Spektrum (400 MHz, (CD3)2CO): δ = 1.06 (d, 3H, J = 7.1 , CHCH3), 1.29 (s, 9H, C(CH3)3), 1.40 (s, 9H,
OC(CH3)3), 2.65 - 2.93 (kB, 4H, CH2CH2), 3.19 (qd, 1H, J = 8.2 / 6.9,
CHCH3), 5.16 (m, 1 H, CHNH), 6.20 (m, 1 H, CHAr-C4H3O), 6.33 (m, 1 H,
CHAr-C4H3O), 4.40 (m, 1 H, NH), 7.00 (d, 2H, J = 8.2, CHAr-C6H4C(CH3)3),
7.29 (d, 2H, J = 8.2, CHAr-C6H4C(CH3)3), 7.43 (m, 1 H, CHAr-C4H3O) ppm.
13C-NMR-Spektrum (100 MHz, (CD3) CO): δ = 12.9 (CH3), 28.5 (OC(CH3)3), 29.6 (CH2C6H4C(CH3)3), 31.7 (C(CH3)3), 34.8 (C(CH3)3), 44.0 (CH2CO), 50.3 (CHCH3), 51.2 (CHNH), 79.2 (OC(CH3)3), 107.0 (CHAr-C4H3O), 111.1 (CHAr-C4H3O), 125.9 (CHAr- C6H4C(CH3)3), 128.8 (CHAr-C6H4C(CH3)3), 139.3 (CAr-C6H4C(CH3)3), 142.6 (CHAr-C4H3O), 149.2 (CAr-C6H4C(CH3)3), 155.4 (CAr-C4H3O), 156.2 (OC=O), 210.6 (C=O) ppm.
IR-Spektrum (KBr-Pressling): v = 3324 (s), 3123 (w), 2961 (s), 2871 (m), 2369 (w), 2344 (w), 2287 (w), 1904 (w), 1706 (s), 1684 (s), 1522 (s), 1454 (m), 1408 (m), 1391 (m), 1367 (s), 1322 (m), 1279 (s), 1243 (m), 1174 (s), 1077 (m), 1039 (m), 1013 (m), 1001 (m), 942 (w), 913 (w), 884 (w), 865 (w), 824 (m), 789 (w), 732 (m), 702 (w), 660 (m), 599 (w), 564 (m), 520 (w) cm-1.
Massenspektrum (El, 70 eV): m/z (r.l. %) = 413 (3, M+), 357 (19), 313 (6), 312 (7), 297 (5), 296 (6), 196 (13), 167 (5), 166 (9), 149 (8), 147 (28), 145 (8), 141 (10), 133 (17), 132 (8), 131 (12), 125 (6), 124 (17), 123 (6), 122 (5), 119 (5), 117 (10), 111 (5), 109 (7), 108 (29), 107 (5), 105 (7), 97 (13), 96 (100), 95 (7), 91 (6), 85 (8), 83 (7), 81 (6), 74 (8), 71 (11 ), 69 (11), 57 (97), 56 (7), 55 (16), 45 (6).
Elementaranalyse (C25H35NO4, 413.558): ber.: C = 72.61 H = 8.53 N = 3.38 gef.: C = 72.73 H = 8.91 N = 3.25
Beispiel 6:
(2R,1f?)-[5-(4-tert-Butylphenyl)-1-isopropyl-2-methyl-3-oxo-pentyl]carb- amidsäurebenzylester
Figure imgf000042_0001
Ausbeute: 194 mg (88 % d. Th.)
DC: Rf = 0.20 (n-
Pentan/Et2O: 4/1 )
Schmelzpunkt: 47 °C
Diastereomerenüberschuss: de ≥ 85 % (NMR)
Enantiomerenüberschuss: nicht bestimmt
Drehwert: [α] 4 = - •13.5 (CHCI, c = 1.05)
1H-NMR-Spektrum (400 MHz, (CD3)2CO): δ = 0.89 (d, 3H, J = 6.9, CH3CHCH3), 0.92 (d, 3H, J = 6.9, CH3CHCH3), 0.99 (d, 3H, J = 6.9, CHCH3), 1.29 (s, 9H, C(CH3)3), 1.65 (m, 1 H, CH3CHCH3), 2.76 - 3.02 (kB, 5H, CH2CH2, CHCH3), 3.92 (m, 1 H, CHNH), 5.03 (d, 1 H, J = 12.6, CHHPh), 5.05 (d, 1H, J = 12.6, CHHPh), 6.13 (d, 1 H, J = 10.2, NH), 7.14 (d, 2H, J = 8.2, CHAr-C6H4C(CH3)3), 7.26 - 7.36 (kB, 7H,
CH jAttr r-C6H4C(CH3)3, CHT Pl-u) ppm
13C-NMR-Spektrum (100 MHz, (CD3)2CO): δ = 11.3 (CH3), 18.4 (CH3CHCH3), 20.5 (CH3CHCH3), 29.8 (CH2C6H4), 31.2 (C(CH3)3), 31.6 (C(CH3)3), 34.8 (CH3CHCH3), 43.4 (CH2CO), 48.9 (CHCH3), 58.6 (CHNH), 66.3 (CH2Ph), 125.7 (CHAr-C6H4C(CH3)3), 128.2 (CHPh),
Figure imgf000042_0002
128.9 (CHAr-C6H4C(CH3)3), 138.3
Figure imgf000042_0003
C6H4C(CH3)3), 139.3 (CPh), 148.9 (CAr-C6H4C(CH3)3), 157.3 (OC=O), 211.2
(C=O) ppm.
IR-Spektrum (KBr-Pressling): v = 3345 (m), 3032 (w), 2962 (s), 2875 (m), 2208 (w), 1704 (s), 1687 (s),
1533 (s), 1372 (m), 1309 (s), 1245 (s), 1177 (w), 1155 (w), 1121 (m), 1092
(m), 1045 (w), 1020 (m), 993 (m), 823 (m), 779 (w), 741 (m), 724 (m), 696
(m), 563 (w), 463 (w) cm-1.
Massenspektrum (El, 70 eV): m/z (r.l. %) = 423 (25, M+), 380 (5), 288 (10), 241 (6), 236 (11), 217 (5), 206 (13), 192 (6), 189 (10), 172 (12), 163 (5), 162 (25), 161 (8), 154 (5), 148 (8), 147 (17), 117 (6), 116 (24), 92 (8), 91 (100), 72 (27), 57 (14).
Elementaranalyse (C27H37NO3, 423.597): ber.: C = 76.56 H = 8.80 N = 3.31 gef.: C = 76.50 H = 8.97 N = 3.19
Beispiel 8:
(2R R)-[5-(4-Methoxyphenyl)-2-methyl-3-oxo-1 -(4- trifluoromethyl-phenyl)pentyl]carbamidsäure-terf-butylester
Figure imgf000044_0001
Ausbeute: 112 mg (80 % d. Th.)
