DE10206405A1

DE10206405A1 - Synthese von substituierten Carbamidestern

Info

Publication number: DE10206405A1
Application number: DE10206405A
Authority: DE
Inventors: Helmut Buschmann; Claudia Puetz; Dieter Enders; Stefan Oberboersch
Original assignee: Gruenenthal GmbH
Current assignee: Gruenenthal GmbH
Priority date: 2002-02-14
Filing date: 2002-02-14
Publication date: 2003-08-28
Also published as: AU2003208830A1; WO2003068734A1

Abstract

Die Erfindung betrifft Carbamidester, ein Verfahren zu deren Herstellung, Arzneimittel, enthaltend erfindungsgemäße Carbamidester sowie die Verwendung erfindungsgemäßer Carbamidester zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Schmerz.

Description

Der Erfindung betrifft Carbamidester, ein Verfahren zu deren Herstellung, Arzneimittel enthaltend erfindungsgemäße Carbamidester sowie die Verwendung erfindungsgemäßer Carbamidester zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Schmerz.
Die Behandlung chronischer und nicht chronischer Schmerzzustände hat in der Medizin eine große Bedeutung. Es besteht ein weltweiter Bedarf an gut wirksamen Schmerztherapien für eine patientengerechte und zielorientierte Behandlung chronischer und nicht chronischer Schmerzzustände, wobei hierunter die erfolgreiche und zufriedenstellende Schmerzbehandlung für den Patienten zu verstehen ist. Dies zeigt sich in der großen Anzahl von wissenschaftlichen Arbeiten, die auf dem Gebiet der angewandten Analgetik bzw. der Grundlagenforschung zur Nociception in letzter Zeit erschienen sind.
Ein bekanntes Therapeutikum zur Behandlung starker Schmerzen ist Tramadolhydrochlorid -(1RS,2RS)-2-[(Dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol, Hydrochlorid. Aminomethyl-Aryl-Cyclohexanol- Derivate wie das Tramadol ((1RS,2RS)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3- methoxyphenyl)-cyclohexanol, Hydrochlorid) können entsprechend eine analgetische Wirkung besitzen, aber auch hydroxylierte Tramadol-Derivate, wie sie z. B. in EP 753506 A1 beschrieben sind, oder sie können als Intermediate zur Herstellung von analgetisch wirksamen Substanzen verwendet werden (wie z. B. 4- oder 5-substituierte Tramadol-Analoga, die in der EP 753 506 A1 oder EP 780 369 A1 beschrieben sind). Gerade Tramadol nimmt unter den zentralwirksamen Analgetika insofern eine Sonderstellung ein, daß dieser Wirkstoff eine starke Schmerzhemmung ohne die für Opioide bekannten Nebenwirkungen hervorruft (J. Pharmacol. Exptl. Ther. 267, 331 (1993)), wobei sowohl die Enantiomeren von Tramadol als auch die Enantiomeren der Tramadolmetabolite an der analgetischen Wirkung beteiligt sind (J. Pharmacol. Exp. Ther. 260, 275 (1992)).
Es besteht aber noch Bedarf an weiteren Schmerzmitteln.
Gegenstand der Erfindung sind daher Carbamidester gemäß der allgemeinen Formel I

worin
R₁ ausgewählt ist aus
H, C_1-6-Alkyl, substituiert oder unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; in dargestellter Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.
Die gezeigten Verbindungen sind wirksame Analgetika.
Im Sinne dieser Erfindung versteht man unter Alkyl- bzw. Cykloalkyl-Resten gesättigte und ungesättigte (aber nicht aromatische), verzweigte, unverzweigte und cyclische Kohlenwasserstoffe, die unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können. Dabei steht C_1-2-Alkyl für C1- oder C2-Alkyl, C_1-3-Alkyl für C1-, C2- oder C3-Alkyl, C_1-4-Alkyl für C1-, C2-, C3- oder C4-Alkyl, C_1-5-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4- oder C5-Alkyl, C_1-6-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5- oder C6-Alkyl, C_1-7-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6- oder C7-Alkyl, C_1-8-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7- oder C8-Alkyl, C_1-10-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8-, C9- oder C10-Alkyl und C_1-18-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8-, C9-, C10-, C11-, C12-, C13-, C14-, C15-, C16-, C17- oder C18-Alkyl. Weiter steht C_3-4-Cycloalkyl für C3- oder C4-Cycloalkyl, C_3-5-Cycloalkyl für C3-, C4- oder C5-Cycloalkyl, C_3-6-Cycloalkyl für C3-, C4-, C5- oder C6-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl für C3-, C4-, C5-, C6- oder C7-Cycloalkyl, C_3-8-Cycloalkyl für C3-, C4-, C5-, C6-, C7- oder C8-Cycloalkyl, C_4-5-Cycloalkyl für C4- oder C5- Cycloalkyl, C_4-6-Cycloalkyl für C4-, C5- oder C6-Cycloalkyl, C_4-7-Cycloalkyl für C4-, C5-, C6- oder C7-Cycloalkyl, C_5-6-Cycloalkyl für C5- oder C6- Cycloalkyl und C_5-7-Cycloalkyl für C5-, C6- oder C7-Cycloalkyl. In Bezug auf Cycloalkyl umfaßt der Begriff auch gesättigte Cycloalkyle, in denen ein oder 2 Kohlenstoffatome durch ein Heteroatom, S, N oder O ersetzt sind. Unter den Begriff Cycloalkyl fallen aber insbesondere auch ein- oder mehrfach, vorzugsweise einfach, ungesättigte Cycloalkyle ohne Heteroatom im Ring, solange das Cycloalkyl kein aromatisches System darstellt. Vorzugsweise sind die Alkyl- bzw. Cykloalkyl-Reste Methyl, Ethyl, Vinyl (Ethenyl), Propyl, Allyl (2-Propenyl), 1-Propinyl, Methylethyl, Butyl, 1- Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl, Pentyl, 1,1-Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, Hexyl, 1- Methylpentyl, Cyclopropyl, 2-Methylcyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, aber auch Adamantyl, CHF₂, CF₃ oder CH₂OH sowie Pyrazolinon, Oxopyrazolinon, [1,4]Dioxan oder Dioxolan.
Dabei versteht man im Zusammenhang mit Alkyl und Cycloalkyl - solange dies nicht ausdrücklich anders definiert ist - unter dem Begriff substituiert im Sinne dieser Erfindung die Substitution mindestens eines (gegebenenfalls auch mehrerer) Wasserstoffreste(s) durch F, Cl, Br, I, NH₂, SH oder OH, wobei unter "mehrfach substituiert" bzw. "substituiert" bei mehrfacher Substitution zu verstehen ist, daß die Substitution sowohl an verschiedenen als auch an gleichen Atomen mehrfach mit den gleichen oder verschiedenen Substituenten erfolgt, beispielsweise dreifach am gleichen C-Atom wie im Falle von CF₃ oder an verschiedenen Stellen wie im Falle von -CH(OH)-CH=CH-CHCl₂. Besonders bevorzugte Substituenten sind hier F, Cl und OH. In Bezug auf Cycloalkyl kann der Wasserstoffrest auch durch OC_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkyl (jeweils ein- oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert), insbesondere Methyl, Ethyl, n-Propyl, i- Propyl, CF₃, Methoxy oder Ethoxy, ersetzt sein.
Unter dem Begriff (CH₂)_3-6 ist -CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂- CH₂-CH₂-CH₂-CH₂- und CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂- zu verstehen, unter (CH₂)_1-4 ist -CH₂-, -CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂- und -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂- zu verstehen, etc.
Unter einem Aryl-Rest werden Ringsysteme mit mindestens einem armomatischen Ring aber ohne Heteroatome in auch nur einem der Ringe verstanden. Beispiele sind Phenyl-, Naphthyl-, Fluoranthenyl-, Fluorenyl-, Tetralinyl- oder Indanyl, insbesondere 9H-Fluorenyl- oder Anthracenyl- Reste, die unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können.
Unter einem Heteroaryl-Rest werden heterocyclische Ringsysteme mit mindestens einem ungesättigten Ring verstanden, die ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel enthalten und auch einfach oder mehrfach substituiert sein können. Beispielhaft seien aus der Gruppe der Heteroaryle Furan, Benzofuran, Thiophen, Benzothiophen, Pyrrol, Pyridin, Pyrimidin, Pyrazin, Chinolin, Isochinolin, Phthalazin, Benzo[1,2,5]thiadiazol, Benzothiazol, Indol, Benzotriazol, Benzodioxolan, Benzodioxan, Carbazol, Indol und Chinazolin aufgeführt.
Dabei versteht man im Zusammenhang mit Aryl und Heteroaryl unter substituiert - wenn nicht ausdrücklich anders definiert - die Substitution des Aryls oder Heteroaryls mit R²³, OR²³ einem Halogen, vorzugsweise F und/oder Cl, einem CF₃, einem CN, einem NO₂, einem NR²⁴R²⁵, einem C_1-6-Alkyl (gesättigt), einem C_1-6-Alkoxy, einem C_3-8-Cycloalkoxy, einem C_3-8-Cycloalkyl oder einem C_2-6-Alkylen.
Dabei steht der Rest R²³ für H, einen C_1-10-Alkyl-, vorzugsweise einen C_1-6-Alkyl-, einen Aryl- oder Heteroaryl- oder für einen über C_1-3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder eine C_1-3-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, wobei diese Aryl und Heteroarylreste nicht selbst mit Aryl- oder Heteroaryl-Resten substituiert sein dürfen,
die Reste R²⁴ und R²⁵, gleich oder verschieden, für H, einen C_1-10-Alkyl-, vorzugsweise einen C_1-6-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über C_1-3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder eine C_1-3-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest bedeuten, wobei diese Aryl und Heteroarylreste nicht selbst mit Aryl- oder Heteroaryl-Resten substituiert sein dürfen,
oder die Reste R²⁴ und R²⁵ bedeuten zusammen CH₂CH₂OCH₂CH₂, CH₂CH₂NR²⁶CH₂CH₂ oder (CH₂)_3-6, und
der Rest R²⁶ für H, einen C_1-10-Alkyl-, vorzugsweise einen C_1-6-Alkyl-, einen Aryl-, oder Heteroaryl-Rest oder für einen über C_1-3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder eine C_1-3-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, wobei diese Aryl und Heteroarylreste nicht selbst mit Aryl- oder Heteroaryl-Resten substituiert sein dürfen.
Unter dem Begriff Salz ist jegliche Form des erfindungsgemäßen Wirkstoffes zu verstehen, in dem dieser eine ionische Form annimmt bzw. geladen ist und mit einem Gegenion (einem Kation oder Anion) gekoppelt ist bzw. sich in Lösung befindet. Darunter sind auch Komplexe des Wirkstoffes mit anderen Molekülen und Ionen zu verstehen, insbesondere Komplexe, die über ionische Wechselwirkungen komplexiert sind. Insbesondere versteht man darunter physiologisch verträgliche Salze mit Kationen oder Basen und physiologisch verträgliche Salze mit Anionen oder Säuren.
Unter dem Begriff des physiologisch verträglichen Salzes mit Kationen oder Basen versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen - meist einer (deprotonierten) Säure - als Anion mit mindestens einem, vorzugsweise anorganischen, Kation, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - verträglich sind. Besonders bevorzugt sind die Salze der Alkali- und Erdalkalimetalle aber auch mit NH₄ ⁺, insbesondere aber (Mono-) oder (Di-)Natrium-, (Mono-) oder (Di-)Kalium-, Magnesium- oder Calzium- Salze.
Unter dem Begriff des physiologisch verträglichen Salzes mit Anionen oder Säuren versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen - meist, beispielsweise am Stickstoff, protoniert - als Kation mit mindestens einem Anion, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - veträglich sind. Insbesondere versteht man darunter im Sinne dieser Erfindung das mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildete Salz, nämlich Salze des jeweiligen Wirkstoffes mit anorganischen bzw. organischen Säuren, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - verträglich sind. Beispiele für physiologisch verträgliche Salze bestimmter Säuren sind Salze der: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, 1,1-Dioxo-1,2- dihydro1λ⁶-benzo[d]isothiazol-3-on (Saccharinsäure), Monomethylsebacinsäure, 5-Oxo-prolin, Hexan-1-sulfonsäure, Nicotinsäure, 2-, 3- oder 4-Aminobenzoesäure, 2,4,6-Trimethylbenzoesäure, α-Liponsäure, Acetylglycin, Acetylsalicylsäure, Hippursäure und/oder Asparaginsäure. Besonders bevorzugt ist das Hydrochlorid-Salz.
Besonders bevorzugt ist es, wenn für die erfindungsgemäßen Carbamidester gilt, daß
R₁ ausgewählt ist aus
H; Phenyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
insbesondere aus
H, Furyl oder Pyridinyl; oder unsubstituiertem Phenyl; oder in para-Stellung mit OC_1-4-Alkyl oder C_1-4-Alkyl (jeweils substituiert oder unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt) oder Halogen substituiertem Phenyl;
vorzugsweise aus
H, unsubstituiertem Furyl oder Pyridinyl; oder unsubstituiertem Phenyl; oder in para-Stellung mit OCH₃, CF₃ t.-Butyl oder CH₃ substituiertem Phenyl.
Bevorzugt sind weiter erfindungsgemäße Carbamidester ausgewählt aus:

- Pyridin-2-yl-(toluol-4-sulfonyl)-methyl]-carbamidsäure-tert.-butylester,
- Furan-2-yl-(toluol-4-sulfonyl)-methyl]carbamidsäure-tert.-butylester,
- (Toluol-4-sulfonyl)-p-tolyl-methy]carbamidsäure-tert.-butylester;
- Phenyl-(toluol-4-sulfonyl)-methyl]-carbamidsäure-tert.-butylester,
- (4-tert.-Butylphenyl)-toluol-4-sulfonyl)-methyl]-carbamidsäure-tert.- butylester,
- (Toluol-4-sulfonylmethyl)-carbamidsäure tert.-butylester,
- (Toluol-4-sulfonyl)-(4-trifluormethyl-phenyl)-methyl]-carbamidsäure-tert.- butylester oder
- (4-Methoxyphenyl)-(toluol-4-sulfonyl)-methyl]carbamidsäure-tert.- butylester;

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von erfindungsgemäßen Carbamidestern der allgemeinen Formel I nach folgendem Reaktionschema:

wobei die Reaktion in einem wäßrigen alkoholischen Medium bei saurem pH stattfindet. Dabei ist es besonders bevorzugt, wenn der für die Reaktion zugesetzte Alkohol EtOH oder MeOH, vorzugsweise EtOH ist, und/oder zum Erreichen des sauren pH's Carbonsäure, vorzugsweise Ameisensäure zugesetzt wird, und/oder die Reaktion bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 80-90°C stattfindet.
Diese Synthese erfolgte in Anlehnung an literaturbekannte Verfahren (A. M. Kanazawa; J.-N. Denis, A. E. Greene, J. Org. Chem. 1994, 59, 1238; J. B. F. N. Engberts, J. Strating, Recueil 1965, 84, 942; J. B. T. N. Engberts, J. Strating, Recueil 1964, 83, 733; W. H. Peason, A. C. Lindbeck, J. W. Kampf, J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 2622; R. Ballini, M. Petrine, Tetrahedron Lett. 1999, 40, 4449).
Die erfindungsgemäßen Substanzen sind toxikologisch unbedenklich, so daß sie sich als pharmazeutischer Wirkstoff in Arzneimitteln eignen. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind daher Arzneimittel enthaltend wenigstens einen erfindungsgemäßes Carbamidester sowie gegebenenfalls weitere Wirkstoffe, Hilfstoffe und/oder Zusatzstoffe.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten neben mindestens einer erfindungsgemäßen substituierten Verbindung gegebenenfalls geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe, so auch auch Trägermaterialien, Füllstoffe, Lösungsmittel, Verdünnungsmittel, Farbstoffe und/oder Bindemittel und können als flüssige Arzneiformen in Form von Injektionslösungen, Tropfen oder Säfte, als halbfeste Arzneiformen in Form von Granulaten, Tabletten, Pellets, Patches, Kapseln, Pflaster oder Aerosolen verabreicht werden. Die Auswahl der Hilfsstoffe etc. sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängen davon ab, ob das Arzneimittel oral, peroral, parenteral, intravenös, intraperitoneal, intradermal, intramuskulär, intranasal, buccal, rektal oder örtlich, zum Beispiel auf die Haut, die Schleimhäute oder in die Augen, appliziert werden soll. Für die orale Applikation eignen sich Zubereitungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Tropfen, Säften und Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen sowie Sprays. Erfindungsgemäße Verbindungen in einem Depot, in gelöster Form oder in einem Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die Hautpenetration fördernden Mitteln, sind geeignete perkutane Applikationszubereitungen. Oral oder perkutan anwendbare Zubereitungsformen können die erfindungsgemäßen Verbindungen verzögert freisetzen. Prinzipiell können den erfindungsgemäßen Arzneimitteln andere dem Fachmann bekannte weitere Wirkstoffe zugesetzt werden.
Die an den Patienten zu verabreichende Wirkstoffmenge variiert in Abhängigkeit vom Gewicht des Patienten, von der Applikationsart, der Indikation und dem Schweregrad der Erkrankung. Üblicherweise werden 0,005 bis 1000 mg/kg, bevorzugt 0,05 bis 5 mg/kg wenigstens einer erfindungsgemäßen Verbindung appliziert.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung die Verwendung eines erfindungsgemäßen Carbamidesters zur Herstellung eines Arzneimittel zur Behandlung von Schmerz.
Im folgenden wird die Erfindung weiter allgemein insbesondere durch Beispiele erläutert, ohne sie darauf zu beschränken.

Beispiele

Beispiel 1

Synthese

Die Synthese erfolgte in Anlehnung an literaturbekannte Verfahren (A. M. Kanazawa; J.-N. Denis, A. E. Greene, J. Org. Chem. 1994, 59, 1238; J. B. F. N. Engberts, J. Strating, Recueil 1965, 84, 942; J. B. T. N. Engberts, J. Strating, Recueil 1964, 83, 733; W. H. Peason, A. C. Lindbeck, J. W. Kampf, J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 2622; R. Ballini, M. Petrine, Tetrahedron Lett. 1999, 40, 4449.
Die Herstellung der Carbamate erfolgt so, daß man zu einer Lösung des Carbamidsäureesters II und des p-Toluolsulfonsäure Natriumsalzes III in Methanol und Wasser als Lösungsmittel, den Aldehyd IV und 88%-ige Ameisensäure zugibt. Die Reaktionslösungen werden 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt oder alternativ 1.5-2 Stunden auf 80-90°C erhitzt. Zur Erzielung möglichst vollständiger Umsätze und um die Carbamate möglichst in hoher Reinheit zu erhalten, werden die Aldehyde im Überschuss von 1.5-2.0 Äquivalenten in die Reaktion eingesetzt. Durch Waschen der festen Carbamate mit n-Pentan können die im Überschuss verwendeten flüssigen Aldehyde entfernt werden.

Beispiel 2

Allgemeine Arbeitsvorschrift

Zu einer Lösung von einem Äquivalent Carbamidsäure-tert-butylester und 2.5 Äquivalenten p-Toluolsulfinsäure Natriumsalz in Wasser (200 ml pro 0.1 mol Carbamidsäure-tert-butylester) und Methanol (75 ml pro 0.1 mol Carbamidsäure-tert-butylester) gibt man unter Rühren zwei Äquivalente Aldehyd (verdünnt mit 12.5 ml Methanol pro 0.1 mol Aldehyd) und zwei Äquivalente 88%-ige Ameisensäure und rührt für 24 Stunden bei Raumtemperatur. Aufgrund von Emulsionbildung bei einigen Aldehyden gibt man Ethanol zu und rührt bei Raumtemperatur und/oder erwärmt bis zur homogenen Reaktionslösung (s. Einzelbeschreibung der Versuche). Die Aufarbeitung der ausgefallenen farblosen Feststoffe erfolgt durch Filtration und Waschen mit Wasser und n-Pentan.

Beispiel 3

Nach Beispiel 1 und/oder 2 synthetisierte Verbindungen

[Pyridin-2-yl(toluol-4-sulfonyl)methyl]carbamidsäure-tert-butylester

Nach AAV 1 werden 5.85 g (50 mmol) Carbamidsäure-tert-butylester, 21.38 g (120 mmol) p-Toluolsulfinsäure Natriumsalz und 10.70 g (100 mmol) Pyridin-2-aldehyd unter Zugabe von 6.0 ml Ameisensäure umgesetzt. Das Produkt wird als farbloser Feststoff erhalten.
Ausbeute: 15.56 g
(86% d. Th.)
Schmelzpunkt: 167-170°C ¹H-NMR-Spektrum (300 MHz, CDCl₃) δ = 1.27 (s, 9H, OC(CH ₃)₃), 2.42 (s, 3H, C₆H₄CH ₃), 6.00 (d, 1H, J = 9.3, CHNH), 6.78 (d, 1H, J = 9.3, CHNH), 7.60-7.81 (kB, 7H, CH ^Ar-C₅H₄N, CH ^Ar-CH₃C₆H₄SO₂), 8.61 (d, 1H, J = 3.8, CH ^Ar-C₅H₄N) ppm. ¹³C-NMR-Spektrum (75 MHz, CDCl₃) δ = 21.7 (C₆H₄ CH₃), 28.0 (OC(CH₃)₃), 74.4 (CHNH), 80.7 (OC(CH₃)₃), 124.4 (CH^Ar-C₅H₄N), 125.6 (CH^Ar-C₅H₄N) 129.6 (CH^Ar-CH₃C₆H₄SO₂), 129.9 (CH^Ar- CH₃C₆H₄SO₂), 133.5 (C ^Ar-CH₃C₆H₄SO₂), 136.6 (CH^Ar-C₅H₄N), 145.0 (C ^Ar- CH₃C₆H₄SO₂), 148.0 (C ^Ar-C₅H₄N), 149.5 (CH^Ar-C₅H₄N), 153.7 (C=O) ppm. IR-Spektrum (KBr-Pressling) ≙ = 3418 (m), 3092 (m), 3069 (w), 3008 (s), 2969 (m), 2930 (w), 2729 (w), 2304 (w), 1924 (w), 1713 (s), 1670 (w), 1593 (m), 1571 (m), 1491 (s), 1474 (m), 1437 (m), 1394 (m), 1372 (s), 1334 (s), 1321 (s), 1304 (m), 1294 (w), 1255 (m), 1226 (m), 1176 (s), 1148 (s), 1118 (m), 1086 (m), 1049 (m), 1019 (m), 997 (m), 961 (w), 892 (w), 850 (m), 810 (m), 775 (m), 749 (m), 722 (m), 699 (w), 669 (m), 630 (m), 622 (w), 571 (m), 521 (s), 491 (m), 464 (m) cm^-1. Massenspektrum (Cl, Isobutan) m/z (r. I. %) = 363 (19, M⁺ + 1), 209 (25), 208 (18), 207 (95), 206 (8), 195 (5), 163 (4), 159 (5), 158 (9), 157 (100), 156 (5), 153 (10), 152 (10), 151 (95), 150 (5), 145 (4), 141 (5), 139 (5), 107 (35). Elementaranalyse (C₁₈H₂₂N₂O₄S, 362.444) berechnet:
C = 59.65; H = 6.12; N = 7.73;
gefunden:
C = 59.64; H = 6.10; N = 7.67. [Furan-2-yl(toluol-4-sulfonyl)methyl]carbamidsäure-tert-butylester 19h
Nach AAV 1 werden 4.69 g (40 mmol) Carbamidsäure-tert-butylester, 17.81 g (100 mmol) p-Toluolsulfinsäure Natriumsalz und 7.68 g (80 mmol) 2-Furylaldehyd unter Zugabe von 6.0 ml Ameisensäure umgesetzt. Das Produkt wird als farbloser Feststoff erhalten.
Ausbeute: 9.83 g
(70% d. Th.)
Schmelzpunkt: 145-147°C ¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃) δ = 1.29 (s, 9H, C(CH ₃)₃), 2.42 (s, 3H, C₆H₄CH ₃), 5.86 (d, 1H, J = 10.4, CHNH), 6.00 (d, 1H, J = 10.4, CHNH), 6.44 (m, 1H, CH ^Ar-C₄H₃O), 6.57 (m, 1H, CH ^Ar-C₄H₃O), 7.29-7.80 (kB, 5H, CH ^Ar-C₄H₃O, CH ^Ar-CH₃C₆H₄SO₂) ppm. ¹³C-NMR-Spektrum (100 MHz, CDCl₃) δ = 21.6 (C₆H₄ CH₃), 27.9 (C(CH₃)₃), 68.9 (CHNH), 81.2 (C(CH₃)₃), 111.0 (CH^Ar-C₄H₃O), 112.0 (CH^Ar-C₄H₃O), 129.4 (CH^Ar-CH₃C₆H₄SO₂), 129.5 (CH^Ar-CH₃C₆H₄SO₂), 133.2 (C ^Ar-CH₃C₆H₄SO₂), 143.0 (C ^Ar-C₄H₃O), 144.0 (CH^Ar-C₄H₃O), 145.0 (C ^Ar-CH₃C₆H₄SO₂), 153.7 (C=O) ppm. IR-Spektrum (KBr-Pressling) ≙ = 3383 (m), 3268 (m), 3148 (w), 3049 (w), 3028 (w), 2978 (m), 2923 (w), 1936 (w), 1703 (s), 1596 (m), 1539 (m), 1510 (m), 1496 (m), 1476 (w), 1460 (w), 1393 (m), 1367 (m), 1314 (s), 1306 (s), 1289 (m), 1269 (m), 1250 (m), 1224 (w), 1179 (m), 1143 (s), 1085 (m), 1071 (w), 1047 (w), 1018 (m), 955 (w), 933 (w), 874 (w), 818 (m), 764 (s), 703 (m), 686 (w), 666 (m), 630 (w), 597 (m), 548 (m), 565 (s), 525 (m), 479 (w) cm^-1. [(Toluol-4-sulfonyl)-p-tolylmethyl]carbamidsäure-tert-butylester
Nach AAV 1 werden 4.69 g (40 mmol) Carbamidsäure-tert-butylester, 17.81 g (100 mmol) p-Toluolsulfinsäure Natriumsalz und 9.60 g (80 mmol) p-Methylbenzaldehyd unter Zugabe von 6.0 ml Ameisensäure umgesetzt. Das Produkt wird als farbloser Feststoff erhalten.
Ausbeute: 12.15 g
(81% d. Th.)
Schmelzpunkt: 187°C ¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃) δ = 1.25 (s, 9H, C(CH ₃)₃), 2.36 (s, 3H, C₆H₄CH ₃), 2.42 (s, 3H, C₆H₄CH ₃), 5.84 (m, 2H, CHNH, CHNH), 7.20-7.90 (kB, 8H, CH ^Ar-CH₃C₆H₄SO₂, CH ^Ar- C₆H₄CH₃) ppm. ¹³C-NMR-Spektrum (100 MHz, CDCl₃) δ = 21.2 (C₆H₄ CH₃), 21.9 (C₆H₄ CH₃), 27.9 (C(CH₃)₃), 73.6 (CHNH), 80.9 (C(CH₃)₃), 126.8 (C ^Ar-C₆H₄CH₃), 128.6 (CH^Ar-C₆H₄CH₃), 129.2 (CH^Ar- CH₃C₆H₄SO₂), 129.3 (CH^Ar-C₆H₄CH₃), 129.4 (CH^Ar-CH₃C₆H₄SO₂), 133.5 (C ^Ar-CH₃C₆H₄SO₂), 139.7 (C ^Ar-C₆H₄CH₃), 144.7 (C ^Ar-CH₃C₆H₄SO₂), 153.3 (C=O) ppm. IR-Spektrum (KBr-Pressling) ≙ = 3363 (s), 3065 (w), 3042 (m), 3008 (s), 2979 (m), 2951 (m), 2925 (m), 2767 (w), 2403 (w), 2302 (w), 2224 (w), 1914 (w), 1796 (w), 1717 (s), 1614 (w), 1596 (m), 1528 (m), 1512 (s), 1455 (w), 1395 (w), 1372 (m), 1362 (m), 1319 (s), 1283 (m), 1250 (s), 1166 (s), 1143 (s), 1086 (m), 1049 (m), 1022 (m), 948 (w), 885 (m), 829 (w), 809 (m), 779 (w), 762 (w), 726 (w), 708 (m), 691 (w), 656 (s), 612 (m), 586 (s), 546 (m), 513 (m), 468 (w) cm^-1. Massenspektrum (El, 70 eV) m/z (r. I. %) = 220 (4, M⁺ - SO₂C₆H₄CH₃), 164 (16), 160 (8), 146 (24), 120 (10), 119 (9), 118 (7), 91 (10), 65 (6), 58 (4), 57 (100). Elementaranalyse (C₂₀H₂₅NO₄S, 375.483) berechnet:
C = 63.98; H = 6.71; N = 3.73;
gefunden:
C = 64.07; H = 6.55; N = 3.62. Massenspektrum (El, 70 eV) m/z (r. I. %) = 196 (4, M⁺ - SO₂C₆H₄CH₃), 140 (14), 139 (13), 136 (4), 122 (36), 96 (11), 95 (6), 94 (5), 66 (4), 58 (4), 57 (100). Elementaranalyse (C₁₇H₂₁NO₅S, 351.417) berechnet:
C = 58.10; H = 6.02; N = 3.99;
gefunden:
C = 57.99; H = 5.95; N = 3.88. [Phenyl(toluol-4-sulfonyl)methyl]carbamidsäure-tert-butylester
Nach AAV 1 werden 4.69 g (40 mmol) Carbamidsäure-tert-butylester, 17.81 g (100 mmol) p-Toluolsulfinsäure Natriumsalz und 8.48 g (80 mmol) Benzaldehyd unter Zugabe von 6.0 ml Ameisensäure umgesetzt. Das Produkt wird als farbloser Feststoff erhalten.
Ausbeute: 12.30 g
(85% d. Th.)
Schmelzpunkt: 171°C [(4-tert-Butylphenyl)-(toluol-4-sulfonyl)methyl]carbamidsäure-tert- butyl-ester
Nach AAV 1 werden 4.69 g (40 mmol) Carbamidsäure-tert-butylester, 17.81 g (100 mmol) p-Toluolsulfinsäure Natriumsalz und 12.96 g (80 mmol) p-tert-Butylbenzaldehyd unter Zugabe von 6.0 ml Ameisensäure für 2 Stunden auf 90°C erhitzt und für drei Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Produkt wird als farbloser Feststoff erhalten.
Ausbeute: 10.84 g
(65% d. Th.)
Schmelzpunkt: 181-185°C ¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃) δ = 1.24 (s, 9H, C₆H₄C(CH ₃)₃), 1.32 (s, 9H, OC(CH ₃)₃), 2.42 (s, 3H, C₆H₄CH ₃), 5.84 (m, 2H, CHNH, CHNH), 7.30-7.80 (kB, 8H, CH ^Ar- C₆H₄C(CH₃)₃, CH ^Ar-CH₃C₆H₄SO₂) ppm. ¹³C-NMR-Spektrum (100 MHz, CDCl₃) δ = 21.6 (C₆H₄ CH₃), 28.0 (OC(CH ₃)₃), 28.0 (C₆H₄C(CH₃)₃), 34.7 (C₆H₄C(CH₃)₃), 73.5 (CHNH), 80.8 (OC(CH₃)₃), 125.7 (CH^Ar-C₆H₄C(CH₃)₃), 126.7 (C ^Ar-C₆H₄C(CH₃)₃), 128.4 (CH^Ar-C₆H₄C(CH₃)₃), 129.3 (CH^Ar- CH₃C₆H₄SO₂), 129.4 (CH^Ar-CH₃C₆H₄SO₂), 133.7 (C ^Ar-CH₃C₆H₄SO₂), 144.7 (C ^Ar-CH₃C₆H₄SO₂), 152.7 (C ^Ar-C₆H₄C(CH₃)₃), 153.2 (C=O) ppm. IR-Spektrum (KBr-Pressling) ≙ = 3676 (w), 3374 (s), 3063 (w), 3043 (w), 2970 (m), 2954 (m), 2871 (w), 2405 (w), 2294 (w), 1922 (w), 1800 (w), 1711 (s), 1654 (w), 1597 (w), 1577 (w), 1510 (s), 1452 (w), 1397 (w), 1384 (w), 1368 (m), 1333 (m), 1319 (s), 1307 (s), 1287 (m), 1269 (m), 1247 (m), 1163 (s), 1143 (s), 1107 (m), 1086 (m), 1049 (m), 1022 (m), 927 (w), 884 (m), 844 (m), 814 (m), 783 (w), 770 (w), 748 (w), 727 (w), 704 (w), 686 (w), 649 (w), 585 (s), 541 (m), 517 (m), 481 (w) cm^-1. Massenspektrum (El, 70 eV) m/z (r. I. %) = 261 (6, M⁺ -SO₂C₆H₄CH₃), 206 (20), 202 (13), 190 (5), 188 (23), 172 (6), 162 (10), 161 (8), 160 (4), 158 (4), 156 (8), 146 (24), 118 (5), 92 (8), 91 (15), 65 (6), 57 (100). Elementaranalyse (C₂₃H₃₁NO₄S, 417.564) berechnet:
C = 66.16; H = 7.48; N = 3.35;
gefunden:
C = 66.21; H = 7.75; N = 3.34. (Toluol-4-sulfonylmethyl)carbamidsäure-tert-butylester
Zu einer Lösung von 4.92 g (42 mmol) Carbamidsäure-tert-butylester und 12.47 g (70 mmol) p-Toluolsulfinsäure Natriumsalz in 80 ml Wasser und 35 ml Methanol gibt man 3.48 g (120 mmol) Paraformaldehyd und 6 ml Ameisensäure. Die Reaktionsmischung wird unter Rühren 1.5 Stunden bei 100°C erhitzt. Nach Abkühlen über Nacht kristallisiert das Produkt als farbloser Feststoff aus der Reaktionslösung.
Ausbeute: 8.97 g
(75% d. Th.)
Schmelzpunkt: 119°C ¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃) δ = 1.27 [1.15] (s, 9H, OC(CH ₃)₃), 2.43 [2.46] (s, 3H, C₆H₄CH ₃), 4.50 [4.44] (d, 2H, J = 7.1, CH ₂NH), 5.46 [5.25] (t, 1H, J = 6.9, CH₂NH), 7.34 [7.38] (d, 2H, J = 8.2, CH ^Ar-C₆H₄), 7.80 [7.82] (d, 2H, J = 8.2, CH ^Ar-C₆H₄) ppm. ¹³C-NMR-Spektrum (100 MHz, CDCl₃) d = 21.6 (C₆H₄ CH₃), 27.9 [27.6] (OC(CH ₃)₃), 62.0 [63.5] (CH₂NH), 80.8 (OC(CH3)₃), 128.8 [129.0] (CH^Ar-C₆H4), 129.6 [129.8] (CH^Ar-C₆H₄), 133.6 (C ^Ar-C₆H₄), 144.9 (C ^Ar-C₆H₄), 153.9 (C=O) ppm. IR-Spektrum (KBr-Pressling) ≙ = 3376 (m), 3309 (w), 3011 (w), 2978 (w), 2941 (w), 1707 (s), 1598 (w), 1533 (w), 1473 (m), 1425 (m), 1362 (m), 1315 (m), 1303 (m), 1285 (s), 1251 (m), 1220 (w), 1180 (m), 1143 (s), 1089 (m), 1042 (w), 1012 (m), 911 (w), 856 (w), 816 (w), 773 (m), 751 (m), 623 (m), 580 (w), 553 (m), 508 (m), 460 (w) cm^-1. Massenspektrum (El, 70 eV) m/z (r. I. %) = 285 (1, M⁺), 157 (5), 139 (5), 130 (16), 92 (5), 91 (8), 59 (5), 58 (4), 57 (100), 56 (19). Elementaranalyse (C₁₃H₁₉NO₄S, 285.360) berechnet:
C = 54.72; H = 6.71; N = 4.91;
gefunden:
C = 54.72; H = 6.75; N = 4.86. [(Toluol-4-sulfonyl)-(4-trifluoromethylphenyl)methyl]carbamidsäuretert-butylester
Nach AAV 1 werden 1.75 g (15 mmol) Carbamidsäure-tert-butylester, 3.56 g (20 mmol) p-Toluolsulfinsäure Natriumsalz und 3.20 g (22 mmol) p- Trifluormethylbenzaldehyd unter Zugabe von 3.0 ml Ameisensäure in 55 ml Wasser, 20 ml EtOH und 10 ml MeOH für eine Stunde bei 100°C erhitzt. Nach Abkühlen der Reaktionslösung auf Raumtemperatur kristallisiert das Produkt als farbloser Feststoff.
Ausbeute: 4.80 g
(75% d. Th.)
Schmelzpunkt: 191°C ¹H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD₃)₂CO) δ = 1.22 (s, 9H, OC(CH3)₃), 2.45 (s, 3H, C₆H₄CH ₃), 5.84 (d, 1H, J = 10.5, CHNH), 7.40-7.00 (kB, 9H, CHNH, CH ^Ar-C₆H₄CF₃, CH ^Ar-CH₃C₆H₄SO₂) ppm. ¹³C-NMR-Spektrum (75 MHz, (CD₃)₂CO) δ = 21.5 (C₆H₄ CH₃), 28.2 (OC(CH₃)₃), 74.7 (CHNH), 80.7 (OC(CH₃)₃), 125.9 (CH^Ar-C₆H₄CF₃), 126.0 (CH^Ar-C₆H₄CF₃), 130.4 (CF₃), 130.5 (CH^Ar- CH₃C₆H₄SO₂), 131.3 (CH^Ar-CH₃C₆H₄SO₂), 135.3 (C ^Ar-CH₃C₆H₄SO₂), 136.4 (C ^Ar-C₆H₄CF₃), 145.8 (C ^Ar-CH₃C₆H₄SO₂), 154.5 (C=O), 164.7 (C ^Ar-C₆H₄CF₃) ppm. IR-Spektrum (KBr-Pressling) ≙ = 3362 (m), 2965 (m), 2191 (w), 1697 (s), 1620 (w), 1597 (w), 1507 (s), 1448 (w), 1423 (m), 1368 (m), 1331 (s), 1316 (s), 1292 (m), 1252 (m), 1173 (s), 1144 (s), 1127 (s), 1110 (m), 1086 (m), 1069 (m), 1021 (m), 958 (w), 886 (w), 853 (m), 820 (m), 780 (w), 745 (w), 715 (m), 698 (w), 672 (m), 644 (m), 606 (m), 574 (m), 528 (w), 502 (w), 460 (w) cm^-1. Massenspektrum (Cl, Isobutan) m/z (r. I. %) = 430 (1, M⁺ + 1), 315 (4), 275 (5), 274 (38), 273 (5), 260 (4), 219 (10), 218 (100), 174 (7), 157 (11), 75 (4), 73 (5). Elementaranalyse (C₂₀H₂₂F₃NO₄S, 429.453) berechnet:
C = 55.94; H = 5.16; N = 3.26;
gefunden:
C = 56.04; H = 5.29; N = 3.13. [(4-Methoxyphenyl)-(toluol-4-sulfonyl)methyl]carbamidsäure-tert-butylester
Nach AAV 1 werden 4.69 g (40 mmol) Carbamidsäure-tert-butylester, 17.81 g (100 mmol) p-Toluolsulfinsäure Natriumsalz und 10.88 g (80 mmol) p-Methoxybenzaldehyd unter Zugabe von 6.0 ml Ameisensäure umgesetzt. Das Produkt wird als farbloser Feststoff erhalten.
Ausbeute: 12.98 g
(83% d. Th.)
Schmelzpunkt: 170-173°C ¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃) δ = 1.25 (s, 9H, OC(CH ₃)₃), 2.42 (s, 3H, SO₂C₆H₄CH ₃), 3.81 (s, 3H, OCH ₃), 5.84 (m, 2H, CHNH, CHNH), 6.89-7.84 (kB, 8H, CH ^Ar-C₆H₄OCH₃, CH ^Ar- SO₂C₆H₄CH₃) ppm. ¹³C-NMR-Spektrum (100 MHz, CDCl₃) δ = 21.6 (C₆H₄ CH₃), 28.0 (OC(CH₃)₃), 55.4 (CHNH), 73.5 (OCH₃), 81.0 (OC(CH₃)₃), 114.2 (CH^Ar-C₆H₄OCH₃) 121.9 (C ^Ar-C₆H₄OCH₃), 129.5 (CH^Ar- SO₂C₆H₄CH ₃), 129.7 (CH^Ar-SO₂C₆H₄CH ₃), 130.2 (CH^Ar-C₆H₄OCH₃), 133.9 (C ^Ar-SO₂C₆H₄CH ₃) 144.9 (C ^Ar-SO₂C₆H₄CH ₃), 153.5 (C=O), 160.7 (C ^Ar- C₆H₄OCH₃) ppm. IR-Spektrum (KBr-Pressling) ≙ = 3649 (w), 3629 (w), 3371 (m), 3041 (w), 3007 (w), 2972 (w), 2960 (w), 2932 (w), 2834 (w), 2038 (w), 1903 (w), 1714 (s), 1613 (m), 1598 (w), 1512 (s), 1464 (m), 1429 (w), 1396 (w), 1383 (w), 1370 (m), 1338 (w), 1315 (s), 1291 (m), 1250 (s), 1186 (s), 1169 (s), 1141 (s), 1084 (m), 1051 (m), 1035 (m), 932 (w), 887 (w), 848 (m), 807 (m), 789 (w), 768 (w), 733 (w), 710 (w), 689 (w), 658 (m), 635 (w), 605 (w), 585 (w), 553 (m), 514 (m), 463 (w) cm^-1.