DC: Rf = 0.13 (n-
Pentan/Et2O: 4/1 )
Schmelzpunkt: 151 °C
Diastereomerenüberschuss: de ≥ 96 % (NMR)
Enantiomerenüberschuss: ee > 96 % (gemäss de
(S,R, )-36i)
Drehwert: [α] * = +9.1 (CHCI3, c =
1.00)
1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2CO): δ = 1.09 (d, 3H, J = 6.6, CHCH3), 1.38 (s, 9H, OC(CH3)3), 2.40 - 2.90 (kB, 4H, CH2CH2), 3.23 (qd, 1 H, J = 8.0 / 6.8, CHCH3), 3.75 (s, 3H, OCH3), 5.15 (m, 1 H, CHNH), 6.70 (d, 1 H, J = 9.3, NH), 6.78 (d, 2H, J = 8.2, CH' Ar
C6H4OCH3), 6.99 (d, 2H, J = 8.2, CH AArr-C6H4CF3), 7.60 (d, 2H, J = 8.2, CHAr-C6H4OCH3), 7.67 (d, 2H, J = 8.2, CHAr-C6H4CF3) ppm. 13C-NMR-Spektrum (75 MHz, CDCI3): δ = 13.1 (CH3), 28.5 (OC(CH3)3), 29.1 (CH2C6H4), 44.7 (CH2CO), 52.1 (CHCH3), 55.3 (CHNH), 56.8 (OCH3), 79.2 (OC(CH3)3), 114.5 (CHAr- C6H4OCH3), 126.0 (CHAr-C6H4CF3), 128.7 (CHAr-C6H4CF3), 129.3 (CF3), 129.7 (CAr-C6H4CF3), 129.9 (CHAr-C6H4OCH3), 134.0 (CAr-C6H4CF3), 147.8 (CAr-C6H4OCH3), 156.2 (OC=O), 158.9 (CAr-C6H4OCH3), 212.5 (C=O) ppm.
IR-Spektrum (KBr-Pressling): v = 3367 (s), 3059 (w), 2982 (m), 2933 (m), 2880 (w), 2834 (m), 2068 (w), 1886 (w), 1707 (s), 1681 (s), 1613 (m), 1584 (m), 1531 (s), 1514 (s), 1461 (m), 1445 (m), 1423 (m), 1393 (m), 1330 (m), 1300 (m), 1249 (m), 1179 (m), 1162 (m), 1128 (m), 1072 (m), 1038 (m), 1018 (m), 997 (m), 910 (w), 875 (m), 848 (m), 826 (m), 769 (w), 752 (w), 734 (w), 714 (w), 667 (w), 644 (m), 633 (m), 609 (m), 543 (m) cm"1.
Massenspektrum (El, 70 eV): m/z (r.l. %) = 465 (4, M+), 410 (6), 409 (29), 218 (14), 192 (10), 191 (35), 175 (4), 174 (45), 173 (6), 164 (4), 163 (33), 161 (4), 135 (18), 134 (14), 122 (9), 121 (100), 105 (4), 91 (5), 77 (5), 57 (52).
Elementaranalyse (C25H3oNO4F3, 465.512): ber.: C = 64.50 H = 6.50 N = 3.01 gef.: C = 64.22 H = 6.54 N = 3.07
Beispiel 9:
(2/?,1 R)-(2-Methyl-3-oxo-1 -phenyl-heptyl)carbamidsäure-terf- butylester
Figure imgf000046_0001
Ausbeute: 118 mg (92 % d. Th.)
DC: Rf = 0.24 (n-
Pentan/Et2O: 4/1 )
Schmelzpunkt: 101 °C
Diastereomerenüberschuss: de ≥ 96 % (NMR) Enantiomerenüberschuss: ee > 96 % (gemäss de
(S,R,R)-36j)
Drehwert: [α]D 4 = -18.3 (CHCI3, c =
0.91 )
1 H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2CO): δ = 0.76 (t, 3H, J = 7.1 , CH2CH3), 1.10 (kB, 5H, CH2CH3), 1.28 (m, 2H,
CH2CH2CH3), 1.36 (s, 9H, OC(CH3)3), 2.08 - 2.45 (kB, 2H, CH2CO), 3.15
(m, 1 H, CHCH3), 4.99 (m, 1 H, CHNH), 6.50 (m, 1 H, NH), 7.15 - 7.45 (kB,
5H, CHph) ppm.
13C-NMR-Spektrum (75 MHz, CDCI3): δ = 12.6 (CH2CH3), 14.2 (CHCH3), 22.5 (CH2CH3), 25.7 (CH2CH2CH3), 28.6 (OC(CH3)3), 41.9 (CH2CO), 52.0 (CHCH3), 56.3 (CHNH), 80.1 (OC(CH3)3), 127.0 (CHPh), 127.7 (CHPh), 128.9 (CHph), 141.0 (CPh), 155.5 (OC=O), 212.6 (C=O) ppm.
IR-Spektrum (KBr-Pressling): v = 3380 (s), 3067 (w), 3009 (m), 2977 (m), 2963 (m), 2933 (m), 2873 (m), 2166 (w), 1709 (s), 1682 (s), 1522 (s), 1457 (m), 1408 (m), 1366 (m), 1291 (m), 1263 (m), 1177 (s), 1125 (m), 1077 (m), 1035 (m), 1011 (m), 968 (w), 927 (w), 901 (m), 831 (w), 780 (w), 757 (m), 703 (m), 629 (w), 596 (w), 518 (w) cm-1.
Massenspektrum (Cl, Isobutan): m/z (r.l. %) = 320 (90, M++1 ), 302 (3), 265 (17), 262 (100), 258 (3), 206
(1 1 ).
Elementaranalyse (C19H29Nθ3, 319.445): ber.:C = 71.44 H = 9.15 N = 4.38 gef.: C = 71.34 H = 9.21 N = 4.22 Beispiel 10:
(2 ?)-[5-(4-Bromphenyl)-2-methyl-3-oxo-pentyl]carbamidsäure-fert- butylester
Figure imgf000048_0001
Ausbeute: 158 mg (84 % d. Th.)