Massenspektrum (El, 70 eV)

m/z (r. I. %) = 235 (19, M⁺ - SO₂C₆H₄CH₃), 180 (9), 176 (8), 162 (31), 156 (9), 135 (22), 134 (14), 107 (6), 92 (11), 91 (11), 77 (8), 65 (6), 63 (4), 58 (4), 57 (100). Elementaranalyse (C₂₀H₂₅NO₅S, 391.482) berechnet:
C = 61.36; H = 6.44; N = 3.58;
gefunden:
C = 61.00; H = 6.48; N = 3.51.

Beispiel 4

Die folgenden Ausführungen zeigen z. T. allgemeine, z. T. erfindungsgemäße Verfahren und hergestellte erfindungsgemäße und nicht erfindungsgemäße Verbindungen und enthalten verschiedene allgemeine Bemerkungen und Erläuterungen zur Erfindung.

1. Einleitung

1.1 Chiralität und Asymmetrische Synthese

Der Begriff Chiralität leitet sich vom griechischen Wort χειρ (Hand) ab. Die Betrachtung der rechten und der linken Hand zeigt eindrucksvoll, dass diese nicht zur Deckung gebracht werden können, sondern sich wie Bild und Spiegelbild zueinander verhalten. Objekte die unter keiner Symmetrieoperation mit ihren Spiegelbildern zur Deckung zu bringen sind, bezeichnet man als chiral¹. Die spiegelbildlichen Objekte verhalten sich enantiomorph zueinander und werden selbst als Enantiomere bezeichnet. Das Fehlen von Drehspiegelachsen S_n bei einem Gegenstand ist die hinreichende und notwendige Bedingung für das Auftreten von Chiralität.
In einer achiralen Umgebung besitzen Enantiomere identische chemische Eigenschaften. In ihren physikalischen Eigenschaften unterscheiden sie sich ausschließlich darin, dass sie die Ebene von linear polarisiertem Licht um denselben Betrag aber in unterschiedliche Richtungen drehen. Erst in einer homochiralen Umgebung werden beide Enantiomere durch ihre diastereoselektiven Wechselwirkungen identifizierbar und differenzierbar. Das bedeutet für die Betrachtung der Hände als enantiomorphe Objekte und Handschuhe als chirale Umgebung, dass die rechte Hand zwar in einen rechten nicht aber in den linken Handschuh passt.
Das Phänomen der Chiralität wird im Alltag meist nur unbewusst wahrgenommen. In den Naturwissenschaften und insbesondere in der Chemie hat es jedoch eine enorme Bedeutung erlangt. Durch die Pionierarbeiten von Pasteur², van't Hoff³ und Le Bel⁴ wurde erkannt, dass bestimmte organische Verbindungen bedingt durch die räumliche Anordnung ihrer Atome in Form optischer Isomere auftreten können. Im folgenden brachten dann die grundlegenden Arbeiten von Fischer⁵ und Marckwald⁶ die Basis für die asymmetrische Synthese, ein Teilgebiet der Organischen Chemie, welches als Ziel die Synthese diastereo- und enantiomerenreiner chemischer Substanzen hat.
In der Natur spielt die Unterscheidung chiraler Moleküle bei biologischen und physiologischen Prozessen eine wichtige Rolle. Eine Vielzahl von Funktionen, wie z. B. Metabolismus und weitere biologische Aktivitäten haben zur Grundlage, dass Enzyme und Rezeptoren nur Substrate mit spezifischer Chiralität erkennen. Ein Beispiel dafür ist die unterschiedliche Geschmackswahrnehmung beim Asparagin. Während zum Beispiel (S)-Asparagin süß schmeckt, besitzt (R)-Asparagin eine höhere Affinität zu den Geschmacksrezeptoren für bitter (Abb. 1). Abb. 1 Struktur und Wahrnehmung beider Enantiomere von Asparagin
Die Enantiomere verschiedener Natur- und Wirkstoffe wie Insektizide, Pheromone oder Pharmaka können durchaus völlig unterschiedliche physiologische Wirkungen zeigen. So kann beispielsweise das eine Enantiomer eines Wirkstoffes therapeutische, seine optische Antipode dagegen toxische Eigenschaften besitzen. Die nicht natürliche Aminosäure (S)-Penicillamin, ein Abbauprodukt des Penicillins, wird als Medikament zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis eingesetzt und ist auch unter dem Handelsnamen Trolovol® bekannt. Das (S)-Penicillamin wird ausschließlich in enantiomerenreiner Form verabreicht, da dass (R)-Enantiomer pyridoxalabhängige Enzyme hemmt und daher extrem toxisch wirkt.⁷ Abb. 2 Struktur und unterschiedliche Wirkung der Enantiomere von Penicillamin
Die Folge ist, dass bei der Entwicklung eines chiralen Wirkstoffes beide Enantiomere der Verbindung gezielt hergestellt werden müssen, um sie getrennt voneinander hinsichtlich ihrer physiologischen Aktivität untersuchen zu können. Eine der zentralsten Aufgaben der Chemie ist daher die Entwicklung von Methoden zur Bereitstellung diastereo- und enantiomerenreiner Substanzen.⁸
Hierzu gibt es prinzipiell drei verschiedenen Möglichkeiten:

- Synthese racemischer Gemische mit nachfolgender Racematspaltung⁹
- Derivatisierung optisch reiner natürlicher Synthesebausteine (chiral pool)¹⁰
- Asymmetrische Synthese (stöchiometrisch, katalytisch, enzymatisch)¹¹

Zur asymmetrischen Synthese chemischer Verbindungen können grundsätzlich stöchiometrische, katalytische oder enzymatische Methoden angewendet werden. Allen Konzepten zur asymmetrischen Synthese ist nach Morrison und Mosher gemeinsam, dass aus prochiralen Gruppen eine chirale Gruppe erzeugt wird und die sich bildenden stereoisomeren Produkte in ungleichen Mengen entstehen.¹²
Zur erfolgreichen Durchführung asymmetrischer Synthesen müssen bei der Reaktion diastereomere Übergangszustände durchlaufen werden, die unterschiedliche Energien besitzen und dafür verantwortlich sind, dass letztlich eins der möglichen Enantiomere bevorzugt gebildet wird.¹³ Die Erzeugung solcher Übergangszustände mit unterschiedlichen Energien gelingt durch Verwendung chiraler Informationsträger. In stöchiometrischen asymmetrischen Synthesen befindet sich die chirale Information in Form eines chiralen Auxiliares im umzusetzenden Substrat selbst und wird daher in äquimolaren Mengen benötigt. Bei asymmetrischen Katalysen werden chirale Produkte durch die Verwendung geringster Mengen eines Katalysators erzeugt, wobei der Katalysator selbst Träger der chiralen Information ist.
Seit den ersten asymmetrischen Synthesen von Fischer⁵ im Jahre 1890 sind in der Folgezeit viele Anstrengungen unternommen worden, organische Reaktionen auf asymmetrischem Wege durchzuführen. Die asymmetrische Synthese stellt heute einen der zentralsten Bereiche der Chemie dar. Der vorläufige, geschichtliche Höhepunkt der asymmetrischen Synthese ist die Verleihung des Chemie-Nobelpreises im Jahr 2001 an Knowles¹⁴, Sharpless¹⁵ und Noyori¹⁶ für ihre außerordentlichen Leistungen auf dem Gebiet der katalytischen asymmetrischen Synthesen.

1.2 Asymmetrische Synthesen mit SAMP/RAMP

Enantioselektive Knüpfungen neuer C-C- und C-Heteroatom-Bindungen in α-Position von Carbonylverbindungen zählen zu den wichtigsten Synthesemethoden der organischen Chemie. Die Carbonylverbindungen können als d²-Nukleophile¹⁷ beim Vorhandensein von mindestens einem Wasserstoffatom in α-Position zur Carbonylgruppe durch Deprotonierung mittels einer Base in ein Carbanion bzw. Enolat überführt werden. Im Anschluss führt die Addition eines Elektrophils zur Bildung einer neuen C-C- oder C-Heteroatom-Bindung. Von großem Interesse sind nun solche Reaktionen, bei denen diese Verknüpfungen asymmetrisch gesteuert werden können. Eine solche asymmetrische Synthese ist die SAMP/RAMP-Hydrazon-Methode, bei der die Carbonyle zuerst in die chiralen Hydrazone umgewandelt werden. Vielseitig einsetzbar sind Hydrazone die Pyrrolidinamine wie das (S)-1-Amino-2-Methoxymethylpyrrolidin (SAMP) oder das Enantiomere (R)-1-Amino-2-Methoxymethylpyrrolidin als chirale Auxiliare besitzen (Abb. 3). Die chiralen Auxiliare SAMP, RAMP und deren substituierten Pyrrolidinamin- Derivate wurden erfolgreich in zahlreichen Anwendungen zur asymmetrischen Synthese von Naturstoffen und von Synthesebausteinen eingesetzt. Abb. 3 Die chiralen Pyrrolidinamin-Auxiliare SAMP und RAMP
Die ersten erfolgreichen Synthesen mit SAMP und RAMP als Auxiliaren wurden für die diastereo- und enantioselektive Herstellung α-substituierter Carbonylverbindungen benutzt (Abb. 4). Abb. 4 Diastereo- und enantioselektive Synthese chiraler Carbonylverbindungen
Die Metallierung von SAMP-Hydrazonen mit einer Lithiumbase führt in Umsetzung mit diversen Elektrophilen und unter abschließender racemisierungsfreier Spaltung des Hydrazons stereoselektiv zu chiralen Carbonylderivaten. Das enorme synthetische Potential der Methode liegt in der breiten Variierbarkeit der einsetzbaren Elektrophile. Die Entwicklung der Methode startete mit der α-Alkylierung¹⁸ und Alkylhalogeniden als Elektrophile. Im weiteren wurden sukzessive auch Umsetzungen mit anderen Elektrophilen wie Aldehyden¹⁹ (Aldol-Reaktion), α,β-ungesättigten Estern²⁰ (Michael-Reaktion), Disulfiden²¹, Sulfonyloxaziridinen²², Chlorphosphinen²³, Aminierungsreagenzien²⁴ und Silylchloriden und -triflaten²⁵ durchgeführt.
Die asymmetrische Synthese von enantiomerenreinen α-Silylketonen erfolgte nach der SAMP/RAMP-Hydrazon-Methode mit durchweg guten Ausbeuten und in hohen Diastereomeren- und Enantiomerenüberschüssen (Abb. 5).²⁵ Abb. 5 Diastereo- und enantioselektive Synthese von α-Silylketonen
Als Elektrophile konnten diverse Chlorsilane Silyltriflate eingesetzt werden. Man unterscheidet prinzipiell zwei verschiedene Verfahren. Ausgehend von offenkettigen, symmetrisch substituierten SAMP-Hydrazonen erhält man nach Metallierung, Silylierung und racemisierungsfreier Hydrazon-Spaltung enantiomerenreine α-Silylketone mit (R)-Konfiguration und unter Verwendung von RAMP die entsprechenden (S)-Enantiomere (Abb. 5, Methode A). In einem zweiten Verfahren erhält man ausgehend von unsymmetrisch substituierten Methylketon-SAMP-Hydrazonen durch Metallierung, Silylierung, Alkylierung und racemisierungsfreier Hydrazon-Spaltung ebenfalls die enantiomerenreinen α-Silylketone mit (S)-Konfiguration (Abb. 5, Methode B). In diesem Verfahren erfolgt die Silylierung vor der Alkylierung. Bei der ersten Variante erfolgen diese Syntheseschritte formal in umgekehrter Reihenfolge (Methode A). Aus diesem Grunde führt nicht nur der Austausch von SAMP und RAMP sondern auch die Verwendung eines der beiden Auxiliare in den Methoden A und B, zu den Enantiomeren eines α-Silylketons. Die α-Silylketone haben zwar bisher keine Bedeutung als Endprodukte erlangt, jedoch erlauben sie als chirale Edukte die Entwicklung vielfältiger asymmetrischer Folgesynthesen.
Ein weiteres Beispiel einer asymmetrischen Hydrazon-Methode war die β-Aminoethylierung von SAMP-Hydrazonen mit N-Tosylaziridinen (Abb. 6).²⁶ Abb. 6 Diastereo- und enantioselektive Synthese von γ-Aminoketonen
Die metallierten Azaenolate der Hydrazone reagieren unter nukleophiler Ringöffnung und mit N-Tosylaziridinen zu den β-aminoethylierten Hydrazonen mit Diastereomerenüberschüssen von de = 90 - ≥ 98% und Ausbeuten von 24-91%. Die Spaltung der C=N-Doppelbindung mit Kupferchlorid in Tetrahydrofuran führte zu N-tosylierten γ-Aminoketonen mit hohen Enantiomerenüberschüssen von ee ≥ 98% und Ausbeuten von 80-97%.
Ein weiterer Reaktionstyp der SAMP/RAMP-Hydrazon-Methode stellte die nukleophile 1,2-Addition metallorganischer Verbindungen dar (Abb. 7). Sowohl die alkylierende Aminierung²⁷ (Nu = Alkyl) αls auch die reduktive Aminierung²⁸ (Nu = H) wurden erfolgreich durchgeführt. Die Kombination von Alkylierung in α-Position und 1,2-Addition an die C=N-Bindung von SAMP/RAMP-Hydrazonen führte zu Anwendungen in der asymmetrischen Synthese von chiralen Verbindungen mit vicinalen Chiralitätszentren. Abb. 7 Nukleophile 1,2-Addition an SAMP-Hydrazone
Ein Beispiel für diesen Reaktionstyp ist die 1,2-Addition von Metallorganylen an Aldehyd-SAMP/RAMP-Hydrazone zur enantioselektiven Synthese von β-Aminoacetalen und β-Aminosäuren (Abb. 8).^27j-m Die asymmetrische Synthese von β-Aminoacetalen gelang mit Enantiomerenüberschüssen von ee = 82-99% durch die Addition von metallorganischen Verbindungen an die Aldehyd-SAMP-Hydrazone, Alkoxycarbonylierung der Hydrazone und reduktive N-N-Bindungsspaltung. Die Öffnung der Aminocetale, Spaltung der Hydroxyethylester und gleichzeitige Entschützung des Amins führte zu den β-Aminosäuren mit Enantiomerenüberschüssen von ee = 82-99%. Ausgehend von Diethoxyacetaldehyd gelangte man über ein ähnliches Verfahren auch zu enantiomerenreinen α-Aminosäuren. Abb. 8 Enantioselektive Synthese von β-Aminosäuren
Zu einer weiteren Klasse von erfolgreichen Anwendungen des SAMP/RAMP-Hydrazon- Verfahrens gehörte die diastereo- und enantioselektive Synthese von α,β-disubstituierten β-Aminosäureestern (Abb. 9).²⁹ Zunächst wird in der N-Michael-Reaktion lithiiertes, N-trimethylsilylgeschütztes SAMP als Nukleophil an α,β-ungesättigte Ester addiert. Der elektrophile Abfang des intermediären Enolates kann mit Protonen, aber ebenso mit Alkylhalogeniden erfolgen. Nach der Desilylierung und reduktiver Hydrazinspaltung erhält man die diastereo- und enantiomerenangereicherten β-Aminosäureester. Abb. 9 N-Michael-Tandern-Reaktion mit TMS-SAMP
Auf der Grundlage von Pyrrolidinamin-Hydrazonen wurden diverse weitere asymmetrische Varianten z. B. zur Carrol-Umlagerung³⁰, [2,3]-sigmatrope Wittig-Umlagerung³¹ oder auch 1,3-dipolare Cycloaddition mit Nitriloxiden als Dipolarophile³² entwickelt.

1.3 Asymmetrische Synthesen mit α-Silylketonen und -aldehyden

Die SAMP/RAMP-Hydrazon-Methode hatte sich zur Synthese chiraler Carbonylverbindungen als effizient und breit anwendbar erwiesen, jedoch gab es auch Anstrengungen, zusätzlich zu den Hydrazonen andere chirale Synthesebausteine (d²-Nukleophile) zu entwickeln. Abb. 10 Chirale d²-Nukleophile zur Synthese von α-substituierten Carbonylen
Als Alternative zu den lithiierten Azaenolaten der Hydrazone gelangte man schließlich zu metallierten Ketonen, die eine dirigierende Gruppe DG in α'-Position tragen und über eine 1,3-Induktion asymmetrische Synthesen ermöglichen (Abb. 10). Die Anforderungen an diese dirigierende Gruppe war eine leichte Einführ- und Abspaltbarkeit und ein größtmöglicher sterischer Anspruch, um durch Diastereoseitendifferenzierung eine vollständige Induktion im neu gebildeten stereogenen Zentrum in α-Position zu gewährleisten. Genau diese Anforderungen werden von Silylgruppen erfüllt. Die Einführung von Silylgruppen erfolgt dabei nach dem bereits beschriebenen SAMP/RAMP-Hydrazon-Verfahren (Kap. 1.2).²⁵ Der sterische Anspruch der Silylreste ist hierbei von Trimethylsilyl bis tert-Hexyldimethylsilyl breit variierbar und kann so dem jeweiligen Syntheseproblem angepasst werden. Im Gegensatz zu den lithiierten Azaenolaten der SAMP/RAMP-Hydrazone sind für die asymmetrischen Induktionen keine Chelateffekte sondern ausschließlich sterische Faktoren relevant. Die Abspaltung dirigierender Silylgruppen gelingt durch Angriff an das Siliciums mit Nukleophilen, z. B. Fluoridionen.³³ Die Racemisierung oder Epimerisierung der Produkte kann mittels geeigneter Puffersysteme durch schnelle Protonierung der intermediär gebildeten Enolate unterbunden werden.
Neben den chiralen SAMP/RAMP-Hydrazonen erwiesen sich α-Silylketone als wertvolle Synthesebausteine zur diastereo- und enantioselektiven Knüpfung von C-C- und C-Heteroatom-Bindungen in α-Position von Carbonylverbindungen. Da die Silylcarbonyl- Methode allerdings mit zwei bis drei zusätzlichen Reaktionsschritten verbunden ist, wird sie meistens nur dort eingesetzt, wo die SAMP/RAMP-Hydrazon-Methode nur wenig oder gar nicht erfolgreich ist. Im folgenden werden einige Beispiele asymmetrischer Synthesen unter Verwendung von enantiomerenreinen α-Silylcarbonylverbindungen beschrieben, um das Synthesepotential dieser Verbindungsklasse zu verdeutlichen.
Die erste Verwendung enantiomerenreiner α-Silylketone erfolgte für eine asymmetrische Aldol-Reaktion (Abb. 11).³⁴ Das offenkettige α-Silylketon wurde hierbei zunächst in einen Borenolether mit einem Z/E-Verhältniss von 9/1 umgesetzt. In der Reaktion mit verschiedenen Aldehyden wurden die Aldolprodukte mit einem syn/anti-Verhältnis von 9/l erhalten, mit den syn-Aldolen jeweils im Überschuss. Dies weist auf eine vollständige Unterscheidung diastereotoper Seiten des Borenolethers durch die dirigierende tert-Butyldimethylsilylgruppe hin. Die diastereo- und enantiomerenreinen α'-silylierten β-Hydroxyketone wurden durch Chromatographie isoliert (de = 92 -≥ 98%, ee ≥ 98%) und konnten nach Spaltung mit wässriger Tetrafluoroborsäure epimerisierungsfrei in Ausbeuten von 55-68% in die β-Hydroxyketone mit syn-Konfiguration überführt werden. Die hohe Stereoselektivität erklärte man mittels eines Übergangszustandes gemäss des Zimmermann-Traxler-Modells. Abb. 11 Asymmetrische syn-Aldol-Reaktion
Auf der Grundlage der syn-Aldol-Reaktion könnten unter Verwendung von Propionaldehyd als Carbonylkomponente beide Enantiomere von Sitophilur³⁵, dem Aggregationspheromon³⁶ des Mais- und Reiskäfers, mit hohen Diastereo- und Enantiomerenüberschüssen und Gesamtausbeuten synthetisiert werden.
Der Einsatz von cyclischen α-Silylketonen führte über enantiomerenreine (E)-Borenolether³⁷ als chirale Methylenkomponenten zu α'-silylierten β-Hydroxyketonen mit anti-Konfiguration (Abb. 12). Nach Abspaltung der Silylgruppe mit NEt₃.3HF wurden die anti-Aldolprodukte in guten Diastereo- und Enantiomerenüberschüssen von de, ee = 96 - ≥ 98% und mit Gesamtausbeuten von 50-73% über drei Stufen erhalten. Die einheitliche Konfiguration der Doppelbindung der enantiomerenreinen (E)-Borenolether kombiniert mit dem dirigierenden Effekt der Silylgruppe war verantwortlich für die hohen Stereoselektivitäten.
In diesen ersten Varianten wurden die α-Silylketone als Methylenkomponente verwendet. In der Mukaiyama-Aldol-Reaktion³⁸ konnten enantiomerenreine α-Silylaldehyde als Carbonylkomponenten vollständig diastereoselektiv mit einem Silylenolether in Gegenwart von Titantetrachlorid umgesetzt werden (Abb. 13). Die γ-Silyl β-Hydroxyketone wurden in Ausbeuten von 54-60% und Diastereomerenüberschüssen von de ≥ 95% erhalten und können als wichtige Vorstufe bei der Synthese von Mevinolin-Analoga³⁹ dienen. Die enantiomerenreinen α-Silylaldehyde setzte man ebenfalls erfolgreich in der Wittig-Olefinierung zur enantioselektiven Synthese von Allylsilanen ein.⁴⁰ Abb. 12 Asymmetrische anti-Aldol-Reaktion

Abb. 13 Mukaiyama-Aldol-Reaktion mit α-Silylaldehyden
Die Addition von cyclischen oder acyclischen Silylenolethern mit (E)- oder (Z)-Konfiguration an Nitroolefine als Michael-Akzeptoren in Gegenwart von Zinntetrachlorid als Lewis-Säure eröffnete die Möglichkeit der asymmetrischen Synthese von diastereomerenreinen α'-silylierten Michael-Addukten.⁴¹ Nach epimerisierungsfreier Abspaltung der dirigierenden Silylgruppe erhielt man diastereo- und enantiomerenreine (de = 90 - ≥ 96%, ee ≥ 98%) α,β-disubstituierte γ-Nitroketone über drei Syntheseschritte in Ausbeuten von 42-78% (Abb. 14). Abb. 14 Asymmetrische Michael-Reaktion mit Nitroolefinen
In einer anderen Variante eigneten sich die aus den α-Silylketonen erhältlichen Silylenolether, mit einheitlicher Konfiguration der Doppelbindung, als chirale Synthesebausteine für eine asymmetrische Mukaiyama-Michael-Addition an α,β-ungesättigte Carbonylverbindungen.⁴² Nach Desilylierung mit Tetrafluoroborsäure gelangte man über eine intramolekulare Aldol-Reaktion zu enantiomerenreinen cyclischen α,β-disubstituierten Enonen.
Ein weiteres Beispiel für asymmetrische Synthesen mit dirigierenden Silylgruppen ist die Darzens-Reaktion zur Herstellung von Epoxiden (Abb. 15).⁴³ Die α-Silylketone wurden in die Silylenolether überführt und in einer Bromierung mit N-Bromsuccinimid zu den silylierten α-Bromketonen umgesetzt. Nach der Metallierung mit LDA konnten diese mit Aldehyden aldol-artig reagieren. Die intermediär gebildeten α-Brom β-Alkoxyketone reagierten nach wässriger Aufarbeitung durch intramolekulare nukleophile Substitution zu den α'-silylierten α,β-Epoxyketonen. Die Diastereoselektivitäten variierten zwischen de = 0-90%. Die α'-silylierten α,β-Epoxyketone konnten durch chromatographische Methoden mit hohen Diastereo- und Enantiomerenüberschüssen von de, ee ≥ 95% erhalten werden. Abb. 15 Asymmetrische Darzens-Reaktion
Neben den bereits beschriebenen silylkontrollierten Synthesen und weiteren stereoselektiven C-C-Verknüpfungsreaktionen wie die Addition von lithiierten α-Silylketonen an (η³-Allyl)-Eisenkomplexe als a⁴-Akzeptoren⁴⁴ oder die 1,2-Addition metallorganischer Verbindungen an α-Silyl SAMP-Hydrazone²⁷ⁱ wurden αuch C-Heteroatom-Verknüpfungen auf der Basis der Silylchemie entwickelt. Die Reaktionen lithiierter α-Silylketone mit elektrophilen Halogenierungsreagenzien führte zu stereoselektiven Synthesen von α-Fluor-⁴⁵, α-Brom-⁴⁶ und α-Iodketonen^47a. Nachfolgend konnten die α'-silylierten α-Iodketone in einer nukleophilen Substitution mit Natriumazid und anschließender racemisierungsfreier Desilylierung zur ersten enantioselektiven Synthese von α-Azidoketonen^47b genutzt werden.
Die Oxidation von enantiomerenreinen Silylenolethern ergab TMS-geschützten α'-silylierten α-Hydroxyketonen mit Diastereomerenüberschüssen von de = 72-90% (Abb. 16).⁴⁸ Nach Entschützung konnten die Diastereomere durch Chromatographie getrennt werden. Die α'-silylierten α-Hydroxyketone wurden durch racemisierungsfreie Abspaltung der Silylgruppe in die α-Hydroxyketone mit Enantiomerenüberschüssen von ee ≥ 98% und Gesamtausbeuten von 51-70% überführt. Abb. 16 Asymmetrische Synthese von α-Hydroxyketonen durch Oxidation

Abb. 17 Asymmetrische Synthese von α-Aminoketonen
Das Oxaziridin für die Hydroxylierung wurde bei anderen Reaktionsbedingungen und unter Verwendung von α-Silylketonen, bzw. der intermediären silylierten Ketoenolate zur stereoselektiven elektrophilen Aminierung eingesetzt (Abb. 17).^24b,49 Die geschützten α'-silylierten α-Aminoketone synthetisierte man mit Ausbeuten von 19-37% und Diastereomerenüberschüssen von de = 41-96%. Die abschließende Desilylierung führte teilweise unter erheblicher Racemisierung zu den freien α-Aminoketonen mit Ausbeuten von 89-96% und Enantiomerenüberschüssen von ee = 13-69%.

1.4 Die Mannich-Reaktion

1.4.1 Klassische und moderne Varianten der Mannich-Reaktion

Die Mannich-Reaktion gehört zu den bedeutendsten C-C-Verknüpfungsreaktionen der Organischen Chemie.⁵⁰ Reaktionen zur Aminoalkylierung von C,H-aciden Verbindungen wurden bereits im 19. Jahrhundert von Tollens⁵¹ beschrieben. Die ersten systematischen Untersuchungen des Reaktionstyps und das Aufzeigen ihrer weitreichenden Bedeutung fanden ihren Ursprung in einer von Carl Mannich im Jahre 1912 publizierten Arbeit.⁵²
Die grundlegende Variante der Mannich-Reaktion ist die Aminomethylierung. Hierbei handelt es sich allgemein um die Reaktion enolisierbarer Aldehyde oder Ketone mit Formaldehyd und sekundären/primären Aminen oder Ammoniak. Als Substrate für die C-Aminomethylierung stehen eine Vielzahl anderer C,H-acider Verbindungen zur Verfügung, u. a. Ester, Carbonsäuren, Amide, Phenole, Acetylene, Nitroalkane, sowie Chinone, Tropolone, einige Sechsringaromaten und Sechsringheteroaromaten, Ferrocen oder Acylferrocen.^50,53
Im engeren Sinne bezeichnet man mit dem Begriff "Mannich-Reaktion" die Umsetzung von enolisierbaren Aldehyden oder Ketonen zu β-Aminoketonen und -aldehyden, den sogenannten "Mannich-Basen". Die Umsetzungen von Amid- oder Esterenolaten als Nukleophile mit Imin-Syntheseäquivalenten unter Bildung von Aminosäuren oder -estern als Produkte bezeichnet man als Mannich-artige Reaktionen.
Die Grundlage der Untersuchungen zur klassischen Mannich-Reaktion war die Umsetzung eines C,H-aciden Aldehyds oder Ketons mit Formaldehyd und einem sekundären Amin zu den entsprechenden β-Aminoketonen oder -aldehyden (Abb. 18). Der Mechanismus, der sowohl säure- als auch basenkatalysierten, klassischen Mannich- Reaktion, beginnt mit Gleichgewichtsschritten, die sich zwischen Formaldehyd, sekundären Amin, Halbaminal und Vollaminal ausbilden (Abb. 19). Abb. 18 Die klassische Mannich-Reaktion

Abb. 19 Vereinfachter Mechanismus der klassischen Mannich-Reaktion
Bei der Säurekatalyse wird durch die Protonierung der Hydroxygruppe des Halbaminals und Abspaltung des Wassers oder durch Abspaltung des Amins aus dem Vollaminal ein Carbeniumiminiumion gebildet. Das mesomeriestabilisierte, stark elektrophile Carbeniumiminiumion reagiert mit der Enolform der Carbonylverbindung, die sich im Gleichgewicht mit der Ketoform der Carbonylverbindung befindet und nur in geringer Konzentration vorliegt, in einer elektrophilen Addition zur β-Aminocarbonylverbindung.
Bei der basenkatalysierten Variante der klassischen Mannich-Reaktion erfolgt die Aktivierung des Aldehyds bzw. Ketons durch Deprotonierung in α-Stellung. Das sich bildende mesomeriestabilisierte Enolatanion kann anschließend in einer S_N ²-artigen Reaktion die Hydroxygruppe des Halbaminals oder die Aminogruppe des Vollaminals substituieren.^50g Sowohl bei der Säurekatalyse als auch bei der Basenkatalyse werden alternative Mechanismen diskutiert (Säurekatalyse mit S_E ²-Mechanismus, Basenkatalyse als aldol-artige Reaktion).
Die Durchführung der klassischen Mannich-Reaktion erfolgt als "Eintopf-Reaktion", bei der das Substrat, Formaldehyd und ein Aminhydrochlorid in protischen Lösungsmitteln wie Wasser, Methanol, Ethanol, Isopropanol oder Essigsäure einige Stunden bis Tage unter Rückfluss erhitzt werden. Die auf diese Weise unter teilweise drastischen Reaktionsbedingungen (Temperatur/Reaktionszeit) durchgeführten intermolekularen Mannich-Reaktionen sind stets von einer Vielzahl an Nebenreaktionen und niedrigen Ausbeuten begleitet. Als Nebenreaktionen treten z. B. Deaminierungen und die Bildung von Methylenbisketonen auf Einheitliche Produkte entstehen oftmals nur unter Verwendung von sekundären Aminen und Ketonen mit einer reaktionsfähigen α-Position. Bei primären Aminen oder Ammoniak können mehrere H-Atome substituiert werden. Von wenigen Ausnahmen abgesehen, kann das Formaldehyd nicht durch andere Aldehyde ersetzt werden. Zudem lässt sich häufig die Regio- und Stereoselektivität nur unzureichend kontrollieren. Es ist daher verständlich, dass nach modernen Maßstäben die Möglichkeiten der klassischen, intermolekularen Mannich-Reaktion eher begrenzt sind.^50c
Moderne Varianten der Mannich-Reaktion haben daher zum Ziel, diese Einschränkungen der klassischen, intermolekularen Mannich-Reaktion zu überwinden. Der Mechanismus der sauer katalysierten, klassichen Mannich-Reaktion zeigt, dass die Mannich-Base durch Addition eines Enoläquivalents an ein Iminiumion gebildet wird (Abb. 19). Die Probleme der klassischen Mannich-Reaktion werden durch die Verwendung vorgeformter Reaktionspartner teilweise oder vollständig gelöst (Abb. 20). Abb. 20 Moderne Varianten der Mannich-Reaktion
Als Nukleophile (d²-Reagenzien) sind z. B. Lithiumenolate, Ketoenolate, Silylenolether, Alkylenolether, Hydrazone, Enamine und Borenolether geeignet.^50c Als Elektrophile (a¹-Reagenzien) können neben den klassischen Iminiumsalzen auch N,O-Acetale, Aminale, Halbaminale, Benzotriazolaminale, Nitrone oder Imine^50a und u. a. die N-tosylierten, acylierten, alkoxycarbonylierten, N-silylierten Iminderivate^50f, mit aktivierter C=N-Doppelbindung verwendet werden (Abb. 20).^50c Diese Iminderivate sind teilweise direkt synthetisierbar und isolierbar oder werden "in situ" aus geeigneten Vorläufern erzeugt. Auf diese Weise lassen sich im Gegensatz zur klassischen Variante die ungünstigen vorgelagerten Gleichgewichte vermeiden, so dass die Reaktanden in deutlich höherer Konzentration vorliegen. In Kombination mit ihrer höheren Reaktivität lassen sich auf diesem Wege deutlich bessere Ausbeuten erzielen. Zudem ist die Reaktion unter milden Bedingungen und in aprotischen Lösungsmitteln durchführbar, so dass auch instabilere Moleküle ohne das Auftreten von Neben- oder Folgereaktionen, wie z. B. die Amineliminierung zu α,β-ungesättigten Verbindungen umgesetzt werden können. Die milden Reaktionsbedingungen ermöglichen zudem die kinetische Reaktionskontrolle durch die Anwendung auch extrem niedriger Reaktionstemperaturen bei ausreichender Löslichkeit der Reaktionspartner. In vielen Fällen sind diese Vorraussetzungen die Grundlage für die Durchführung asymmetrischer Synthesen.
In den letzten Jahren wurden durch dieses allgemeine Prinzip zahlreiche Methoden und auch asymmetrische Varianten der Mannich-Reaktion oder Mannich-artiger Reaktionen zur Synthese von β-Aminoaldehyden, -ketonen, -estern oder -säuren entwickelt.^50a-c

1.4.2 Bedeutung der Mannich-Basen und γ-Aminoalkohole

Die Mannich-Reaktion stellt einen Schlüsselschritt in zahlreichen Wirk- und Naturstoffsynthesen dar.⁵⁰ Die durch die Mannich-Reaktion zugänglichen β-Aminoketone und die durch Reduktion oder Addition metallorganischer Verbindungen aus diesen hervorgehenden 1,3-Aminoalkohole haben viele attraktive Anwendungen.^50c Das sicherlich wichtigste Einsatzgebiet dieser Substanzen ist ihre Verwendung als Wirkstoffe in Arzneimitteln.⁵⁴ Ein aktuelles Forschungsfeld ist der Einsatz von Mannich-Basen in der Krebsmedizin als Cytostatica oder Tyrosinkinase-Inhibitoren.^50a,b Diverse Mannich-Basen haben eine Wirkung auf das zentrale Nervensystem und finden daher ihre Anwendung als ZNS-aktive Substanzen (Abb. 21).^54c,d Zudem gibt es zahlreiche Natur- und Wirkstoffe mit β-Aminocarbonylunterstruktur, z. B. Taxol (Abb. 21).⁵⁵
Die meisten medizinischen Wirkstoffe, die sich von Mannich-Basen ableiten lassen, werden als Racemate eingesetzt, da die klassischen Methoden der Mannich-Reaktion eine regio- und stereoselektive Kontrolle der Umsetzungen nur eingeschränkt zulassen.
Enantiomerenreine Mannich-Basen und deren Derivate verwendet man bislang nur dann zur Herstellung von Arzneimitteln, wenn sie durch Racematspaltung zugänglich sind.⁵⁶ Allerdings nimmt die Bedeutung stereochemisch einheitlicher Wirkstoffe ständig zu, da auf diese Weise mögliche Nebenwirkungen durch Isomerenballast vermieden werden können. Abb. 21 β-Aminoketostrukturen bei Wirkstoffen

Abb. 22 γ-Aminoalkohole als Wirkstoffe in Arzneimitteln
Die wichtigsten Derivate der β-Aminoketone sind die γ-Aminoalkohole, die als Wirkstoffe eine noch bedeutendere Stellung einnehmen als die Mannich-Basen (Abb. 22).^54d Ein γ-Aminoalkohol, der als Analgetikum Verwendung findet, ist das Tramadol.⁵⁷ Es besitzt etwa 1/10 der Wirkung des Morphins, gehört damit zu den stärksten Schmerzmitteln und wird unter anderem zur Schmerztherapie krebskranker Patienten eingesetzt. Das als "trans"-Racemat im Handel erhältliche Tramadol zeigt im Vergleich zu anderen Opiaten deutlich geringere Nebenwirkungen. Die analgetische Wirkung des Medikaments ist auf wenigstens vier verschiedene Substanzen zurückzuführen, die beiden Enantiomere sowie deren O-Demethylmetaboliten.