DC: Rf = 0.25 (n-Pentan/Et2O: 4/1)
Schmelzpunkt: 48 °C
Diastereomerenüberschuss: de ≥ 96 % (NMR, HPLC)
Enantiomerenüberschuss: ee = 95 % (HPLC)
Drehwert: [«]? = ■ -11.0 (CHCI3, c
1.00)
1H-NMR-Spektrum (400 MHz, (CD3)2CO): δ = 1.04 (d, 3H, J = 7.1 , COCHCH3), 1.40 (s, 9H, OC(CH3)3), 2.78 - 3.35
(kB, 7H, CH2CH2C6H4Br, CHCH2NH), 5.98 (s, 1 H, NH), 7.21 (d, 2H, J = 8.5,
CH jAArr-C6H4Br), 7.44 (d, 2H, J = 8.5, CH Ar -C6H4Br) ppm
13C-NMR-Spektrum (100 MHz, (CD3) CO): δ = 12.8 (CH3), 27.1 (OC(CH3)3), 28.0 (CH2C6H4Br), 41.6 (CH2CO), 42.1 (CH2NH), 45.7 (CHCH3), 77.2 (C(CH3)3, 118.5 (CAr-C6H4Br), 129.9 (CHAr- C6H4Br), 130.6 (CHAr-C6H4Br), 140.5 (CAr-C6H4Br), 155.2 (OC=O), 210.4 (C=O) ppm.
IR-Spektrum (KBr-Pressling): v = 3373 (s), 2975 (m), 2931 (m), 2873 (m), 1902 (w), 1706 (s), 1684 (s),
1520 (s), 1489 (m), 1459 (m), 1403 (m), 1386 (m), 1367 (m), 1339 (m), 1280 (s), 1250 (s), 1170 (s), 1106 (m), 1071 (m), 1012 (m), 1000 (m), 981 (m), 937 (m), 889 (w), 864 (w), 815 (m), 782 (m), 604 (m), 515 (m), 462
_1 cm .
Massenspektrum (El, 70 eV): m/z (r.l. %) = 370 (2, M+), 315 (42), 314 (12), 313 (76), 298 (15), 296 (14),
271 (17), 270 (4), 269 (19), 254 (10), 252 (15), 242 (12), 240 (15), 230 (7),
228 (6), 213 (20), 211 (15), 185 (12), 184 (5), 183 (11), 173 (14), 171 (35),
170 (4), 169 (36), 130 (9), 112 (8), 104 (13), 103 (16), 102 (7), 90 (7), 86
(5), 77 (5), 74 (4), 59 (17), 58 (14), 57 (100), 56 (5).
Elementaranalyse (C17H2 NO3Br, 370.283): ber.: C = 55.14 H = 6.53 N = 3.78 gef.: C = 55.20 H = 6.45 N = 3.65
Beispiele Nach AAV1 und AAV2 oder AAV3 Beispiel 11 :
(2/?,1S)-[5-(4-Bromophenyl)-2-methyl-3-oxo-1-phenyl-pentyl]carbamid- säure-terf-butylester
Figure imgf000049_0001
Ausbeute: 106 mg (95 % d. Th.)
DC: Rf = 0.21 (n-
Pentan/Et2O: 4/1)
Schmelzpunkt: 148 °C
Diastereomerenüberschuss: de ≥ 98 % (HPLC)
Enantiomerenüberschuss: ee > 98 % (HPLC) Drehwert: [α]f4 = -29.0 (CHCI3, c = 0.50)
1H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCI3): δ = 1.14 (d, 3H, J = 6.9, CHCH3), 1.41 (s, 9H, OC(CH3)3), 2.15 - 2.70 (kB, 4H, CH2CH2), 3.05 (m, 1 H, CHCH3), 4.81 (m, 1 H, CHNH), 5.87 (m, 1 H, NH), 6.87 (d, 2H, J = 8.3, oCHph), 7.10 - 7.35 (kB, 7H, CHAr-C6H4Br, m/pCHph) ppm.
13C-NMR-Spektrum (100 MHz, CDCI3): δ = 15.1 (CH3), 28.3 (OC(CH3)3), 28.4 (CH2C6H4Br), 44.2 (CH2CO), 51.0 (COCHCH3), 57.0 (CHNH), 79.4 (OC(CH3)3), 119.6 (CAr-C6H4Br), 125.9 (pCHPh), 127.1 (oCHPh), 128.4 (mCHph), 129.8 (CHAr-C6H4Br), 131.2 (CHAr- C6H4Br), 139.6 (CPh), 141.0 (CAr-C6H4Br), 155.3 (OC=O), 213.2 (C=O) ppm.
IR-Spektrum (KBr-Pressling): v = 3371 (s), 3060 (w), 3031 (w), 2979 (m), 2966 (m), 2931 (m), 2875 (w), 2345 (w), 1975 (w), 1892 (w), 1704 (s), 1685 (s), 1588 (w), 1516 (s), 1489 (m), 1458 (m), 1401 (w), 1389 (w), 1367 (m), 1336 (w), 1293 (m), 1251 (m), 1227 (w), 1208 (w), 1171 (m), 1122 (w), 1104 (w), 1083 (w), 1073 (w), 1048 (w), 1012 (m), 997 (w), 928 (w), 908 (w), 879 (w), 866 (w), 839 (w), 826 (w), 794 (w), 757 (m), 738 (w), 705 (m), 631 (w), 581 (w), 558 (w), 519 (w) cm"1.
Massenspektrum (El, 70 eV): m/z (r.l. %) 446 (1, M+), 390 (23), 389 (21), 211 (4), 207 (4), 206 (34), 184 (4), 182 (4), 170 (13), 169 (13), 151 (9), 150 (100), 147 (4), 134 (4), 132 (7), 118 (15), 117 (9), 107 (6), 106 (70), 104 (9), 77 (5), 57 (59).
Elementaranalyse (C23H28NO3Br, 446.381): ber.: C = 61.89 H = 6.32 N = 3.14 gef.: C = 61.82 H = 6.30 N = 3.00
Beispiel 12:
(2 ?,1 S)-[5-(4-Bromphenyl)-1 -(4-methoxyphenyl)-2-methyl-3-oxo- pentyl]-carbamidsäure-ferf-butylester
Figure imgf000051_0001
Ausbeute: 177 mg (93 % d. Th.) DC: Rf = 0.22 (n-
Pentan/Et2O: 4/1) Schmelzpunkt: 176 °C
Diastereomerenüberschuss: de > 96 % (NMR)
Enantiomerenüberschuss: ee > 96 % (gemäss de
(S,R,S)-37b)
Drehwert: [c = -31.1 (CHC c = 1.00)
1 H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCI3): δ = 1.11 (d, 3H, J = 6.9, CHCH3), 1.40 (s, 9H, OC(CH3)3), 2.20 - 2.70 (kB,
4H, CH2CH2), 3.00 (m, 1H, CHCH3), 3.78 (s, 3H, OCH3), 4.75 (m, 1H,
CHNH), 5.79 (m, 1 H, NH), 6.81 (d, 2H, J = 8.2, CH Ar -C6H4OCH3), 6.90 (d,
2H, J = 8.2, Ch jrAr-C6H4OCH3), 7.08 (d, 2H, J = 8.5, CH Ar -C6H4Br), 7.33 (d,
2H, J = 8.5, CH Awr-C6H4Br) ppm.
13 C-NMR-Spektrum (100 MHz, CDCI3): δ = 15.0 (CH3), 28.3 (OC(CH3)3), 28.4 (CH2C6H4Br), 44.0 (CH2CO), 51.1 (COCHCH3), 55.2 (OCH3), 56.4 (CHNH), 79.4 (OC(CH3)3), 113.8 (CHAr- C6H4OCH3), 119.6 (CAr-C6H4Br), 127.0 (CHAr-C6H4OCH3), 129.9 (CHAr- C6H4Br), 131.2 (CHAr-C6H4Br), 133.1 (CAr-C6H4OCH3), 139.7 (CAr-C6H4Br), 155.5 (OC=O), 158.5 (CAr-C6H4OCH3), 213.3 (C=O) ppm.
IR-Spektrum (KBr-PressIing): v = 3353 (s), 3034 (w), 2961 (m), 2932 (m), 2872 (m), 2837 (w), 2366 (w), 2285 (w), 1894 (w), 1707 (s), 1683 (s), 1614 (m), 1582 (w), 1527 (s), 1490 (m), 1451 (m), 1369 (m), 1332 (w), 1300 (m), 1253 (s), 1210 (w), 1168 (s), 1121 (w), 1071 (m), 1031 (m), 1010 (m), 915 (w), 888 (w), 871 (w), 847 (w), 824 (m), 813 (m), 778 (w), 736 (w), 711 (w), 659 (w), 636 (w), 586 (w), 546 (w), 516 (w) cm-1.
Massenspektrum (El, 70 eV): m/z (r.l. %) = 476 (1, M+), 421 (5), 419 (6), 375 (6), 347 (5), 326 (15), 325 (77), 292 (5), 279 (14), 278 (60), 251 (5), 250 (27), 249 (22), 237 (6), 236 (24), 235 (8), 221 (5), 220 (6), 219 (27), 181 (10), 180 (100), 175 (6), 170 (7), 169 (6), 162 (5), 161 (7), 158 (8), 148 (6), 147 (28), 145 (7), 136 (24), 135 (8), 134 (32), 133 (9), 131 (6), 129 (8), 128 (7), 121 (17), 119 (7), 118 (5), 117 (34), 115 (21), 104 (8), 103 (12), 91 (24), 89 (5), 78 (5), 77 (11), 65 (5), 57 (32), 55 (7).
Elementaranalyse (C24H3oNO4Br, 476.407): ber.: C = 60.51 H = 6.35 N = 2.94 gef.: C = 60.27 H = 6.32 N = 2.82
Beispiel 13:
(2/?,1S)-[5-(4-Bromphenyl)-1-(4-terf-butylphenyl)-2-methyl-3-oxo- pentyl]-carbamidsäure-terf-butylester
Figure imgf000053_0001
Ausbeute: 136 mg (90 % d. Th.)
DC: Rf = 0.22 (n-
Pentan/Et2O: 4/1 )
Schmelzpunkt: 91 °C
Diastereomerenüberschuss: de ≥ 96 % (NMR)
Enantiomerenüberschuss: ee > 96 % (gemäss de
(S,R,S)-37c) Drehwert: [α]*4 = -28.6 (CHCI3, c = 0.50)
1 H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2CO): δ = 1.05 (d, 3H, J = 7.1 , CHCH3), 1.31 (s, 9H, C(CH3)3), 1 -37 (s, 9H, OC(CH3)3), 2.55 - 3.00 (kB, 4H, CH2CH2), 3.13 (m, 1 H, CHCH3), 4.82 (m, 1H, CHNH), 6.51 (m, 1 H, NH), 7.10 - 7.50 (kB, 8H, CHAr-C6H4Br, CHAr- C6H4C(CH3)3) ppm.
13C-NMR-Spektrum (75 MHz, (CD3)2CO): δ = 15.2 (CH3), 28.6 (C(CH3)3), 29.2 (CH2C6H4Br), 31.6 (OC(CH3)3), 34.9 (C(CH3)3), 43.8 (CH2CO), 52.0 (COCHCH3), 57.7 (CHNH), 78.9 (OC(CH3)3), 119.6 (CAr-C6H4Br), 126.0 (CHAr-C6H4C(CH3)3), 127.5 (CHAr- C6H4C(CH3)3), 131.3 (CHAr-C6H4Br), 132.1 (CHAr-C6H4Br), 139.7 (CAr- C6H4C(CH3)3), 141.9 (CAr-C6H4Br), 150.7 (CAr-C6H4C(CH3)3), 155.7 (OC=O), 212.7 (C=O) ppm.
IR-Spektrum (KBr-Pressling): v = 3390 (m), 2966 (s), 2932 (m), 2871 (m), 2372 (w), 2345 (w), 2287 (w), 1899 (w), 1708 (s), 1689 (s), 1512 (s), 1489 (m), 1457 (m), 1391 (m), 1366 (m), 1310 (w), 1291 (m), 1250 (m), 1231 (w), 1171 (s), 1105 (w), 1073 (m), 1050 (w), 1010 (m), 959 (w), 917 (w), 881 (w), 832 (m), 814 (m), 776 (w), 748 (w), 701 (w), 664 (w), 598 (w), 555 (w), 519 (w), 489 (w) cm-1.
Massenspektrum (El, 70 eV): m/z (r.l. %) = 503 (1 , M+), 447 (5), 445 (5), 402 (4), 400 (4), 263 (5), 262 (25), 207 (15), 206 (100), 174 (4), 171 (6), 169 (6), 163 (6), 162 (37), 159 (4), 147 (5), 146 (4), 97 (4), 85 (4), 71 (6), 69 (4), 57 (48), 55 (7).