1.4.3 Stöchiometrische Varianten asymmetrischer Mannich-Reaktionen

Trotz der Bedeutung von optisch aktiven Mannich-Basen als Wirkstoffe und wichtige Zwischenprodukte bei Naturstoffsynthesen beschränkte sich bis Mitte der achtziger Jahre ihre Herstellung auf "chiral pool"-Synthesen⁵⁰ⁱ oder racemische Synthesen mit anschließender Racematspaltung⁵⁶. Im Gegensatz zur Mannich-Reaktion sind für die oxa-analoge Aldol-Reaktion bereits viele asymmetrische Methoden beschrieben.⁵⁸ Die hervorragenden Ergebnisse asymmetrischer Aldol-Reaktionen konnten wegen des Reaktivitätsunterschiedes der Elektrophile nur begrenzt auf die Mannich-Reaktion übertragen werden.⁵⁰
Die Anfänge der Entwicklung asymmetrischer Mannich-Reaktionen bildet eine von Seebach 1984 publizierte diastereoselektive Methode (Abb. 23, Methode A).⁵⁹ Abb. 23 Diastereoselektive Mannich-Reaktionen mit cyclischen Lithiumenolaten nach Seebach (A), Katritzky (B) und Ipaktschi (C)
Die Reaktion von titanierten Halbacetalen mit dem Lithiumenolat des Cyclohexanons führte in einer Ausbeute von 17-73% überwiegend zu den Mannich-Basen mit anti-Konfiguration und Diastereomerenüberschüssen von de = 33-≥ 95%. Die einheitliche E/Z-Geometrie der Doppelbindung bei den Lithiumenolaten ist die Voraussetzung für die hohen Diastereoselektivitäten. Die bevorzugte Bildung des Diastereomers mit anti-Konfiguration wurde erklärt mit einem aldol-artigen Übergangszustand der sich aufgrund elektrostatischer Stabilisierung zwischen dem titanierten Sauerstoff des Cyclohexanonenolates und dem intermediär gebildeten positiv polarisierten Stickstoffatom des Iminiumsalzes ausbildet.
In einer ähnlichen Variante von Katritzky wurden Benzotriazolaminale zur Aminoalkylierung von cyclischen Lithiumenolaten benutzt (Abb. 23, Methode B).⁶⁰ Die bevorzugt gebildete Mannich-Base mit anti-Konfiguration entstand mit einer Ausbeute von 48% und einem Diastereomerenüberschuss von de = 60%. Die Diastereoselektivität ist vermutlich auf eine bevorzugte Deaminierung des syn-Diastereomeren zurückführbar, welches nach Aufarbeitung der Mannich-Base mit einer Ausbeute von 25% gebildet wird.
In einer weiteren Variante wurden von Ipaktschi silylierte Halbaminale mit cyclischen Lithiumenolaten umgesetzt (Abb. 23, Methode C).^61a Statt der üblichen unpolaren Lösungsmittel wurde eine 5-molare etherische Lithiumperchlorat-Lösung verwendet. Bei einem Diastereomerenüberschuss von de = 60% konnte die Ausbeute der Mannich- Base geringfügig auf 51% erhöht werden.
Das Verfahren wurde von Ipaktschi durch den Einsatz von Enaminen, α-Silylenolethern und α-Methyleniminen statt der bis dahin verwendeten Lithiumenolate entscheidend verbessert. Auf diese Weise konnten Diastereomerenüberschüsse von de = 90 -≥ 95% bei Ausbeuten von 76-93% erzielt werden (Abb. 24).^61b Abb. 24 Diastereo- und enantioselektive Mannich-Reaktion nach Ipaktschi
Die Versuche das Verfahren mit enantiomerenreinen SMP-Enaminen enantioselektiv durchzuführen, war jedoch nur bedingt erfolgreich, da die etherische Lithiumperchlorat- Lösung bei tiefen Reaktionstemperaturen fest wird. Bei einem Beispiel wurde mit einer mäßigen Ausbeute von 55% lediglich ein Enantiomerenüberschuss von ee = 22% erreicht. Der für zwei Beispiele beachtliche Enantiomerenüberschuss von ee = 86% wird jedoch von einer niedrigen Ausbeute von nur 15-20% begleitet. Der Mechanismus der Reaktionen ist nicht geklärt. Man vermutet, dass wie bei Seebach und Katritzky die reaktive Spezies die Iminiumsalze sind, die im Gleichgewicht mit dem silylierten Halbaminal stehen.
Die direkte Reaktion vorgeformter, ternärer Iminiumsalze mit Enaminen und Iminen wurde von Risch untersucht.⁶² Die breite Anwendbarkeit dieser diastereoselektiven Mannich-Reaktion konnte durch diverse Beispiele gezeigt werden. Die Mannich-Basen entstehen bei der Umsetzung von Iminen mit Iminiumsalzen in Ausbeuten von 62-78% und Diastereoselektivitäten von de = 26 -≥ 98% (Abb. 25).^62e Abb. 25 Diastereoselektive Mannich-Reaktion nach Risch
Nahezu analog und mit guten Diastereoselektivitäten verlief die Mannich-Reaktion von Enaminen mit Iminiumsalzen unter intermediärer Bildung von α,β-disubstituierten Iminiumsalzen.^62e
Die Durchführung der Mannich-Reaktionen von Risch bei Raumtemperatur führte unerwartet zu gleich hohen Diastereoselektivitäten. Zudem wurde die Unabhängigkeit zwischen der E/Z-Konfiguration der Enamine und der Diastereoselektivität gezeigt. Die Stereoselektivität wurde daraufhin von Risch mittels eines nach den Woodward- Hoffmann-Regeln verbotenen und thermisch nicht erlaubten, konzertierten Cycloadditionsmechanismus erklärt. Hierbei addiert sich vermutlich das elektronenarme Iminiumsalz an das elektronenreiche Enamin.^50c
Die Versuche von Risch, Iminiumsalze mit enantiomerenreinen SMP-Enaminen zur enantioselektiven Mannich-Reaktion zu nutzen, waren nur bedingt erfolgreich. Die Mannich-Basen konnten in Ausbeuten von 65-81% aber aufgrund der leichten Racemisierung bei der Aufarbeitung lediglich mit Enantiomerenüberschüssen von ee = 30-66% erhalten werden (Abb. 26).^62f Abb. 26 Enantioselektive Mannich-Reaktion nach Risch
Unter Verwendung dieser Methode von Risch gelang Sunjic⁶³ die enantioselektive Synthese des Fungizides (S)-Fenpropimorph. Die intermediär gebildete Mannich-Base wurde ohne Aufarbeitung zum korrespondierenden Alkohol reduziert und damit eine mögliche Racemisierung vermieden.
Im Jahr 1985 gelang Enders und Steglich bereits die diastereo- und enantioselektive Mannich-Reaktion von enantiomerenreinen SMP-Enaminen mit "in situ" erzeugten N-acylierten α-Iminoestern (Abb. 27).^64a Die Eliminierung der α-Brom N-Acylglycinester zu den elektrophilen Iminoestern gelang mit Triethylamin als Base. Die Addition an die SMP-Enamine erfolgte vermutlich über einen Diels-Alder ähnlichen Übergangszustand mit Ausbeuten von 83-94% und hervorragenden Diastereo- und Enantioselektivitäten. Abb. 27 Diastereo- und enantioselektive Mannich-Reaktionen nach Enders und Steglich
Die Methode wurde von Steglich für die Synthese zahlreicher Beispiele genutzt und auf ihre breite Anwendbarkeit hin überprüft.^64b-d Allen Beispielen gemeinsam ist die Verwendung von Vorläufern der Elektrophile mit Halogenabgangsgruppen und einem in α-Position befindlichen Substituenten mit elektronenziehendem Effekt (COOR, CCl₃ oder P(OR)₂ ^64d). Diese asymmetrischen Mannich-Reaktionen sind daher ausschließlich zur stereoselektiven Synthese von α,β-disubstituierten Produkten geeignet.
Mitte der achtziger Jahre wurden im Arbeitskreis Enders intensive Untersuchungen zu asymmetrischen Mannich-Reaktionen von SAMP-Hydrazonen mit Iminiumsalzen und N,O-Acetalen vorgenommen (Abb. 28).⁶⁵ Abb. 28 Asymmetrische Mannich-Reaktion mit SAMP/RAMP-Hydrazonen

Abb. 29 Diastereo- und enantioselektive Mannich-Reaktion nach Enders
Die Aminomethylierung lieferte unter optimalen Bedingungen in einem Beispiel das α-substituierte SAMP-Hydrazon mit einer Ausbeute von 65% und einem Diastereomerenüberschuss von de = 91%. Alle weiteren Versuche ergaben lediglich niedrigere Ausbeuten und/oder geringe Diastereoselektivitäten von de = 10-91%. Ausschließlich die Ozonolyse in saurer Lösung war als Spaltungsmethode für die Hydrazone erfolgreich und führte unter nicht vollständig vermeidbarer Racemisierung zu den α-aminomethylierten Ketonen mit Enantioselektivitäten von ee = 10-50%.
Im Gegensatz zu den SAMP/RAMP-Hydrazonen führte die Mannich-Reaktion von enantiomerenreinen cyclischen oder αcyclischen α-Silylketonen mit N,O-Acetalen zur erfolgreichen diastereo- und enantioselektiven Synthese α-substituierter Mannich-Basen (Abb. 29).⁶⁶ Die Addition des intermediär gebildeten Iminiumions an die Silylenolether gelang mit meist vollständigen Diastereoselektivitäten de = 92 -≥ 96% und Ausbeuten von 93-96%. Die abschließende Desilylierung ergab die acyclischen Mannich-Basen mit Enantiomerenüberschüssen von ee = 91-97%. Bei den cyclischen Beispielen dagegen konnte unter den gleichen Bedingungen eine teilweise drastische Racemisierung (ee = 32-89%) nicht vermieden werden.
Die Verwendung von Iminen als Elektrophile in Additionen an Silylenolether oder Silylketenacetale ist möglich durch eine Aktivierung der Azomethinfunktion durch z. B. Lewis- Säuren.⁷⁹ In den meisten Fällen wurden diastereoselektive Additionen mit Iminen allerdings unter Verwendung von Lewis-Säure oder katalytischer Mengen chiraler Metallkomplexe mit dem Ziel der externen asymmetrischen Induktion getestet (Kap. 1.4.4). Bei stöchiometrischen asymmetrischen Mannich-Reaktionen mit chiralen Auxiliaren ist der Einsatz von Iminen bisher nur begrenzt erfolgt. Abb. 30 Diastereo- und enantioselektive Mannich-artige Reaktion nach Badia
Eine Variante ist die diastereo- und enantioselektive Mannich-artige Reaktion von Iminen mit (S,S)-Pseudoephedrin substituierten amidischen Ketoenolaten zu β-Aminoamiden mit Ausbeuten von 77-86% und syn/anti-Verhältnissen von dr > 99/1. Die abschließende Amidspaltung ergab die α,β-disubstituierten β-Aminosäureester mit Enantiomerenüberschüssen von ee > 99% (Abb. 30).⁶⁷
Nach einer Variante von Yamamoto ließen sich chirale lithiierte Esterenolate in Addition an Imine in Gegenwart von Lewis-Säuren zur diastereo- und enantioselektiven Synthese von β-Aminosäureestern verwenden.⁶⁸
Diastereoselektive und enantioselektive Mannich-artige Reaktionen mit chiralen Iminen wurden von Kunz beschrieben.⁶⁹ Die Reaktion der tetra-O-pivaloyl-geschützten Galactopyranosylimine mit Silylketenacetalen führte mit Zinkchlorid und nach Spaltung der mit hohen Diastereoselektivitäten von de = 81 -> 99% und Ausbeuten von 82-92% gebildeten Intermediate, zu enantiomerenreinen α-substituierten β-Aminosäureestern (Abb. 31).^69b Abb. 31 Diastereo- und enantioselektive Mannich-artige Reaktion nach Kunz
In einer zweistufigen diastereoselektiven Tandern-Mannich-Michael-Reaktion bildeten die gleichen chiralen Imine mit Danishefsky-Dien die cyclischen Tetrahydropyridiononderivate.^69c Diastereoselektive Mannich-Michael-Reaktionen mit chiralen α-Aminosäureestern wurden auch von Waldmann beschrieben.⁷⁰
Die Elektrophilie der Imine kann durch die Einführung elektronenziehender Substituenten wesentlich erhöht werden. Neben den unsubstituierten Iminen fanden so auch die N-tosylierten, acylierten oder alkoxycarbonylierten Iminderivate ihre Verwendung bei asymmetrischen Mannich-Reaktionen.⁵⁰ Abb. 32 Diastereo- und enantioselektive Mannich-artige Reaktion nach Greene
Im Jahr 1994 wurde erstmals von Greene ein aus dem α-(N-Alkoxycarbonyl)amin Sulfon generiertes N-Alkoxycarbonylimin als Elektrophil erfolgreich an ein in α-Position metalliertes Amid mit Camphersultam als chiralem Auxiliar addiert (Abb. 32).⁷¹ Die abschließende Spaltung ergab die α,β-disubstituierte β-Aminosäure mit hohem Enantiomerenüberschuss von ee > 99%. Die Synthese wurde eigens zum Aufbau der acyclischen Seitenkette des Taxols verwendet, aber als Methodik nicht weiter verfolgt. Neben dieser Variante existieren bereits weitere diastereoselektive Methoden unter Benutzung von Acyl- oder Alkoxycarbonyliminen als Elektrophile, die "in situ" aus Imin- Vorläufern mit Methoxy- oder Sulfinatresten als Abgangsgruppen gebildet wurden.⁷²
Im Jahr 2000 war es Palomo, der die diastereo- und enantioselektive Mannich-Reaktion von chiralen lithiierten Ketoenolaten mit Campher als chiralem Auxiliar in Addition an N-Alkoxycarbonylimine durchführte und den Reaktionstyp auf seine Anwendbarkeit hin überprüfte (Abb. 33).⁷³ Abb. 33 Diastereo- und enantioselektive Mannich-Reaktion nach Palomo
Die Methode führte zu β-Aminoketone als Zwischenprodukte mit Diastereomerenverhältnissen bis dr = 99/1 und Ausbeuten von 55-90%. Durch die Abspaltung des Camphers bildeten sich β-Aminosäuren mit hohen Enantiomerenüberschüssen.
In einer diastereo- und enantioselektiven Methode von Waldmann wurden Imine in Reaktion mit chiralen N,N-phthaloyl-geschützten Aminosäurechloriden zu den entsprechenden reaktiven Acyliminiumionen bzw. α-Chloralkylamiden umgesetzt. Die Reaktion der chiralen Elektrophile mit Silylketenacetalen führte in Ausbeuten von 13-91% und mit Diastereomerenverhältnissen bis dr = 99/1 zu den N-geschützten β-Aminosäureestern. Die Amidspaltung ergab die β-substituierten β-Aminosäureester mit hohen Enantiomerenüberschüssen (Abb. 34).⁷⁴ Abb. 34 Diastereo- und enantioselektive Mannich-artige Reaktion nach Waldmann
Nach einer diastereo- und enantioselektiven Reaktion von Murahashi wurden benzoylierte Nitrone als Elektrophile mit titanierten chiralen Amidenolaten von Oxazolidinonen zur Umsetzung gebracht. Die reduktive Entfernung der Benzyloxygruppe, Schützung des freien Amins und Abspaltung des chiralen Auxiliares führte zu α,β-disubstituierten β-Aminosäureestern mit hohen Enantiomerenüberschüssen.⁷⁵
In der Literatur sind weitere asymmetrische Varianten intermolekularer Mannich-Reaktionen beschrieben, sie besitzen jedoch als allgemein anwendbare Methoden nur eine untergeordnete Bedeutung.^50c Auf die Naturstoffsynthesen wichtigen intramolekularen Mannich-Reaktionen wird an dieser Stelle nicht eingegangen.⁵⁰ Neben den stöchiometrischen asymmetrischen Mannich-Reaktionen mit chiralen Auxiliaren hat es in der letzten Zeit enorme Entwicklungen auf dem Gebiet der katalytischen asymmetrischen Mannich-Reaktion gegeben.

1.4.4 Katalytische Varianten asymmetrischer Mannich-Reaktionen⁷⁶

Die ersten asymmetrischen Mannich-artigen Reaktionen mit stöchiometrischen Mengen chiraler Organoborverbindungen als Lewis-Säuren entwickelten Corey⁷⁷ und Yamamoto⁷⁸ zur Synthese von β-Aminosäureestern. In den letzten Jahren konzentrierten sich verschiedene Arbeitsgruppen auf stereoselektive Mannich-artige Reaktionen unter Verwendung von Iminen oder Hydrazonen in Addition an Silylketenacetale als Nukleophile. Diese Nukleophile führen zu β-Aminosäuren oder -estern und können in einer nachfolgenden intramolekularen Cyclisierung in die pharmakologisch wichtigen β-Lactame überführt werden.⁷⁹ Die Reaktionen gelingen durch die Verwendung von Lewis-Säuren oder Basen in katalytischen Mengen. Die grundlegenden Arbeiten zur Katalyse mit Lewis-Säuren und Metallkomplexen wurden von Kobayashi durchgeführt und für erste diastereoselektive Mannich-artige Reaktionen mit Zr-, Hf- und Lanthanoidtriflaten verwendet.⁸⁰ Im weiteren folgten diastereoselektive katalytische Additionen von Iminen oder von N,O-Halbacetalen an Silylketenacetale oder -enolether mit Lewis- Säuren wie GaCl₃, HBF₄ nach Akiyama⁸¹, mit SmI₃ nach Shimizu⁸² oder mit (i-Pr)₂NH als Base und Me₃SiI als Lewis-Säure nach Hosomi⁸³. Nach Tomioka reagieren Silylketenacetale und Imine mit Lithium, koordiniert mit chiralen Liganden, enantioselektiv zu β-Lactamen.⁸⁴
Im Jahr 1997 wurde von Kobayashi erstmals eine katalytische enantioselektive Mannich-artige Reaktion vorgestellt (Abb. 35).^50a,85 Die Additionen von ortho-hydroxysubstituierten aromatischen Iminen an Silylketenacetale oder -thioacetale ergaben die β-substituierten β-Aminosäureester mit Ausbeuten von 70-99% und Enantiomerenüberschüssen von ee = 83-98%. Als chiraler Katalysator wurde ein durch β-Binaphtholderivate und N-Methylimidazol als Liganden koordinierter Zirkoniumkomplex verwendet. Im postulierten Katalysezyklus wird das N-Methylimidazol am Zirkonium durch das bidendate Imin substituiert. Die Koordination am Metall führt zu einer Aktivierung des Imins. Die C₂-Symmetrie der β-Binaphtholliganden bewirken die Addition des Silylketenacetals an eine der beiden enantiotopen Seiten des Imins. Abspaltung des β-Aminosäureesters und erneute Koordination des Zirkoniums durch N-Methylimidazol schließt den Katalysekreis ab.^85d,e Abb. 35 Enantioselektive Mannich-artige Reaktion nach Kobayashi

Abb. 36 Diastereo- und enantioselektive Mannich-artige Reaktion nach Kobayashi
Die Anwendbarkeit der Katalyse wurde dann u. a. mit der diastereo- und enantioselektiven Synthese von α,β-disubstituierten β-Aminosäureester ausgebaut (Abb. 36). Die 1,2-Aminoalkohole entstanden mit Ausbeuten von 65-99% und Diastereomerenverhältnissen bis dr = 99/1 und Enantiomerenüberschüssen von ee = 91-98%.^85b
Sodeoka berichtete über eine enantioselektive Methode mit chiralen BINAP-koordinierten Palladium(II)komplexen. In der Addition von Silylenolether an α-Iminoester wurden β-substituierte Mannich-Basen mit Ausbeuten von 45-95% und Enantiomerenüberschüssen von ee = 53-90% gebildet.⁸⁶
Bei der enantioselektiven Mannich-Reaktion von Lectka wurden erstmals N-tosylierte α-Iminoester als Elektrophile an Silylenolether unter Verwendung eines mit BINAP-Derivaten als Liganden koordinierten Kupfer(I)perchlorates als chiralem Katalysator addiert (Abb. 37).⁸⁷ Die esterfunktionalisierten β-Aminoketone konnten mit Ausbeuten von 73-93% und Enantiomerenüberschüssen von ee = 42-98% synthetisiert werden. Die elektrophilen N-tosylierten α-Iminoester wurden durch den Katalysator "in situ" aus N,O-Acetalen als Vorläufer generiert. Die katalytische Methode konnte ebenfalls zu diastereo- und enantioselektiven Synthese von α,β-disubstituierten Mannich-Basen erfolgreich genutzt werden. Abb. 37 Enantioselektive Mannich-Reaktion nach Lectka
Auf der Basis von chiralen Bisoxazolin Kupfer(II)triflatkomplexen gelang Jørgensen eine katalytische asymmetrische Mannich-Reaktion (Abb. 38). Die Addition von α-Carbonylester an N-tosylierte α-Iminoester führte in Ausbeuten von 58-98% zu den α,β-disubstituierten Glutaminsäureestern mit β-Aminoketostruktur in Diastereomerenverhältnissen von dr > 10/1 und Enantiomerenüberschüssen von ee = 63-98%.⁸⁸ Abb. 38 Diastereo- und enantioselektive Mannich-Reaktion nach Jørgensen
Eine katalytische Variante der Mannich-Reaktion, die als Dreikomponenten-Reaktion den Einsatz eines Ketons mit einer C,H-aciden Position mit Formaldehyd und einem sekundären Aminen vorsieht und bezüglich der Edukte analog zur klassischen Mannich- Reaktion ist, wurde von Shibasaki entwickelt (Abb. 39).⁸⁹ Das Konzept dieser asymmetrischen Mannich-Reaktion führt zu den als Wirkstoffe wichtigen ZNS-aktiven α-substituierten Mannich-Basen wie z. B. Eperison, Tolperison, und Falicain. Als chirale Katalysatoren wurden bimetallische Lanthan-Lithium-tris(Binaphthoxid)- oder Aluminium- Lithium-bis(Binaphthoxid)-Komplexe verwendet. Die Dreikomponenten-Mannich-Reaktion ergab die β-Aminoketone allerdings nur mit Ausbeuten von 4-16% und Enantiomerenüberschüssen bis maximal ee = 64%. Abb. 39 Enantioselektive Mannich-Reaktion nach Shibasaki
Die Verwendung von N,O-Acetalen als Vorläufer zur Bildung der Iminiumsalze führte mit den gleichen chiralen Katalysatoren zu verbesserten Ausbeuten von 61-76%. Die Enantiomerenüberschüsse blieben allerdings mit ee = 31-44 niedrig.
Die Hajo-Parrish-Eder-Sauer-Wiechert-Reaktion war die erste mit Prolin katalysierte Reaktion.⁹⁰ List und Barbas III übernahmen dieses Konzept und entwickelten auf der Basis von Prolin als Katalysator asymmetrische Varianten der Aldol-^58k-m, der Michael-⁹¹ und der Mannich-Reaktion.^92,93 Bei den Mannich-Reaktionen wurden wie im klassischen Sinne verlangt Keton, Amin und Aldehyd zur Reaktion gebracht (Abb. 40).^92a Abb. 40 Asymmetrische Mannich-Reaktionen nach List
Mechanistisch betrachtet ergibt die Reaktion des Aldehyds mit dem Amin ein intermediär gebildetes Imin, das sich als Elektrophil an ein aus dem Keton und dem Prolin gebildetes Enamin in einem vermutlich geschlossenen Übergangszustand asymmetrisch addiert. Die Aktivierung des reaktionsträgen Imins und die Bildung des geschlossenen Übergangszustandes erfolgt durch das acide Wasserstoffatom der chiralen Aminosäure. Die Methode konnte sowohl für die enantioselektive Synthese von α-substituierten Mannich-Basen mit Ausbeuten von 35-90% und Enantiomerenüberschüssen von ee = 70-94% als auch für Bildung von α,β-disubstituierten Mannich-Basen in guten Ausbeuten 50-96%, Diastereomerenüberschüssen bis dr > 20/1 und Enantiomerenüberschüssen von ee = 84-99% genutzt werden. Die asymmetrische Synthese wurde im weiteren auch zur Bildung von 1,2-Aminoalkoholen mit Ausbeuten von 57-92%, Diastereomerenverhältnissen bis dr = 20/1 und Enantiomerenüberschüssen von ee = 65-99% erfolgreich durchgeführt.
In den letzten drei Jahren lässt sich eine rasante Entwicklung auf dem Gebiet der katalytischen asymmetrischen Mannich-artigen Reaktionen und Mannich-Reaktionen feststellen.^50a,b Viele der asymmetrischen katalytischen Verfahren und diverse erfolgreiche diastereo- und enantioselektiven Methoden mit chiralen Auxiliaren führen jedoch zu Synthesen von β-Aminosäureestern oder -säuren. Die Entwicklung asymmetrischer Varianten der Mannich-Reaktion für die Synthese chiraler β-Aminoketone oder -aldehyde ist weiterhin auf wenige erfolgreiche Beispiele bei stöchiometrischen als auch bei katalytischen Methoden begrenzt.

1.5 Zielsetzung der Arbeit

Aufbauend auf die von Ward^66a,94 und Adam⁶⁶ entwickelten asymmetrischen Mannich- Reaktionen zur Synthese von β-Aminoketonen mit Chiralitätszentrum in α-Position sollen in dieser Arbeit diastereo- und enantioselektive Methoden zur Einführung eines weiteren stereogenen Zentrums in β-Position untersucht werden. Die Ziele dieser Arbeit sind:

- Neue diastereo- und enantioselektive Mannich-Reaktionen zur Synthese von β-Aminoketonen mit stereogenen Zentren in α- und β-Position sind zu entwickeln.
- Die von Adam^66b begonnene und in der eigenen Diplomarbeit⁹⁵ fortgeführte stereoselektive Addition enantiomerenreiner (S,Z)-Silylenolether an Imine und Cycloaddition enantiomerenreiner (S,Z)-Silylenolether an Nitrone ist weiterzuentwickeln und auf ihre Anwendbarkeit zur Synthese α,β-disubstituierter Mannich-Basen zu untersuchen.
- Die Diastereo- und Enantiomerenüberschüsse, sowie die relativen und absoluten Konfigurationen der synthetisierten Mannich-Basen sind zu bestimmen.
- Auf der Grundlage der bevorzugt gebildeten Konfigurationen der Mannich-Basen und der in Abhängigkeit vom Substitutionsmuster beobachteten Stereoselektivitäten sollen Aussagen über mögliche Reaktionsmechanismen vorgenommen werden.
- Im Hinblick auf Festphasensynthesen soll die Entwicklung präparativ einfach durchführbarer asymmetrischer Mannich-Reaktion verfolgt werden.
- Es sollen asymmetrische katalytische Mannich-Reaktionen entwickelt werden.

2. Hauptteil

2.1 Synthese der Edukte

2.1.1 Synthese der chiralen Auxiliare (S)-2-Methoxymethylpyrrolidin (SMP) und (S)-1-Amino-2-Methoxymethylpyrrolidin (SAMP)

Die chiralen Auxiliare SMP (S)-2 und SAMP (S)-3 wurden nach einer von Enders beschriebenen Methode synthetisiert.^18b,e,96 Ausgehend von der enantiomerenreinen Aminosäure (S)-Prolin (S)-1 erhält man in einer vierstufigen Synthese das (S)-2- Methoxymethylpyrrolidin (SMP) mit einer Ausbeute von 65% und nach zwei weiteren Syntheseschritten das (S)-1-Amino-2-Methoxymethylpyrrolidin (SAMP) mit einer Ausbeute von 60% (Abb. 41). Entsprechend führt die Syntheseroute mit (R)-Prolin zu RMP bzw. RAMP. Alle Reaktionsschritte verlaufen racemisierungsfrei. Alternativ lassen sich die Auxiliare über eine sechstufige Synthese in ähnlichen Ausbeuten über einen nitrosaminfreien Weg mittels Hoffmann-Abbau herstellen.^18b,97 Abb. 41 Synthese der chiralen Auxiliare SMP und SAMP

2.1.2 Synthese der SAMP-Hydrazone und SMP-Enamine

Die Herstellung der SAMP-Hydrazone (Abb. 42, Tab. 1) und der SMP-Enamine (Abb. 43, Tab. 2) erfolgte nach literaturbekannten Synthesen durch die Kondensationsreaktion äquimolarer Mengen des jeweiligen Ketons mit SAMP (S)-3 oder SMP(S)-2.^18e Abb. 42 Synthese der SAMP-Hydrazone

Tabelle 1 Synthese der SAMP-Hydrazone 5a-e
Die SAMP-Hydrazone (S)-5a-c wurden durch Rühren der unverdünnten Edukte über Nacht bei 60°C hergestellt. Zur Synthese der SAMP-Hydrazone (S)-5d-e und der SMP- Enamine (S)-7a, 7b wurden die Edukte in Benzol unter Verwendung eines Wasserabscheiders zum Rückfluss bei 80°C erhitzt. Die nach Aufarbeitung erhaltenen gelben Rohprodukte konnten durch Destillation im Hochvakuum gereinigt und als farblose Öle mit Ausbeuten von 86-99% erhalten werden. Abb. 43 Synthese der SMP-Enamine

Tabelle 2 Synthese der Enamine 7a, b
Wie durch ¹H- und ¹³C-NMR-Spektroskopie gezeigt werden kann, liegen die unsymmetrisch substituierten SAMP-Hydrazone (S)-5a-d in Abhängigkeit der Substituenten als Isomerengemische in variierenden E/Z-Verhältnissen vor.
Die synthetisierten SAMP-Hydrazone können unter Lichtausschluss und Argon bei -22°C über Monate gelagert werden. Bei den Enaminen empfiehlt sich eine unmittelbare Verwendung, da bei vergleichbarer Lagerung partielle Zersetzung nicht verhindert werden kann.

2.1.3 Synthese der α-tert-hexyldimethylsilylierten SAMP-Hydrazone

Zur Synthese α-silylierter SAMP-Hydrazone stehen prinzipiell zwei literaturbekannte Verfahren zur Verfügung.²⁵ Diese Methoden unterscheiden sich in der Verwendung symmetrisch oder unsymmetrisch substituierter SAMP-Hydrazone als Ausgangsverbindungen. Die symmetrisch oder cyclischen SAMP-Hydrazone (S)-8 wurden nach Metallierung mit LDA in Tetrahydrofuran für vier Stunden bei 0°C durch Reaktion mit TDSOTf bei -78°C zu den entsprechenden diastereomerenreinen α-tert-hexyldimethylsilylierten SAMP-Hydrazonen (S,R)-9 mit (R)-Konfiguration am neu generierten Chiralitätszentrum umgesetzt (Abb. 44). Abb. 44 α-Silylierung von symmetrisch substituierten Keton-SAMP-Hydrazonen
Die in dieser Arbeit verwendeten unsymmetrisch substituierten SAMP-Hydrazone als Ausgangsverbindungen wurden über zwei Reaktionsschritte synthetisiert. Nach diesem Verfahren wurden die Methylketon-SAMP-Hydrazone (S)-5a-c erst mit 1.1 Äquivalenten LDA in Tetrahydrofuran für vier Stunden bei 0°C deprotoniert und anschließend durch die Zugabe von 1.05 Äquivalenten unverdünnten TDSCl silyliert (Abb. 45). Aufgrund der höheren Acidität und des geringeren sterischen Anspruchs erfolgt die Metallierung hoch regioselektiv an der Methylgruppe der Methylketon-SAMP-Hydrazone (S)-5a-c. Anstelle des TDSOTf kann bei der Silylierung TDSCl verwendet werden, da die primären Carbonionen der Methylketon-SAMP-Hydrazone infolge größerer sterischer Freiheit eine höhere Reaktivität zeigen. Abb. 45 α-Silylierung unsymmetrisch substituierter Methylketon-SAMP-Hydrazone

Tabelle 3 Synthese der α-silylierten SAMP-Hydrazone (S)-10a-c
Nach langsamen Erwärmen von -78°C auf Raumtemperatur über Nacht und wässriger Aufarbeitung erhielt man die α-silylierten SAMP-Hydrazone (S)-10a-c als gelbliche Öle, die durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt werden konnten. Die Ausbeuten der gereinigten und in unterschiedlichen E/Z-Verhältnissen vorliegenden Produkte lagen zwischen 80% und 93%.
Die α-silylierten SAMP-Hydrazone wurden im folgenden Reaktionsschritt alkyliert (Abb. 46). Hierzu wurden die α-silylierten SAMP-Hydrazone (S)-10a-c mit 1.1 Äquivalenten LDA in Tetrahydrofuran für vier Stunden bei 0°C metalliert. Nach Abkühlen auf -78°C gab man 1.2 Äquivalente eines in Tetrahydrofuran gelösten Alkylhalogenids tropfenweise zur Reaktionslösung. Nach langsamen Erwärmen über Nacht bis auf Raumtemperatur und wässriger Aufarbeitung wurden die gelben Öle durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt. Abb. 46 α-Alkylierung der α-silylierten Methylketon-SAMP-Hydrazone
Die gereinigten diastereo- und enantiomerenreinen α-alkylierten und α-silylierten SAMP- Hydrazone (S,S)-11a-j wurden in Ausbeuten von 76-89% erhalten (Tab. 4). Die Diastereomerenüberschüsse de ≥ 96% wurden über ¹H- und ¹³C-NMR-Spektroskopie ermittelt. Die Metallierung der α-silylierten SAMP-Hydrazone (S)-10a-c verläuft hochregioselektiv am silylierten Kohlenstoffatom, da Siliciumatome infolge ihrer freien d-Orbitale Carbonionen in α-Position stabilisieren. Aus diesem Grund findet die Alkylierung ausschließlich am silylierten Kohlenstoffatom statt. Tabelle 4 Synthese der α-alkylierten und α-silylierten SAMP-Hydrazone (S,S)-11a-j
Bei der ersten Variante (Abb. 4.4), wird formal gesehen die Alkylierung der Silylierung vorgezogen. Bei dieser Syntheseroute (Abb. 45 und 46) erfolgt die Silylierung vor der Alkylierung in α-Position, daher besitzt das neu generierte Chiralitätszentrum keine (R)- sondern (S)-Konfiguration, wie durch Röntgenstrukturanalyse gezeigt werden konnte.⁹⁸ Diese Ergebnisse beziehen sich auf intensive Studien zum Mechanismus der SAMP/RAMP-Hydrazon-Methode. Letztlich ist die Steuerung der Konfiguration des neu generierten Chiralitätszentrums bei acyclischen, symmetrisch substituierten Ketonen möglich durch die Verwendung von SAMP oder RAMP als Auxiliare oder durch die Wahl einer der beiden dargestellten Syntheserouten.

2.1.4 Synthese der enantiomerenreinen α-tert-Hexyldimethylsilylketone

Die Spaltung der α-silylierten SAMP-Hydrazone (S,S)-11a-i zu den entsprechenden α-Silylketonen (S,S)-12a-i erfolgte durch Ozonolyse (Abb. 47).²⁵ Die α-silylierten SAMP- Hydrazone (S,S)-11a-i wurden hierzu in n-Pentan gelöst und in einer Ozonolyseapparatur unter Durchleiten von Argon auf -78°C abgekühlt. Anschließend wurde solange Ozon in die Lösung eingeleitet bis sich durch DC-Kontrolle ein nahezu vollständiger Umsatz nachweisen ließ. Vollständiger Umsatz konnte ebenso durch eine Blau- oder Violettfärbung der Reaktionslösung erkannt werden. Nach erfolgter ozonolytischer Spaltung wurde die Apparatur unter Austreiben überschüssigen Ozons durch Einleiten von Argon langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurden die leicht gelben Öle durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt. Die gereinigten α-Silylketone (S,S)-12a-i wurden als farblose Öle in Ausbeuten von 91-97% und Enantiomerenüberschüssen von ee ≥ 96-99% isoliert (Tab. 5). Abb. 47 Synthese der α-tert-Hexyldimethylsilylketone durch Ozonolyse

Tabelle 5 Synthese der α-tert Hexyldimethylsilylketone (S,S)-12a-i
Die Bestimmung der Enantiomerenüberschüsse erfolgte durch Gaschromatographie der entsprechenden durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid erhaltenen Alkohole unter Verwendung chiraler, stationärer Phasen oder durch ¹H-NMR-shift-Experimente mit EU(tfc)₃.^25,66,94 Das bei der Ozonolyse gebildete SMP-Nitrosamin kann nach Säulenchromatographie isoliert werden und durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid wieder in SAMP (S)-3 überführt werden.¹⁸

2.1.5 Synthese acyclischer enantiomerenreiner α-tert hexyldimethylsilylierter (S,Z)-Silylenolether

Zur Reaktion von Ketonen mit Elektrophilen werden diese in die reaktive Enol- oder Enolatform überführt und z. B. als Lithiumenolate, Bor-, Alkyl- oder Silylenolether verwendet. Die diastereotopen Seiten der C=C-Doppelbindung der Enol- oder Enolatform der chiralen α-Silylketone 12 sollen, bei der Addition eines Elektrophils, von der tert- Hexyldimethylsilylgruppe differenziert werden. Die Voraussetzung einer vollständig diastereoselektiven Reaktion ist die einheitliche E/Z-Konfiguration der C=C-Doppelbindung. In der Literatur sind zahlreiche Methoden zu Steuerung der E/Z-Geometrie beschrieben.⁹⁹ Ein sehr erfolgreiches Verfahren zur (Z)-selektiven Herstellung von α-Silylenolethern basiert auf einer von Ireland beschriebenen Methode.^100,41,66 Die Deprotonierung von α-Silylketonen 12 mit LDA in Tetrahydrofuran bei -78°C führt zu einem Gemisch von (E)- und (Z)-konfigurierten α-silylierten Lithiumenolaten (Abb. 48). Abb. 48 Modell zur Bildung der Z/E-Enolate
In der Reaktion kommt es zur Ausbildung chelatartiger, sechsgliedriger Übergangszustände durch Komplexierung des Sauerstoffs des α-Silylketons und des Stickstoffs der Base durch das Lithiumkation. Die Vororientierung der Base bewirkt die bevorzugte Bildung des, im Vergleich zu Übergangszustand B, sterisch weniger anspruchsvollen Übergangszustandes A, der zum (E)-Lithiumenolat 13 führt. Die Umsetzung des Lithiumenolatgemisches zu den Silylenolethern durch Abfangen mit Trimethylsilylchlorid führt jedoch zu einem schlechten E/Z-Verhältnis von maximal 80/20. Die Selektivitätssteigerung gelingt durch die Verwendung von N-tert-Butyl-N-trimethylsilylamid als Base in einem sogenannten "internal quench" Verfahren unter Bildung der α-Silylenolether mit einem E/Z-Verhältnis von 95/5.⁴¹ Bei der Deprotonierung der α-Silylketone mit LDA in Tetrahydrofuran unter Zusatz von HMPA bei -78°C werden die Lithiumkationen komplexiert und die Basizität des Diisopropylamids gesteigert. Unter diesen Bedingungen kommt es im Übergangszustand C nicht zu einer Vororientierung der Base durch Chelatisierung und es entsteht das Enolat mit den geringsten sterischen Wechselwirkungen, das (Z)-Enolat. Durch Abfangen mit Trimethylsilylchlorid erhält man nahezu ausschließlich die (S,Z)-Silylenolether 15. Auf Grundlage dieser Untersuchungen konnten die acyclischen α-Silylketone (S)-12a-d, f in einer 23%-igen HMPA-Lösung in Tetrahydrofuran bei -78°C mit LDA deprotoniert und anschließend mit Trimethylsilylchlorid hochselektiv in die entsprechenden (S,Z)-Silylenolether 15a-e überführt werden (Abb. 49). Abb. 49 Synthese der acyclischen (S,Z)-Silylenolether
Durch die Verwendung der sterisch anspruchsvollen Base erfolgt die Deprotonierung regioselektiv und führt nicht zur Racemisierung im silylsubstituierten Zentrum der α-Silylenolether. Die wichtige Voraussetzung zur Erzielung möglichst hoher Z/E-Verhältnisse ist die Einhaltung der Metallierungszeit von 5 bis maximal 12 Minuten sowie sorgfältiges Temperieren auf -78°C. Längere Metallierungszeiten führen zur Verschlechterung des Z/E-Verhältnisses, da das (Z)-Enolat zum thermodynamisch günstigeren (E)-Enolat isomerisiert. Die Isomerisierung wird durch die Reaktion mit Trimethylsilylchlorid unterbunden. Man erhält die (S,Z)-Silylenolether 15a-e in quantitativen Ausbeuten und immer mit Z/E-Verhältnissen von > 50/1 (Tab. 6). Tabelle 6 Synthese der acyclischen (S,Z)-Silylenolether 15a-e
Die (S,Z)-Silylenolether wurden ohne weitere Aufarbeitung verwendet. Das HMPA kann nach wässriger Aufarbeitung durch mehrmaliges Waschen mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung entfernt werden und ist dann weder NMR-spektroskopisch noch gaschromatographisch nachweisbar. Für die Analytik wurden die (S,Z)-Silylenolether 15a-e über neutralem Aluminiumoxid filtriert. Die Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel führte zur fast vollständigen Rückbildung der α-Silylketone.
Die Bestimmung der Z/E-Verhältnisse ist sowohl über ¹H-NMR-Spektroskopie als auch über Gaschromatographie möglich. Die ¹H-NMR-Signale der vinylischen Protonen der (S,Z)-Silylenolether liegen bei δ = 4.3-4.5 ppm, die Resonanzen der (S,E)-Silylenolether liegen etwa um 0.2 ppm hochfeldverschoben. Die Bestimmung des Z/E-Verhältnisses durch ¹H-NMR-Spektroskopie ist allerdings begrenzt, da das Signal der vinylischen Protonen der (S,E)-Silylenolether bei hohen (Z)-Überschüssen im Grundrauschen der Spektren verschwindet. Die Z/E-Verhältnisse von > 50/1 sind daher nur mittels Gaschromatographie nachweisbar.