Elementaranalyse (C2 H36NO3Br, 502.489): ber.: C = 64.54 H = 7.22 N = 2.79 gef.: C = 64.20 H = 6.84 N = 2.61
Beispiel 14:
(2/?,1 S)-[5-(4-Bromphenyl)-2-methyl-3-oxo-1 -p-tolyl- pentyl]carbamid-säure-te/τ-butylester
Figure imgf000055_0001
Ausbeute: 127 mg (92 % d. Th.) DC: Rf = 0.16 (n-
Pentan/Et2O: 4/1 ) Schmelzpunkt: 159 °C Diastereomerenüberschuss: de > 96 % (NMR)
Enantiomerenüberschuss: ee > 96 % (gemäss de
(S,R,S)-37d)
Drehwert: Mg* = -32.4 (CHC c = 0.50)
1H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCI3): δ = 1.12 (d, 3H, J = 6.9, CHCH3), 1.40 (s, 9H, OC(CH3)3), 2.31 (s, 3H,
C6H4CH3), 2.15 - 2.70 (kB, 4H, CH2CH2), 3.02 (m, 1 H, CHCH3), 4.77 (m,
1 H, CHNH), 5.83 (m, 1 H, NH), 6.88 (d, 2H, J = 8.2, CHAr-C6H4CH3), 7.02
(kB, 4H, CHAr-C6H4CH3, CHAr-C6H4Br), 7.33 (d, 2H, J = 8.2, CHAr-C6H4Br) ppm.
13C-NMR-Spektrum (100 MHz, CDCI3): δ = 15.0 (CHCH3), 21.0 (C6H4CH3), 28.3 (OC(CH3)3), 28.4 (CH2C6H4Br), 44.2 (CH2CO), 51.1 (COCHCH3), 56.7 (CHNH), 79.5 (OC(CH3)3), 119.7 (CAr-C6H4Br), 125.9 (CHAr-C6H4CH3), 129.3 (CHAr-C6H4CH3), 130.0 (CHAr- C6H4Br), 131.4 (CHAr-C6H4Br), 136.9 (CAr-C6H4CH3), 138.2 (CAr-C6H4CH3), 139.9 (CAr-C6H4Br), 155.5 (OC=O), 213.6 (C=O) ppm.
IR-Spektrum (KBr-Pressling): v= 3358 (s), 2977 (m), 2929 (m), 2872 (w), 2369 (w), 2285 (w), 1898 (w), 1708 (s), 1683 (s), 1527 (s), 1490 (m), 1455 (m), 1395 (m), 1369 (m), 1332 (m), 1312 (m), 1288 (m), 1254 (m), 1169 (s), 1121 (m), 1071 (m), 1050 (w), 1007 (m), 915 (w), 888 (w), 871 (w), 848 (w), 812 (m), 771 (w), 719 (w), 653 (w), 544 (w), 515 (w) cm-1.
Massenspektrum (El, 70 eV): m/z (r.l. %) = 460 (1 , M+), 405 (5), 403 (6), 221 (4), 220 (26), 171 (7), 169 (8), 165 (10), 164 (100), 161 (4), 146 (6), 132 (9), 121 (5), 120 (53), 118 (4), 104 (5), 93 (4), 91 (5), 57 (43). Elementaranalyse (C24H30NO3Br, 460.408): ber.: C = 62.61 H = 6.57 N = 3.04 gef.: C = 62.64 H = 6.45 N = 2.87
Beispiel 15:
(2R,1 S)-[5-(4-Bromphenyl)-1 -furan-2-yl-2-methyl-3-oxo- pentyl]carbamid-säure-ferf-butylester
Figure imgf000057_0001
Ausbeute: 164 mg (94 % d. Th.) DC: Rf = 0.24 (n-
Pentan/Et2O: 4/1 ) Schmelzpunkt: 117 °C Diastereomerenüberschuss: de ≥ 96 % (NMR) Enantiomerenüberschuss: ee > 96 % (gemäss de
(S,R,S)-37e) Drehwert: [c = -29.0 (CHCI2 c = 0.50)
1H-NMR-Spektrum (400 MHz, (CD3)2CO): δ = 1.09 (d, 3H, J = 7.1 , CHCH3), 1.38 (s, 9H, OC(CH3)3), 2.70 - 3.00 (kB,
4H, CH2CH2), 3.21 (m, 1 H, CHCH3), 4.95 (m, 1 H, CHNH), 6.23 (m, 1 H,
CHAr-C4H3O), 6.32 - 6.39 (kB, 2H, CHAr-C4H3O, NH), 5.90 (d, 2H, J = 8.5,
CHAr-C6H4Br), 7.42 (d, 2H, J = 8.5, CHAr-C6H4Br), 7.45 (m, 1 H, CHAr-
C4H3O) ppm. 13C-NMR-Spektrum (100 MHz, (CD3)2CO): δ = 14.3 (CH3), 28.5 (OC(CH3)3), 28.6 (CH2C6H4Br), 43.5 (CH2CO), 49.6 (CHCH3), 51.8 (CHNH), 79.1 (OC(CH3)3), 107.2 (CHAr-C4H3O), 110.9 (CHAr-C4H3O), 119.8 (CAr-C6H4Br), 131.1 (CHAr-C6H4Br), 131.9 (CHAr- C6H4Br), 141.6 (CHAr-C4H3O), 142.4 (CAr-C6H4Br), 154.3 (CAr-C4H3O), 155.2 (OC=O), 211.4 (C=O) ppm.
IR-Spektrum (KBr-Pressling): v = 3348 (s), 3124 (w), 3035 (w), 2978 (m), 2963 (m), 2930 (m), 2873 (w), 2286 (w), 1897 (w), 1710 (s), 1685 (s), 1603 (w), 1526 (s), 1489 (m), 1457 (m), 1395 (m), 1369 (m), 1327 (m), 1274 (m), 1241 (m), 1168 (s), 1121 (w), 1102 (w), 1070 (m), 1045 (w), 1011 (m), 952 (w), 935 (w), 909 (w), 883 (w), 863 (m), 826 (m), 804 (m), 768 (w), 731 (m), 708 (w), 683 (w), 647 (m), 598 (w), 559 (w), 516 (m), 467 (w) cm-1.
Massenspektrum (El, 70 eV): m/z (r.l. %) = 436 (2, M+), 382 (6), 381 (36), 380 (7), 379 (35), 337 (5), 335 (6), 321 (5), 211 (5), 185 (6), 171 (18), 168 (22), 166 (10), 149 (5), 141 (7), 140 (91 ), 124 (19), 122 (8), 108 (21), 107 (6), 104 (9), 97 (9), 96 (100), 90 (5), 79 (5), 77 (5), 71 (5), 69 (7), 57 (74).
Elementaranalyse (C2iH27NO4Br, 436.342): ber.: C = 57.81 H = 6.23 N = 3.21 gef.: C = 57.80 H = 6.19 N = 3.14
Synthese der erfindungsgemäßen ß-Aminoketone gemäß den Formeln XX, XXa, XXb, XXI, XXIa, XXIb aus den Vorstufen I, Ib, II, lla, llb, unter Abspaltung der Schutzgruppen (tert-Butyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl)
Figure imgf000059_0001
XXa
Figure imgf000059_0002
Mögliche Spaltungsmethoden sind folgende literaturbekannte Verfahren mit den Reagenzien: Trifluoressigsäure (CF3COOH) in CH2CI2; Trifluoressigsäure (CF3COOH) und Thiophenol (PhSH); HCI in Methanol oder Essigester; wässrige HCI in THF oder CH2CI2; Trimethylsilyliodid (Me3Sil) in CHCI3 oder CH3CN; Aluminiumchlorid (AICI3), Methylphenylether (PhOMe), CH2CI2, CH3NO2; Bromcatecholboran; Trimethylsilylchlorid (Me3SiCI), Methylphenylether, CH2CI2; Trifluormethansulfonsäure (CF3SO3H); Trimethylsilyltriflat (TMSOTf), PhSMe, Trifluoressigsäure (CF3COOH); 10%ige oder konz. Schwefelsäure in Dioxan; tert-Butyldimethylsilyltriflat (TBDMSOTf); Methansulfonsäure (Me3SO3H) in Dioxan oder CH2CI2; Bortrifluoridetherat (BF3xEt2O) in Essigsäure (CH3COOH) oder CH2CI2; HF in Anisol oder Pyridin; 33%ig HBr/Eisessig; BH3 x THF; Hydrierung H2, Pd/C; Triethylsilan (Et3SiH), Triethylamin Et3N und PdCl2 (katalytisch); Bortribromid (BBr3) oder Bortrichlorid (BCI3) in CH CI2; Natrium/Ammoniak; Bariumhydroxid (BaOH)2, Glyme, Wasser; Trifluoressigsäure (CF3COOH) und Dimethylsulfid (Me2S) in CH2Cl2; 40%ige KOH , Methanol, Wasser; Lithiumaluminiumhydrid (UAIH4), Lithiumborhydrid (LiBH4) oder Natriuborhydrid (NaBH4), Trimethylsilylchlorid Me3SiCI), THF; Trifluoressigsäure (CF3COOH), Bromtrimethylsilan BrSiMβ3 undThioanisol; Literatur
1) Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis; John Wiley & Sons, Inc.; Second Edition; 1991, S. 327-330, 335-338, und darin zitierte Literatur. 2) Kocienski, P. J.; Protecting Groups; Georg Thieme Verlag Stuttgart; 1994, S. 192-199, und darin zitierte Literatur. 3) Schunk S.; Dissertation, RWTH Aachen, 2002, und dort zitierte Literatur.

Claims

Patentansprüche
1. Beta-Aminoketone gemäß der allgemeinen Formel I
Figure imgf000061_0001
, worin
Ri ausgewählt ist aus
Cι-4-Alkyl, substituiert oder unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt; oder Phenyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
R2 ausgewählt ist aus
H; Cι_4-Alkyl, substituiert oder unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt; über eine (CH2)n- Gruppe (mit n = 0, 1 oder 2) gebundenem Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
R3 ausgewählt ist aus
C- -Alkyl, substituiert oder unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt; oder Benzyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
und R4 ausgewählt ist aus H; oder Cι-2-Alkyl, substituiert oder unsubstituiert, gesättigt oder ungesättigt;
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; in dargestellter Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.
2. Beta-Aminoketone gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen in einer stereoselektiv reinen Form, insbesondere in einer anti-Konformation gemäß Formel la oder einer syn-Konformation gemäß Formel Ib
Figure imgf000062_0001
la
Figure imgf000062_0002
Ib
vorliegen. eta-Aminoketone gemäß der allgemeinen Formel XX
Figure imgf000063_0001
, worin
Ri ausgewählt ist aus
Cι-4-Alkyl, substituiert oder unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt; oder Phenyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
R2 ausgewählt ist aus
H; Cι- -Alkyl, substituiert oder unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt; über eine (CH2)n- Gruppe (mit n = 0, 1 oder 2) gebundenem Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
und R ausgewählt ist aus
H; oder Cι-2-Alkyl, substituiert oder unsubstituiert, gesättigt oder ungesättigt;
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; in dargestellter Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.
4. Beta-Aminoketone gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen in einer stereoselektiv reinen Form, insbesondere in einer anti-Konformation gemäß Formel XXa oder einer syn- Konformation gemäß Formel XXb
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000064_0002
vorliegen.
5. Beta-Aminoketone gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß
R-ι ausgewählt ist aus
Methyl, Ethyl, iso-Propyl oder mit R5 in para Stellung substituiertem Phenyl;
insbesondere aus Methyl, Ethyl, iso-Propyl; oder mit R5 ausgewählt aus OCι-4-Alkyl oder Cι-4-Alkyl (jeweils substituiert oder unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt) oder Halogen, in para Stellung substituiertem Phenyl.
6. Beta-Aminoketone gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß
R4 ausgewählt ist aus H oder CH3, insbesondere H.
7. Beta-Aminoketone gemäß der allgemeinen Formel II
Figure imgf000065_0001
worin R2 ausgewählt ist aus
H; Cι-4-Alkyl, substituiert oder unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt; über eine (CH2)n- Gruppe (mit n = 0, 1 oder 2) gebundenem Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
R3 ausgewählt ist aus
Cι-4-Alkyl, substituiert oder unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt; oder Benzyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
R5 ausgewählt ist aus
OCι- -Alkyl oder C-t-4-Alkyl (jeweils substituiert oder unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt) oder Halogen, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; in dargestellter Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.
8. Beta-Aminoketone gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen in einer stereoselektiv reinen Form, insbesondere in einer anti-Konformation gemäß Formel lla oder einer syn-Konformation gemäß Formel llb
Figure imgf000066_0001
lla
Figure imgf000066_0002
llb
vorliegen.
9. Beta-Aminoketone gemäß der allgemeinen Formel XXI
Figure imgf000067_0001
, worin R2 ausgewählt ist aus
H; Cι-4-Alkyl, substituiert oder unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt; über eine (CH2)n- Gruppe (mit n = 0, 1 oder 2) gebundenem Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; und
R5 ausgewählt ist aus
OCι- -Alkyl oder Cι-4~Alkyl (jeweils substituiert oder unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt) oder Halogen,
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; in dargestellter Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.
10. Beta-Aminoketone gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen in einer stereoselektiv reinen Form, insbesondere in einer anti-Konformation gemäß Formel XXIa oder einer syn- Konformation gemäß Formel XXIb
Figure imgf000068_0001
XXIa
Figure imgf000068_0002
XXIb
vorliegen.
11. Beta-Aminoketone gemäß einem der Ansprüche 5, 7 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß
R5 ausgewählt ist aus
Fluor, Chlor, Brom, lod, Methyl, Ethyl, iso- Propyl, iso-Butyl tert.-Butyl, Methoxy oder Ethoxy;
insbesondere aus Brom, lod, tert.-Butyl oder Methoxy;
vorzugsweise Brom.