2.1.6 Synthese der α-(N-Alkoxycarbonyl)amin Sulfone

Die Synthese der α-(N-Alkoxycarbonyl)amin Sulfone 19a-j erfolgte in Anlehnung an literaturbekannte Verfahren.^71,101 Die in dieser Arbeit untersuchten Mannich-Reaktionen wurden insbesondere mit aromatisch substituierten Carbamaten 19b-h durchgeführt. Die α-(N-Alkoxycarbonyl)amin Sulfone 19c-h wurden erstmals synthetisiert (Abb. 50, Tab. 7). Abb. 50 Synthese der α-(N-Alkoxycarbonyl)amin Sulfone
Die Herstellung der Carbamate erfolgte prinzipiell so, dass man zu einer Lösung des Carbamidsäureesters 16 und des p-Toluolsulfinsäure Natriumsalzes 17 in Methanol und Wasser als Lösungsmittel, den Aldehyd 18 und 88%-ige Ameisensäure zugab. Die Reaktionslösungen wurden für 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt oder 1.5-2 Stunden auf 80-90°C erhitzt. Bei Verwendung von in Methanol und Wasser weniger löslichen Aldehyden, erhält man homogene Lösungen, indem man die Reaktionsmischungen auf 80-90°C erhitzt und gegebenenfalls Ethanol zugibt. Die Carbamate erhielt man bei Raumtemperatur aus den Lösungen als farblose Feststoffe. Tabelle 7 Synthese der α-(N-Alkoxycarbonyl)amin Sulfone 19a-j
Zur Erzielung möglichst vollständiger Umsätze und um die Carbamate möglichst in hoher Reinheit zu erhalten, wurden die Aldehyde im Überschuss von 1.5-2.0 Äquivalenten in die Reaktion eingesetzt. Durch Waschen der festen Carbamate mit n-Pentan konnten die im Überschuss verwendeten flüssigen Aldehyde entfernt werden. Die Entfernung der Verunreinigungen durch die Verbindungen 16 und 17 gelang durch Waschen der Feststoffe mit Wasser. Die Carbamate 19a-j erhielt man nach Aufarbeitung als analysenreine, farblose, hochschmelzende Feststoffe in Ausbeuten von 65-85%, welche über mehrere Wochen ohne Zersetzung bei Raumtemperatur gelagert werden konnten.
Die Carbamate 19b-j als Vorläufer von N-Alkoxycarbonyliminen führen in Reaktion mit den in dieser Arbeit verwendeten d²-Nukleophilen zu α,β-disubstituierten Mannich- Basen. Für die Synthese α-substituierter Mannich-Basen wurde erstmals ein unsubstituiertes α-(N-Alkoxycarbonyl)amin Sulfon 19a hergestellt. Die Verbindung ist über die beschriebene Methode in einer Ausbeute von 75% zugänglich.

2.2 Asymmetrische Synthese α,β-disubstituierter Mannich-Basen

2.2.1 Synthese α'-silylierter N-phenylierter α,β-disubstituierter Mannich-Basen

Die Addition der (S,Z)-Silylenolether 15a-e an N-Benzylidenanilin 20a, zur Synthese α'-silylierter α,β-disubstituierter β-Aminoketone 21 war bereits Gegenstand der Untersuchung (Abb. 51).^66b,95 Nach dem in dieser Arbeit optimierten Verfahren wurde zur Aktivierung der Imine 20a, b ein Äquivalent des Imins gelöst in Dichlormethan bei -78°C mit 1.1 Äquivalenten Bortrifluoridetherat tropfenweise versetzt und für 20 Minuten gerührt. Nach der tropfenweise Zugabe eines Äquivalentes der (S,Z)-Silylenolether 15a-e rührte man 20 Stunden bei -78°C. Nach wässriger Aufarbeitung mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Säulenchromatographie erhielt man die anti/syn-Diastereomere der α'-silylierten Mannich-Basen 21a-g in Ausbeuten von 61-82%, mit anti/syn-Verhältnissen von 60/40-80/20 und den Mannich-Basen (S,R,S)-21a-g, mit anti-Konfiguration der Substituenten in α- und β-Position, als Überschussdiastereomere (Tab. 8). Abb. 51 Asymmetrische Addition von (S,Z)-Silylenolether an Imine
Die Bestimmung der anti/syn-Verhältnisse der α'-silylierten Mannich-Basen 21a-g und der Diastereomerenüberschüsse der isolierten Mannich-Basen (S,R,S)-21a-g erfolgte durch ¹H- und ¹³C-NMR-Spektroskopie. Die Isolierung der Hauptdiastereomeren (S,R,S)-21b-f gelang mittels präparativer HPLC. Die relativen und absoluten Konfigurationen der bei der Reaktion entstandenen α'-silylierten Mannich-Basen (S,R,S)-21 und (S,R,R)-21 mit anti- und syn-Konfiguration wurden durch NOE-Experimente und Röntgenstrukturanalyse bestimmt. Tabelle 8 Asymmetrische Addition der (S,Z)-Silylenolether an Imine
Die Diastereoseitendifferenzierung durch die dirigierende tert-Hexyldimethylsilylgruppe führt bei einheitlicher (Z)-Geometrie der Doppelbindung der (S,Z)-Silylenolether 15a-e zur vollständigen asymmetrischen Induktion des neu generierten Zentrums in α-Position der α,β-disubstituierten Mannich-Basen 21a-g. In Abhängigkeit der variierten Substituenten R¹ der (S,Z)-Silylenolether 15a-e erhält man unterschiedlich hohe anti/syn-Verhältnisse bei den synthetisierten Verbindungen 21b-g. Hierbei zeigen Alkylsubstituenten einen deutlich geringeren Beitrag zur Induktion im neu generierten Zentrum in β-Position als die Benzylsubstituenten (Tab. 8). Trotz der vollständigen Unterscheidung der diastereotopen Seiten der (S,Z)-Silylenolether 15a-e entstehen zwei der vier möglichen diastereomeren α'-silylierten Mannich-Basen 21a-g, da eine unvollständige Unterscheidung der diastereotopen Seiten der Imine 20a, b vorliegt. Das als Lewis-Säure verwendete Bortrifluoridetherat eignet sich zur Aktivierung der Azomethinfunktionen, ermöglicht jedoch bei der Addition vermutlich keine koordinativen Effekte zwischen den (S,Z)-Silylenolethern und den Iminen, so dass für die bereits vorhandene Diastereoselektivität nur sterische Effekte relevant sind.
Zur Addition der (S,Z)-Silylenolether 15a-e an Imine wurde im weiteren Verlauf der Arbeit versucht, die Diastereoselektivität in β-Position durch die Einführung elektronischer Effekte zwischen den Reaktionspartnern zu vervollständigen. Die Strategie war, ausgehend von Derivaten des N-Benzylidenanilins, durch ortho-ständige Hydroxy-, Methoxy-, Hydroxymethylsubstituenten im Aromaten des Anilins oder/und des Benzaldehyds unter Koordination der Lewis-Säure eine Unterscheidung der diastereotopen Seiten des Imins zu erreichen. Zu diesem Zweck wurden Additionen der (S,Z)-Silylenolether 15a-e an diverse Imine 20a-j untersucht (Abb. 52). Abb. 52 Imine zur asymmetrischen Addition an (S,Z)-Silylenolether
Die Aktivierung der Imine und die Verbesserung der Diastereoselektivität der Mannich- Reaktion sollte unter Verwendung einer der aufgeführten und zur Koordination befähigten Lewis-Säuren z. B. Sc(OTf)₃, Yb(OTf)₃, Yb(OTf)₃.xH₂O, Zn(OTf)₂, Sn(OTf)₂, Zr(OTf)₄, ZrCl₄, ZnCl₂, TiCl₄ oder SnCl₄ und in Lösungsmitteln wie Tetrahydrofuran, Dichlormethan, Dimethylsulfoxid, Aceto- und Propionitril ermöglicht werden.⁸⁰
Obwohl Imine 20 bereits in literaturbekannten Mannich-artigen Reaktionen mit Silylketenacetalen erfolgreich zur Synthese von β-Aminoestern durch einige der Lewis- Säuren aktiviert und diastereoselektiv umgesetzt wurden⁸⁰, gelang eine Übertragung dieser Ergebnisse auf die Addition an die (S,Z)-Silylenolether 15a-e nur mit geringen bis moderaten Ausbeuten und in allen getesteten Kombinationen nicht mit verbesserter Diastereoselektivität. Die Durchführung der Reaktionen bei verschiedenen Temperaturen zeigte, dass sich moderate Ausbeuten bezüglich der α'-silylierten Mannich-Basen ausschließlich bei Erwärmen der Reaktionslösungen bis auf Raumtemperatur erzielen ließen. Die bisherigen Ergebnisse diastereo- und enantioselektiver Methoden unter Verwendung von Silylketonen bzw. Silylenolethern haben jedoch gezeigt, dass der dirigierende Effekt durch die sterisch anspruchsvollen Silylreste und eine Diastereoseitendifferenzierung, resultierend in vollständiger Induktion des α-Zentrums der synthetisierten Verbindungen, nur bei Temperaturen geringer als -78°C erfolgreich ist. Die getesteten Lewis-Säuren führten in der Mannich-Reaktion bei dieser Temperatur nicht oder nur mit niedrigen Ausbeuten zu den α'-silylierten Mannich-Basen. Die Reaktionen der (S,Z)-Silylenolether 15a-e mit den N-benzylierten Iminen 20h-j mit Bortrifluoridetherat als Lewis-Säure, zur Überprüfung des "matched/missmatched"-Falls, ergaben unter gleichen Bedingungen wie zur Synthese der Mannich-Addukte 21a-g, nicht die α'-silylierten Mannich-Basen.

2.2.2 Bestimmung der relativen und absoluten Konfiguration

Die absolute Konfiguration der in der Mannich-Reaktion (Abb. 51) im Überschuss gebildeten α'-silylierten α,β-disubstituierten Mannich-Base 21a wurde durch Röntgenstrukturanalyse bestimmt und ergab die Absolutkonfiguration (S,R,S). Die (S)-Konfiguration im α'-silylierten Zentrum resultiert aus der Synthese der acyclischen α-Silylketone ausgehend von unsymmetrisch substituierten Methylketon-SAMP-Hydrazonen (Kap. 1.2, Abb. 5). Die bei der Mannich-Reaktion neu generierten Zentren des Überschussdiastereomers zeigen (R)-Konfiguration in α-Position und (S)-Konfiguration in β-Position. Dieses Ergebnis entspricht einer anti-Stellung der in α-Position befindlichen Methylgruppe zu dem in β-Position benachbarten Aminsubstituenten. Der röntgenographische Befund wurde durch NOE-Experimente bestätigt.^66b
Die absolute Konfiguration der im Unterschuss gebildeten α'-silylierten α,β-disubstituierten Mannich-Base (S,R,R)-21a wurde bereits postuliert, aber erst im Rahmen dieser Arbeit bestätigt. Die Bestimmung der absoluten Konfiguration des Unterschussdiastereomeren gelang durch Röntgenstrukturanalyse der Verbindung (S,R,R)-21b. Hierfür geeignete Kristalle konnten durch Kristallisation, der nach präparativer HPLC diastereomerenreinen α'-silylierten α,β-disubstituierten Mannich-Base (S,R,R)-21b, aus einer konzentrierten Lösung in n-Pentan bei -20°C erhalten werden. Die Röntgenstrukturanalyse ergab unter Vorgabe der bereits bekannten (S)-Konfiguration im Silylzentrum die Absolutkonfiguration (S,R,R) (Abb. 53). Im Gegensatz zum Hauptdiastereoisomeren des Beispiels (S,R,S)-21a nehmen die beiden Substituenten in α- und β-Position die syn-Konfiguration ein. Die bei der Mannich-Reaktion hergestellten α'-silylierten Mannich-Basen 21 unterscheiden sich ausschließlich in der Konfiguration des neu generierten Zentrums mit dem Aminsubstituenten in β-Position.
Die aus den Röntgenstrukturen hervorgehenden strukturellen Besonderheiten der α'-silylierten Mannich-Basen (S,R,S)-21a^66b mit anti-Konfiguration und (S,R,R)-21b mit syn-Konfiguration sind die antiperiplanar angeordneten α-Wasserstoffatome, die Wasserstoffbrückenbindung zwischen dem Sauerstoffatom der Carbonylgruppe und dem Stickstoff der Aminofunktion und die Einnahme eines größtmöglichen Abstandes des sterisch anspruchsvollen tert-Hexyldimethylsilylrestes zum Benzylsubstituenten im (S)- konfigurierten Silylzentrum. Abb. 53 Röntgenstruktur des Unterschussdiastereomeren (S,R,R)-21b
Die relativen Konfigurationen, der im Über- und Unterschuss gebildeten Mannich-Basen (S,R,S)-21c und (S,R,R)-21c, konnten durch NOE-Experimente bestimmt und miteinander verglichen werden (Abb. 54). Bei der Bestimmung der relativen Konfiguration durch die Messung von Nuclear-Overhauser-Effekten¹⁰² werden zunächst alle Signale mittels ¹H-¹H- und ¹H-¹³C-NMR-Korrelationsspektroskopie eindeutig zugeordnet. Im Anschluss werden die ¹H-NMR-Resonanzen der Reihe nach selektiv gesättigt. Durch die Sättigung der Resonanz eines Wasserstoffatoms erfahren benachbarte Wasserstoffatome eine Intensitätserhöhung. Im NOE-Spektrum werden die Intensitätsdifferenzen angegeben. Mit zunehmendem Abstand der Wasserstoffatome verringert sich der NO-Effekt deutlich. Allgemein hat man so die Möglichkeit, Aussagen über die räumliche Umgebung von Wasserstoffatomen zu machen. Mit der Kenntnis des räumlichen Aufbaus des Moleküls lassen sich anschließend Aussagen über dessen relative Konfiguration treffen.
Bei Experimenten mit den separierten Diastereomeren 21c mit anti/syn-Konfiguration konnten einige charakteristische NO-Effekte beobachtet werden. Beide Verbindungen zeigen einen starken NOE für das α'-Wasserstoffatom H1 bei Sättigung der Resonanz des α-Wasserstoffatoms H2 und umgekehrt. Zwischen diesen Wasserstoffatomen besteht somit eine große räumliche Nähe. Ähnlich der Röntgenstrukturen für (S,R,S)-21a und (S,R,R)-21b kann eine antiperiplanare Anordnung der Wasserstoffatome H1 und H2 zum Sauerstoffatom der Carbonylgruppe angenommen werden. In beiden Verbindungen beobachtet man einen deutlichen NO-Effekt bei der gesättigten Resonanz der Wasserstoffatome des Methylrestes 3 der tert-Hexyldimethylsilylgruppe für die Protonen der α-Methylgruppe 4. Folglich befinden sich die tert-Hexyldimethylsilylgruppe und die Methylgruppe in α-Position in den gleichen Halbräumen der Verbindungen, da nur so eine ausreichende räumliche Nähe entstehen kann. Abb. 54 Bestimmung der relativen Konfigurationen durch NOE-Experimente
Für das Überschussdiastereomer (S,R,S)-21c findet man einen NOE zwischen den Wasserstoffatomen der Methylreste 8 der i-Butylgruppe und den Protonen des Phenylrestes 5 in β-Position. Diese Substituenten befinden sich ebenfalls im gleichen Halbraum der Verbindung. Aus der ³J_H,H-Kopplung von 2 Hz folgt eine gauche-Konformation der beiden Wasserstoffatome H2 und H6 in α- und β-Position. Die ³J_H,H -Kopplungskonstante von 7 Hz zwischen H6 und H7 belegen eine anti-Konformation der beiden Wasserstoffatome. In Kombination mit den ausgeprägten NO-Effekte zwischen dem Wasserstoffatom in β-Position H6, bei Sättigung der Resonanz der Protonen der α-Methylgruppe 4, folgt aus diesen Betrachtungen die anti-Konformation des α-Protons zur Aminofunktion in β-Position. In der Kenntnis der (S)-Konfiguration am silylsubstituierten Kohlenstoffatom gelangt man zur Konfiguration (S,R,S) für das Überschussdiastereomer 21c, die einer anti-Stellung der beiden Substituenten in den neu generierten Zentren in α,β-Position entspricht.
Beim Unterschussdiastereomer erhält man bei der Sättigung der Resonanz des Wasserstoffatoms in β-Position H6 ein NOE für die Wasserstoffatome der Methylgruppen der i-Butylgruppe 8 und einen deutlichen NO-Effekt für die α-Methylgruppe 4 bei der gesättigten Resonanz der Protonen des Phenylrings 5. Dies entspricht im Gegensatz zum Überschussdiastereomer einer großen räumlichen Nähe des Wasserstoffatoms H6 zur i-Butylgruppe und des Phenylrestes 5 zum α-Methylsubstituenten 4. Die ³J_H,H-Kopplung von 3 Hz entspricht einer gauche-Konformation der beiden Wasserstoffatome H2 und H6 in α- und β-Position. Die ³J_H,H-Kopplungskonstante von 2 Hz zwischen H6 und H7 belegt, anders als beim Überschussdiastereomer, ebenfalls auch eine gauche-Konformation der beiden Wasserstoffatome. Mit der bekannten (S)-Konfiguration in α'-Position folgt aus diesen Erkenntnissen die Konfiguration (S,R,R) für das Unterschussdiastereomer 21c mit syn-Konfiguration der Substituenten in α- und β-Position.

2.2.3 Betrachtungen zum Mechanismus

In der Kenntnis der Strukturen und der Konfigurationen der bei der Addition von (S,Z)-Silylenolether an Imine gebildeten α'-silylierten α,β-disubstituierten Mannich- Basen 21 im Kristall sowie in Lösung lassen sich mögliche Aussagen zum Mechanismus bzw. stereochemischen Ablauf der Mannich-Reaktion formulieren (Abb. 55). Abb. 55 Mögliche Übergangszustände bei der Bildung der anti/syn-konfigurierten α'-silylierten Mannich-Addukte 21
Die offenkettigen Silylenolether sollten in einer Vorzugskonformation vorliegen. Aus sterischen Gründen ist anzunehmen, dass die α-ständigen Wasserstoffatome antiperiplanar zur Siloxygruppe angeordnet sind. Die Hinweise für eine derartige Konformation der Silylenolether gewinnt man durch Rückschluss aus den Betrachtungen der Röntgenstrukturen und den Ergebnissen der NOE-Experimente für die α'-silylierten Mannich- Addukte 21. Die dargestellte Vorzugskonformation der offenkettigen Silylenolether im Übergangszustand ließe sich mit einer zusätzlichen Stabilisierung des Konformeren durch pπ-dπ-Wechselwirkungen zwischen den d-Orbitalen des Siliciums und dem Sauerstoff und/oder dem Silicium und der Doppelbindung des Silylenolethers begründen. Ausgehend von den (S,Z)-Silylenolethern 15 erfolgt in der Addition an die Imine 20 eine effektive und vollständige Diastereoseitendifferenzierung durch die dirigierende tert Hexyldimethylsilylgruppe. Bei einheitlicher (Z)-Geometrie des Silylenolethers und (S)-Konfiguration im Silylzentrum, wird die re-Seite der prochiralen Doppelbindung abgeschirmt und der Angriff des Elektrophils findet ausschließlich von der si-Seite aus statt. Unter diesen Bedingungen erhält man das in der α-Position neu generierte Zentrum ausschließlich mit (R)-Konfiguration.
Das Bortrifluoridetherat eignet sich als Lewis-Säure zur Aktivierung der Imine, ermöglicht jedoch aufgrund fehlender freier Koordinationstellen keinen elektronischen Effekt zwischen den Reaktionspartnern. Für den Mechanismus kann daher wahrscheinlich von der Bildung eines offenen Übergangszustandes ausgegangen werden. Verantwortlich für die Bildung der α'-silylierten α,β-disubstituierten Mannich-Basen (S,R,S)-21 und (S,R,R)-21 mit anti/syn-Konfiguration ist eine unvollständige Diastereoseitendifferenzierung beim angreifenden Imin, resultierend in einer nicht vollständigen asymmetrischen Induktion des neu generierten Zentrums in β-Position. Die Variation der Substituenten R¹, der bei der Mannich-Reaktion verwendeten (S,Z)-Silylenolether, führte zu unterschiedlich hohen anti/syn-Verhältnissen (Kap. 2.2.1, Tab. 8). Dies zeigt einen deutlichen Einfluss dieser Substituenten auf die Unterscheidung der diastereotopen Seiten des Imins. Mit zunehmenden sterischen Anspruch der Substituenten von Alkyl- zu Benzylresten erfolgte eine Steigerung des anti/syn-Verhältnisses von 60/40 auf 80/20.
Wie durch Röntgenstrukturanalyse und NOE-Experimente für die beiden syn/anti-konfigurierten Mannich-Addukte 21a und 21b gezeigt, nehmen die sterisch anspruchsvollen Substituenten in α'-Position, die tert-Hexyldimethylsilylgruppe und der Benzylrest, einen größtmöglichen Abstand zueinander ein und zeigen in entgegengesetzte Richtungen der unterschiedlichen Halbräume der Strukturen. In der Annahme, dass die Reste R¹ auch bei den (S,Z)-Silylenolethern entgegengesetzt zur tert-Hexyldimethylsilylgruppe ausgerichtet sind, würden diese im Übergangszustand bevorzugt in Richtung des angreifenden Imins zeigen. Der Angriff erfolgt vermutlich in überwiegendem Maße so, dass es zwischen den Substituenten R¹ der (S,Z)-Silylenolether und den Phenylresten des Imins zu möglichst geringen sterischen Wechselwirkungen kommt. Der Effekt ist bei den in R¹ verwendeten sterisch anspruchsvolleren Benzylresten am stärksten ausgeprägt. Der Übergangszustand A führt zur Bildung der Mannich-Base (S,R,S)-21 mit anti-Konfiguration. Der Angriff des Imins mit seiner anderen prochiralen Seite führt im Übergangszustand B zu weitaus größeren sterischen Wechselwirkungen zwischen diesen Substituenten R¹ und den Phenylresten und ist deshalb benachteiligt. Insgesamt beobachtet man, dass sich bei verringertem sterischen Anspruch der Substituenten R¹ der Anteil der im Unterschuss gebildeten syn-Diastereomere (S,R,R)-21 vergrößert, da der Übergangszustand B wahrscheinlicher wird.

2.2.4 Versuche zur Addition von (S,Z)-Silylenolether an Nitrone

Zur Synthese der α,β-disubstituierten Mannich-Basen sollten sich prinzipiell neben Iminen auch Nitrone zur Addition an (S,Z)-Silylenolether eignen. In diesem Zusammenhang wurden zwei Strategien verfolgt.
Nach einer von Murahashi entwickelten Synthese werden Nitrone am Sauerstoffatom benzoyliert, in einer Lewis-Säure-unterstützten diastereo- und enantioselektiven Reaktion mit chiralen Oxazolidinonenolaten umgesetzt und anschliessend zu α,β-disubstituierten β-Aminosäuren gespalten.⁷⁵ In Anlehnung an dieses Verfahren wurde die Reaktion des (S,Z)-Silylenolethers 15 mit dem Nitron 22 zur Synthese acyclischer α'-silylierter Mannich-Basen 23 versucht (Abb. 56).
Ein Äquivalent des Nitrons 22 wurde in Dichlormethan gelöst und bei -78°C zur Bildung des N-Acyloxyiminiumions mit einem Äquivalent Benzoylchlorid versetzt. Anschließend gab man ein Äquivalent Titantetrachlorid hinzu und rührte für 20 Minuten. Nach der tropfenweisen Zugabe von einem Äquivalent des (S,Z)-Silylenolethers 15 wurde 20 Stunden bei -78°C und 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach diesem Verfahren konnte sich kein Produkt 23 bilden. Im Anschluss wurde versucht, die Herstellung des N-Acyloxyiminiumions bei verschiedenen Temperaturen durchzuführen. Neben den Lewis-Säuren Titan- und Zinntetrachlorid wurden für die Addition der N-Acyloxyiminiumions an den (S,Z)-Silylenolether auch diverse andere Lewis-Säuren z. B. Lanthanoidtriflate eingesetzt. Trotz vielfältiger Variationen der Reaktionsparameter konnte keine Produktbildung festgestellt werden.
Eine weitere Strategie zur Verwendung der Nitrone als Elektrophile ging von der Cycloaddition an (S,Z)-Silylenolether aus (Abb. 56).¹⁰³ Die hierdurch gebildeten Isoxazolidine 24 lassen sich als Acetal-geschützte Mannich-Basen betrachten und sollten anschließend durch reduktive Acetalspaltung zur Bildung der acyclischen α,β-disubstituierten Mannich-Basen führen. Die Entschützung durch geeignete Reduktionsmittel ist in der Literatur beschrieben.¹⁰³ Abb. 56 Versuche zur Addition der (S,Z)-Silylenolether an Nitrone
Die [2+3]-Cycloaddition von Nitronen als Dipolarophile an die Doppelbindung ungesättigter Verbindungen wird prinzipiell bei erhöhten Temperaturen durchgeführt.¹⁰³ Durch den Zusatz geeigneter Lewis-Säuren erfahren die Nitrone eine enorme Reaktivitätssteigerung. 1,3-Dipolare Cycloadditionen werden unter diesen Bedingungen auch bei tieferen Temperaturen möglich.¹⁰³ Nach einer von Trombini entwickelten Reaktion können so unter Verwendung von TMSOTf als Lewis-Säure die reaktionsträgeren Silylenolether durch Addition an Nitrone zu Isoxazolidinen umgesetzt werden.¹⁰⁵ In Analogie zu den von Trombini entwickelten Verfahren wurde ein Äquivalent des achiralen Silylenolethers des Propiophenons und ein Äquivalent des Nitrons 22 durch Zusatz von 1.1 Äquivalenten frisch destilliertem TMSOTf mit einer Ausbeute von 79% in das entsprechende Cycloadditionsprodukt überführt. Es zeigte sich allerdings keine Bildung des Isoxazolidins bei Temperaturen niedriger als -20°C. Die Übertragung dieses Ergebnisses auf die Addition des (S,Z)-Silylenolethers 15 an das Nitron 22 gelang, unabhängig von der Reaktionstemperatur, nicht.

2.2.5 Konzepte asymmetrischer Mannich-Reaktionen mit α-(N-Alkoxycarbonyl)amin Sulfonen

Die Mannich-Reaktionen der (S,Z)-Silylenolether mit Iminen erfolgten ausschließlich unter Aktivierung der Elektrophile mit Bortrifluoridetherat in moderaten bis guten Ausbeuten (Kap. 2.2.1). Die Verwendung von Derivaten des N-Benzylidenanilins, unter Einführung potentiell koordinierender Substituenten in den Aromaten, oder Nitrone als Elektrophile, führte mit verschiedenen Lewis-Säuren nicht oder nur mit niedrigen Ausbeuten und ohne Verbesserung der Diastereoselektivitäten zu den α'-silylierten α,β-disubstituierten Mannich-Basen. Die Aktivierung der C=N-Doppelbindung und die Steigerung der Reaktivität der schwach elektrophilen Imine gelingt prinzipiell nicht nur durch die Verwendung von Lewis-Säuren, sondern auch durch die Einführung elektronenziehender z. B. Tosyl-, Acyl- oder Alkoxycarbonylsubstituenten am Stickstoff und/oder am Kohlenstoff der Azomethinfunktion (Abb. 57). Abb. 57 Diverse aktivierte Imine oder deren Vorläufer
Die Synthese und Aufreinigung des aromatischen N-Tosylimins 25 ist leicht durchführbar. Die Addition an Silylenolether gelang in einer Basen-katalysierten Mannich-Reaktion nach Hosomi.^83b Die Abspaltung der Tosylgruppe aus den synthetisierten Mannich- Basen ist jedoch nur unter extremen Bedingungen, gegebenenfalls nur unter Racemisierung, möglich. Die α-Iminoester oder N-tosylierten α-Iminoester 26 fanden bei katalytischen Varianten der Mannich-Reaktion ihre Anwendung.^86-88 Die Synthese der Verbindungen 26 ist leicht durchführbar, die Aufreinigung gestaltet sich in einigen Fällen als schwierig. Aus diesem Grunde werden die reaktiven Imin-Spezies häufig aus stabilen Vorläufern "in situ" erzeugt. Die aus den Vorläufern 27, 28, 29 durch Eliminierung oder Abspaltung der Abgangsgruppe erhältlichen Acyl- oder Alkoxycarbonylimine wurden bereits für intermolekulare asymmetrische Mannich-artige oder Mannich-Reaktionen zur Synthese von β-Aminoketonen, β-Aminosäureester oder β-Aminosäuren verwendet^{50f,64,70-73,86-88} (Kap. 1.4.3, 1.4.4). Die Acyl- oder Alkoxycarbonylimine fanden bisher keine Anwendung in der asymmetrischen Mannich-Reaktion mit enantiomerenreinen Silylenolethern unter Bildung von β-Aminoketonen.
Die α-(N-Alkoxycarbonyl)amin Sulfone 19 (29; R = SO₂R) sind synthetisch leicht zugängliche und stabile Vorläufer für N-Alkoxycarbonylimine (Kap. 2.1.6) und wurden bereits von Greene⁷¹ und Palomo⁷³ in asymmetrischen Additionen an d²-Nukleophile verwendet. Die aus den α-(N-Alkoxycarbonyl)amin Sulfonen 19 zugänglichen N-Alkoxycarbonylimine konnten als Elektrophile von Pearson^101c und Petrini^101d,105 in Additionen mit Nukleophilen wie lithiierte Nitrile oder Nitromethan und andere Metallorganyle genutzt werden.
Die reaktiven Imin-Spezies können aus den Verbindungen 27 durch Eliminierung mit Basen und aus 28 mittels Lewis-Säuren unter Abspaltung der Abgangsgruppe generiert werden. Ausgehend von den α-(N-Alkoxycarbonyl)amin Sulfonen 19 als Vorläufer stehen zur Bildung der N-Alkoxycarbonylimine beide Varianten zur Verfügung. Dies führt zu einer Vergrößerung des Spektrums der synthetischen Einsetzbarkeit (Abb. 58). Abb. 58 Bildung von N-Alkoxycarbonyliminen aus α-(N-Alkoxycarbonyl)amin Sulfonen
Die Eliminierung der Carbamate durch Basen führt "in situ" zur Bildung neutraler N-Alkoxycarbonylimine 30. Demgegenüber kann die Sulfinatabgangsgruppe aus 19 auch unter sauren Bedingungen abgespalten werden. Hierbei wird jedoch voraussichtlich ein durch die Lewis-Säure komplexiertes N-Alkoxycarbonyliminiumion 31 gebildet. Zu diesem Zweck eignen sich z. B. Lewis-Säuren des Titans oder Zinns. Bisher sind jedoch über die Metall-Komplexe 31 keine strukturellen Details bekannt.
Die α-(N-Alkoxycarbonyl)amin Sulfone als Vorläufer für die elektrophilen N-Alkoxycarbonylimine ermöglichen diverse Konzepte für asymmetrische Mannich-Reaktionen (Abb. 59). Abb. 59 Mögliche Synthese von Mannich-Basen mit α-(N-Alkoxycarbonyl)amin Sulfonen
Die α-(N-Alkoxycarbonyl)amin Sulfone 19 könnten unter Verwendung von Basen und/oder Lewis-Säuren in αsymmetrischen Mannich-Reaktionen mit chiralen Silylketonen 12, Silylenolethern 15, SAMP-Hydrazonen 5 oder cyclischen Enaminen 7 verwendet werden. So würde erst die Addition des N-Alkoxycarbonylimins an das d²-Nukleophil und anschließende Abspaltung der chiralen Auxiliare oder der dirigierenden Silylgruppe zur Synthese α-substituierter Mannich-Basen 34, α,β-disubstituierter Mannich-Basen 32 oder 33 führen. Die chiralen N-Boc/Cbz-geschützten Mannich-Basen ließen sich durch einfache Entschützung in freie α-Aminoketone umsetzen, am Stickstoff erneut derivatisieren oder als chirale Synthesebausteine mit primärer Aminofunktion für weitere Synthesen verwenden.
Neue Möglichkeiten eröffnet insbesondere das Carbamat 19a zur Herstellung chiraler N-geschützter α-substituierter Mannich-Basen in Aminomethylierungsreaktionen. Die am häufigsten verwendeten Aminomethylierungsreagenzien sind die diversen Formaldehydäquivalente der Iminiumsalze oder deren Vorläufer wie N,O-Acetale, Halb- oder Vollaminale.^50c Dagegen existieren bisher keine asymmetrischen Mannich-Reaktionen mit Vorläufern von N-acylierten oder N-alkoxycarbonylierten Formaldehydiminäquivalenten.
Da die Verbindungen des Typs 19a bisher nicht bekannt waren, lassen sich auch Methoden mit präparativ einfach zugänglichen chiralen d²-Nukleophilen, wie z. B. Enaminen zur Synthese N-geschützter α-substituierter Mannich-Basen entwickeln. Asymmetrische Methoden mit SMP-Enaminen wurden lediglich von Risch unter Verwendung von Iminiumsalzen zur Synthese α-substituierter Mannich-Basen und von Enders und Steglich mit α-Iminoestern zur Synthese α,β-disubstituierter α-Amino-γ-Oxo-Carbonsäurester durchgeführt.^62,64

2.2.5 Synthese α'-silylierter N-alkoxycarbonylierter Mannich-Basen mit syn-Konfiguration

Die Metallierung des enantiomerenreinen α-Silylketons 12d gelang mit LDA in Tetrahydrofuran und HMPA bei -78°C (Abb. 60). Analog der Bildung der Silylenolether (Kap. 2.1.5) bildete sich bei Metallierungszeiten von 5-12 Minuten das (Z)-konfigurierte Ketoenolat des α-Silylketons 12d im Überschuss. Eine wichtige Bedingung für das Auftreten hoher (Z)-Überschüsse ist die Verwendung von HMPA zu Komplexierung der Lithiumkationen. Durch die Verwendung von LDA im Überschuss gelingt die Eliminierung des zugegebenen Carbamates unter Bildung eines neutralen N-Alkoxycarbonylimins als Elektrophil. Die Addition an die Ketoenolate 35 führte in einer Ausbeute von 90% und mit einem Diastereomerenverhältnis von dr = 93/4/3 zur α'-silylierten α,β-disubstituierten Mannich-Base 36a mit dem syn-konfigurierten Diastereomer im Überschuss. Abb. 60 Synthese α'-silylierter N-alkoxycarbonylierter β-Aminoketone mit syn-Konfiguration des Hauptdiastereomeren
An diesem Beispiel wurden Untersuchungen zur Optimierung der Reaktion vorgenommen. Es wurde der Einfluss unterschiedlicher Metallierungszeiten des Silylketons 12d, Vorkühlung des zugegebenen Carbamats, diverse Reaktionszeiten und niedrigere Reaktionstemperaturen auf die Diastereoselektivität und den Umsatz der Reaktion untersucht. Die Abkühlung der Tetrahydrofuran/HMPA-Gemische ist allerdings nur bis ca. -90°C möglich, da die Lösungen bei niedrigeren Temperaturen einfrieren. Die Optimierungsversuche zeigten aber keine Verbesserung des Diastereomerenverhältnisses oder bemerkenswerte Unterschiede in den Ausbeuten. Aufgrund der Reaktivität des neutralen N-Alkoxycarbonylimins gegenüber dem Ketoenolat 35 und der daraus resultierenden kurzen Reaktionszeit, ist eine Beeinflussung der Diastereoselektivität der Reaktion durch Änderung der Reaktionsparameter nur begrenzt möglich. Gleichzeitig ist aber die hohe Reaktivität des N-Alkoxycarbonylimins gegenüber dem Ketoenolat von enormen Vorteil. Die Beständigkeit des für diese diastereoselektive Mannich-Reaktion ausreichenden und notwendigen hohen Z/E-Verhältnisses von 35 ist zeitlich begrenzt. Zu hohen Diastereomerenüberschüssen gelangt man, wenn das Elektrophil aufgrund seiner Reaktivität in der Lage ist, dass im Überschuss vorliegende (S,Z)-Ketoenolat 35 zügig abzufangen. Zu lange Metallierungszeiten des Silylketons 12d und eine geringere Reaktivität des Elektrophils führen zu einer deutlichen Verschlechterung des Z/E Verhältnisses von 35, da das (Z)-Isomer zum (E)-Isomer isomerisiert. Die Konsequenz ist in beiden Fällen eine deutliche Verschlechterung des Diastereomerenverhältnisses. Beim Verzicht auf HMPA erhielt man ein Diastereomerenverhältnis für das α'-silylierte Mannich-Addukt 36 von dr = 72/17/11. Bei Durchführung der Metallierung ohne HMPA in Tetrahydrofuran bilden sich Lithiumenolate mit niedrigen Z/E-Verhältnissen und den (E)-Lithiumenolaten im Überschuss. Die relative Konfigurationen der gebildeten Diasteremomere wurden nicht bestimmt.
Zur Synthese der α'-silylierten α,β-disubstituierten Mannich-Addukte 36 wurde ein einheitliches und optimiertes Verfahren angewendet (Abb. 61). Nach dieser Methode wurde ein Äquivalent des α-Silylketons 12 in Tetrahydrofuran und 23% HMPA mit 2.5 Äquivalenten LDA bei -78°C für maximal 5 Minuten deprotoniert. 1.5 Äquivalente des Carbamats 19 gelöst in Tetrahydrofuran wurden langsam tropfenweise über 10 Minuten zur Reaktionslösung gegeben. Nach Rühren für 15 Minuten bei -78°C, wässriger Aufarbeitung mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Säulenchromatographie erhielt man die analysenreinen Mannich-Addukte 36 als farblose Schäume mit Ausbeuten von 60-95% und Diastereomerenverhältnissen von dr = 71/26/3-93/4/3 (Tab. 9). Abb. 61 Synthese α'-silylierter N-alkoxycarbonylierter Mannich-Addukte mit syn-Konfiguration der Hauptdiastereomeren
Die Bestimmung der Diastereomerenverhältnisse erfolgte durch ¹H- und ¹³C-NMR- Spektroskopie der rohen sowie der durch Säulenchromatographie gereinigten Mannich- Addukte 36. Die Isolierung der Hauptdiastereomere war mittels Säulenchromatographie nicht möglich und wurde daher über präparative HPLC vorgenommen. Die isolierten Überschussdiastereomere der α-silylierten α,β-disubstituierten Mannich-Addukte 36 konnten, wie durch ¹H- und ¹³C-NMR-Spektroskopie bestätigt, mit Ausnahme des α'-silylierten β-Aminoketons 36g, mit Diastereomerenüberschüssen von de ≥ 96% als farblose Schäume oder Feststoffe erhalten werden. Tabelle 9 Synthese α'-silylierter N-alkoxycarbonylierter Mannich-Addukte 36a-k mit syn- Konfiauration der Hauatdiastereomeren und Mannich-Base 36l
Die Bestimmung der relativen Konfiguration der isolierten Hauptdiastereomere der Mannich-Addukte 36 zeigte, dass die Substituenten in den neu generierten Chiralitätszentren in α- und β-Position eine syn-Konfiguration aufweisen. Neben den jeweiligen Hauptdiastereomeren wurden auch die im Unterschuss von 4-26% gebildeten Diastereomer isoliert und deren relative Konfiguration über NOE-Experimente bestimmt. Die relative Konfiguration entspricht einer anti-Konfiguration für die Substituenten in α- und β-Position. Die dritten Diastereomere mit geringen Anteile von 3-6% wurden nicht isoliert.
Zur Überprüfung der Anwendbarkeit der Methode wurden die Substituenten R¹, R² der (S)-Silylketone 12 und R³, R⁴ der Carbamate möglichst breit variiert (Tab. 9). Als Substituenten R¹ der (S)-Silylketone 12 wurden neben Alkylresten insbesondere verschiedene in para-Stellung substituierte Benzylreste verwendet. In para-Stellung der Aromaten der Benzylreste befindet sich entweder Brom, tert-Butyl oder Methoxy als aktivierende Substituenten. Die Reaktion der verschiedenen substituierten benzylierten Silylketone mit in R³ phenylsubstituierten Carbamaten, führte zu den Mannich-Addukten 36a-d mit Diastereomerenverhältnissen von dr = 92/5/3-93/4/3. Der Austausch des Methylrestes gegen einen Benzylrest in R² ergab ein ähnlich hohes Diastereomerenverhältnis von dr = 92/5/3 für das Mannich-Addukt 36d. Die Einführung eines Alkylsubstituenten wie n-Propyl in R¹ oder i-Propyl in R³ des Carbamats, ergab die Mannich-Addukte 36j und 36g mit geringeren Diastereomerenverhältnissen von dr = 75/22/3 und dr = 84/10/6. Die Kombinationen von Substituenten R¹ wie p-Brombenzyl oder Benzylresten mit aktivierten Aromaten im Silylketon und aktivierten Aromaten in R³ der Carbamate, führten bei 36e, f zu höheren Diastereomerenverhältnissen von dr = 92/5/3-91/6/3. Die gleichen Silylketone 12 ergaben in Reaktionen mit desaktivierten aromatischen Substituenten R³ in den Carbamaten, wie Pyridinylrest oder Trifluormethylgruppe in para-Stellung des Phenylrestes bei 36i, k, niedrigere Diastereomerenverhältnisse von dr = 71/26/3-74/23/3. Unter Verwendung des Benzylrestes in R³ konnte 36h lediglich mit einem dr = 83/13/4 synthetisiert werden. Die Ausbeute von 60% ist in diesem Beispiel auf die Bildung eines Nebenproduktes zurückzuführen. Vermutlich findet bei diesem α-(N-Alkoxycarbonyl)amin Sulfonen 19j die Deprotonierung nicht ausschließlich am Stickstoff der Carbamatgruppe statt, sondern konkurrierend dazu auch in Benzylposition des Benzylrestes in R³. Letztere Möglichkeit würde unter Abspaltung der Sulfinatabgangsgruppe ein nukleophiles Enamin generieren, welches neben dem (S,Z)-Ketoenolat als Nukleophil, an das elektrophile N-Alkoxycarbonylimin addieren könnte.
Die Reaktion der in hohem Überschuss vorliegenden (S,Z)-Ketoenolate führt unter Diastereoseitendifferenzierung durch die tert-Hexyldimethylsilylgruppe mit den N-Alkoxycarbonyliminen fast ausschließlich zur Bildung der Mannich-Addukte 36 mit syn- und anti-Konfiguration der Substituenten in den Chiralitätszentren in α- und β-Position. Die dirigierende tert-Hexyldimethylsilylgruppe leistet wahrscheinlich eine vollständige asymmetrische Induktion im neu generierten Zentrum der α-Position der Mannich-Basen 36. Für das Auftreten der Mannich-Addukte mit anti-Konfiguration und unvollständige asymmetrische Induktion des neu generierten Zentrums der β-Position ist möglicherweise eine nicht vollständige Unterscheidung der diastereotopen Seiten der N-Alkoxycarbonylimine in der Addition an die (S,Z)-Ketoenolate verantwortlich. Die in geringen Mengen von 3-6% generierten dritten Diastereomere bilden sich vermutlich aufgrund eines geringen Anteils des jeweils vorliegenden (S,E)-Ketoenolates. Wahrscheinlich kommt es im Verlauf der Reaktion zu einer entsprechenden Isomerisierung der (S,Z)-Ketoenolate zu den thermodynamisch günstigeren (E)-konfigurierten Ketoenolaten. Ein Argument dafür ist die Bildung der Mannich-Base 36g. Unter Benutzung des weniger reaktiven N-Alkoxycarbonylimins mit i-Propyl statt Phenyl in R³ des Carbamats wurde das dritte Diastereomer zu einem höheren Anteil von 6% festgestellt.
Insgesamt erhält man bei dieser Syntheseroute die syn-Mannich-Addukte mit zufriedenstellenden Stereoselektivitäten unter Verwendung von Benzylresten mit aktivierten Aromaten in R¹ bei den (S)-Silylketonen 12 und Phenylrest oder aktivierten Aromaten in R³ bei den Carbamaten 19. Die Substituenten R² der (S)-Silylketone 12 sind breit variierbar, da sie vermutlich den stereochemischen Ablauf der Reaktion nicht beeinflussen. Die am Stickstoff durch die Boc- oder Cbz-Gruppe geschützten Mannich-Addukte 36 sind mit Ausnahme von 36h in hohen Ausbeuten zugänglich.
Die nach obigem Verfahren durchgeführte Mannich-Reaktion unter Verwendung des Silylketons 12d mit dem unsubstituierten Carbamat 19a zur Synthese eines α'-silylierten α-substituierten N-Boc-geschützten β-Aminoketons 361 erfolgte mit einer Ausbeute von 64% und einem Diastereomerenverhältnis von dr = 93/7 (Abb. 62). Abb. 62 Synthese des α'-silylierten α-substituierten Mannich-Adduktes 36l
Bei dieser Reaktion kommt es durch die Bildung eines Nebenproduktes vermutlich durch die Addition des Diisopropylamids an das N-Alkoxycarbonylimin zu einer Verschlechterung der Ausbeute. Sowohl die NMR-Analysen als auch die massenspektroskopischen Untersuchungen weisen auf ein solches Additionsprodukt hin.
Das Diastereomerenverhältnis von de = 86% und die unvollständige Induktion bezüglich des neu generierten Zentrums in α-Position ist vermutlich eher begründet in einer unzureichenden Kontrolle der Z/E-Geometrie als in mangelnder Differenzierung der diastereotopen Seiten durch die tert-Hexyldimethylsilylgruppe beim gebildeten Ketoenolat.