12. Beta-Aminoketone gemäß einem der Ansprüche 1 , 3, 7 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß
R2 ausgewählt ist aus
Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; insbesondere aus Phenyl, Furyl, Thiophenyl oder Pyridin, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
vorzugsweise aus unsubstituiertem Phenyl, Furyl, Thiophenyl oder Pyridin oder aus mit R6 in para-Stellung substituiertem Phenyl, mit R6 ausgewählt aus
OCι-4-Alkyl, C1-4-Alkyl oder Halogen; insbesondere
Methoxy, Ethoxy, OCF3, Methyl, Ethyl, tert. Butyl, i-
Propyl, CF3, F, Cl, Br I; vorzugsweise Methoxy und Methyl.
13. Beta-Aminoketone gemäß einem der Ansprüche 1 , 3, 7 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß
R2 ausgewählt ist aus
H; C3- -Alkyl, substituiert oder unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt; oder Benzyl, Phenyl, Pyridin, Thiophenyl oder Furyl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
insbesondere aus H; unsubstituiertem iso-Propyl; unsubstituiertem Phenyl, Furyl, Thiophenyl oder Pyridin oder aus mit R6 in para-Stellung substituiertem Phenyl, mit R6 ausgewählt aus
OCι-4-Alkyl, C1-4-Alkyl oder Halogen; insbesondere Methoxy, Ethoxy, OCF3, Methyl, Ethyl, tert. Butyl, i- Propyl, CF3, F, Cl, Br I; vorzugsweise Methoxy und Methyl.
14. Beta-Aminoketone gemäß einem der Ansprüche 1 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß
R3 ausgewählt ist aus
C2H5, CH3, i-Propyl, tert. Butyl; oder Benzyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
insbesondere tert. Butyl oder unsubstituiertem Benzyl;
vorzugsweise tert. Butyl.
15. Beta-Aminoketone gemäß einem der Ansprüche 1 , 2, 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen ausgewählt sind aus:
[5-(4-tert-Butyl-phenyl)-1-isopropyl-2-methyl-3-oxo-pentyl]- carbamidsäurebenzylester,
[1-Benzyl-5-(4-brom-phenyl)-2-methyl-3-oxo-pentyl]- carbamidsäurebenzylester,
[5-(4-Bromo-phenyl)-2-methyl-3-oxo-1-phenyl-pentyl]- carbamidsäure- tert-butylester,
[5-(4-Bromo-phenyl)-1-furan-2-yl-2-methyl-3-oxo-pentyl]- carbamidsäure-tert-butylester,
[5-(4-Bromo-phenyl)-1-(4-tert-butyl-phenyl)-2-methyl-3-oxo-pentyl]- carbamidsäure-tert-butylester,
[5-(4-Bromo-phenyl)-1-(4-methoxy-phenyl)-2-methyl-3-oxo-pentyl]- carbamidsäure-tert-butylester,
[5-(4-Bromo-phenyl)-2-methyl-3-oxo-1-p-tolyl-pentyl]- carbamidsäure- tert-butylester,
[5-(4-Bromo-phenyl)-2-methyl-3-oxo-pentyl]- carbamidsäure-tert- butylester,
[5-(4-tert-Butyl-phenyl)-1-furan-2-yl-2-methyl-3-oxo-pentyl]- carbamidsäure-tert-butylester,
[5-(4-Methoxy-phenyl)-2-methyl-3-oxo-1-phenyl-pentyl]-carbamidsäure- tert-butylester, • (2-Methyl-3-oxo-1-phenyl-heptyl)-carbamidsäure-tert-butylester
• [5-(4-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-3-oxo-1-phenyl-pentyl]-carbamidsäure- tert-butyl ester.
• [5-(4-Methoxyphenyl)-2-methyl-3-oxo-1 -(4-trifluoromethyl- phenyl)pentyl]carbamidsäure-fet7 butylester
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; in dargestellter Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.
16. Verfahren zur Herstellung von Beta-Aminoketonen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , nach Reaktionschema III:
Figure imgf000071_0001
V
Schritt a
Figure imgf000071_0002
Figure imgf000071_0004
Figure imgf000071_0003
V fϊ VIII
III
, worin GSi = tert.-HexyI-(CH2)2Si ist, dadurch gekennzeichnet, daß in Schritt a: die Temperatur bei < -70°C gehalten wird, ein unpolares organisches Lösungsmittel verwendet wird,
TMSCI eingesetzt wird und die Reaktion in Gegenwart einer Base stattfindet;
in Schritt b: die Temperatur bei < 0°C gehalten wird, ein polares oder unpolares organisches Lösungsmittel verwendet wird, und die Reaktion in Gegenwart einer Lewis-Säure stattfindet;
in Schritt c: die Temperatur bei < 0°C gehalten wird, ein unpolares organisches Lösungsmittel verwendet wird, TBAF oder HF eingesetzt werden. 17. Verfahren zur Herstellung von Beta-Aminoketonen der allgemeinen Formel II gemäß Anspruch 7, nach Reaktionschema lila:
Figure imgf000072_0001
Schritt a
Figure imgf000072_0003
Figure imgf000072_0002
lila
, worin GSi = tert.-Hexyl-(CH2)2Si ist, dadurch gekennzeichnet, daß in Schritt a: die Temperatur bei < -70°C gehalten wird, ein unpolares organisches Lösungsmittel verwendet wird,
TMSCI eingesetzt wird und die Reaktion in Gegenwart einer Base stattfindet;
in Schritt b: die Temperatur bei < 0°C gehalten wird, ein polares oder unpolares organisches Lösungsmittel verwendet wird, und die Reaktion in Gegenwart einer Lewis-Säure stattfindet;
in Schritt c: die Temperatur bei < 0°C gehalten wird, ein unpolares organisches Lösungsmittel verwendet wird, TBAF oder HF eingesetzt werden.
18. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 16 oder 17, dadurch gekennzeichnet, daß
in Schritt a: die Temperatur bei < -78°C gehalten wird, und/oder als unpolares organisches Lösungsmittel THF verwendet wird, und/oder als Base LDA verwendet wird; und
TMSCI eingesetzt wird;
und/oder
in Schritt b: die Temperatur bei < -78°C gehalten wird, und/oder als polares organisches Lösungsmittel CH2CI verwendet wird, und/oder als Lewis-Säure TiCI4 oder SnCI4, vorzugsweise TiCI verwendet wird; und/oder besonders bevorzugt zusätzlich KH eingesetzt wird.
und/oder
in Schritt c: die Temperatur bei < -78°C gehalten wird, und/oder als unpolares organisches Lösungsmittel THF verwendet wird, und/oder zur Einstellung eines ph < 7 NH4F verwendet wird und TBAF oder HF eingesetzt werden.
19. Verfahren zur stereoselektiven Herstellung von anti-Beta-Aminoketonen der allgemeinen Formel lla gemäß Anspruch 8, nach Reaktionschema lllb:
Figure imgf000074_0001
lllb , worin GSi = tert.-Hexyl-(CH2)2Si ist, dadurch gekennzeichnet, daß in Schritt a: die Temperatur bei < -70°C gehalten wird, ein unpolares organisches Lösungsmittel verwendet wird,
TMSCI und HMPA eingesetzt werden und die Reaktion in Gegenwart einer Base stattfindet;
in Schritt b: die Temperatur bei < -70°C gehalten wird, ein polares organisches Lösungsmittel verwendet wird, und die Reaktion in Gegenwart einer Lewis-Säure stattfindet;
in Schritt c: die Temperatur bei < -70°C gehalten wird, ein unpolares organisches Lösungsmittel verwendet wird, TBAF oder HF eingesetzt werden und die Reaktion bei einem pH < 7 stattfindet.
20. Verfahren gemäß Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß
in Schritt a: die Temperatur bei < -78°C gehalten wird, und/oder als unpolares organisches Lösungsmittel THF verwendet wird, und/oder als Base LDA verwendet wird; und
TMSCI und HMPA eingesetzt werden;
und/oder
in Schritt b: die Temperatur bei < -78°C gehalten wird, und/oder als polares organisches Lösungsmittel CH2CI2 verwendet wird, und/oder als Lewis-Säure TiCI4 oder SnCI , vorzugsweise TiCI4 verwendet wird; und/oder besonders bevorzugt zusätzlich KH eingesetzt wird.
und/oder
in Schritt c: die Temperatur bei < -78°C gehalten wird, und/oder als unpolares organisches Lösungsmittel THF verwendet wird, und/oder zur Einstellung eines ph < 7 NH4F verwendet wird und TBAF oder HF eingesetzt werden.
21. Verfahren zur Herstellung von Beta-Aminoketonen der allgemeinen
Formel I gemäß Anspruch 1 , nach Reaktionschema IV:
Figure imgf000076_0001
VIII
IV
, worin GSi = tert.-Hexyl-(CH2)2Si ist, dadurch gekennzeichnet, daß in Schritt d: die Temperatur bei < 0°C gehalten wird, ein unpolares organisches Lösungsmittel verwendet wird, und die Reaktion in Gegenwart einer Base stattfindet;
in Schritt c: die Temperatur bei < 0°C gehalten wird, ein unpolares organisches Lösungsmittel verwendet wird, TBAF oder HF eingesetzt werden.
22. Verfahren zur stereoselektiven Herstellung von syn-Beta-Aminoketonen der allgemeinen Formel Ib gemäß Anspruch 2, nach Reaktionschema
IVa:
Figure imgf000077_0001
IVa
, worin GSi = tert.-Hexyl-(CH2)2Si ist, dadurch gekennzeichnet, daß in Schritt d: die Temperatur bei < -70°C gehalten wird, ein unpolares organisches Lösungsmittel verwendet wird,
HMPA eingesetzt wird, und die Reaktion in Gegenwart einer Base stattfindet;
in Schritt c: die Temperatur bei < -70°C gehalten wird, ein unpolares organisches Lösungsmittel verwendet wird, TBAF oder HF eingesetzt werden und die Reaktion bei einem pH < 7 stattfindet.
23. Verfahren zur Herstellung von Beta-Aminoketonen der allgemeinen Formel II gemäß Anspruch 7 nach Reaktionschema IVb:
Figure imgf000078_0001
IVb
, worin GSi = tert.-Hexyl-(CH2)2Si ist, dadurch gekennzeichnet, daß in Schritt d: die Temperatur bei < 0°C gehalten wird, ein unpolares organisches Lösungsmittel verwendet wird, und die Reaktion in Gegenwart einer Base stattfindet;
in Schritt c: die Temperatur bei < 0°C gehalten wird, ein unpolares organisches Lösungsmittel verwendet wird, TBAF oder HF eingesetzt werden..
24. Verfahren zur stereoselektiven Herstellung von syn-Beta-Aminoketonen der allgemeinen Formel llb gemäß Anspruch 8 nach Reaktionschema IVc:
Figure imgf000079_0001
IVc
, worin GSi = tert.-Hexyl-(CH2)2Si ist, dadurch gekennzeichnet, daß in Schritt d: die Temperatur bei < -70°C gehalten wird, ein unpolares organisches Lösungsmittel verwendet wird, HMPA eingesetzt wird, und die Reaktion in Gegenwart einer Base stattfindet;
in Schritt c: die Temperatur bei < -70°C gehalten wird, ein unpolares organisches Lösungsmittel verwendet wird, TBAF oder HF eingesetzt werden und die Reaktion bei einem pH < 7 stattfindet.
25. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 21 bis 24, dadurch gekennzeichnet, daß
in Schritt d: die Temperatur bei < -78°C gehalten wird, und/oder als unpolares organisches Lösungsmittel THF verwendet wird, HMPA eingesetzt wird und/oder als Base eine Lithiumbase, bevorzugt LDA eingesetzt wird.
und/oder
in Schritt c: die Temperatur bei < -78°C gehalten wird, und/oder als unpolares organisches Lösungsmittel THF verwendet wird, und/oder zur Einstellung eines ph < 7 NH4F verwendet wird und TBAF oder HF eingesetzt werden.
26. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 3, 4, 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, daß nach Abschluß eines Verfahrens nach einem der Ansprüche 16 bis 25, bei dem R3 tert. Butyl entspricht, die hergestellten Verbindungen mit Trifluoressigsäure umgesetzt werden und das Lösungsmittel entfernt wird, so daß die Verbindung gemäß einem der Ansprüche 3, 4, 9 oder 10 in Form der Triflate entsteht.
27. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 3, 4, 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, daß nach Abschluß eines Verfahrens nach einem der Ansprüche 16 bis 25, bei dem R3 nicht tert. Butyl entspricht, die hergestellten Verbindungen mit HCI umgesetzt werden und das Lösungsmittel entfernt wird.
28. Arzneimittel enthaltend mindestens ein Beta-Aminoketon gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15 sowie gegebenenfalls weitere Wirkstoffe, Hilfstoffe und/oder Zusatzstoffe.
29. Verwendung eines Beta-Aminoketons gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Herstellung eines Arzneimittel zur Behandlung von Schmerz, Anxiety, Depression oder Epilepsie, insbesondere Schmerz.
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