2.2.7 Bestimmung der relativen und absoluten Konfiguration

Die Bestimmung der Konfiguration der bei der Mannich-Reaktion von (S,Z)-Ketoenolaten der (S)-Silylketone mit N-Alkoxycarbonyliminen gebildeten α'-silylierten Mannich- Basen 36 gelang mittels NOE-Analyse. Zur Strukturaufklärung wurde das isolierte Überschussdiastereomer des Mannich-Adduktes 36f und das zweite, mit einem Anteil von 23% gebildete, Diastereomer der α'-silylierten Mannich-Basen 361 herangezogen.
In Übereinstimmung mit den bereits durchgeführten Bestimmungen der Konfigurationen der Mannich-Basen 21a^66b und 21c (Kap. 2.2.2) durch NOE-Experimente, zeigen das Überschussdiastereomer 36f (Abb. 63) und das Unterschussdiastereomer 361 (Abb. 64) ähnliche NO-Effekte. Die Verbindungen zeigen einen starken NOE für das α'-Wasserstoffatom H1 bei Sättigung der Resonanz der α-Wasserstoffatome H2 und umgekehrt. Zwischen diesen Wasserstoffatomen besteht somit eine große räumliche Nähe. Ähnlich der Röntgenstrukturen für (S,R,S)-21a und (S,R,R)-21b kann eine antiperiplanare Anordnung der Wasserstoffatome H1 und H2 zum Sauerstoffatom der Carbonylgruppe angenommen werden. In beiden Verbindungen beobachtet man einen deutlichen NO-Effekt bei der gesättigten Resonanz der Protonen des Methylrestes 3 der tert Hexyldimethylsilylgruppe für die Wasserstoffatome des α-Methylsubstituenten 4. Die tert-Hexyldimethylsilylgruppe und die Methylgruppe in α-Position befinden sich im gleichen Halbraum der Verbindungen, da nur so eine ausreichende räumliche Nähe entstehen kann.
Für das Überschussdiastereomer der Mannich-Base 36f findet man bei Sättigung der Resonanz der Wasserstoffatome des α-Methylsubstituenten 4 einen deutlichen NOE für die aromatischen Protonen der p-Methoxyphenylgruppe 5 (Abb. 63). Abb. 63 Bestimmung der Konfiguration des Überschussdiastereomeren mittels NOE-Experiment
Die Sättigung der Resonanz des Wasserstoffatoms H7 in β-Position führt zu einem NOE bei den aromatischen Protonen 6. Die Substituenten 4, 5 und 6, 7 befinden sich folglich in gleichen Halbräumen der Verbindung bzw. der α-Methylsubstituent 4 und das Wasserstoffatom H7 in β-Position sind räumlich weiter entfernt und entgegengesetzt ausgerichtet. Diese und die NO-Effekte für die ortho-Protonen des Aromaten 5 und für das Wasserstoffatom in β-Position H7, bei Sättigung der Resonanz des α- Wasserstoffatoms H2, lassen auf die relative Konfiguration der Verbindung schließen. Mit der bekannten (S)-Konfiguration im Chiralitätszentrum der α'-Position lässt sich für das Hauptdiastereomere der α'-silylierten Mannich-Base 36f die Konfiguration (S,R,R) ermitteln. Abb. 64 Bestimmung der Konfiguration des Unterschussdiastereomeren mittels NOE-Experiment
Für das Unterschussdiastereomer konnte bei Sättigung der Resonanz der Protonen des α-Methylsubstituenten 4 ein NOE für das in β-Position befindliche Wasserstoffatom H7, allerdings kein NOE für die αromatischen Protonen des p-Trifluormethylphenylrestes 5, beobachtet werden (Abb. 64). In Zusammenhang mit den vorliegenden NO-Effekten zwischen den Protonen der Aromaten 5 und 6 folgt eine entgegengesetzte räumliche Ausrichtung des α-Methylsubstituenten 4 zum Aromaten 5 in β-Stellung und eine große räumliche Nähe der beiden Aromaten. Die aromatischen Substituenten befinden sich folglich im gleichen Halbraum der Verbindung. Zudem erhält man bei der gesättigten Resonanz des α-Wasserstoffatoms H2 deutliche NO-Effekte für die ortho-Wasserstoffe des Aromaten 5 in β-Stellung und für das in β-Position liegende Wasserstoffatom H7. Die Betrachtung dieser NO-Effekte und eine kleine ³J_H,H-Kopplungskonstante von 2 Hz, gauche-Konformation der Wasserstoffatome H2 und H7 in α- und β-Position, ergeben die relative Konfiguration für die im Unterschuss vorliegende Mannich-Base 36i. Mit der bekannten (S)-Konfiguration des silylierten Zentrums in α'-Position ergibt sich die αbsolute Konfiguration (S,R,S).

2.2.8 Betrachtungen zum Mechanismus

Zur Diskussion des Mechanismus der Mannich-Reaktion von Carbamaten 19 mit acyclischen (S)-Silylketonen 12 unter basischen Bedingungen (Kap. 2.2.6) lassen sich, in Kenntnis der relativen und absoluten Konfigurationen der entstandenen Mannich- Addukte 36 und, der in Abhängigkeit vom Substitutionsmuster, festgestellten Diastereomerenverhältnisse, mögliche Übergangszustände betrachten. Die Erklärung des stereochemischen Ablaufes der Reaktion kann mit dem folgenden postulierten Modell für die Übergangszustände vorgenommen werden (Abb. 65). Abb. 65 Mögliche Übergangszustände der Mannich-Reaktion
Die Deprotonierung der α-Silylketone in Gegenwart von HMPA mit LDA führt zur Bildung von (S,Z)-Ketoenolaten mit hohen (Z)-Überschüssen. Die Komplexierung des Lithiumkations durch HMPA bewirkt vermutlich die Bildung eines offenen Übergangszustandes in der Additions-Reaktion. Analog den postulierten Übergangszuständen für die Mannich-Reaktion der (S,Z)-Silylenolether mit Iminen, findet auch in diesem Falle eine vollständige Diastereoseitendifferenzierung durch die bevorzugte Abschirmung der re-Seite des (S,Z)-Ketoenolats durch die dirigierende tert-Hexyldimethylsilylgruppe statt. Der bevorzugte Angriff der N-Alkoxycarbonylimine auf der si-Seite des (S,Z)-Ketoenolats führt zur vollständigen Induktion im neu generierten Chiralitätszentrum der α-Position.
Wie aus röntgenographischen Untersuchungen der Mannich-Basen 21 (Kap. 2.2.2) und NOE-Experimenten (Kap. 2.2.7) hervorgeht, nehmen die sterisch anspruchsvolle tert-Hexyldimethylsilylgruppe und der am Silylkohlenstoffatom befindliche Substituent R¹ einen größtmöglichen Abstand zueinander ein. Obwohl diese Erkenntnisse aus den Mannich-Basen folgen, sollte eine vergleichbare Konformation dieser Substituenten ebenfalls bei den (S,Z)-Ketoenolaten vorliegen. Eine zusätzliche Stabilisierung dieser Konformation mit antiperiplanarer Anordnung des Sauerstoffes und des α-Protons am silylsubstituierten Kohlenstoffatoms ist denkbar aufgrund elektrostatischer Wechselwirkungen (Kap. 2.2.3). Die Substituenten R¹ stehen somit in Richtung des angreifenden N-Alkoxycarbonylimins und bewirken eine Diastereoseitendifferenzierung beim Elektrophil. Insbesondere bei der Verwendung der diversen sterisch anspruchsvollen benzylischen Substituenten R¹ der (S,Z)-Ketoenolate sollte dieser Effekt sehr ausgeprägt sein. Das Elektrophil addiert sich bevorzugt unter möglichst geringen sterischen Wechselwirkungen an das (S,Z)-Ketoenolat unter Bildung des α,β-disubstituierten β-Aminoketons (S,R,R) mit syn-Konfiguration in Übergangszustand A (Abb. 65). Im sterisch günstigeren Übergangszustand A nehmen die Boc- bzw. Cbz-Schutzgruppen R⁴ und die Reste R³ der N-Alkoxycarbonylimine einen räumlich größtmöglichen Abstand zum Rest R¹ des (S,Z)-Ketoenolats ein. Bei der analogen Bildung der diastereomeren α'-silylierten (S,R,S)-Mannich-Basen mit anti-Konfiguration in α- und β-Position kommt es im Übergangszustand B zu weitaus größeren sterischen Wechselwirkungen zwischen dem Rest R¹ des (S,Z)-Ketoenolats und dem meist aromatischen Substituenten R³ der N-Alkoxycarbonylimine. Bei der Verwendung von Alkylsubstituenten in R¹ am Silylkohlenstoffatom oder eines Alkylsubstituenten in R³ des Elektrophils, wird das syn-Konfigurationsisomer mit Übergangszustand A weiterhin bevorzugt gebildet, jedoch kommt es bei den beobachteten Diastereomerenverhältnissen zu einer Zunahme der (S,R,S)-Mannich-Base mit anti-Konfiguration, da aufgrund der sterisch weniger anspruchsvollen Substituenten der Übergangszustand B günstiger wird.
Die Verwendung von aktivierten Aromaten bei den benzylischen Resten R¹ der (S,Z)-Ketoenolate in Kombination mit Phenyl oder aktivierten Aromaten als Substituenten in R³ der Carbamate führt bei den synthetisierten Mannich-Basen zu hohen syn/anti- Verhältnissen, da der repulsive elektronische Effekt der Aromaten die sterischen Ansprüche ergänzt und Übergangszustand A im Vergleich zu B bevorzugt wird. Demgegenüber führen entgegengesetzt geladene Aromaten zu einer Verschlechterung der syn/anti-Verhältnisse. Das syn-Konfigurationsisomer wird dennoch weiterhin im Überschuss gebildet, da Übergangszustand A aus sterischen Gründen bevorzugt ist. Die attraktiven elektronischen Wechselwirkungen der entgegengesetzt geladenen Aromaten wirken jedoch den sterischen Ansprüchen der Substituenten entgegen und ermöglichen den Aromaten eine größere räumliche Nähe. Als Konsequenz folgt die zunehmende Bildung der (S,R,S)-Mannich-Base mit anti-Konfiguration durch den Übergangszustand B.

2.2.9 Synthese α'-silylierter N-alkoxycarbonylierter Mannich-Basen mit anti-Konfiguration

Die Mannich-Reaktion der (S,Z)-Ketoenolate mit den, aus den Carbamaten 19 mit LDA als Base generierten N-Alkoxycarbonyliminen, ergab die Bildung der α'-silylierten β-Aminoketone 36 zwar in zufriedenstellenden Ausbeuten aber mit einer noch nicht ausreichenden Kontrolle der Diastereoselektivität (Kap. 2.2.6, Abb. 61). Neben den α'-silylierten Mannich-Basen 36 mit syn- und anti-Konfiguration wurde auch stets ein drittes Diastereomer in sehr geringen Mengen gebildet. Es blieb ungeklärt, ob eine unvollständige Diastereoseitendifferenzierung der dirigierenden tert-Hexyldimethylsilylgruppe oder ein unzureichender Überschuss des (S,Z)-Ketoenolats gegenüber dem (S,E)-Ketoenolat hierfür verantwortlich ist. Zu weiteren Untersuchungen wurde davon ausgegangen, dass die Vorsynthese von (S,Z)-Silylenolethern mit einheitlicher (Z)-Geometrie und die sich anschließende durch Lewis-Säure-unterstützte Mannich-Reaktion mit N-Alkoxycarbonyliminen zu verbesserten Diastereoselektivitäten führen könnte oder zumindest die Bildung des dritten Diastereomers ausbleiben würde. Zur Untersuchung des Konzeptes wurden enantiomerenreine (S,Z)-Silylenolether 15 (Kap. 2.1.5) synthetisiert. Die Versuche zur Umsetzung von Enaminen mit Carbamat 19a (Kap. 2.3) hatten gezeigt, dass man durch die Eliminierung der α-(N-Alkoxycarbonyl)amin Sulfone 19 mit Kaliumhydrid in Tetrahydrofuran ebenfalls N-Alkoxycarbonylimine 30 erhält. Zur Durchführung erster Versuche zu Reaktionen mit (S,Z)-Silylenolethern wurden die Carbamate 19 in Tetrahydrofuran "in situ" mit Kaliumhydrid als Base bei Raumtemperatur zu den N-Alkoxycarbonyliminen umgesetzt. Nach Abkühlung auf -78°C wurde der (S,Z)-Silylenolether 15a langsam zugegeben. Ohne Zusatz einer Lewis-Säure konnte zwischen den Edukten trotz längerer Reaktionszeiten und Erwärmen bis auf Raumtemperatur keine Umsetzung festgestellt werden. Die Verwendung von Zinkchlorid als Lewis-Säure unter ähnlichen Reaktionsbedingungen ergab keine Produkte. Im Anschluss an diese ersten Versuche wurden die Lewis-Säuren Titan- und Zinntetrachlorid in Dichlormethan in der Reaktion getestet. Diese Lewis-Säuren ermöglichten eine Aktivierung der Reaktionspartner und die Bildung der α'-silylierten Mannich-Basen in guten Ausbeuten. Nach diversen Optimierungsverfahren bezüglich Reaktionszeit, Temperatur und Äquivalenten der zugesetzten Lewis-Säuren wurde zur asymmetrischen Mannich-Reaktion von (S,Z)-Silylenolethern 15a, e mit N-Alkoxycarbonyliminen die folgende Vorgehensweise angewendet (Abb. 66). Abb. 66 Reaktion von (S,Z)-Silylenolethern mit α-(N-Alkoxycarbonyl)amin Sulfonen
Bei Methode A gab man zu einer Suspension von 1.2 Äquivalenten Kaliumhydrid in Dichlormethan 1.1 Äquivalente des Carbamats 19 und ließ für eine Stunde bei Raumtemperatur rühren. Nach Abkühlen auf -78°C wurden tropfenweise 1.5 Äquivalente Titantetrachlorid zugetropft und für weitere 20 Minuten gerührt. Die Lösung wurde auf -90°C abgekühlt und ein Äquivalent des (S,Z)-Silylenolethers 15 verdünnt mit wenig Dichlormethan langsam über 15 Minuten zugetropft. Die Reaktionslösung rührte dann für weitere 75 Minuten bei -90 → -78°C. Nach wässriger Aufarbeitung und Säulenchromatographie erhielt man die α'-silylierten N-alkoxycarbonylierten Mannich-Basen 37a-g als farblose Schäume in Ausbeuten von 35-92%.
Die Reaktionen der (S,Z)-Silylenolether 15 mit den durch Bortrifluoridetherat aktivierten Iminen 20 und die Umsetzungen von (S,Z)-Ketoenolaten mit α-(N-Alkoxycarbonyl)amin Sulfonen 19 unter basischen Bedingungen zeigten, dass insbesondere dann die α'-silylierten Mannich-Basen mit hohen Diastereoselektivitäten erhalten wurden, wenn der Substituent am Kohlenstoff des Silylzentrums des d²-Nukleophils ein Benzylrest ist und das Elektrophil am Kohlenstoffatom der Azomethinfunktion phenylisch oder durch einen aktivierten Aromaten substituiert ist. Ausgehend von aktivierten Aromaten bei den Benzylresten der (S,Z)-Silylenolether ist die Verwendung aktivierter Aromaten bei den Elektrophilen für eine hohe Induktion des Chiralitätszentrums in β-Position der sich bildenden Mannich-Basen von Vorteil. Aufgrund dieser Erkenntnisse wurden anfänglich ausschließlich in α'-Position benzylierte (S,Z)-Silylenolether 15a, e mit Carbamaten 19 zur Lewis-Säure-unterstützten Mannich-Reaktion eingesetzt, die entweder einen Phenylrest oder einen aktivierten Aromaten als Rest R² besaßen. Unter diesen Bedingungen erhielt man nach dem optimierten Verfahren der Methode A die α'-silylierten α,β-disubstituierten Mannich-Basen (S,R,S)-37a-e mit Diastereomerenüberschüssen von de ≥ 96%. Tabelle 10 Synthese α'-silylierter N-alkoxycarbonylierter Mannich-Addukte 37a-h
Die Diastereomerenüberschüsse der gebildeten Mannich-Basen 37 wurden über ¹H- und ¹³C-NMR-Spektroskopie der rohen sowie der durch Säulenchromatographie gereinigten Produkte bestimmt. Die relative Konfiguration wurden durch NOE-Experimente untersucht und ergaben die Konfiguration (S,R,S) und somit die anti-Konfiguration der Substituenten in α,β-Position. Im Gegensatz zur Mannich-Reaktion mit Basen verläuft die analoge Reaktion mit Lewis-Säuren unter nicht nur hoher Diastereoselektivität von de ≥ 96% sondern auch unter Konfigurationsumkehr im Chiralitätszentrum der β-Position.
Die Verwendung von Carbamaten 19 mit i-Propylsubstituent oder Pyridinylrest ergaben die α'-silylierten Mannich-Basen 37f, g nur mit geringen Diastereomerenverhältnissen von dr = 55/45-66/34. Vermutlich handelt es sich in diesen Fällen um die α'-silylierten Mannich-Basen (S,R,S)-37f, g und (S,R,R)-37f, g mit syn- und anti-Konfiguration bezüglich der beiden neu generierten Zentren in α- und β-Position.
Zur Synthese der Mannich-Base (S,R,S)-37a und Optimierung der Methode A wurden bei einheitlicher Reaktionszeit von 75 Minuten die Lewis-Säuren Titan- oder Zinntetrachlorid mit 1.1-1.5 Äquivalenten verwendet (Tab. 11). Tabelle 11 Synthese α'-silylierter N-alkoxycarbonylierter Mannich-Addukte 37a, i
Beide Lewis-Säuren ergaben in der Reaktion des (S,Z)-Silylenolethers 15a mit dem phenylsubstituierten Carbamat 19d die α'-silylierte Mannich-Base (S,R,S)-37a mit Diastereoselektivitäten von de 96% und guten Ausbeuten von 71-90%. Mit der Verringerung der eingesetzten Äquivalente der Lewis-Säuren nahmen die Ausbeuten von 90% auf 71%, bei gleicher Reaktionszeit, ab. Die Verwendung von 1.5 Äquivalenten der Lewis-Säuren führten bei Diastereoselektivitäten von de ≥ 96% zu höheren Ausbeuten. Die Reaktion des (S,Z)-Silylenolethers 15e mit dem alkylsubstituierten Carbamat 19i bildete die syn/anti-Konfigurationsisomere der Mannich-Base 37i mit einem Diastereomerenverhältnis von dr = 55/45 und einer Ausbeute von 80%.
Der Zusatz von Titan- bzw. Zinntetrachlorid zu einer Lösung der N-Alkoxycarbonylimine führt zur Ausbildung einer Komplexspezies zwischen Metall und Elektrophil, dessen Struktur nicht bekannt ist. Die Eliminierung der Carbamate mit Kaliumhydrid bewirkt die Freisetzung der Sulfinatgruppe, die ebenfalls zur Koordination am Metall geeignet ist. Die Sulfinatgruppe könnte dafür verantwortlich sein, dass in der Reaktion nicht äquimolare Mengen, sondern 1.5 Äquivalente der Lewis-Säuren bei Diastereoselektivitäten von de ≥ 96% höhere Ausbeuten ergeben.
Die α-(N-Alkoxycarbonyl)amin Sulfone 19 können "in situ" mit Basen oder Lewis-Säuren zu den N-Alkoxycarbonyliminen umgesetzt werden (Kap. 2.2.5). Aus diesem Grund wurden im folgenden eingehende Untersuchungen zur Reaktion von (S,Z)-Silylenolether 15a, e mit den Carbamaten 19b, i unter ausschließlicher Verwendung von Lewis-Säuren vorgenommen (Methode B, Abb. 67). Abb. 67 Reaktion von (S,Z)-Silylenolethern mit α-(N-Alkoxycarbonyl)amin Sulfonen

Tabelle 12 Synthese α'-silylierter N-alkoxycarbonylierter Mannich-Addukte 37a, i, j
Zur Optimierung der Methode B wurden 1.1 Äquivalente der Carbamate 19b, i in Dichlormethan auf -78°C abgekühlt und tropfenweise mit der Lewis-Säure versetzt. Nach Rühren für 20 Minuten kühlte man auf -90°C ab und gab ein Äquivalent des (S,Z)-Silylenolethers 15a, e langsam tropfenweise über 15 Minuten hinzu. Die Reaktionslösung wurde bei -90 → -78°C für die entsprechende Zeit gerührt (Tab. 12). Nach wässriger Aufarbeitung wurden die α'-silylierten Mannich-Basen 37 durch Säulenchromatographie gereinigt. Die Diastereomerenüberschüsse wurden von den rohen sowie den gereinigten Mannich-Basen 37 mittels ¹H- und ¹³C-NMR-Spektrokopie bestimmt.
Die Synthese der Mannich-Basen (S,R,S)-37a über die Methode B gelang mit Diastereoselektivitäten von de ≥ 96% mit 1.1-1.5 Äquivalenten Titan- oder 1.5 Äquivalenten Zinntetrachlorid und Ausbeuten von 75-77%. Der Einsatz von 1.1 Äquivalenten Titantetrachlorid ergab die Mannich-Base (S,R,S)-37a mit einer leicht geringeren Ausbeuten von 70%. Die Verlängerung der Reaktionszeit bei Methode B ergab die Mannich-Base 37j mit, im Vergleich zu Beispiel 37a und einer Reaktionszeit von 75 Minuten, höheren Ausbeuten von 85-90%, führte aber auch zur Verschlechterung der Diastereoselektivitäten von de ≥ 96% auf de = 88-90%. Ähnlich wie bei der Basenunterstützten Mannich-Reaktion konnte auch bei der ausschließlich durch Lewis-Säureunterstützten Mannich-Reaktion des (S,Z)-Silylenolethers 15e mit dem durch einen i-Propylrest in R² substituierten Carbamat 191 lediglich die syn/anti-Konfigurationsisomere der Mannich-Base 37i mit einem Diastereomerenverhältnis von 56/44 und einer Ausbeute 73% hergestellt werden. Tabelle 13 Synthese α'-silylierter N-alkoxycarbonylierter Mannich-Addukte 37a-d
Das optimierte Verfahren der Methode B wurde dann zur Synthese der α'-silylierten α,β-disubstituierten Mannich-Basen 37a-d mit Diastereomerenüberschüssen von de ≥ 96% genutzt. Hierzu wurden 1.1 Äquivalente der Carbamate 19 gelöst in Dichlormethan auf -78°C abgekühlt und langsam mit Titantetrachlorid versetzt. Nach Rühren für 20 Minuten kühlte man auf -90°C ab und gab ein Äquivalent des (S,Z)-Silylenolethers 15a langsam tropfenweise über 15 Minuten hinzu. Die Reaktionslösung wurde bei -90 → -78°C für 75 Minuten gerührt. Nach wässriger Aufarbeitung mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung wurden die α'-silylierten Mannich- Basen 37a-d durch Säulenchromatographie gereinigt. Die synthetisierten Mannich- Basen (S,R,S)-37a-d in R² variiert (Abb. 67, Tab. 13), erhielt man nach Methode B mit Ausbeuten von 75-80% und Diastereoselektivitäten von de ≥ 96%. Die Diastereomerenüberschüsse wurden mittels ¹H- und ¹³C-NMR-Spektrokopie bestimmt.
Um zu vergleichenden Aussagen für die Methoden A und B zu gelangen, wurden jeweils Mannich-Basen 37a, j, i mit gleichem Substitutionsmuster synthetisiert. Insgesamt erlaubten beide Methoden die Synthese α'-silylierter Mannich-Basen mit hohen Diastereoselektivitäten und guten Ausbeuten. Die Reaktion der Carbamate 19 unter ausschließlicher Verwendung von Lewis-Säuren führt bei Variante B zur Abspaltung der Sulfinatabgangsgruppe und Bildung einer elektrophilen, geladenen Metall-Alkoxycarbonyliminiumion-Komplexspezies, da die Deprotonierung des Carbamats am Stickstoff, im Gegensatz zur Methode A, entfällt (Kap. 2.2.5 Abb. 58). Die Addition an die (S,Z)-Silylenolether ermöglicht die stereoselektive Synthese der Mannich-Basen über die Methode B mit niedrigeren Ausbeuten als über Methode A. In Konkurrenz mit der Mannich-Reaktion steht vermutlich eine Säure-Base-Reaktion zwischen den Silylenolethern und der Komplexspezies. Die Protonierung der Silylenolether würde unter Desilylierung der Trimethylsiloxygruppe zur Bildung der Enolform bzw., der im Gleichgewicht mit dieser stehenden, Ketoform der Silylketone führen. Diese sind jedoch inaktiv für eine Addition an die Metall-Alkoxycarbonyliminiumion-Komplex-Spezies. Vorherige Eliminierung der Carbamate mit Base in Methode A und sich anschließende Komplexierung der N-Alkoxycarbonylimine durch eine Lewis-Säure ergab, bei hoher Diastereoselektivität, bessere Ausbeuten. Die Stereoselektivität ist in beiden Methoden abhängig von den Resten R¹ und R² der Reaktionspartner. Die Verwendung von Alkylsubstituenten in R² führte zu schlechten Induktionen im neu generierten Zentrum der β-Position. Die Kombination Benzylrest in R¹ der (S,Z)-Silylenolether und Phenylrest oder aktivierte Aromaten in R² bei den Carbamaten erlaubte die Synthese α'-silylierter N-geschützter α,β-disubstituierter β-Aminoketone mit hohen Diastereoselektivitäten. Abb. 68 Versuche zur Synthese N-geschützter α-substituierter Mannich-Basen mit Lewis-Säuren
In Anlehnung an die beschriebenen Methoden A und B zur Synthese der α,β-disubstituierten Mannich-Basen (S,R,S)-37 wurde versucht, unter gleichen Reaktionsbedingungen eine Reaktion zwischen dem (S,Z)-Silylenolether 15a und dem unsubstituierten Carbamat 19a unter Bildung der α-substituierten Mannich-Base 37h zu erreichen (Abb. 68). Die Versuche mit Titan- oder Zinntetrachlorid führten jedoch nicht zum Produkt 37h.
Die Komplexierung des, aus dem Carbamat 19a gebildeten, N-Alkoxycarbonylimins durch die Lewis-Säuren führt, wie durch NMR-Spektroskopie gezeigt, zur Zersetzung des N-alkoxycarbonylierten Formaldehydimins. Es ist nicht auszuschließen, dass mildere Lewis-Säuren die diastereoselektive Synthese der Mannich-Base 37h über diese Route ermöglichen.

2.2.10 Bestimmung der relativen und absoluten Konfiguration

Die relative Konfiguration der α'-silylierten Mannich-Base 37b wurde durch NOE-Experimente bestimmt. Analog den vorher bereits durchgeführten Bestimmungen der relativen Konfigurationen von α'-silylierten α,β-disubstituierten Mannich-Basen erhält man bei Sättigung der Resonanz des α'-Wasserstoffatoms H1 einen starken NOE für das α-Wasserstoffatom H2. Wie auch in den Kristallstrukturen, sind die Protonen vermutlich antiperiplar angeordnet. Abb. 69 Bestimmung der Konfiguration durch NOE-Experimente
Die NO-Effekte zwischen den Protonen der Aromaten 5, 6 und der Wasserstoffatome der α-Methylgruppe 4 mit den Protonen des Methylsubstituenten 3 der tert-Hexyldimethylsilylgruppe zeigen, dass sich diese Substituenten jeweils räumlich nahe liegen, und sich paarweise in den gleichen Halbräumen der Struktur dieser Verbindung befinden. Bei Sättigung der Resonanz des α-Wasserstoffatoms H2 folgen deutliche NO- Effekte für die ortho-Protonen des p-Methoxyphenylrestes 5 und für das in β-Stellung vorliegende Wasserstoffatom H7. Die gesättigte Resonanz des α-Methylsubstituenten 5 führt zu einem starken NOE für das Proton H7 in β-Position. Diese Beobachtungen und eine kleine ³J_H,H-Kopplungskonstante von 2 Hz, gauche-Konformation der Wasserstoffatome H2 und H7 in α- und β-Position, ergeben die relative Konfiguration der Verbindung. Unter Berücksichtigung des bekannten Zentrums am silylsubstituierten Kohlenstoffatom, erhält man die Konfiguration (S,R,S) der Mannich-Base 37b.

2.2.11 Betrachtungen zum Mechanismus

Die asymmetrische Addition von (S,Z)-Ketoenolaten an N-Alkoxycarbonylimine ergab unter basischen Bedingungen mit LDA die α'-silylierten Mannich-Basen 36 mit syn-Konfiguration der Substituenten der neu generierten Chiralitätszentren in α- und β-Position und (R)-Konfiguration im Zentrum der β-Position mit hohen Diastereomerenüberschüssen (Kap. 2.2.6). Für diese Reaktion ist die Diskussion eines offenen Übergangszustandes im Mechanismus naheliegend (Kap. 2.2.8).
Die asymmetrische Mannich-Reaktion von (S,Z)-Silylenolether 15 und Carbamaten 19 mit Lewis-Säuren führte zur Bildung der α'-silylierten Mannich-Basen mit anti-Konfiguration in α,β-Position bzw. (S)-Konfiguration im Chiralitätszentrum der β-Position. Zur Erklärung der hohen Diastereoselektivitäten bei dieser Mannich-Reaktion lassen sich prinzipiell offene und geschlossene Übergangszustände diskutieren. Wegen der Verwendung einer koordinierenden Lewis-Säure und der beobachteten Konfigurationsumkehr in β-Position ist für diese Reaktion die Bildung eines geschlossenen Übergangszustandes wahrscheinlicher. Für die Synthese der Mannich-Basen (S,R,S)-37 ist ein geschlossener Übergangszustand vorstellbar (Abb. 70).
In diesem Übergangszustand würden sich die Reaktionspartner in zwei Ebenen einander näher, wobei die reaktiven Zentren direkt übereinander liegen. Die tert-Hexyldimethylsilylgruppe schirmt durch ihren sterischen Anspruch die untere re-Seite der prochiralen und einheitlich (Z)-konfigurierten Doppelbindung des (S,Z)-Silylenolethers effektiv ab und ermöglicht dem N-Alkoxycarbonylimin nur den Angriff an der obenliegenden si-Seite des Silylenolethers. Das Resultat dieser Addition ist eine vollständige Induktion des neu generierten Zentrums in α-Position.
Der (S,Z)-Silylenolether wird bei diesem Mechanismus von einem durch Titan- oder Zinnchlorid komplexierten N-Alkoxycarbonylimin attackiert. Der geschlossene Übergangszustand ergibt sich durch Koordination des Metalls der Lewis-Säure mit der Siloxygruppe des Silylenolethers und den Sauerstoffatomen und/oder Stickstoffatom der N-Alkoxycarbonylimine. Unter diesen Bedingungen greift das N-Alkoxycarbonylimin bevorzugt mit der si-Seite seiner diastereotopen Seiten an. Eine solche Anordnung im Übergangszustand erscheint vorteilhaft, da die komplexierende Siloxygruppe des Silylenolethers und die Alkyloxygruppe des Elektrophils auf der gleichen Seite der Doppelbindung liegen. Auf diese Weise ergänzen sich die sterischen Effekte. Die in der Nähe des Reaktionszentrums liegende Methylgruppe und der sterisch anspruchsvolle aromatische Rest des Elektrophils liegen versetzt übereinander. Bereits in den diskutierten Übergangszuständen in den Kapiteln 2.2.3 und 2.2.8 wurde postuliert, dass die tert-Hexyldimethylsilylgruppe und der Benzylrest am gleichen Kohlenstoffatom des Silylenolethers in entgegengesetzte Richtungen stehen. Hinweise darauf ergeben sich aus den Röntgenstrukturen der Mannich-Basen 21a, b und aus den NOE-Experimenten der Mannich-Basen 37. Abb. 70 Postulierter geschlossener Übergangszustand zur Bildung der Mannich-Base anti-(S,R,S)-37
Der Benzylrest stellt sich in Richtung des angreifenden Elektrophils. Der sperrige Benzylsubstituent des Silylenolethers und die sterisch anspruchsvolle tert-Butylgruppe des N-Alkoxycarbonylimins sollten einen größtmöglichen Abstand zueinander einnehmen. Der geschlossene Übergangszustand berücksichtigt den wahrscheinlichen elektronischen Effekt genauso wie die Reduzierung des sterischen Konfliktes sperriger Substituenten auf ein Minimum. Das Produkt eines solchen Übergangszustandes wäre die Mannich-Base 37 mit (S,R,S)-Konfiguration und anti-Konfiguration der Substituenten in α- und β-Position. Abb. 71 Postulierter geschlossener Übergangszustand zur Bildung der Mannich-Base syn-(S,R,R)-37
Die Annäherung des N-Alkoxycarbonylimins von seiner re-Seite aus an den (S,Z)-Silylenolether, in einem analogen geschlossenen Übergangszustand, ist benachteiligt (Abb. 71). Die an die Lewis-Säure koordinierende Siloxygruppe und die N-Alkoxycarbonylgruppe hätten einen wesentlich größeren Abstand zueinander und die Komplexierung durch die Lewis-Säure würde erschwert. Weiterhin kommt es zwischen dem übereinanderliegenden Methylrest des Silylenolethers und dem aromatischen Rest des Elektrophils aber ebenso zwischen dem Benzylsubstituenten und dem tert-Butylrest zu einem enormen sterischen Konflikt.

2.2.12 Versuche zu Reaktionen von α-(N-Alkoxycarbonyl)amin Sulfonen mit SAMP-Hydrazonen

In Anlehnung an die diastereo- und enantioselektive azaanaloge Aldol-Reaktion¹⁰⁶ mit SAMP-Hydrazonen wurde versucht, dieses Konzept auf die Addition von N-Alkoxycarbonyliminen als Elektrophile zu übertragen (Abb. 72). Die mögliche stereoselektive Reaktion von SAMP-Hydrazonen mit α-(N-Alkoxycarbonyl)amin Sulfonen sollte nach epimerisierungsfreier Hydrazonspaltung zu enantiomerenreinen Mannich-Basen führen. Hierzu wurden unterschiedliche Strategien verfolgt.
In Analogie zur Aldol-Reaktion wurde das SAMP-Hydrazon in Dichlormethan bei -78°C mit Titantetrachlorid komplexiert und nach Rühren für 20 Minuten durch die tropfenweise Zugabe von Hünig-Base deprotoniert. Zur Alterung der Titan-Komplexspezies wurde zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Parallel eliminierte man das Carbamat 19a oder 19b mit Kaliumhydrid in Dichlormethan zum entsprechenden N-Alkoxyacarbonylimin. Nach Abkühlen auf -78°C gab man die Lösung des Elektrophils zur Lösung des titanierten Azaenolates und ließ die Reaktionslösung erst mehrere Stunden bei -78°C rühren bevor bis auf Raumtemperatur erwärmt wurde. Abb. 72 Versuchte Umsetzung von SAMP-Hydrazonen mit Carbamaten
Die Reaktion wurde in Variation der verwendeten Äquivalente der Reaktionspartner, der Lewis-Säure und bei verschiedenen Temperaturen und Reaktionszeiten getestet. Ein der Verbindungen 38a, b entsprechendes Produkt konnte aber nicht identifiziert werden. Im Falle des unsubstituierten Carbamats 19a konnte die mögliche Zersetzung des N-Alkoxycarbonylimins durch Titantetrachlorid nicht ausgeschlossen werden. Die versuchten Umsetzungen der SAMP-Hydrazone mit substituierten Carbamaten, welche bereits in der Reaktion mit enantiomerenreinen (S,Z)-Silylenolether erfolgreich waren, führten ebenfalls nicht zum gewünschten Zielmolekül 38. In diesen Fällen wurden eindeutig die Edukte zurückerhalten. Möglicherweise bewirkt der Titan-Azaenolat-Komplex keine ausreichende Aktivierung des N-Alkoxycarbonylimins. Ein Nachteil bei der Verwendung von α-(N-Alkoxycarbonyl)amin Sulfonen als Vorläufer ist das Vorhandensein der Sulfinatabgangsgruppe in den Reaktionslösungen. Die bevorzugte Koordination des Sulfinatrestes durch den titanierten Azaenolat-SAMP-Hydrazon-Komplex könnte, bei einer nur begrenzten Anzahl von möglichen Koordinationsstellen der Lewis-Säure dazu führen, dass die für die Reaktion nötige Aktivierung des Elektrophils ausbleibt. Bereits die Additionen an Silylenolether hatte gezeigt, daß eine Aktivierung der N-Alkoxycarbonylimine unverzichtbar ist. Zur Weiterentwicklung der durch Lewis-Säuren-unterstützten Mannich-Reaktion mit SAMP-Hydrazonen sollten N-substituierte α-Iminoester z. B. 26 getestet werden. Diese Elektrophile sind direkt synthetisierbar und man kann auf eine potentiell koordinierende Abgangsgruppe verzichten. Abb. 73 Versuche zur Umsetzung von SAMP-Hydrazonen mit Carbamaten unter basischen Bedingungen
Die Mannich-Reaktionen von enantiomerenreinen α-Silylketonen 12 mit den Carbamaten 19 unter Verwendung von LDA als Base führte mit hohen Diastereomerenüberschüssen und syn-Selektivität in guten Ausbeuten zu den α'-silylierten Mannich-Basen 36 (Kap. 2.2.6). Analog zu diesen Reaktionen wurden die SAMP-Hydrazone (S)-5d, e mit LDA für vier Stunden in Tetrahydrofuran bei 0°C metalliert. Anschließend wurden die Carbamate 19a, b in Tetrahydrofuran gelöst und langsam tropfenweise zur Reaktionslösung gegeben. Trotz der Variation der Reaktionstemperaturen von -78°C bis Raumtemperatur und langer Reaktionszeiten konnten die Verbindungen 38a-c nur in geringsten Mengen gebildet werden. Ausgehend vom cyclischen SAMP-Hydrazon (S)-5e in Reaktion mit dem Carbamat 19a konnte das Additionsprodukt 38d mit einer Ausbeute von 23% aber lediglich mit einem Diastereomerenüberschuss von de ∼ 10% erhalten werden.

2.3 Konzepte und asymmetrische Synthese cyclischer α-substituierter N-alkoxycarbonylierter Mannich-Basen

Das Konzept zur Synthese cyclischer α-substituierter N-alkoxycarbonylierter β-Aminoketone (Abb. 74) berücksichtigt die asymmetrischen Mannich-Reaktionen von chiralen d²-Nukleophilen wie cyclische Enamine (S)-39 oder cyclische enantiomerenreine Silylenolether (R)-40 mit einem der Literatur bisher nicht bekannten Carbamat 19a. Die Ergebnisse der in diesem Zusammenhang ebenfalls interessanten Reaktionen von cyclischen SAMP-Hydrazonen wurde bereits diskutiert (Kap. 2.2.12). Das unsubstituierte α-(N-Alkoxycarbonyl)amin Sulfon 19a ergab in Umsetzung mit Basen unter Eliminierung ein N-alkoxycarbonyliertes Formaldehydimin-Syntheseäquivalent, welches in einer Aminomethylierungsreaktion mit d²-Nukleophilen die α-substituierte N-geschützte Mannich- Base (S,R)-36l erzeugte (Kap. 2.2.6). Abb. 74 Mögliche Synthesen cyclischer α-substituierter N-alkoxycarbonylierter β-Aminoketone
Die cyclischen α-silylierten Silylenolether (R)-40 können nach dem sogenannten "internal quench" Verfahren regioselektiv in die (E)-konfigurierten α-silylierten Silylenolether überführt werden. Die asymmetrische Mannich-Reaktion mit durch Bortrifluoridetherat aktiviertem N,N-Dibenzylmethoxymethylamin an cyclische α-silylierte Silylenolether (R)-40 wurde bereits erfolgreich mit guten Ausbeuten und hohen Diastereoselektivitäten durchgeführt.^66b Die diese Syntheseroute abschließende Spaltung der C-Si-Bindung zur Entfernung der dirigierenden tert-Hexyldimethylsilylgruppe führte bei den gebildeten cyclischen Mannich-Basen zur partieller, teilweise auch drastischer Racemisierung. Zur Vermeidung der Racemisierung wurden diverse literaturbekannte und eigens für diese Reaktion entwickelte neue Spaltungsverfahren getestet, die aber partielle Racemisierung nicht verhindern konnten.^66b Der Schlüsselschritt einer erfolgreichen Synthese cyclischer N-alkoxycarbonylierter β-Aminoketone 41 wäre die Entwicklung einer neuen racemisierungsfreien Methode zur Abspaltung der tert-Hexyldimethylsilylgruppe.
Die Verwendung von SMP-Enaminen (S)-39 erschien aus verschiedenen Gründen vielversprechender zu sein als die Verwendung der Silylenolether-Route. Die SMP-Enamine (S)-39 sind durch einfache Reaktion von Ketonen mit SMP synthetisierbar. Die Mannich-Reaktionen von SMP-Enaminen mit z. B. N-acylierten α-Iminoestern wurden schon erfolgreich zur asymmetrischen Synthese cyclischer α,β-disubstituierter β-Aminoketone verwendet.⁶⁴ Aus diesem Grund sind racemisierungsfreie Enamin-Spaltungsmethoden bekannt. Weiterhin sollten nicht nur die verwendeten Edukte möglichst einfach herstellbar sein sondern die Mannich-Reaktion selbst sollte unter einfachen Reaktionsbedingungen, insbesondere auch im Hinblick auf eine Festphasensynthese, durchführbar sein.
Erste Versuche zur Reaktion des α-(N-Alkoxycarbonyl)amin Sulfons 19a wurden in Anlehnung an die literaturbekannten Verfahren anhand eines Testsystems mit dem achiralen Enamin 7b vorgenommen (Abb. 75). Abb. 75 Synthese racemischer N-Boc-geschützter cyclischer Mannich-Basen
Zur Eliminierung des Carbamates 19a zum N-Alkoxycarbonylimin musste erst eine geeignete Base gefunden werden. Zu diesem Zweck wurde versucht, das Carbamat in Tetrahydrofuran mit diversen Basen bei unterschiedlichen Temperaturen in das reaktive N-Alkoxycarbonylimin zu überführen. Die Lithiumbasen wie z. B. LDA, Trityllithium, LTMP oder LHMDS ergaben bei -78°C das N-Alkoxycarbonylimin, führten aber nach Zugabe des achiralen Enamins 7b nicht zur Bildung des Produktes 34. Diese metallorganischen Basen eignen sich aufgrund ihrer Basenstärke zur Deprotonierung des Carbamates. In den Reaktionslösungen addiert sich aber, wie durch entsprechende Untersuchungen gezeigt werden konnte, die stärker nukleophile Base und nicht das vermutlich schwächere Enamin an das N-Alkoxycarbonylimin. Im Anschluss wurden die entweder nur schwach oder nicht elektrophilen Basen wie NEt₃, DBU, KOt-Bu, "proton sponge", LiH, NaH, und KH getestet. Das in Dichlormethan gelöste Carbamat wurde mit diesen Basen jeweils eine Stunde bei Raumtemperatur behandelt. Nach Abkühlen auf -78°C gab man dann das Enamin 7b tropfenweise hinzu und ließ über Nacht bis auf Raumtemperatur erwärmen. Anschließend wurden nach Zugabe von 20%-iger Zitronensäure für 2.5 Stunden am Rückfluss erhitzt, mit wässriger, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung extrahiert und das Produkt durch Säulenchromatographie gereinigt. Die Base DBU ergab unter diese Reaktionsbedingungen bei Einsatz von einem Äquivalent 10% und bei Verwendung eines enormen Überschusses 43% des Mannich- Adduktes 34. Einzig aktiviertes Kaliumhydrid erzeugte das N-Alkoxycarbonylimin als Base zufriedenstellend. Die Addition des Elektrophils an das Enamin 7b führte zur Bildung des cyclischen, racemischen Mannich-Adduktes 34 mit einer Ausbeute von 75%. Im Anschluss wurde die enantioselektive Synthese cyclischer α-substituierter N-alkoxycarbonylierter β-Aminoketone 34 am Beispiel des SMP-Cyclohexanonenamins (S)-7a untersucht (Abb. 76). Abb. 76 Enantioselektive Synthese der N-Boc-geschützten Mannich-Base 34
Nach Optimierungsprozessen wurden zwei Äquivalente des Carbamates 19a in Tetrahydrofuran gelöst und mit zwei Äquivalenten Kaliumhydrid 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abkühlen auf -100°C gab man ein Äquivalent SMP-Cyclohexanonenamin (S)-7a verdünnt mit Tetrahydrofuran langsam tropfenweise über 15 Minuten zu. Die Reaktionslösung wurde eine Stunde auf -100°C und weitere 19 Stunden bei -78°C gerührt. Nach langsamer Zugabe von zwei Äquivalenten einer 20%-igen Zitronensäure erwärmte man die Reaktionslösung bis auf Raumtemperatur und erhitzte für weitere 2.5 Stunden bei 80°C unter Rückfluss. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur, wässriger Aufarbeitung mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Reinigung durch Säulenchromatographie erhielt man das Mannich-Addukt 34 als farbloses Öl mit einer Ausbeute von 80% und einem Enantiomerenüberschuss von ee = 81%.
Der Enantiomerenüberschuss wurde durch Gaschromatographie an einer chiralen stationären Phase durch Vergleich mit der racemischen Probe des Mannich-Adduktes 34 bestimmt. Die Aufarbeitung der Mannich-Base konnte durch zügige Säulenchromatographie an Kieselgel racemisierungsfrei erfolgen. Als unvorteilhaft erwiesen sich bei der Säulenchromatographie 1-3%-ige Zusätze von Triethylamin zum Laufmittel, da Racemisierung stattfand und Enantiomerenüberschüsse von ee ∼ 10% erhalten wurden.
Die Optimierung der enantioselektiven Mannich-Reaktion bezüglich der Temperatur und der eingesetzten Äquivalente der Reaktionspartner wurden immer unter Spaltung des Mannich-Adduktes 34 mit Zitronensäure und unter Rücklfuss durchgeführt. Die Spaltungsmethoden unter Verwendung von verdünnter Salzsäure bei Raumtemperatur und auch erhöhten Temperaturen führten nicht zu Verbesserung der Enantiomerenüberschüsse. Ausschlaggebend für die Bildung des Mannich-Adduktes 34 mit einem Enantiomerenüberschuss von ee = 81% ist nicht eine eventuelle Racemisierung in der Spaltungsreaktion. Der beobachtete Enantiomerenüberschuss resultierte aus der Addition des N-Alkoxycarbonylimins an das SMP-Cyclohexanonenamin.
Bei der Eliminierung des Carbamates durch Kaliumhydrid bildet sich in Tetrahydrofuran das weitgehend unlösliche Kalium-Sulfinat. Die Mannich-Reaktion findet statt in der Addition neutraler Reaktionspartner. Eine Verbesserung der Enantioselektivität ließ sich aber auch mittels in Tetrahydrofuran partiell löslicher ionogener Zusätze von äquimolaren und überschüssigen Mengen von Lithiumiodid oder Zinkchlorid nicht erreichen. Die Anwendung von Titantetrachlorid als Lewis-Säure führte nicht zum Mannich-Addukt 34.
Ein weiteres Ziel war die Übertragung der enantioselektiven Mannich-Reaktion in Lösung auf die feste Phase. Die Anbindung von substituierten α-(N-Alkoxycarbonyl)amin Sulfonen an Harze und die sich daraus ergebenden diversen Möglichkeiten zur Synthese von β-Aminoketonen und Sechsring-Carbamaten wurden entwickelt.¹⁰⁷ Die Synthese eines immobilisierten unsubstituierten, dem Carbamat 19a entsprechenden, α-(N-Alkoxycarbonyl)amin Sulfons gelang jedoch nicht.

2.4 Abspaltung der Silylgruppe

Prinzipiell stehen zur Spaltung von Silicium-Kohlenstoffbindungen mehrere literaturbekannte Verfahren zur Verfügung.^{66b,25a,41,45108} Die Abspaltung der tert Hexyldimethylsilylgruppe der α'-silylierten α,β-disubstituierten Mannich-Basen gelingt mit Fluorreagenzien. Im ersten Schritt des Spaltungs-Mechanismus greift ein Fluoridion das Siliciumatom nukleophil unter Spaltung der Silicium-Kohlenstoffbindung an (Abb. 77). Das hierbei entstehende intermediäre Enolat der Mannich-Base 43 hat zwei Möglichkeiten zur Weiterreaktion. Eine schnelle Protonierung des Enolates 43 durch beispielsweise die Verwendung eines Puffersystem führt im besten Falle ohne Epimerisierung im Chiralitätszentrum der α-Position zur freien α,β-disubstituierten Mannich-Base 44. Abb. 77 Mechanismus der Desilylierung mit Fluoridionen
Das Enolat der Mannich-Base 43 hat aber ebenfalls die Möglichkeit durch Umprotonierung unter Bildung des Regioisomeren 45 und unter Epimerisierung im Chiralitätszentrum der α-Position weiter zu reagieren. Anschließende Protonierung des Enolates 45 führt zu Epimeren der α,β-disubstituierten Mannich-Basen 46.
Für die Spaltungsreaktion stehen bereits mehrere Methoden zur Verfügung, die ohne bzw. unter nur geringer Racemisierung oder Epimerisierung des Zentrums in α-Position verlaufen.^25,41,66,94 Ein bewährtes Verfahren, welches zur nahezu racemisierungsfreien Spaltung von acyclischen α'-silylierten α-substituierten Mannich-Basen entwickelt wurde, gelingt mit Tetrabutylammoniumfluorid und einem Ammoniumfluorid-Puffersystem.^66,94 Alle die im folgenden aufgeführten α-silylierten α,β-disubstituierten Mannich- Basen wurden nach diesem Verfahren desilyliert.
Zur Durchführung der Spaltungsreaktion wurde ein Äquivalent der jeweiligen α'-silylierten Mannich-Basen in Tetrahydrofuran bei -78°C mit 1.5-1.7 Äquivalenten Tetrabutylammoniumfluorid und fünfzig Äquivalente Ammoniumfluorid versetzt. Nach Rühren der Reaktionslösungen für 1.0-1.5 Stunden bei -78°C rührte man noch ca. 30 Minuten bei Raumtemperatur. Nach wässriger Aufarbeitung mit einem pH-6 Puffer und Kristallisation erhält man die desilylierten Mannich-Basen als farblose Feststoffe.
In die Spaltungsreaktion wurden mit Ausnahme der Verbindung 36g α'-silylierte Mannich-Basen mit Diastereomerenüberschüssen von de ≥ 96% eingesetzt. Die Diastereomerenüberschüsse wurden standardmäßig mittels ¹H- und ¹³C-NMR-Spektroskopie bestimmt. Hierbei konnten keine Epimere der α,β-disubstituierten Mannich-Basen festgestellt werden. Die Bestimmung der Diastereomerenüberschüsse durch HPLC bei einigen der Verbindungen zeigte entweder keine oder eine geringe Epimerisierung, die aber bei den untersuchten Beispielen maximal 2% betrug. Die Enantiomerenüberschüsse wurden bei einigen Verbindungen durch HPLC an chiralen stationären Phasen bestimmt. Aufgrund des Spaltungsmechanismus würde man ausgehend von diastereomerenreinen α'-silylierten Mannich-Basen nur Epimere erhalten, welche durch ¹H- und ¹³C-NMR-Spektroskopie oder HPLC an achiralen Phasen erkannt werden könnten.
Die N-phenylierten α,β-disubstituierten Mannich-Basen (R,S)-47a-e wurden nach Desilylierung der Verbindungen (S,R,S)-21a-e und Kristallisation aus n-Pentan als farblose Feststoffe in Ausbeuten von 92-96%, mit Diastereomerenüberschüsse von de ≥ 96% und Enantiomerenüberschüssen von ee = 95-≥ 99% erhalten (Abb. 78, Tab. 14). Abb. 78 Desilylierung N-phenylierter α,β-disubstituierter Mannich-Basen

Tabelle 14 Synthese N-phenylierter α,β-disubstituierter Mannich-Basen 47b-e
Die Diastereomerenüberschüsse wurden durch ¹H- und ¹³C-NMR-Spektroskopie bestimmt. Zur Bestimmung der Enantiomerenüberschüsse der α,β-disubstituierten Mannich-Basen (R, S)-47a-e wurden diese durch HPLC an chiraler stationärer Phasen mit schlecht induzierten Proben verglichen. Die Synthese der racemischen bzw. schlecht induzierten Vergleichsproben gelang durch die Mannich-Reaktion (Kap. 2.2.1, Abb. 51) bei einer Temperatur von 0°C ausgehend von Silylenolethern deren Z/E-Geometrie uneinheitlich war. Die anschließende Spaltungsreaktion wurde ohne die Verwendung von Ammoniumfluorid als Puffersystem durchgeführt.
Die mit Ausnahme der Verbindung 36g α'-silylierten α,β-disubstituierten Mannich-Basen (S,R,R)-36a-e, g-j, f mit syn-Konfiguration in α,β-Position wurden als Verbindungen mit einem Diastereomerenüberschüss von de ≥ 96% der Desilylierung unterzogen (Abb. 79). Abb. 79 Desilylierung N-alkoxycarbonylierter α,β-disubstituierter Mannich-Basen
Die desilylierten Mannich-Basen (R,R)-48a-j konnten nach wässriger Aufarbeitung und Kristallisation in Ausbeuten von 80-95% erhalten werden (Tab. 15). Wie durch ¹H- und ¹³C-NMR-Spektroskopie gezeigt, erhielt man die Mannich-Basen epimerisierungsfrei mit Diastereomerenüberschüssen von de 96%. Zur weiteren Kontrolle der Diastereomerenüberschüsse und zur Bestimmung der Enantiomerenüberschüsse wurden für die Verbindungen (R,R)-48a, (R,R)-48d und (R)-48j schlecht induzierte Vergleichsproben hergestellt. Der Vergleich mit den hochinduzierten Mannich-Basen erfolgte mittels HPLC an chiralen stationären Phasen. Die bestimmten Diastereo- und Enantiomerenüberschüsse der Mannich-Basen (R,R)-48a und (R,R)-48d lagen bei de > 96% und ee > 96%. Im Falle der α-substituierten Mannich-Base (R)-48j wurde ein Enantiomerenüberschuss von ee = 96% erhalten. Für die analog hergestellten Mannich-Basen (S,R,R)-48b, c, e, g-i wurden die Enantiomerenüberschüsse nicht explizit bestimmt. Die Enantiomerenüberschüsse von ee > 96% beziehen sich auf die in der Vorstufe bestimmten Diastereomerenüberschüsse der α'-silylierten Mannich-Basen (S,R,R)-36. Tabelle 15 Synthese N-alkoxycarbonylierter α,β-disubstituierter Mannich-Basen 48a-i und α-substituierte Mannich-Base 48j
Die Abspaltung der tert-Hexyldimethylsilylgruppe bei den α'-silylierten α,β-disubstituierten Mannich-Basen (S,R,S)-37a-e mit anti-Konfiguration in α- und β-Position führte nach wässriger Aufarbeitung und Kristallisation zu den Mannich-Basen (R,S)-49a-e als farblose Feststoffe in Ausbeuten von 90-95% mit Diastereo- und Enantiomerenüberschüssen von de ≥ 96% und ee ≥ 96 -> 98% (Abb. 80, Tab. 16). Abb. 80 Desilylierung N-alkoxycarbonylierter α,β-disubstituierter Mannich-Basen

Tabelle 16 Synthese N-alkoxycarbonylierter α,β-disubstituierter Mannich-Basen 50a-e
Die Diastereomerenüberschüsse wurden durch ¹H- und ¹³C-NMR-Spektroskopie bestimmt. Bei der Verbindung (R,S)-49a wurde der Diastereo- und Enantiomerenüberschuss von de, ee > 98% mittels HPLC an chiraler stationärer Phase ermittelt. Die Enantiomerenüberschüsse der Mannich-Basen (R,S)-49b-e wurden nicht explizit bestimmt, liegen aber aufgrund des Spaltungsmechanismus und in Kenntnis der bisher untersuchten Mannich-Basen bei mindestens ee ≥ 96%, da in die Reaktion ausschließlich α'-silylierte Mannich-Basen (S,R,S)-37a-e mit Diastereomerenüberschüssen von de ≥ 96% eingesetzt wurden.

2.5 Zusammenfassung

Das Ziel dieser Arbeit war die diastereo- und enantioselektive Synthese von α,β-disubstituierten Mannich-Basen. Als Basis dienten die Ergebnisse von Ward^66a,94 und Adamss zur diastereo- und enantioselektiven Aminomethylierung von enantiomerenreinen α-silylierten Silylenolethern zur Synthese von α-substituierten Mannich-Basen.
Die in dieser Arbeit neu entwickelten Routen zur asymmetrischen Synthese von α,β-disubstituierten Mannich-Basen gingen von der Verwendung enantiomerenreiner α-Silylketone aus. Die acyclischen α-Silylketone (S)-12 wurden mittels der SAMP/RAMP- Hydrazon-Methode über vier Stufen in Gesamtausbeuten von 61-78% und mit Enantiomerenüberschüssen von ee ≥ 96-99% synthetisiert. Die α-Silylketone (S)-12 konnten durch Metallierung und anschließende Reaktion mit Trimethylsilylchlorid hochselektiv, mit Ausbeuten > 98% und mit (Z)-Überschüssen > 50/1, in die acyclischen (S,Z)-Silylenolether 15 überführt werden.
Die asymmetrische Synthese N-phenylierter α,β-disubstituierter Mannich-Basen (R,S)-47 gelang durch die diastereoselektive Addition von Iminen, insbesondere N-Benzylidenanlin 20a, unter Aktivierung der Azomethinfunktion mit Bortrifluoridetherat als Lewis-Säure, an die (S,Z)-Silylenolether 15 (Abb. 81). Die α'-silylierten Mannich- Basen 21 mit anti- und syn-Konfiguration wurden mit Ausbeuten von 61-82% und mit Diastereomerenverhältnissen von dr = 60/40-80/20 erhalten. Die Bildung der beiden anti/syn-Diastereomere, statt der vier möglichen diastereomeren Mannich-Basen, gelang aufgrund der vollständigen Diastereoseitendifferenzierung bei den (S,Z)-Silylenolethern 15 durch die dirigierende tert-Hexyldimethylsilylgruppe, resultierend in einer vollständigen asymmetrischen Induktion des Zentrums in α-Position. Eine unzureichende Unterscheidung der diastereotopen Seiten der Imine bewirkte jedoch in der Addition die unvollständigen Induktionen bezüglich des neu generierten Chiralitätszentrums in β-Position bei den α'-silylierten Mannich-Basen 21. Zur Verbesserung der Diastereoselektivität wurden intensive Versuche zur Addition der (S,Z)-Silylenolether 15 an diverse aromatisch, mit koordinierenden Gruppen substituierte Imine mit verschieden Lewis-Säuren getestet. Ziel der Untersuchungen war, die vermutlich allein auf sterischen Effekten beruhende Mannich-Reaktion um einen elektronischen, koordinierenden Effekt zwischen den Reaktionspartnern zu erweitern. Die Reaktionen ergaben die α'-silylierten Mannich-Basen lediglich mit schlechten Ausbeuten und ohne Verbesserung der Diastereoselektivitäten.
Die α'-silylierten α,β-disubstituierten Mannich-Basen (S,R,S)-21 mit anti-Konfiguration konnten durch präparative HPLC als Verbindungen mit Diastereomerenüberschüssen von de ≥ 96% isoliert werden. Die sich anschließende Abspaltung der tert-Hexyldimethylsilylgruppe mit Tetrabutylammoniumfluorid und Ammoniumfluorid als Puffersystem führte epimerisierungsfrei zu den α,β-disubstituierten Mannich-Basen (R,S)-47 mit Ausbeuten von 92-96%, Diastereomerenüberschüssen von de ≥ 96% und Enantiomerenüberschüssen von ee = 96-≥ 99%. Abb. 81 Synthese N-phenylierter α,β-disubstituierter Mannich-Basen
Im Anschluß wurde das silylkontrollierte Verfahren zur Synthese α,β-disubstituierter Mannich-Basen durch die Addition chiraler d²-Nukleophile an die, im Vergleich zu den Iminen, reaktiveren N-Alkoxycarbonylimine erweitert. Die elektrophilen N-Alkoxycarbonylimine konnten "in situ" durch die Verwendung von Basen oder Lewis-Säuren aus den α-(N-Alkoxycarbonyl)amin Sulfonen 19 als Vorläufern erhalten werden.
In einer ersten Variante wurden die α,β-disubstituierten Mannich-Basen (R,R)-48 mit syn-Konfiguration in einer durch Base unterstützten Mannich-Reaktion von α-Silylketonen (S)-12 mit Carbamaten 19 synthetisiert (Abb. 82). Abb. 82 Synthese N-alkoxycarbonylierter α,β-disubstituierter Mannich-Basen mit syn-Konfiguration
Entsprechend dem Verfahren zur Bildung der (S,Z)-Silylenolether 15 wurden die enantiomerenreinen, acyclischen α-Silylketone 12 metalliert und hochselektiv in die (S,Z)-Ketoenolate 35 überführt. Die Verwendung eines Überschusses LDA führte bei Zugabe der α-(N-Alkoxycarbonyl)amin Sulfone 19 zur Eliminierung und der Bildung neutraler N-Alkoxycarbonylimine. Die Addition an die (S,Z)-Ketoenolate 35 ergab die N-Boc/Cbz- geschützten α'-silylierten α,β-disubstituierten Mannich-Basen 36 mit Ausbeuten von 60-95%, Diastereomerenverhälnissen von dr = 71/26/3-93/4/3 und den β-Aminoketonen (S,R,R)-36 mit syn-Konfiguration im Überschuss. Die hohe syn-Selektivität der Mannich- Reaktion ist auf die hohe Reaktivität der N-Alkoxycarbonylimine gegenüber den (S,Z)-Ketoenolaten und der daraus resultierenden schnellen Additionreaktion zurückzuführen. Die Haltbarkeit der (S,Z)-Ketoenolate mit hohen (Z)-Überschüssen ist zeitlich begrenzt, da diese zügig zu den stabileren (S,E)-Ketoenolaten isomerisieren. Verantwortlich für die Bildung der dritten Diastereomere 36 sind geringe Mengen der (S,E)-Ketoenolate und vermutlich nicht das Ergebnis einer unzureichenden Diastereoseitendifferenzierung durch die dirigierende tert-Hexyldimethylsilygruppe. Die mit Anteilen von 4-29% gebildeten α'-silylierten Mannich-Basen 36 zeigten anti-Konfiguration der neu gebildeten Zentren in α- und β-Position. Die Verwendung von HMPA bei der Metallierung der α-Silylketone 12 erlaubte die Bildung der Ketoenolate mit hohen (Z)-Überschüssen, aber aufgrund der Komplexierung des Lithiumkations nicht die Ausbildung eines koordinativen Effektes zwischen den Reaktionspartnern und die Bildung eines geschlossenen Übergangszustandes. Das Ergebnis war eine unzureichende Differenzierung der prochiralen C=N-Doppelbindung der N-Alkoxycarbonylimine bei der Addition an die (S,Z)-Ketoenolate, die zu einer schlechten Induktion im Chiralitätszentrum der β-Position führte.
Die im Überschuss gebildeten N-alkoxycarbonylierten α'-silylierten α,β-disubstituierten Mannich-Basen (S,R,R)-36 wurden isoliert und als Verbindungen mit Diastereomerenüberschüssen von de = 85-96% erhalten. Die über das gleiche Verfahren, in Reaktion mit dem unsubstituierten Carbamat 19a, hergestellte α'-silylierte α-substituierte Mannich-Base (S,R)-36l, konnte mit einer Ausbeute von 64% und einem Diastereomerenverhältnis von dr = 93/7 synthetisiert werden. Nach Chromatographie wurde die Verbindung mit einem Diastereomerenüberschuss von de ≥ 99% isoliert.
Die α'-silylierten Mannich-Basen (S,R,R)-36 und (S,R)-36 mit Diastereomerenüberschüssen von de 96% konnten durch epimerisierungsfreie Abspaltung der Silylgruppe mit Tetrabutylammoniumfluorid und Ammoniumfluorid in die α- bzw. α,β-substituierten Mannich-Basen (R,R)-48 bzw. (R)-48 mit Ausbeuten von 80-95%, Diastereomerenüberschüssen von de = 85-≥ 96% und Enantiomerenüberschüssen von ee ≥ 96% überführt werden.
Die Reaktion der (S,Z)-Silylenolether 15 mit den α-(N-Alkoxycarbonyl)amin Sulfonen 19 führte über zwei Methoden, mit Kaliumhydrid/Titantetrachlorid oder ausschließlich mit Titantetrachlorid als Lewis-Säure, zur ersten diastereo- und enantioselektiven Synthese von α,β-disubstituierten Mannich-Basen 49 (Abb. 83). Bei der ersten Methode wurden die Carbamate 19 mit Kaliumhydrid eliminiert und in die N-Alkoxycarbonylimine überführt. Die Zugabe von Titantetrachlorid ergab die Bildung eines N Alkoxycarbonylimin- Titanchlorid-Komplexes der sich diastereoselektiv an die (S,Z)-Silylenolether 15 addierte. Die N-Boc/Cbz-geschützten α'-silylierten Mannich-Basen (S,R,S)-37 mit anti- Konfiguration wurden in Ausbeuten von 82-92% und Diastereoselektivitäten von de 96% synthetisiert. Die zweite Methode führte durch die Abspaltung der Sulfinatabgangsgruppe aus den Carbamaten 19 mit Titantetrachlorid zur Bildung eines N-Alkoxycarbonyliminiumion-Titanchlorid-Komplexes. Abb. 83 Synthese N-alkoxycarbonylierter α,β-disubstituierter Mannich-Basen mit anti-Konfiguration
Die ausschließlich mit Lewis-Säure durchgeführte Methode ergab die α'-silylierten Mannich-Basen (S,R,S)-37 mit geringfügig niedrigeren Ausbeuten von 75-90% aber ebenfalls mit Diastereoselektivitäten von de ≥ 96%. Die Mannich-Reaktion der (S,Z)-Silylenolether mit Benzylgruppen am silylsubstituierten Kohlenstoffatom in α'-Position mit phenylisch oder mit aktivierten Aromaten substituierten Carbamaten 19 führte, unabhängig von der Methode, zur Bildung der α'-silylierten Mannich-Basen (S,R,S)-37 mit Diastereoselektivitäten von de ≥ 96%. Die Verwendung eines i-Propylrestes oder Pyridinylrestes als Substituenten in den Carbamaten 19 ergaben die anti/syn-Diastereomere der α'-silylierten Mannich-Basen 37 mit Ausbeuten von 35-80% und Diasteremerenverhältnissen von dr = 55/45-66/34.
Die Desilylierung der Mannich-Basen (S,R,S)-37 gelang epimerisierungsfrei mit Tetrabutylammoniumfluorid und Ammoniumfluorid. Die Mannich-Basen (R,S)-49 konnten in Ausbeuten von 90-95% und mit Diastereomeren- und Enantiomerenüberschüssen von de, ee ≥ 96-> 98% erhalten werden.
Die Bildung der α'-silylierten α,β-disubstituierten Mannich-Basen erfolgten über die entwickelten silylkontrollierten Synthesen nur dann mit hohen Stereoselektivitäten, sofern die α-Silylketone bzw. die (S,Z)-Silylenolether am Kohlenstoffatom des Silylzentrums benzylisch und die Elektrophile am Kohlenstoffatom der Azomethinfunktion phenylisch substituiert waren. Die dirigierende tert-Hexyldimethylsilylgruppe leistete eine vollständige Induktion in den neu generierten stereogenen Zentren der α-Positionen, sofern eine einheitliche (Z)-Geometrie der C=C-Doppelbindung der Nukleophile vorlag. Die Benzylgruppen in Kombination mit der sterisch anspruchsvollen tert-Hexyldimethylsilylgruppe erbrachte einen wesentlichen Beitrag zur Induktion des neu gebildeten Chiralitätszentrums in β-Position, da in den Additionen der sterische Anspruch der Benzylgruppen zur Diastereoseitendifferenzierung bei den Elektrophilen führte.
Die Übertragung der Ergebnisse der silylkontrollierten, durch Basen- oder Lewis-Säureunterstützten Mannich-Reaktionen mit α-(N-Alkoxycarbonyl)amin Sulfonen auf die analogen Synthesen mit SAMP/RAMP-Hydrazonen als chiralen Nukleophilen gelang nicht. Im Hinblick auf einfacher durchführbare Mannich-Reaktionen, auch über mögliche Festphasensynthesen, wurde die enantioselektive Aminomethylierungsreaktion von cyclischen SMP-Enaminen mit α-(N-Alkoxycarbonyl)amin Sulfon 19a entwickelt (Kap. 2.3, Abb. 76). Die Mannich-Reaktion des SMP-Enamins (S)-7a mit 19a führte zur Bildung der N-Boc-geschützten Mannich-Base 34 mit einer Ausbeute von 80% und einem Enantiomerenüberschuss von ee = 81%.

2.6 Ausblick

In Anlehnung an die Lewis-Säure-unterstützten Mannich-Reaktionen von αcyclischen (S,Z)-Silylenolethern mit den α-(N-Alkoxycarbonyl)amin Sulfonen könnte diese neu entwickelte Methode auch zur Synthese cyclischer α,β-disubstituierter Mannich-Basen 50 genutzt werden (Abb. 84). Die Addition der synthetisch zugänglichen (R,E)-Silylenolether an die N-Alkoxycarbonylimine muss auf ihre Stereoselektivität hin überprüft werden. Zur Abspaltung der dirigierenden tert Hexyldimethylsilylgruppe wurden bereits Verfahren beschrieben. Eine geeignete Methode zur epimerisierungsfreien Spaltung α'-silylierter α,β-disubstituierter Mannich-Basen wurde bisher nicht entwickelt. Abb. 84 Lewis-Säure-unterstützte Mannich-Reaktion cyclischer Silylketone mit α'-(N-Alkoxycarbonyl)amin Sulfonen
Die in dieser Arbeit untersuchten stereoselektiven Mannich-Reaktionen von SAMP- Hydrazonen (S)-5 mit α-(N-Alkoxycarbonyl)amin Sulfonen 19 führten weder unter basischen Bedingungen noch in der Lewis-Säure unterstützen Reaktion zu den Additionsprodukten. Der Austausch der α-(N Alkoxycarbonyl)amin Sulfone durch die elektrophilen α-Iminoester 26 könnte zur erfolgreichen Synthese α,β-disubstituierter Mannich-Basen 51 führen, da in diesem Falle auf eine die Reaktion störende Sulfinatabgangsgruppe verzichtet werden kann (Abb. 85). Die Mannich-Reaktion der SAMP-Hydrazone (S)-5 könnte allein mit Base oder analog der bereits durchgeführten azaanalogen Aldolreaktion mit Titantetrachlorid erfolgen. Die epimerisierungsfreie Hydrazon-Spaltung würde zum Abschluss der stereoselektiven Synthese-Methode zu den α,β-disubstituierten Mannich-Basen 51 führen. Diese sollten ebenso über eine stereoselektive Addition der SMP-Enamine (S)-39 an die α-Iminoester 26 und die sich anschließende Enamin-Spaltung zugänglich sein. In diesem Zusammenhang wäre interessant, ob eine durch Prolin katalysierte Reaktion acyclischer oder cyclischer Ketone mit den α-Iminoestern 26 zu einer enantioselektiven katalytischen Variante der Mannich-Reaktion führen würde. Abb. 85 Stereoselektive Mannich-Reaktionen von SAMP-Hydrazonen oder SMP-Enaminen mit α-Iminoestern
Die in dieser Arbeit entwickelte enantioselektive Mannich-Reaktion von SMP-Enaminen (S)-39 mit dem unsubstituierten α-(N-Alkoxycarbonyl)amin Sulfon 19a zur Synthese cyclischer α-substituierter N-Boc-geschützter Mannich-Basen (S)-41 sollte durch weitere Beispiele auf ihre Anwendbarkeit hin überprüft werden (Abb. 86). In Bezug auf weitere cyclische Beispiele könnte versucht werden, durch Verwendung cyclischer Ketone mit erhöhter Rigidität, eine Verbesserung der Enantioselektivitäten zu erzielen. Abb. 86 Enantioselektive Synthese cyclischer N-Boc-geschützter Mannich-Basen
Die Durchführung der Mannich-Reaktion als Festphasensynthese konnte nicht untersucht werden, da die Herstellung des unsubstituierten α-(N-Alkoxycarbonyl)amin Sulfons 19a am Harz nicht gelang. Die Mannich-Reaktion an fester Phase könnte aber durch die Immobilisierung der chiralen SMP-Enamine möglich werden.

3. Experimenteller Teil

An dieser Stelle möchte ich mich bei allen bedanken, die zum Gelingen dieser Arbeit beigetragen haben.
Mein Dank gilt allen Kolleginnen und Kollegen des Arbeitskreises für die gute Zusammenarbeit und angenehme Arbeitsatmosphäre. Insbesondere möchte ich meiner Laborkollegin Frau Annette Schaadt, Herrn Stefan Schunk und Herrn Stefan Dahmen für die hervorragende Zusammenarbeit und Hilfsbereitschaft und für die zahlreichen wissenschaftlichen Diskussionen danken.
Frau Annette Müller und Herrn Dr. Jan Runsink danke ich für die Aufnahme der NMR- Spektren. Herrn Dr. Jan Runsink sei besonders für die Durchführung der NOE-Experimente und für seine Ratschläge zu deren Interpretation gedankt. Frau Kerstin Glensk, Frau Silke Küpper, Frau Fatma Vural und Herrn Dr. Wolfgang Bettray danke ich für die Anfertigung der MS- und IR-Spektren. Bei Frau Silke Küpper und Herrn Dr. Hartmut Maisch möchte ich mich für die Anfertigung der HRMS-Spektren bedanken. Für die röntgenographischen Experimente bedanke ich mich bei Herrn Priv.-Doz. Dr. Gerhard Raabe. Mein besonderer Dank gilt Frau Desiree Gilliam, Frau Sabine Drehsen und Frau Kamila Hennig für die Erstellung der Gaschromatogramme sowie für die präparativen und analytischen HPLC-Trennungen. Für die Anfertigungen der Elementaranalysen möchte ich mich bei Frau Claudia Dittrich bedanken. Bei Frau Karin Risse und Herrn Dr. Wolfgang Bettray möchte ich mich für diverse organisatorische Hilfestellungen bedanken.
Bei Frau Sandra Reemers möchte ich mich für ihre engagierte Mitarbeit im Rahmen ihres Forschungspraktikums bedanken.
Für die sorgfältige Korrektur der Manuskripte der englischsprachigen Publikationen und diverser Schriftstücke möchte ich mich bei Frau Annette Schaadt, Herrn Stefan Schunk, Herrn Dr. John Shilvock und Herrn Dr. Pascal Teschner bedanken.
Frau Annette Schaadt, Herrn Thomas Peiffer, Herrn Daniel Steinbusch, Herrn Stefan Wallert möchte ich für die kritische Durchsicht dieser Arbeit danken.

3.1 Anmerkungen zum präparativen Arbeiten

3.1.1 Arbeiten unter Inertgas

Zur Durchführung von Reaktionen mit luft- und/oder feuchtigkeitsempfindlichen Reagenzien wurden im Hochvakuum ausgeheizte, mit Argon befüllte Schienkkolben verwendet, die mit einem PTFE-beschichteten Magnetrührstab versehen und mit einem Gummiseptum verschlossen waren. Während der Reaktion wurde über den seitlichen Hahnansatz (Argonanlage) ein permanenter, geringer Argonüberdruck aufrechterhalten. Die Zugabe oder Entnahme von Lösungsmitteln, flüssigen und gelösten Substanzen erfolgte durch das Septum mit Kunststoffspritzen, die mit V2A-Stahlkanülen bestückt waren. Feste Reagenzien wurden nach Abnahme des Septums im Argon-Gegenstrom eingefüllt bzw. entnommen. Inverse Zugaben erfolgten über eine "double-ended needle". Bei höheren Temperaturen war der Reaktionskolben über einen Rückflusskühler mit der Argonanlage verbunden.

3.1.2 Arbeiten bei tiefen Temperaturen

Zur Reaktionsführung bei tiefen Temperaturen wurden die Reaktionsgefässe in Flach- Dewargefässen der Firma Isotherm, Karlsruhe, abgekühlt. Als Kältemischungen wurden Eis/Wasser (0°C), Ethanol/Trockeneis (-78°C) oder Ethanol/Flüssig-Stickstoff für Temperaturen bis (-100°C) verwendet.

3.1.3 Reaktionskontrolle

Der Reaktionsverlauf wurde dünnschichtchromatographisch auf Glas-Kieselgel-Fertigplatten mit Fluoreszenzindikator der Firma Merck-Schuchardt (Kieselgel 60 F₂₅₄, d = 0.25 mm) verfolgt. Die Probenentnahme und das Auftragen der Proben erfolgte mit Hilfe von Glaskapillaren. Die Detektion UV-aktiver Substanzen erfolgte durch absorbierte Fluoreszenslöschung unter einer UV-Lampe (λ = 254 nm). Diese und nicht UV-aktive Substanzen liessen sich durch Eintauchen der DC-Platte in eine

a) 5%-ige ethanolische Molybdatophosphorsäure-Lösung
b) "Mo-stain"-Lösung (5 g (NH₄)₆Mo₇O₂₄.4H₂O, 30 mg CeCl₃ in 100 ml 10%-ige. H₂SO₄)

3.1.4 Produktreinigung

Destillationen

Destillationen wurden in Abhängigkeit von der Stoffmenge mit Kurzweg- oder Mikrokurzwegdestillationsapparaturen gegebenenfalls unter Verwendung von Vigreuxkolonnen und/oder reduziertem Druck durchgeführt.

Präparative Säulenchromatographie

Die Säulenchromatographie wurde nach Literaturvorschrift in der Variante Flash-Chromatographie in Glassäulen mit Frittenböden in unterschiedlicher Länge und Durchmesser durchgeführt. Als Säulenmaterial (stationäre Phase) wurde Kieselgel 60, Korngrösse 0.040-0.063 mm, der Firma Merck verwendet. Beim Herstellen des Eluens (mobile Phase) wurden die Lösungsmittel einzeln volumetrisch abgemessen. Soweit es der Dampfdruck erlaubt, wurden die Substanzen nach ihrer Isolierung bzw. Reinigung im Hochvakuum getrocknet.

3.1.5 Verwendete Lösungsmittel und Reagenzien

Lösungsmittel

Dichlormethan: Zweistündiges Refluxieren über Calciumhydrid und anschliessende Destillation über eine Füllkörperkolonne.
abs. Dichlormethan: Mehrfaches Ausschütteln mit konz. Schwefelsäure und Neutralwaschen mit gesättigter, wässriger Kaliumcarbonat-Lösung. Trocknung über Magnesiumsulfat und anschliessende Destillation über Calciumhydrid unter Argon.
Tetrahydrofuran: Zweistündiges Refluxieren über Calciumhydrid und anschliessende Destillation über eine Füllkörperkolonne.
abs. Tetrahydrofuran: 1 Woche lagern über Kaliumhydroxid, Filtration über basischem Aluminiumoxid und Refluxieren über Natrium-Blei- Legierung/Benzophenon und anschliessende Destillation über eine Füllkörperkolonne unter Argon.
Diethylether: Zweistündiges Refluxieren über Calciumhydrid und anschliessende Destillation über eine Füllkörperkolonne.
abs. Diethylether: Refluxieren über Natrium-Blei-Legierung/Benzophenon und anschliessende Destillation über eine Füllkörperkolonne unter Argon.
Acetonitril: Zweistündiges Refluxieren über Calciumhydrid und anschliessende Destillation über eine Vigreuxkolonne.
Propionitril: Zweistündiges Refluxieren über Phosphorpentoxid und anschliessende Destillation über eine Füllkörperkolonne.
n-Pentan: Destillation über Calciumhydrid und eine Füllkörperkolonne.
HMPA: 2 Tage Refluxieren über Calciumhydrid und anschliessende Destillation über eine Vigreuxkolonne.
Die Lösungsmittel Benzol, Toluol, Methanol und Ethanol wurden nicht weiter aufbereitet. Reagenzien n-Butyllithium: 1.6 molare Lösung in n-Hexan, Merck
HMPA: Fluka
pH-6 Puffer: Natronlauge/Zitronensäure Pufferlösung, Merck
Kaliumhydrid: 60%-ige. Suspension in Paraffin, Aktivierung durch mehrmaliges Waschen mit abs. Tetrahydrofuran unter Argon, Aldrich
Bortrifluoridetherat: Destillation und Aufbewahrung unter Argon
Diisopropylamin: Destillation und Aufbewahrung über Calciumhydrid unter Argon
(S)-Prolin: Hochschullieferung der Firma Degussa/Hanau
Zinntetrachlorid: 0.5 molare Lösung in Dichlormethan, Fluka
Titantetrachlorid: 1.0 molare Lösung in Dichlormethan, Fluka
Tetrabutylammoniumfluorid: 1.0 molare Lösung in Tetrahydrofuran, Acros
tert Hexyldimethylsilylchlorid: Fluka
Trimethylsilylchlorid: Destillation und Aufbewahrung über Calciumhydrid unter Argon, Acros
Carbamidsäure-tert-butylester: Fluka
Carbamidsäurebenzylester: Aldrich
p-Toluolsulfinsäure Natriumsalz: Acros
(S)-2-Methoxymethylpyrrolidin (SMP (S)-2) und (S)-1-Amino-2-Methoxymethyl-pyrrolidin (SAMP (S)-3) wurden nach Literatur hergestellt.^18e
Alle übrigen Chemikalien wurden bei den Firmen Acros, Fluka, Merck und Aldrich bezogen und wurden direkt eingesetzt oder nach üblichen Methoden gereinigt.

3.2 Anmerkungen zur Analytik

3.2.1 Geräte und Aufnahmetechniken

Gaschromatographie: Siemens Sichromat 2 und 3; Detektor: FID; Trägergas: Stickstoff, p = 1 bar; Integrator: Shimadzu C-R3A Analytische Kapillargaschromatographie an achiraler stationärer Phase, Säulen: OV-17-CB, CP-SIL-8, SE-54-CB, DB-5-CB, (alle fused silica, 25 m × 0.25 mm, ID); Analytische Kapillargaschromatographie an chiraler stationärer Phase, Säulen: 7 CD-Perme, Lipodex E, Chirasil dex, (alle fused silica, 25 m × 0.25 mm, ID)
HPLC_analytisch: Hewlett Packard 1050, DAD-Detektor, Komplett-Anlage; Säulen: (S,S)-Whelk-01 (25 cm × 4.0 mm), Daicel AD (25 cm × 4.6 mm), Daicel OD (25 cm × 4.6 mm), Spherical 5 µm (15 cm × 3.9 mm), Sil 5 (15 cm × 3.9 mm)
HPLC_präparativ: Gilson AbiMed, Komplett-Anlage, UV-Detektor; Säule: Hibar® Fertigsäule RT; LiChrosorb®, Merck, 25 cm × 25 mm, Si 60, Korngrösse 7 µm
Polarimetrie: Perkin-Elmer Polarimeter P241, Lösungsmittel: Merck Uvasol-Qualität
IR-Spektroskopie: Perkin-Elmer FT/IR 1760; Feststoffe wurden als KBr- Presslinge vermessen; Flüssige Substanzen wurden kapillar oder aus einer abgedampften Chloroformlösung als Film vermessen.
¹H-NMR-Spektroskopie: Varian VXR 300 (300 MHz), Gemini 300 (300 MHz), Varian Inova 400 (400 MHz), Varian Unity 500 (500 MHz);
interner Standard: Tetramethylsilan
¹³C-NMR-Spektroskopie: Varian VXR 300 (75 MHz), Gemini 300 (75 MHz), Varian Inova 400 (100 MHz), Varian Unity 500 (125 MHz); interner Standard: Tetramethylsilan; ¹H-Breitbandentkopplung, J-modulierte Spin-Echo Aufnahmen (Waltz-16 decoupler program)
2D-NMR-Spektroskopie: Varian Inova 400, Varian Unity 500 unter Verwendung der Programme: Relayh (¹H-¹H-Korrelation) und Hetcor (¹H-¹³C-Korrelation)
Massenspektroskopie: GC-MS: GC: Varian 3700, Säule: OV-1-CB (fused silica, 25 m × 0.25 mm); MS: Finnigan MAT 212, Finnigan SSQ 7000, CI oder El 70 eV, 1 mA; HRMS: Finnigan MAT 95
Elementaranalyse: Heraeus CHN-O-RAPID, Elementar Vario EL
Analysenwaage: Satorius BP 221 S. Faust FA-310-3
Schmelzpunkte: Tottoli-Schmelzpunktapparatur Büchi 510
Ozonolyse: Ozonolysegenerator Fischer 502

3.2.2 Anmerkungen zu den analytischen Daten

Ausbeuten

Die Ausbeuteangaben (in g oder mg) beziehen sich auf die gereinigten Produkte mit einer Reinheit ≥ 95% (GC, HPLC oder NMR).

Schmelzpunkte

Die angegebenen Schmelzpunkte (in °C) wurden mit Quecksilberthermometern ermittelt und sind unkorrigiert.

Siedepunkte, Drücke

Die angegebenen Siedetemperaturen (in °C) wurden mit Quecksilberthermometern innerhalb der Apparatur gemessen und sind unkorrigiert. Die Drücke (in mbar) bei Vakuumdestillationen wurden mit Quecksilbermanometern bzw. mit analogen Messfühlern ermittelt.

Gaschromatographie

Die Gehaltsangaben bei Gaschromatogrammen sind in Flächenprozent angegeben, wurden mit einem Flammenionisationsdetektor (FID) bestimmt und sind unkorrigiert.

Polarimetrie

Die angegebenen Drehwerte wurden bei der entsprechenden Temperatur und der D-Linie des Natriumspektrums in (λ = 589 nm) in Küvetten der Länge l = 1 dm gemessen. Die Einheit der Konzentrationsangabe bei Messungen in Lösung ist: [c] = g × dl^-1.

IR-Spektroskopie

Die Angaben der Absorptionsbanden erfolgt in cm^-1. Bandenintensitäten werden durch folgende Abkürzungen charakterisiert: s = stark, m = mittel, w = schwach.

¹H-NMR-Spektroskopie

Die chemischen Verschiebungen δ sind in ppm gegen Tetramethylsilan als interner Standard angegeben. Die Angabe der Kopplungskonstanten lautet: [J] = Hz. Zur Beschreibung der Signalmultiplizitäten werden folgende Abkürzungen verwendet: s = Singulett, d = Dublett, t = Triplett, q = Quartett, sept = Septett, m = Multiplett, kB = komplexer Bereich. Die zum entsprechenden Signal gehörenden Protonen sind durch unterstreichende Schreibweise im Strukturausschnitt erkenntlich. Aufgelöste Kopplungsmuster sind durch direkt aufeinanderfolgende Abkürzungen beschrieben, z. B. dd bedeutet Dublett von Dublett. Die chemischen Verschiebungen der Signale von Rotameren stehen in eckigen Klammern.

¹³C-NMR-Spektroskopie

Die chemischen Verschiebungen δ sind in ppm gegen Tetramethylsilan als interner Standard angegeben. Die zum Signal gehörenden Kohlenstoffatome sind durch unterstreichende Schreibweise im Strukturausschnitt erkenntlich. Die chemischen Verschiebungen der Signale von Rotameren stehen in eckigen Klammern.

Massenspektroskopie

Die Angabe der Massen der Fragmentionen (m/z) erfolgt als dimensionslose Zahl, deren Intensität prozentual zum Basispeak (100%) ist. Es werden nur Signale mit hoher Intensität (≥ 4%) oder charakteristische Signale angegeben.

Elementaranalyse

Eine Substanzprobe wurde für Δ_C,H,N ≤ 0.5% oder bei korrektem hochaufgelöstem Massenspektrum (HRMS) als authentisch betrachtet.

¹H-NMR-shift-Experimente

Die Bestimmung des Enantiomerenüberschusses einer Mannich-Base erfolgte mittels ¹H-NMR-shift-Experiment mit (R)-(-)-(9-Anthryl)-2,2,2-trifluorethanol (Pirkle-Alkohol) als chiralem Kosolvens. Für einige α-Silylketone wurde Eu(tfc)₃ als chirales shift-Reagenz verwendet.

3.3 Allgemeine Arbeitsvorschriften (AAV)

3.3.1 Darstellung der Imine (AAV 1)

In Toluol oder Benzol (300 ml pro 0.1 mol) werden ein Äquivalent Amin mit einem Äquivalent Aldehyd über Nacht unter Rühren und Rückfluss am Wasserabscheider erhitzt. Nach Abkühlen der Reaktionslösung auf Raumtemperatur wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abdestilliert. Weitere Aufreinigung der Produkte erfolgt bei den festen Iminen durch Kristallisation aus Ethanol oder Toluol. Die flüssigen Imine werden durch fraktionierte Destillation im Hochvakuum als reine Produkte erhalten.

3.3.2 Darstellung der α-(N-tert-Butyloxycarbonyl)amin Sulfone (AAV 2)

Zu einer Lösung von einem Äquivalent Carbamidsäure-tert-butylester und 2.5 Äquivalenten p-Toluolsulfinsäure Natriumsalz in Wasser (200 ml pro 0.1 mol Carbamidsäuretert-butylester) und Methanol (75 ml pro 0.1 mol Carbamidsäure-tert-butylester) gibt man unter Rühren zwei Äquivalente Aldehyd (verdünnt mit 12.5 ml Methanol pro 0.1 mol Aldehyd) und zwei Äquivalente 88%-ige Ameisensäure und rührt für 24 Stunden bei Raumtemperatur. Aufgrund von Emulsionbildung bei einigen Aldehyden gibt man Ethanol zu und rührt bei Raumtemperatur und/oder erwärmt bis zur homogenen Reaktionslösung (s. Einzelbeschreibung der Versuche). Die Aufarbeitung der ausgefallenen farblosen Feststoffe erfolgt durch Filtration und Waschen mit Wasser und n-Pentan.

3.3.3 Darstellung der α-(N-tert-Benzyloxycarbonyl)amin Sulfone (AAV 3)

Zu einem Äquivalent Carbamidsäurebenzylester und einem Äquivalent p-Toluolsulfinsäure Natriumsalz in Wasser (100 ml pro 0.1 mol Carbamidsäurebenzylester) gibt man unter Rühren 1.1 Äquivalente Aldehyd (verdünnt mit 10 ml Methanol pro 0.11 mol Aldehyd) und Ameisensäure (20 ml pro 0.1 mol Carbamidsäurebenzylester) und erhitzt die Reaktionsmischung für 1.5 Stunden auf 100°C. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird der farblose Feststoff abfiltriert und mit Wasser und n-Pentan gewaschen.

3.3.4 Darstellung der Enamine (AAV 4)

Ein Äquivalent SMP und ein Äquivalent Keton werden in Benzol (25 ml pro 0.1 mol) unter Rühren und Schutzgasatmosphäre für 7 Stunden am Wasserabscheider erhitzt. Nach Abkühlen der Reaktionslösung auf Raumtemperatur wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abdestilliert. Die Reinigung des SMP-Enamins erfolgt durch fraktionierte Destillation im Hochvakuum.

3.3.5 Darstellung der SAMP-Hydrazone (AAV 5)

Zu einem Äquivalent SAMP werden bei Raumtemperatur 1.2 Äquivalente Keton gegeben. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei 60°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit Dichlormethan versetzt und das gebildete Reaktionswasser abgetrennt. Die Dichlormethanphase wird über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wird abfiltriert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abdestilliert. Das rohe Hydrazon wird zur Reinigung unter vermindertem Druck destilliert.

3.3.6 Darstellung von Lithiumdiisopropylamid (LDA) (AAV 6)

Zu einer Lösung von einem Äquivalent Diisopropylamin in abs. Tetrahydrofuran gibt man unter Argon bei 0°C ein Äquivalent n-Butyllithium tropfenweise hinzu und rührt 20 Minuten bei dieser Temperatur.

3.3.7 α-Silylierung der SAMP-Hydrazone (AAV 7)

Zu 1.1 Äquivalenten LDA (hergestellt nach AAV 6 in 3 ml abs. THF pro mmol Diisopropylamin) wird unter Schutzgasatmosphäre bei 0°C ein Äquivalent SAMP-Hydrazon (verdünnt mit 2 ml abs. THF pro mmol) zugetropft. Nach 4 stündigem Rühren kühlt man auf -78°C ab und gibt tropfenweise 1.05 Äquivalente tert-Hexyldimethylsilylchlorid unverdünnt hinzu. Anschliessend lässt man den Ansatz im Kühlbad bis auf Raumtemperatur erwärmen, zerstört überschüssiges LDA durch Zugabe von Wasser und extrahiert mit Diethylether. Trocknen über Magnesiumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer liefert das rohe α-silylierte SAMP-Hydrazon. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie.

3.3.8 α-Alkylierung der α-silylierten SAMP-Hydrazone (AAV 8)

Zu 1.1 Äquivalenten LDA (hergestellt nach AAV 6 in 3 ml abs. THF pro mmol Diisopropylamin) wird unter Schutzgasatmosphäre bei 0°C ein Äquivalent des α-silylierten SAMP-Hydrazons (verdünnt mit 2 ml abs. THF pro mmol) zugetropft. Nach 4 stündigem Rühren bei 0°C wird auf -78°C abgekühlt und 1.2 Äquivalente eines Alkylhalogenids (verdünnt mit 3 ml abs. THF pro mmol) tropfenweise zugegeben. Anschliessend lässt man den Ansatz im Kühlbad bis auf Raumtemperatur erwärmen, zerstört überschüssiges LDA durch Zugabe von Wasser und extrahiert mit Diethylether. Trocknen über Magnesiumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer liefert das rohe, α-alkylierte α-silylierte SAMP-Hydrazon. Die Reinigung kann durch Säulenchromatographie erfolgen.

3.3.9 Ozonolyse der SAMP-Hyrdrazone (AAV 9)

Das Hydrazon wird in n-Pentan (5 ml pro mmol Hydrazon) gelöst und in einer Ozonolyseapparatur auf -78°C abgekühlt. Es wird solange Ozon eingeleitet, bis eine blaugrüne Mischfarbe auftritt. Überschüssiges Ozon wird durch Einleiten von Argon ausgetrieben. Nach Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer wird das α-silylierte Keton durch Säulenchromatographie gereinigt.

3.3.10 Darstellung acyclischer (S,Z)-Silylenolether (AAV 10)

Zu 1.2 Äquivalenten LDA (hergestellt nach AAV 6 in 5 ml abs. THF und 1.15 ml abs. HMPA pro mmol Diisopropylamin) wird unter Schutzgasatmosphäre bei -78°C ein Äquivalent Keton (verdünnt mit 1 ml abs. THF pro mmol) zugetropft. Anschliessend (8-12 Minuten) werden 1.4 Äquivalente Trimethylsilylchlorid unverdünnt zugegeben. Nach Erwärmen auf Raumtemperatur (ca. 1 Stunde) wird überschüssige Base durch Zugabe von gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung zerstört. Der Silylenolether wird mit n-Pentan extrahiert und die organische Phase mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Trocknen über Magnesiumsulfat, Filtration und Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer liefert den rohen Silylenolether. Reinigung kann für die Analytik gegebenenfalls durch Säulenchromatographie erfolgen.

3.3.11 Darstellung α'-silylierter N-phenylierter α,β-disubstituierter β-Aminoketone (AAV 11)

Zu einer Lösung von einem Äquivalent Imin in abs. Dichlormethan (2 ml abs. CH₂Cl₂ pro mmol) gibt man bei -78°C tropfenweise 1.1 Äquivalente BF₃.Et₂O und rüht 20 Minuten. Anschliessend gibt man ein Äquivalent (S,Z)-Silylenolether (verdünnt in 1 ml abs. CH₂Cl₂ pro mmol) tropfenweise zu und rührt für 20 Stunden bei -78°C. Die Aufarbeitung erfolgt durch Versetzen der Reaktionslösung mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Extraktion mit Dichlormethan, Trocknen der organischen Phase über Magnesiumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie gereinigt. Die Isolierung der Diastereomere erfolgt durch präparative HPLC.

3.3.12 Darstellung α'-silylierter N-alkoxycarbonylierter α,β-disubstituierter Mannich-Basen

A. α-Silyl-Ketoenolat-Route (AAV 12)

Zu 2.5 Äquivalenten LDA in abs. Tetrahydrofuran (hergestellt nach AAV 6 in 5 ml abs. THF und 1.15 ml abs. HMPA pro mmol Diisopropylamin) wird unter Schutzgasatmosphäre bei -78°C ein Äquivalent Keton (1 ml abs. THF pro mmol) zugetropft und für fünf Minuten metalliert. 1.5 Äquivalente α-(N-Alkoxycarbonyl)amin Sulfon werden in wenig abs. Tetrahydrofuran (1 ml abs. THF pro mmol) gelöst und tropfenweise zur Reaktionslösung gegeben. Nach Rühren für 25 Minuten bei -78°C versetzt man tropfenweise mit wässriger, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung. Die wässrige Phase wird zweimal mit n-Pentan extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer wird das Produkt mittels Säulenchromatographie gereinigt. Weitere Aufreinigung und Isolierung des Überschussdiastereomeren erfolgt durch präparative HPLC.

B. KH/Lewis-Säure (S,Z)-Silylenolether-Route (AAV 13)

Zu einer Lösung von 1.1 Äquivalenten α-(N-Alkoxycarbonyl)amin Sulfon in abs. Dichlormethan (5 ml abs. CH₂Cl₂ pro mmol) gibt man 1.2 Äquivalente KH und rührt für eine Stunde bei Raumtemperatur. Nach Abkühlen der Lösung auf -78°C gibt man tropfenweise 1.5 Äquivalente einer 1.0 N Titantetrachlorid-Dichlormethan-Lösung hinzu. Nach 20 Minuten kühlt man auf -90°C ab und gibt tropfenweise über 15 Minuten ein Äquivalent des (S,Z)-Silylenolethers verdünnt mit abs. Dichlormethan (1 ml abs. CH₂Cl₂ pro mmol) hinzu. Nach Rühren für 75 Minuten, wobei die Temperatur wieder auf -78°C ansteigt, wird die Reaktion durch tropfenweise Zugabe einer wässrigen, gesättigten Natriumhydrogencarbonat-Lösung beendet. Die auf Raumtemperatur erwärmte Lösung wird mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat, Filtration und Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer wird das Produkt mittels Säulenchromatographie gereinigt.

C. Lewis-Säure (S,Z)-Silylenlether-Route (AAV 14)

Zu einer Lösung von 1.1 Äquivalenten α-(N-Alkoxycarbonyl)amin Sulfon in abs. Dichlormethan (5 ml abs. CH₂Cl₂ pro mmol) gibt man bei -78°C tropfenweise 1.5 Äquivalente einer 1.0 N Titantetrachlorid-Dichlormethan-Lösung oder einer 0.5 N Zinntetrachlorid-Dichlormethan-Lösung hinzu und rührt für 20 Minuten. Nach Abkühlen auf -90°C gibt man tropfenweise über 15 Minuten ein Äquivalent des (S,Z)-Silylenolethers verdünnt mit abs. Dichlormethan (1 ml abs. CH₂Cl₂ pro mmol) hinzu. Nach Rühren für 75 Minuten, wobei die Temperatur wieder auf -78°C ansteigt, wird die Reaktion durch tropfenweise Zugabe wässriger, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung beendet. Die auf Raumtemperatur erwärmte Lösung wird mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat, Filtration und Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer wird das Produkt mittels Säulenchromatographie gereinigt.

3.3.13 Abspaltung der tert-Hexyldimethylsilylgruppe (AAV 15)

Ein Äquivalent β-Aminoketon wird in abs. Tetrahydrofuren (10 ml abs. THF pro mmol) gelöst und bei -78°C mit fünfzig Äquivalenten Ammoniumfluorid und 1.5-1.7 Äquivalenten einer 1.0 N Tetrabutylammoniumfluorid-Lösung versetzt. Nach Rühren bei -78°C für 1.0-1.5 Stunden wird auf Raumtemperatur (ca. 30 Minuten) erwärmt. Die Aufarbeitung erfolgt durch Zugabe von pH-6 Puffer, Extraktion in n-Pentan oder Diethylether, Trocknen über Magnesiumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer. Die Reinigung erfolgt durch Kristallisation aus n-Pentan, Diethylether oder Dichlormethan bei -20°C. Die β-Aminoketone werden als farblose Feststoffe erhalten.

3.4 Einzelbeschreibung der Versuche und analytische Daten

3.4.1 Imine

3.4.1.1 N-Benzylidenanilin 20a

Nach AAV 1 werden 9.3 g (0.1 mol) Anilin mit 10.6 g (0.1 mol) Benzaldehyd umgesetzt. Nach Umkristallisation aus Toluol erhält man das Produkt als farblosen Feststoff.
Ausbeute: 17.4 g (96% d. Th.)
Schmelzpunkt: 49°C
Die analytischen Daten entsprechen der Literatur.¹⁰⁹ 3.4.1.2 (3-Phenoxy-benzyliden)phenylamin 20b
Nach AAV 1 werden 1.9 g (0.02 mol) Anilin mit 4.0 g m-Phenoxybenzaldehyd (0.02 mol) umgesetzt. Nach Umkristallisation aus Ethanol erhält man das Produkt als farblosen Feststoff.
Ausbeute: 4.8 g (88% d. Th.)
Schmelzpunkt: 58°C
Die analytischen Daten entsprechen der Literatur.¹¹⁰ 3.4.2 α-(N-tert-Butyloxycarbonyl)amin Sulfone 3.4.2.1 (Toluol-4-sulfonylmethyl)carbamidsäure-tert-butylester 19a
Zu einer Lösung von 4.92 g (42 mmol) Carbamidsäure-tert-butylester und 12.47 g (70 mmol) p-Toluolsulfinsäure Natriumsalz in 80 ml Wasser und 35 ml Methanol gibt man 3.48 g (120 mmol) Paraformaldehyd und 6 ml Ameisensäure. Die Reaktionsmischung wird unter Rühren 1.5 Stunden bei 100°C erhitzt. Nach Abkühlen über Nacht kristallisiert das Produkt als farbloser Feststoff aus der Reaktionslösung.
Ausbeute: 8.97 g (75% d. Th.)
Schmelzpunkt: 119°C ¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃) δ = 1.27 [1.15] (s, 9H, OC(CH ₃)₃), 2.43 [2.46] (s, 3H, C₆H₄CH ₃), 4.50 [4.44] (d, 2H, J = 7.1, CH ₂NH), 5.46 [5.25] (t, 1H, J = 6.9, CH₂NH), 7.34 [7.38] (d, 2H, J = 8.2, CH ^Ar-C₆H₄), 7.80 [7.82] (d, 2H, J = 8.2, CH ^Ar-C₆H₄) ppm. ¹³C-NMR-Spektrum (100 MHz, CDCl₃) δ = 21.6 (C₆H₄ CH₃), 27.9 [27.6] (OC(CH₃)₃), 62.0 [63.5] (CH₂NH), 80.8 (OC(CH₃)₃), 128.8 [129.0] (CH^Ar-C₆H₄), 129.6 [129.8] (CH^Ar-C₆H₄), 133.6 (C ^Ar-C₆H₄), 144.9 (C ^Ar- C₆H₄), 153.9 (C=O) ppm. IR-Spektrum (KBr-Pressling) ≙ = 3376 (m), 3309 (w), 3011 (w), 2978 (w), 2941 (w), 1707 (s), 1598 (w), 1533 (w), 1473 (m), 1425 (m), 1362 (m), 1315 (m), 1303 (m), 1285 (s), 1251 (m), 1220 (w), 1180 (m), 1143 (s), 1089 (m), 1042 (w), 1012 (m), 911 (w), 856 (w), 816 (w), 773 (m), 751 (m), 623 (m), 580 (w), 553 (m), 508 (m), 460 (w) cm^-1. Massenspektrum (El, 70 eV) m/z (r. I. %) = 285 (1, M⁺), 157 (5), 139 (5), 130 (16), 92 (5), 91 (8), 59 (5), 58 (4), 57 (100), 56 (19). Elementaranalyse (C₁₃H₁₉NO₄S, 285.360) berechnet:
C = 54.72; H = 6.71; N = 4.91;
gefunden:
C = 54.72; H = 6.75; N = 4.86. 3.4.2.2 [Phenyl(toluol-4-sulfonyl)methyl]carbamidsäure-tert-butylester 19b
Nach AAV 2 werden 4.69 g (40 mmol) Carbamidsäure-tert-butylester, 17.81 g (100 mmol) p-Toluolsulfinsäure Natriumsalz und 8.48 g (80 mmol) Benzaldehyd unter Zugabe von 6.0 ml Ameisensäure umgesetzt. Das Produkt wird als farbloser Feststoff erhalten.
Ausbeute: 12.30 g (85% d. Th.)
Schmelzpunkt: 171°C
Alle übrigen analytischen Daten entsprechen der Literatur.⁷¹ 3.4.2.3 [Pyridin-2-yl(toluol-4-sulfonyl)methyl]carbamidsäure-tert-butylester 19c
Nach AAV 2 werden 5.85 g (50 mmol) Carbamidsäure-tert-butylester, 21.38 g (120 mmol) p-Toluolsulfinsäure Natriumsalz und 10.70 g (100 mmol) Pyridin-2-aldehyd unter Zugabe von 6.0 ml Ameisensäure umgesetzt. Das Produkt wird als farbloser Feststoff erhalten.
Ausbeute: 15.56 g (86% d. Th.)
Schmelzpunkt: 167-170°C ¹H-NMR-Spektrum (300 MHz, CDCl₃) δ = 1.27 (s, 9H, OC(CH ₃)₃), 2.42 (s, 3H, C₆H₄CH ₃), 6.00 (d, 1H, J = 9.3, CHNH), 6.78 (d, 1H, J = 9.3, CHNH), 7.60-7.81 (kB, 7H, CH ^Ar-C₅H₄N, CH ^Ar-CH₃C₆H₄SO₂), 8.61 (d, 1H, J = 3.8, CH ^Ar-C₅H₄N) ppm. ¹³C-NMR-Spektrum (75 MHz, CDCl₃) δ = 21.7 (C₆H₄ CH₃), 28.0 (OC(CH₃)₃), 74.4 (CHNH), 80.7 (OC(CH₃)₃), 124.4 (CH^Ar- C₅H₄N), 125.6 (CH^Ar-C₅H₄N) 129.6 (CH^Ar-CH₃C₆H₄SO₂), 129.9 (CH^Ar-CH₃C₆H₄SO₂), 133.5 (C ^Ar-CH₃C₆H₄SO₂), 136.6 (CH^Ar-C₅H₄N), 145.0 (C ^Ar-CH₃C₆H₄SO₂), 148.0 (C ^Ar- C₅H₄N), 149.5 (CH^Ar-C₅H₄N), 153.7 (C=O) ppm.

IR-Spektrum (KBr-Pressling)

≙ = 3418 (m), 3092 (m), 3069 (w), 3008 (s), 2969 (m), 2930 (w), 2729 (w), 2304 (w), 1924 (w), 1713 (s), 1670 (w), 1593 (m), 1571 (m), 1491 (s), 1474 (m), 1437 (m), 1394 (m), 1372 (s), 1334 (s), 1321 (s), 1304 (m), 1294 (w), 1255 (m), 1226 (m), 1176 (s), 1148 (s), 1118 (m), 1086 (m), 1049 (m), 1019 (m), 997 (m), 961 (w), 892 (w), 850 (m), 810 (m), 775 (m), 749 (m), 722 (m), 699 (w), 669 (m), 630 (m), 622 (w), 571 (m), 521 (s), 491 (m), 464 (m) cm^-1. Massenspektrum (Cl, Isobutan) m/z (r. I. %) = 363 (19, M⁺ + 1), 209 (25), 208 (18), 207 (95), 206 (8), 195 (5), 163 (4), 159 (5), 158 (9), 157 (100), 156 (5), 153 (10), 152 (10), 151 (95), 150 (5), 145 (4), 141 (5), 139 (5), 107 (35). Elementaranalyse (C₁₈H₂₂N₂O₄S, 362.444) berechnet:
C = 59.65; H = 6.12; N = 7.73;
gefunden:
C = 59.64; H = 6.10; N = 7.67. 3.4.2.4 [(Toluol-4-sulfonyl)-(4-trifluoromethylphenyl)methyl]carbamidsäure-tert- butylester 19d
Nach AAV 2 werden 1.75 g (15 mmol) Carbamidsäure-tert-butylester, 3.56 g (20 mmol) p-Toluolsulfinsäure Natriumsalz und 3.20 g (22 mmol) p-Trifluormethylbenzaldehyd unter Zugabe von 3.0 ml Ameisensäure in 55 ml Wasser, 20 ml EtOH und 10 ml MeOH für eine Stunde bei 100°C erhitzt. Nach Abkühlen der Reaktionslösung auf Raumtemperatur kristallisiert das Produkt als farbloser Feststoff.
Ausbeute: 4.80 g (75% d. Th.)
Schmelzpunkt: 191°C ¹H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD₃)₂CO) δ = 1.22 (s, 9H, OC(CH ₃)₃), 2.45 (s, 3H, C₆H₄CH ₃), 5.84 (d, 1H, J = 10.5, CHNH), 7.40-7.00 (kB, 9H, CHNH, CH ^Ar-C₆H₄CF₃, CH ^Ar-CH₃C₆H₄SO₂) ppm. ¹³C-NMR-Spektrum (75 MHz, (CD₃)₂CO) δ = 21.5 (C₆H₄ CH₃), 28.2 (OC(CH₃)₃), 74.7 (CHNH), 80.7 (OC(CH₃)₃), 125.9 (CH^Ar- C₆H₄CF₃), 126.0 (CH^Ar-C₆H₄CF₃), 130.4 (CF₃), 130.5 (CH^Ar-CH₃C₆H₄SO₂), 131.3 (CH^Ar- CH₃C₆H₄SO₂), 135.3 (C ^Ar-CH₃C₆H₄SO₂), 136.4 (C ^Ar-C₆H₄CF₃), 145.8 (C ^Ar-CH₃C₆H₄SO₂), 154.5 (C=O), 164.7 (C ^Ar-C₆H₄CF₃) ppm. IR-Spektrum (KBr-Pressling) ≙ = 3362 (m), 2965 (m), 2191 (w), 1697 (s), 1620 (w), 1597 (w), 1507 (s), 1448 (w), 1423 (m), 1368 (m), 1331 (s), 1316 (s), 1292 (m), 1252 (m), 1173 (s), 1144 (s), 1127 (s), 1110 (m), 1086 (m), 1069 (m), 1021 (m), 958 (w), 886 (w), 853 (m), 820 (m), 780 (w), 745 (w), 715 (m), 698 (w), 672 (m), 644 (m), 606 (m), 574 (m), 528 (w), 502 (w), 460 (w) cm^-1. Massenspektrum (Cl, Isobutan) m/z (r. I. %) = 430 (1, M⁺ + 1), 315 (4), 275 (5), 274 (38), 273 (5), 260 (4), 219 (10), 218 (100), 174 (7), 157 (11), 75 (4), 73 (5). Elementaranalyse (C₂₀H₂₂F₃NO₄S, 429.453) berechnet:
C = 55.94; H = 5.16; N = 3.26;
gefunden:
C = 56.04; H = 5.29; N = 3.13. 3.4.2.5 [(4-tert-Butylphenyl)-(toluol-4-sulfonyl)methyl]carbamidsäure-tert-butylester 19e
Nach AAV 2 werden 4.69 g (40 mmol) Carbamidsäure-tert-butylester, 17.81 g (100 mmol) p-Toluolsulfinsäure Natriumsalz und 12.96 g (80 mmol) p-tert-Butylbenzaldehyd unter Zugabe von 6.0 ml Ameisensäure für 2 Stunden auf 90°C erhitzt und für drei Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Produkt wird als farbloser Feststoff erhalten.
Ausbeute: 10.84 g (65% d. Th.)
Schmelzpunkt: 181-185°C ¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃) δ = 1.24 (s, 9H, C₆H₄C(CH ₃)₃), 1.32 (s, 9H, OC(CH ₃)₃), 2.42 (s, 3H, C₆H₄CH ₃), 5.84 (m, 2H, CHNH, CHNH), 7.30-7.80 (kB, 8H, CH ^Ar-C₆H₄C(CH₃)₃, CH ^Ar-CH₃C₆H₄SO₂) ppm. ¹³C-NMR-Spektrum (100 MHz, CDCl₃) δ = 21.6 (C₆H₄ CH₃), 28.0 (OC(CH₃)₃), 28.0 (C₆H₄C(CH₃)₃), 34.7 (C₆H₄ C(CH₃)₃), 73.5 (CHNH), 80.8 (OC(CH₃)₃), 125.7 (CH^Ar-C₆H₄C(CH₃)₃), 126.7 (C ^Ar-C₆H₄C(CH₃)₃), 128.4 (CH^Ar-C₆H₄C(CH₃)₃), 129.3 (CH^Ar-CH₃C₆H₄SO₂), 129.4 (CH^Ar-CH₃C₆H₄SO₂), 133.7 (C ^Ar- CH₃C₆H₄SO₂), 144.7 (C ^Ar-CH₃C₆H₄SO₂), 152.7 (C ^Ar-C₆H₄C(CH₃)₃), 153.2 (C=O) ppm. IR-Spektrum (KBr-Pressling) ≙ = 3676 (w), 3374 (s), 3063 (w), 3043 (w), 2970 (m), 2954 (m), 2871 (w), 2405 (w), 2294 (w), 1922 (w), 1800 (w), 1711 (s), 1654 (w), 1597 (w), 1577 (w), 1510 (s), 1452 (w), 1397 (w), 1384 (w), 1368 (m), 1333 (m), 1319 (s), 1307 (s), 1287 (m), 1269 (m), 1247 (m), 1163 (s), 1143 (s), 1107 (m), 1086 (m), 1049 (m), 1022 (m), 927 (w), 884 (m), 844 (m), 814 (m), 783 (w), 770 (w), 748 (w), 727 (w), 704 (w), 686 (w), 649 (w), 585 (s), 541 (m), 517 (m), 481 (w) cm^-1. Massenspektrum (El, 70 eV) m/z (r. I. %) = 261 (6, M⁺ - SO₂C₆H₄CH₃), 206 (20), 202 (13), 190 (5), 188 (23), 172 (6), 162 (10), 161 (8), 160 (4), 158 (4), 156 (8), 146 (24), 118 (5), 92 (8), 91 (15), 65 (6), 57 (100). Elementaranalyse (C₂₃H₃₁NO₄S, 417.564) berechnet:
C = 66.16; H = 7.48; N = 3.35;
gefunden:
C = 66.21; H = 7.75; N = 3.34. 3.4.2.6 [(4-Methoxyphenyl)-(toluol-4-sulfonyl)methyl]carbamidsäure-tert-butylester 19f
Nach AAV 2 werden 4.69 g (40 mmol) Carbamidsäure-tert-butylester, 17.81 g (100 mmol) p-Toluolsulfinsäure Natriumsalz und 10.88 g (80 mmol) p-Methoxybenzaldehyd unter Zugabe von 6.0 ml Ameisensäure umgesetzt. Das Produkt wird als farbloser Feststoff erhalten.
Ausbeute: 12.98 g (83% d. Th.)
Schmelzpunkt: 170-173°C ¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃) δ = 1.25 (s, 9H, OC(CH ₃)₃), 2.42 (s, 3H, SO₂C₆H₄CH ₃), 3.81 (s, 3H, OCH ₃), 5.84 (m, 2H, CHNH, CHNH), 6.89-7.84 (kB, 8H, CH ^Ar-C₆H₄OCH₃, CH ^Ar-SO₂C₆H₄CH₃) ppm. ¹³C-NMR-Spektrum (100 MHz, CDCl₃) δ = 21.6 (C₆H₄ CH₃), 28.0 (OC(CH₃)₃), 55.4 (CHNH), 73.5 (OCH₃), 81.0 (OC(CH₃)₃), 114.2 (CH^Ar-C₆H₄OCH₃), 121.9 (C ^Ar-C₆H₄OCH₃), 129.5 (CH^Ar-SO₂C₆H₄CH ₃), 129.7 (CH^Ar-SO₂C₆H₄CH ₃), 130.2 (CH^Ar-C₆H₄OCH₃), 133.9 (C ^Ar-SO₂C₆H₄CH ₃), 144.9 (C ^Ar- SO₂C₆H₄CH ₃), 153.5 (C=O), 160.7 (C ^Ar-C₆H₄OCH₃) ppm. IR-Spektrum (KBr-Pressling) ≙ = 3649 (w), 3629 (w), 3371 (m), 3041 (w), 3007 (w), 2972 (w), 2960 (w), 2932 (w), 2834 (w), 2038 (w), 1903 (w), 1714 (s), 1613 (m), 1598 (w), 1512 (s), 1464 (m), 1429 (w), 1396 (w), 1383 (w), 1370 (m), 1338 (w), 1315 (s), 1291 (m), 1250 (s), 1186 (s), 1169 (s), 1141 (s), 1084 (m), 1051 (m), 1035 (m), 932 (w), 887 (w), 848 (m), 807 (m), 789 (w), 768 (w), 733 (w), 710 (w), 689 (w), 658 (m), 635 (w), 605 (w), 585 (w), 553 (m), 514 (m), 463 (w) cm^-1. Massenspektrum (El, 70 eV) m/z (r. I. %) = 235 (19, M⁺ - SO₂C₆H₄CH₃), 180 (9), 176 (8), 162 (31), 156 (9), 135 (22), 134 (14), 107 (6), 92 (11), 91 (11), 77 (8), 65 (6), 63 (4), 58 (4), 57 (100). Elementaranalyse (C₂₀H₂₅NO₅S, 391.482) berechnet:
C = 61.36; H = 6.44; N = 3.58;
gefunden:
C = 61.00; H = 6.48; N = 3.51. 3.4.2.7 [(Toluol-4-sulfonyl)-p-tolylmethyl]carbamidsäure-tert-butylester 19g
Nach AAV 2 werden 4.69 g (40 mmol) Carbamidsäure-tert-butylester, 17.81 g (100 mmol) p-Toluolsulfinsäure Natriumsalz und 9.60 g (80 mmol) p-Methylbenzaldehyd unter Zugabe von 6.0 ml Ameisensäure umgesetzt. Das Produkt wird als farbloser Feststoff erhalten.
Ausbeute: 12.15 g (81% d. Th.)
Schmelzpunkt: 187°C ¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃) δ = 1.25 (s, 9H, C(CH ₃)₃), 2.36 (s, 3H, C₆H₄CH ₃), 2.42 (s, 3H, C₆H₄CH ₃), 5.84 (m, 2H, CHNH, CHNH), 7.20-7.90 (kB, 8H, CH ^Ar-CH₃C₆H₄SO₂, CH ^Ar-C₆H₄CH₃) ppm. ¹³C-NMR-Spektrum (100 MHz, CDCl₃) δ = 21.2 (C₆H₄ CH₃), 21.9 (C₆H₄ CH₃), 27.9 (C(CH₃)₃), 73.6 (CHNH), 80.9 (C(CH₃)₃), 126.8 (C ^Ar-C₆H₄CH₃), 128.6 (CH^Ar-C₆H₄CH₃), 129.2 (CH^Ar-CH₃C₆H₄SO₂), 129.3 (CH^Ar- C₆H₄CH₃), 129.4 (CH^Ar-CH₃C₆H₄SO₂), 133.5 (C ^Ar-CH₃C₆H₄SO₂), 139.7 (C ^Ar-C₆H₄CH₃), 144.7 (C ^Ar-CH₃C₆H₄SO₂), 153.3 (C=O) ppm. IR-Spektrum (KBr-Pressling) ≙ = 3363 (s), 3065 (w), 3042 (m), 3008 (s), 2979 (m), 2951 (m), 2925 (m), 2767 (w), 2403 (w), 2302 (w), 2224 (w), 1914 (w), 1796 (w), 1717 (s), 1614 (w), 1596 (m), 1528 (m), 1512 (s), 1455 (w), 1395 (w), 1372 (m), 1362 (m), 1319 (s), 1283 (m), 1250 (s), 1166 (s), 1143 (s), 1086 (m), 1049 (m), 1022 (m), 948 (w), 885 (m), 829 (w), 809 (m), 779 (w), 762 (w), 726 (w), 708 (m), 691 (w), 656 (s), 612 (m), 586 (s), 546 (m), 513 (m), 468 (w) cm^-1. Massenspektrum (El, 70 eV) m/z (r. I. %) = 220 (4, M⁺ - SO₂C₆H₄CH₃), 164 (16), 160 (8), 146 (24), 120 (10), 119 (9), 118 (7), 91 (10), 65 (6), 58 (4), 57 (100). Elementaranalyse (C₂₀H₂₅NO₄S, 375.483) berechnet:
C = 63.98; H = 6.71; N = 3.73;
gefunden:
C = 64.07; H = 6.55; N = 3.62. 3.4.2.8 [Furan-2-yl(toluol-4-sulfonyl)methyl]carbamidsäure-tert-butylester 19h
Nach AAV 2 werden 4.69 g (40 mmol) Carbamidsäure-tert-butylester, 17.81 g (100 mmol) p-Toluolsulfinsäure Natriumsalz und 7.68 g (80 mmol) 2-Furylaldehyd unter Zugabe von 6.0 ml Ameisensäure umgesetzt. Das Produkt wird als farbloser Feststoff erhalten.
Ausbeute: 9.83 g (70% d. Th.)
Schmelzpunkt: 145-147°C ¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃) δ = 1.29 (s, 9H, C(CH ₃)₃), 2.42 (s, 3H, C₆H₄CH ₃), 5.86 (d, 1H, J = 10.4, CHNH), 6.00 (d, 1H, J = 10.4, CHNH), 6.44 (m, 1H, CH ^Ar-C₄H₃O), 6.57 (m, 1H, CH ^Ar-C₄H₃O), 7.29-7.80 (kB, 5H, CH ^Ar-C₄H₃O, CH ^Ar-CH₃C₆H₄SO₂) ppm. ¹³C-NMR-Spektrum (100 MHz, CDCl₃) δ = 21.6 (C₆H₄ CH₃), 27.9 (C(CH₃)₃), 68.9 (CHNH), 81.2 (C(CH₃)₃), 111.0 (CH^Ar-C₄H₃O), 112.0 (CH^Ar-C₄H₃O), 129.4 (CH^Ar-CH₃C₆H₄SO₂), 129.5 (CH^Ar-CH₃C₆H₄SO₂), 133.2 (C ^Ar- CH₃C₆H₄SO₂), 143.0 (C ^Ar-C₄H₃O), 144.0 (CH^Ar-C₄H₃O), 145.0 (C ^Ar-CH₃C₆H₄SO₂), 153.7 (C=O) ppm. IR-Spektrum (KBr-Pressling) ≙ = 3383 (m), 3268 (m), 3148 (w), 3049 (w), 3028 (w), 2978 (m), 2923 (w), 1936 (w), 1703 (s), 1596 (m), 1539 (m), 1510 (m), 1496 (m), 1476 (w), 1460 (w), 1393 (m), 1367 (m), 1314 (s), 1306 (s), 1289 (m), 1269 (m), 1250 (m), 1224 (w), 1179 (m), 1143 (s), 1085 (m), 1071 (w), 1047 (w), 1018 (m), 955 (w), 933 (w), 874 (w), 818 (m), 764 (s), 703 (m), 686 (w), 666 (m), 630 (w), 597 (m), 548 (m), 565 (s), 525 (m), 479 (w) cm^-1. Massenspektrum (El, 70 eV) m/z (r. I. %) = 196 (4, M⁺ - SO₂C₆H₄CH₃), 140 (14), 139 (13), 136 (4), 122 (36), 96 (11), 95 (6), 94 (5), 66 (4), 58 (4), 57 (100). Elementaranalyse (C₁₇H₂₁NO₅S, 351.417) berechnet:
C = 58.10; H = 6.02; N = 3.99;
gefunden:
C = 57.99; H = 5.95; N = 3.88. 3.4.3 α-(N-tert-Benzyloxycarbonyl)amin Sulfone 3.4.3.1 [2-Methyl-1-(toluol-4-sulfonyl)propyl]carbamidsäuerbenzylester 19i
Nach AAV 3 werden 7.55 g (50 mmol) Carbamidsäurebenzylester, 8.91 g (50 mmol) p-Toluolsulfinsäure Natriumsalz, 3.96 g (55 mmol) Isobutyraldehyd und 10 ml Ameisensäure umgesetzt. Man erhält das Produkt als farblosen Feststoff.
Ausbeute: 14.50 g (79% d. Th.)
Schmelzpunkt: 91-93°C
Alle übrigen analytischen Daten entsprechen der Literatur.^101c 3.4.3.2 [2-Phenyl-1-(toluol-4-sulfonyl)ethyl]carbamidsäurebenzylester 19j
Nach AAV 3 werden 7.55 g (50 mmol) Carbamidsäurebenzylester, 8.91 g (50 mmol) p-Toluolsulfinsäure Natriumsalz, 6.60 g (55 mmol) Phenylacetaldehyd und 10 ml Ameisensäure umgesetzt. Man erhält das Produkt als farblosen Feststoff.
Ausbeute: 15.30 g (75% d. Th.)
Schmelzpunkt: 144°C
Alle übrigen analytischen Daten entsprechen der Literatur.^101c 3.4.4 SAMP-Hydrazone 3.4.4.1 N-[(2S)-2-(Methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-N-(1-methylpropyliden)amin (S)-5a
Nach AAV 5 werden 5.20 g (40 mmol) SAMP mit 3.55 g (48 mmol) 2-Butanon umgesetzt. Nach wässriger Aufarbeitung wird das leicht gelb gefärbte Rohprodukt destillativ gereinigt und als farbloses Öl erhalten.
Ausbeute: 7.28 g (99% d. Th.)
GC: 100% (R_t = 5.3 (E), 5.4 (Z), OV-17, 80-10-260)
Siedepunkt: 44-46°C/0.4 mbar
Drehwert: [α] 23|D = +278.6 (CHCl₃, c = 0.66)
Alle übrigen analytischen Daten entsprechen der Literatur.¹¹¹ 3.4.4.2 N-[(2S)-2-(Methoxymethyl)pyrrolidyn-1-yl]-N-(1-methyl-3-phenylpropyliden)amin (S)-5b
Nach AAV 5 werden 7.10 g (55 mmol) SAMP mit 8.10 g (55 mmol) Benzylaceton umgesetzt. Nach wässriger Aufarbeitung wird das leicht gelb gefärbte Rohprodukt destillativ gereinigt und als farbloses Öl erhalten.
Ausbeute: 11.8 g (93% d. Th.)
GC: 100% (R_t = 8.4, SE-54, 140-10-300)
Siedepunkt: 113-115°C/0.1 mbar
Drehwert: α 23|D = +253.2° (neat)
Alle übrigen analytischen Daten entsprechen der Literatur.^66b 3.4.4.3 N-[(2S)-2-(Methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-N-(1-methylbutyliden)amin (S)-5c
Nach AAV 5 werden 3.25 g (25 mmol) SAMP mit 2.38 g (27 mmol) 2-Pentanon umgesetzt. Nach wässriger Aufarbeitung wird das leicht gelb gefärbte Rohprodukt destillativ gereinigt und als farbloses Öl erhalten.
Ausbeute: 4.06 g (82% d. Th.)
GC: 99% (R_t = 5.4, SE-54, 100-10-300)
Drehwert: α 23|D = +268.6° (neat)
Alle übrigen analytischen Daten entsprechen der Literatur.^20a 3.4.4.4 N-[(2S)-2-(Methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-N-(1-phenylpropyliden)amin (S)-5d
Nach AAV 4 werden 5.00 g (38 mmol) SAMP mit 5.10 g (38 mmol) Propiophenon umgesetzt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und das leicht gelb gefärbte Rohprodukt destillativ gereinigt. Das Produkt ist ein gelbliches Öl.
Ausbeute: 8.10 g (87% d. Th.)
Siedepunkt: 92-94°C/0.001 mbar
Drehwert: α 24|D = +743.2° (neat)
Alle übrigen analytischen Daten entsprechen der Literatur.²¹ 3.4.4.5 N-Cyclohexyliden-N-[(2S)-2-(methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]amin (S)-5e
Nach AAV 5 werden 6.50 g (50 mmol) SAMP mit 4.91 g (50 mmol) Cyclohexanon umgesetzt. Nach wässriger Aufarbeitung wird das leicht gelb gefärbte Rohprodukt destillativ gereinigt und als farbloses Öl erhalten.
Ausbeute: 9.45 g (89% d. Th.)
GC: 98% (R_t = 7.8, SE-54, 100-10-300)
Siedepunkt: 72°C/0.05 mbar
Drehwert: [α] 24|D = +256.7° (neat)
Alle übrigen analytischen Daten entsprechen der Literatur.^18f 3.4.5 Darstellung der Enamine 3.4.5.1 (2S)-N-[(1-Cyclohex-1-enyl)-2-methoxymethyl]pyrrolidin (S)-7a
Nach AAV 4 werden 4.37 g (38 mmol) SMP mit 3.72 g (38 mmol) Cyclohexanon umgesetzt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und das leicht gelb gefärbte Rohprodukt destillativ gereinigt. Das Produkt ist ein gelbliches Öl.
Ausbeute: 6.37 g (86% d. Th.)
Siedepunkt: 64°C/0.07 Torr
Drehwert: [α] 24|D = +33.6 (2 N HCl, c = 2.00)^59d
Alle übrigen analytischen Daten entsprechen der Literatur.^62f 3.4.5.2 N-(1-Cyclohex-1enyl)pyrrolidin 7b
Nach AAV 4 werden 5.69 g (80 mmol) Pyrrolidin mit 7.84 g (38 mmol) Cyclohexanon umgesetzt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und das leicht gelb gefärbte Rohprodukt destillativ gereinigt. Das Produkt ist ein gelbliches Öl.
Ausbeute: 10.51 g (87% d. Th.)
Siedepunkt: 76-77°C/0.5 Torr
Alle übrigen analytischen Daten entsprechen der Literatur.¹¹² 3.4.6 α-tert Hexyldimethylsilylierte SAMP-Hydrazone 3.4.6.1 N-(1-{[1,1-Dimethyl-1-(1,1,2-trimethylpropyl)silyl]methyl}propyliden)- N-((2S)-2-(methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]amin (S)-10a
Nach AAV 7 werden 6.00 g (32 mmol) 2-Butanon-SAMP-Hydrazon mit 6.70 ml (34 mmol) tert-Hexyldimethylsilylchlorid silyliert. Das nach wässriger Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt wird säulenchromatographisch (Kieselgel, n-Pentan/Et₂O: 2/1) gereinigt. Das Produkt ist ein gelbliches Öl.
Ausbeute: 9.71 g (93% d. Th.)
GC: 98% (R_t = 7.0, SE-54, 160-10-300)
R_f-Wert: 0.45 (n-Pentan/Et₂O: 2/1)
Drehwert: [α] 24|D = +75.3 (CHCl₃, c = 1.08)
Alle übrigen analytischen Daten entsprechen der Literatur.^66b,95 3.4.6.2 N-(1-{[1,1-Dimethyl-1-(1,1,2-trimethylpropyl)silyl]methyl}-3-phenyl-propyliden)-N-[(2S)-2-(methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]amin (S)-10b
Nach AAV 7 werden 6.60 g (25 mmol) Benzylaceton-SAMP-Hydrazon mit 5.23 ml (37 mmol) tert-Hexyldimethylsilylchlorid silyliert. Das nach wässriger Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt wird säulenchromatographisch (Kieselgel, n-Pentan/Et₂O: 2/1) gereinigt. Das Produkt ist ein gelbliches Öl.
Ausbeute: 9.5 g (95% d. Th.)
GC: 99% (R_t = 13.3, SE-54, 160-10-300)
R_f-Wert: 0.45 (n-Pentan/Et₂O: 2/1)
Drehwert: α 24|D = +48.0° (neat)
Alle übrigen analytischen Daten entsprechen der Literatur.^66b 3.4.6.3 N-(1-([1,1-Dimethyl-1-(1,1,2-trimethylpropyl)silyl]methyl}butyliden)-N-[(2S)- 2-(methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]amin (S)-10c
Nach AAV 7 werden 4.10 g (21 mmol) 2-Pentanon-SAMP-Hydrazon mit 4.30 ml (22 mmol) tert-Hexyldimethylsilylchlorid silyliert. Das nach wässriger Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt wird säulenchromatographisch (Kieselgel, n-Pentan/Et₂O: 2/1) gereinigt. Das Produkt ist ein gelbliches Öl.
Ausbeute: 5.71 g (80% d. Th.)
GC: 98% (R_t = 9.7, SE-54, 140-10-300)
R_f-Wert: 0.42 (n-Pentan/Et₂O: 2/1)
Drehwert: [α] 24|D = +70.8 (CHCl₃, c = 1.08)
Alle übrigen analytischen Daten entsprechen der Literatur.^66b 3.4.7 α-Alkyl α-tert-hexyldimethylsilylierte SAMP-Hydrazone 3.4.7.1 N-{(2S)-2-[1,1-Dimethyl-1-(1,1,2-trimethylpropyl)silyl]-1-ethyl-3-methylbutyliden}-N-[(2S)-2-(methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]amin (S,S)-11a
Nach AAV 8 werden 4.00 g (12.2 mmol) α-silyliertes Butanon-SAMP-Hydrazon mit 2.54 g (14.6 mmol) i-Propyliodid alkyliert. Das nach wässriger Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt wird säulenchromatographisch (Kieselgel, n-Pentan/Et₂O: 4/1) gereinigt. Das Produkt ist ein gelbes Öl.
Ausbeute: 3.80 g (84% d. Th.)
R_f-Wert: 0.43 (n-Pentan/Et₂O: 4/1)
Diastereomerenüberschuss: de ≥ 96% (NMR)
Drehwert: [α] 24|D = +119.4 (CHCl₃, c = 1.00) ¹H-NMR-Spektrum (300 MHz; CDCl₃) δ = 0.05 (s, 3H, SiCH ₃), 0.25 (s, 3H, SiCH ₃), 0.92 (d, 3H, J = 6.8, H ₃CCHCH₃), 0.93 (d, 3H, J = 6.8, H₃CCHCH ₃), 0.94 (s, 3H, H ₃CCCH₃), 0.97 (d, 3H, J = 6.6, H ₃CCHCH₃), 0.98 (s, 3H, H₃CCCH ₃), 1.10 (d, 3H, J = 6.6, H₃CCHCH ₃), 1.18 (t, 3H, J = 7.4, CH₂CH ₃), 1.85 (sept, 1H, J = 6.8, H₃CCHCH₃), 1.32-2.20 (kB, 4H, CH ₂CH ₂), 2.06 (m, 1H, H₃CCHCH₃), 2.07 (m, 1H, SiCH), 2.10 (dq, 1H, J = 16.5/7.1, CHHCH₃), 2.30 (dq, 1H, J = 16.5/7.1, 1H, CHHCH₃), 2.55 (m, 1H, CHN), 2.91 (m, 1H, CHHN), 3.11 (m, 1H, CHHN), 3.23 (dd, 1H, J = 8.8/7.7, CHHO), 3.38 (s, 3H, OCH ₃), 3.52 (dd, 1H, J = 8.8/4.4, CHHO) ppm. ¹³C-NMR-Spektrum (75 MHz, CDCl₃) δ = -2.3 (SiCH₃), -1.5 (SiCH₃), 11.0 (CH₂ CH₃), 18.3 (H₃ CCHCH₃), 19.0 (H₃CCHCH₃), 21.4 (H₃ CCHCH₃), 21.9 (CH₂), 22.8 (H₃CCHCH₃), 24.1 (H₃ CCCH₃), 24.3 (H₃CCCH₃), 24.9 (H₃CCCH₃), 26.9 (CH₂), 28.2 (H₃CCHCH₃), 28.4 (CH₂CH₃), 34.3 (H₃CCHCH₃), 38.3 (SiCH), 54.4 (CH₂N), 58.9 (CHN), 66.3 (OCH₃), 76.6 (CH₂O), 174.9 (C=N) ppm. IR-Spektrum (Film) ≙ = 2958 (s), 2872 (s), 2827 (s), 2729 (w), 1613 (m), 1463 (s), 1379 (m), 1367 (m), 1350 (w), 1330 (w), 1253 (s), 1197 (m), 1183 (m), 1154 (s), 1127(s), 1114 (s), 1070 (m), 1038 (w), 999 (w), 970 (w), 939 (w), 917 (w), 874 (m), 838 (s), 820 (s), 762 (m), 712 (w), 681 (w), 606 (w), 500 (w) cm^-1. Massenspektrum (El, 70 eV) m/z (r. I. %) = 368 (8, M⁺), 324 (12), 323 (44), 283 (6), 239 (5), 226 (5), 225 (22), 198 (9), 179 (8), 173 (7), 172 (52), 170 (40), 143 (6), 114 (12), 112 (5), 99 (6), 89 (22), 84 (5), 75 (7), 74 (13), 73 (100), 59 (23), 55 (10), 45 (7). Elementaranalyse (C₂₁H₄₄N₂OSi, 368.670) berechnet:
C = 68.42; H = 12.03; N = 7.60;
gefunden:
C = 68.23; H = 12.35; N = 7.62. 3.4.7.2 N-{(2S)-2-[1,1-Dimethyl-1-(1,1,2-trimethylpropyl)silyl]-1-ethyl-pentyliden}- N-[(2S)-2-methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]amin (S,S)-11b
Nach AAV 8 werden 4.00 g (12.2 mmol) α-silyliertes Butanon-SAMP-Hydrazon mit 2.50 g (14.6 mmol) n-Propyliodid alkyliert. Das nach wässriger Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt wird säulenchromatographisch (Kieselgel, n-Pentan/Et₂O: 4/1) gereinigt. Das Produkt ist ein gelbes Öl.
Ausbeute: 3.91 g (87% d. Th.)
R_f-Wert: 0.34 (n-Pentan/Et₂O: 4/1)
Diastereomerenüberschuss: de ≥ 96% (NMR)
Drehwert: [α] 24|D = +167.3 (CHCl₃, c = 1.00)
Alle übrigen analytischen Daten entsprechen der Literatur.⁹⁴ 3.4.7.3 N-{(2S)-2-[1,1-Dimethyl-1-(1,1,2-trimethylpropyl)silyl]-1-ethyl-4-methyl-pentyliden}-N-[(2S)-2-(methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]amin (S,S)-11c
Nach AAV 8 werden 4.00 g (12.2 mmol) α-silyliertes Butanon-SAMP-Hydrazon mit 5.88 g (13.4 mmol) i-Butyliodid alkyliert. Das nach wässriger Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt wird säulenchromatographisch (Kieselgel, n-Pentan/Et₂O: 4/1) gereinigt. Das Produkt ist ein gelbes Öl.
Ausbeute: 3.96 g (85% d. Th.)
R_f-Wert: 0.31 (n-Pentan/Et₂O: 4/1)
Diastereomerenüberschuss: de ≥ 96% (NMR)
Drehwert: [α] 24|D = +184.3 (CHCl₃, c = 1.00)
Alle übrigen analytischen Daten entsprechen der Literatur.^94,95 3.4.7.4 N-{(2S)-3-(4-Bromphenyl)-2-[1,1-dimethyl-1-(1,1,2-trimethylpropyl)silyl]-1- ethyl-propyliden}-N-[(2S)-2-(methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]amin (S,S)-11d
Nach AAV 8 werden 3.92 g (12.0 mmol) α-silyliertes Butanon-SAMP-Hydrazon mit 1.80 g (14.4 mmol) p-Brombenzylbromid alkyliert. Das nach wässriger Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt wird säulenchromatographisch (Kieselgel, n-Pentan/Et₂O: 4/1) gereinigt. Das Produkt ist ein farbloses Öl.
Ausbeute: 4.69 g (79% d. Th.)
R_f-Wert: 0.41 (n-Pentan/Et₂O: 4/1)
Diastereomerenüberschuss: de ≥ 96% (NMR)
Drehwert: [α] 24|D = +82.9 (CHCl₃, c = 1.09)
Alle übrigen analytischen Daten entsprechen der Literatur.^66b,95 3.4.7.5 N-{(2S)-3-(4-tert-Methoxyphenyl)-2-[1,1-dimethyl-1-(1,1,2-trimethylpropyl)- silyl]-1-ethyl-propyliden}-N-[(2S)-2-(methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]amin (S,S)-11e
Nach AAV 8 werden 4.00 g (12.3 mmol) α-silyliertes Butanon-SAMP-Hydrazon mit 2.31 g (14.8 mmol) p-Methoxybenzylbromid alkyliert. Das nach wässriger Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt wird säulenchromatographisch (Kieselgel, n-Pentan/Et₂O: 4/1) gereinigt. Das Produkt ist ein farbloses Öl.
Ausbeute: 4.70 g (86% d. Th.)
R_f-Wert: 0.20 (n-Pentan/Et₂O: 4/1)
Schmelzpunkt: 51°C
Diastereomerenüberschuss: de ≥ 96% (NMR)
Drehwert: [α] 24|D = +69.0 (CHCl₃, c = 1.00) ¹H-NMR-Spektrum (300 MHz; CDCl₃) δ = 0.02 (s, 3H, SiCH ₃), 0.26 (s, 3H, SiCH ₃), 0.93 (d, 3H, J = 6.6, H ₃CCHCH₃), 0.94 (d, 3H, J = 6.6, H₃CCHCH ₃), 0.98 (s, 3H, H ₃CCCH₃), 1.00 (s, 3H, H₃CCCH ₃), 1.07 (t, 3H, J = 7.4, CH₂CH ₃), 1.30-2.60 (kB, 10H, H₃CCHCH₃, CH ₂CH₃, NCH ₂CH ₂CH ₂, CHN), 2.78 (m, 2H, CH ₂O), 2.84 (dd, 1H, J = 14.8/12.4, CH₃OC₆H₄CHH), 2.94 (dd, 1H, J = 14.8/3.0, SiCH), 3.14 (s, 3H, OCH ₃), 3.76 (s, 3H, CH ₃OC₆H₄), 3.86 (dd, 1H, J = 12.4/3.0, CH₃OC₆H₄CHH), 6.80 (d, 2H, J = 8.4, CH ^Ar-C₆H₄OCH₃), 7.09 (d, 2H, J = 8.4, CH ^Ar- C₆H₄OCH₃) ppm. ¹³C-NMR-Spektrum (75 MHz, CDCl₃) δ = -4.5 (SiCH₃), -2.6 (SiCH₃), 10.9 (CH₂ CH₃), 18.3 (H₃CCHCH₃), 19.0 (H₃ CCHCH₃), 20.8 (H₃CCCH₃), 21.6 (CH₂), 22.1 (H₃ CCCH₃), 25.0 (H₃CCCH₃), 27.3 (CH₂CH₃), 27.6 (CH₂), 31.7 (SiCH), 34.0 (CH₃OC₆H₄ CH₂), 34.3 (H₃CCHCH₃), 54.3 (CH₂N), 55.1 (CH₃OC₆H₄), 58.8 (CHN), 66.8 (OCH₃), 76.0 (CH₂O), 113.6 (CH^Ar-C₆H₄OCH₃), 129.4 (CH^Ar-C₆H₄OCH₃), 134.2 (C ^Ar-C₆H₄OCH₃), 157.8 (C ^Ar-C₆H₄OCH₃), 173.9 (C=N) ppm. IR-Spektrum (Film) ≙ = 3449 (w), 3069 (w), 2959 (s), 2908 (s), 2868 (s), 2830 (s), 2805 (m), 2729 (m), 2066 (w), 1913 (w), 1612 (s), 1585 (m), 1514 (s), 1467 (s), 1457 (s), 1441 (s), 1392 (m), 1377 (m), 1350 (m), 1332 (w), 1288 (m), 1248 (s), 1181 (m), 1124 (s), 1095 (s), 1039 (s), 995 (m), 968 (m), 943 (m), 919 (m), 902 (m), 875 (m), 851 (m), 824 (s), 769 (s), 721 (s), 686 (m), 658 (m), 603 (w), 540 (m), 517 (m), 492 (m) cm^-1. Massenspektrum (El, 70 eV) m/z (r. I. %) = 446 (8, M⁺), 402 (9), 401 (27), 332 (4), 304 (20), 303 (100), 190 (5), 172 (4), 121 (5), 73 (16), 59 (4). Elementaranalyse (C₂₆H₄₆N₂O₂Si, 446.330) berechnet:
C = 69.90; H = 10.38; N = 6.27;
gefunden:
C = 69.60; H = 10.54; N = 6.15. 3.4.7.6 N-{(2S)-3-(4-tert-Butylphenyl)-2-[1,1-dimethyl-1-(1,1,2-trimethylpropyl)silyl]-1-ethyl-propyliden}-N-[(2S)-2-(methoxymethyl)pyrrolid in-1-yl]amin (S,S)-11f
Nach AAV 8 werden 4.50 g (14.4 mmol) α-silyliertes Butanon-SAMP-Hydrazon mit 3.90 g (17.1 mmol) p-tert-Butyl-benzylbromid alkyliert. Das nach wässriger Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt wird säulenchromatographisch (Kieselgel, n-Pentan/Et₂O: 4/1) gereinigt. Das Produkt ist ein gelbes Öl.
Ausbeute: 6.02 g (89% d. Th.)
R_f-Wert: 0.43 (n-Pentan/Et₂O: 4/1)
Diastereomerenüberschuss: de ≥ 96% (NMR)
Drehwert: [α] 24|D = +62.7 (CHCl₃, c = 0.93) Alle übrigen analytischen Daten entsprechen der Literatur.⁹⁵ 3.4.7.7 N-{(2S)-2-[1,1-Dimethyl-1-(1,1,2-trimethylpropyl)silyl]-1-phenethyl-pentyliden}-N-[(2S)-2-(methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]amin (S,S)-11g
Nach AAV 8 werden 3.45 g (8.6 mmol) α-silyliertes Benzylaceton-SAMP-Hydrazon mit 1.27 g (10.3 mmol) n-Propylbromid alkyliert. Das nach wässriger Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt wird säulenchromatographisch (Kieselgel, n-Pentan/Et₂O: 10/1) gereinigt. Das Produkt ist ein gelbes Öl.
Ausbeute: 3.16 g (83% d. Th.)
R_f-Wert: 0.31 (n-Pentan/Et₂O: 10/1)
Diastereomerenüberschuss: de ≥ 96% (NMR)
Drehwert: [α] 24|D = +114.1 (CHCl₃, c = 1.04)

¹H-NMR-Spektrum (400 MHz; CDCl₃)

δ = 0.06 (s, 3H, SiCH ₃), 0.18 (s, 3H, SiCH ₃), 0.92 (t, 3H, J = 7.1, CH₂CH ₃), 0.93 (d, 3H, J = 6.9, H ₃CCHCH₃), 0.93 (d, 3H, J = 6.9, H₃CCHCH ₃), 0.96 (s, 3H, H₃CCCH ₃), 0.96 (s, 3H, H ₃CCCH₃), 1.77 (sept, 1H, J = 6.9, H₃CCHCH₃), 1.30-2.00 (kB, 6H, CH ₂CH₃, NCH₂CH ₂CH ₂), 2.05-3.60 (kB, 12H, CH ₂O, CHN, CH ₂CH ₂Ph, CH ₂N, CH ₂CHSi), 3.14 (s, 3H, OCH ₃), 7.20-7.40 (kB, 5H, CH ^Ph) ppm. ¹³C-NMR-Spektrum (100 MHz, CDCl₃) δ = -3.7 (SiCH₃), -2.7 (SiCH₃), 14.5 (CH₂ CH₃), 18.3 (H₃CCHCH₃), 19.0 (H₃ CCHCH₃), 20.7 (H₃CCCH₃), 21.7 (CH₂), 21.8 (H₃ CCCH₃), 23.5 (CH₂), 24.7 (H₃CCCH₃), 27.0 (CH₂), 29.6 (H₃CCHCH₃), 31.4 (CH₂), 32.8 (CH₂ CH₂Ph), 34.1 (SiCH), 36.1 (CH₂CH₂Ph), 54.5 (CH₂N), 58.8 (CHN), 66.1 (OCH₃), 75.7 (CH₂O), 125.5 (CH^Ph), 128.1 (CH^Ph), 128.4 (CH^Ph), 142.6 (C ^Ph), 173.3 (C=N) ppm. IR-Spektrum (Film) ≙ = 3381 (w), 3085 (w), 3062 (w), 3026 (m), 2957 (s), 2870 (s), 2827 (m), 2729 (w), 1939 (w), 1799 (w), 1609 (m), 1496 (m), 1465 (m), 1454 (m), 1391 (w), 1378 (m), 1364 (w), 1315 (w), 1252 (m), 1197 (w), 1183 (m), 1126 (m), 1095 (m), 1072 (m), 1031 (w), 998 (w), 971 (w), 953 (w), 920 (w), 898 (w), 874 (w), 836 (m), 815 (s), 763 (m), 699 (m), 684 (w), 656 (w), 606 (w), 585 (w), 498 (w) cm^-1. Massenspektrum (El, 70 eV) m/z (r. I. %) = 444 (7, M⁺), 400 (8), 399 (54), 330 (6), 315 (7), 302 (4), 301 (15), 255 (5), 247 (5), 246 (22), 173 (5), 172 (31), 142 (4), 114 (6), 105 (22), 91 (10), 89 (14), 85 (8), 75 (4), 74 (10), 73 (100), 70 (7), 59 (17), 45 (4). Elementaranalyse (C₂₇H₄₇N₂OSi, 443.772) berechnet:
C = 73.08; H = 10.68; N = 6.31;
gefunden:
C = 72.84; H = 10.86; N = 6.67. 3.4.7.8 N-{(2S)-3-(4-Bromphenyl)-2-[1,1-dimethyl-1-(1,1,2-trimethylpropyl)silyl]-1- phenethyl-propyliden)-N-((2S)-2-(methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]amin (S,S)-11 h
Nach AAV 8 werden 3.45 g (8.6 mmol) α-silyliertes Benzylaceton-SAMP-Hydrazon mit 2.57 g (10.3 mmol) p-Brombenzylbromid alkyliert. Das nach wässriger Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt wird säulenchromatographisch (Kieselgel, n-Pentan/Et₂O: 10/1) gereinigt. Das Produkt ist ein gelbes Öl.
Ausbeute: 4.27 g (87% d. Th.)
R_f-Wert: 0.29 (n-Pentan/Et₂O: 10/1)
Diastereomerenüberschuss: de ≥ 96% (NMR)
Drehwert: [α] 24|D = +116.5 (CHCl₃, c = 1.02) ¹H-NMR-Spektrum (400 MHz; CDCl₃) δ = -0.01 (s, 3H, SiCH ₃), 0.23 (s, 3H, SiCH ₃), 0.91 (d, 3H, J = 6.9, H ₃CCHCH₃), 0.92 (d, 3H, J = 6.9, H₃CCHCH ₃), 0.97 (s, 3H, H ₃CCCH₃), 0.98 (s, 3H, H₃CCCH ₃), 1.79 (sept, 1H, J = 6.9, H₃CCHCH₃), 1.20-2.05 (kB, 4H, CH ₂CH ₂), 2.30-2.95 (kB, 11H, CH ₂N, CHHC₆H₄Br, CH ₂O, CH ₂CH ₂Ph, CHN, SiCH), 3.21 (s, 3H, OCH ₃), 3.83 (dd, 1H, J = 12.4 /2.5, CHHC₆H₄Br), 6.90-7.40 (kB, 9H, CH ^Ar-C₆H₄Br, CH ^Ph) ppm.

¹³C-NMR-Spektrum (100 MHz, CDCl₃)

δ = -3.3 (SiCH₃), -2.7 (SiCH₃), 18.3 (H₃CCHCH₃), 19.0 (H₃ CCHCH₃), 20.8 (H₃CCCH₃), 21.7 (CH₂), 22.1 (H₃ CCCH₃), 25.0 (H₃CCCH₃), 27.5 (CH₂), 30.9 (H₃CCHCH₃), 31.9 (CH₂ CH₂Ph), 34.1 (SiCH), 34.2 (CH₂C₆H₄Br), 36.3 (CH₂CH₂Ph), 54.3 (CH₂N), 59.2 (CHN), 66.1 (OCH₃), 75.9 (CH₂O), 119.5 (C ^Ar-C₆H₄Br), 125.6 (CH^Ph), 128.1 (CH^Ph), 128.5 (CH^Ph), 130.1 (CH^Ar-C₆H₄Br), 131.1 (CH^Ar-C₆H₄Br), 140.6 (C ^Ph), 142.6 (C ^Ar- C₆H₄Br), 170.5 (C=N) ppm. IR-Spektrum (Film) ≙ = 3060 (w), 2959 (s), 2871 (s), 2829 (m), 2729 (w), 2598 (w), 1940 (w), 1893 (w), 1801 (w), 1610 (m), 1488 (s), 1453 (s), 1423 (m), 1404 (m), 1392 (m), 1379 (m), 1364 (m), 1331 (w), 1288 (w), 1254 (s), 1225 (w), 1198 (m), 1182 (m), 1119 (s), 1097 (m), 1073 (m), 1049 (m), 1032 (m), 1011 (m), 973 (w), 923 (m), 873 (m), 844 (s), 815 (s), 761 (m), 700 (s), 656 (w), 622 (w), 606 (w), 583 (w), 522 (w) cm^-1. Massenspektrum (El, 70 eV) m/z (r. I. %) = 571 (4, M⁺), 527 (40), 526 (14), 525 (41), 430 (25), 429 (100), 428 (26), 427 (98), 383 (5), 374 (9), 372 (11), 262 (6), 227 (5), 225 (5), 215 (5), 213 (5), 183 (6), 173 (5), 172 (32), 169 (5), 149 (5), 145 (7), 114 (10), 105 (34), 91 (9), 89 (11), 74 (7), 73 (83), 70 (9), 59 (9). Elementaranalyse (C₃₁H₄₇N₂OSiBr, 571.716) berechnet:
C = 65.13; H = 8.29; N = 4.90;
gefunden:
C = 65.61; H = 8.74; N = 5.17. 3.4.7.9 N-((2S)-2-[1,1-Dimethyl-1-(1,1,2-trimethylpropyl)silyl]-1-ethyl-3-phenyl- butyliden}-N-[(2S)-2-(methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]amin (S,S)-11i
Nach AAV 8 werden 2.03 g (6.0 mmol) α-silyliertes Pentanon-SAMP-Hydrazon mit 1.24 g (7.2 mmol) Benzylbromid alkyliert. Das nach wässriger Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt wird säulenchromatographisch (Kieselgel, n-Pentan/Et₂O: 4/1) gereinigt. Das Produkt ist ein gelbliches Öl.
Ausbeute: 2.04 g (79% d. Th.)
R_f-Wert: de ≥ 0.63 (n-Pentan/Et₂O: 2/1)
Diastereomerenüberschuss: de 96% (NMR)
Drehwert: α 25|D = +39.9° (neat)
Alle übrigen analytischen Daten entsprechen der Literatur.^66b 3.4.7.10 {(2S)-2-[1,1-Dimethyl-1-(1,1,2-trimethylpropyl)silyl]-1-ethyl-3-naphthalin- 2-yl-propyliden}-N-[(2S)-2-(methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]amin (S,S)-11j
Nach AAV 8 werden 3.32 g (10.0 mmol) α-silyliertes Butanon-SAMP-Hydrazon mit 2.65 g (12.0 mmol) 2-Brommethyl-naphthalin alkyliert. Das nach wässriger Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt wird säulenchromatographisch (Kieselgel, n-Pentan/Et₂O: 4/1) gereinigt. Das Produkt ist ein gelbes Öl.
Ausbeute: 3.96 g (85% d. Th.)
R_f-Wert: 0.32 (n-Pentan/Et₂O: 4/1)
Diastereomerenüberschuss: de ≥ 96% (NMR)
Drehwert: [α] 24|D = +19.2 (CHCl₃, c = 1.02) ¹H-NMR-Spektrum (400 MHz; CDCl₃) δ = 0.01 (s, 3H, SiCH ₃), 0.29 (s, 3H, SiCH ₃), 0.95 (d, 3H, J = 7.1, H ₃CCHCH₃), 0.97 (d, 3H, J = 7.1, H₃CCHCH ₃), 1.11 (s, 3H, H ₃CCCH₃), 1.04 (s, 3H, H₃CCCH ₃), 1.12 (t, 3H, J = 7.4, CH₂CH ₃), 1.30-2.20 (kB, 9H, CH ₂CH₃, NCH₂CH ₂CH ₂, SiCH, CH ₂O), 2.52 (kB, 5H, C₁₀H₇CH ₂, CH ₂N, CHN), 2.52 (s, 3H, OCH ₃), 7.09-7.40 (kB, 7H, CH^Ar-C₁₀H₇) ppm. ¹³C-NMR-Spektrum (100 MHz, CDCl₃) δ = -3.4 (SiCH₃), -2.7 (SiCH₃), 10.9 (CH₂ CH₃), 18.3 (H₃CCHCH₃), 19.0 (H₃ CCHCH₃), 20.8 (H₃CCCH₃), 21.6 (CH₂), 22.1 (H₃ CCCH₃), 25.0 (H₃CCCH₃), 27.3 (CH₂CH₃), 27.5 (CH₂), 31.6 (H₃CCHCH₃), 34.3 (SiCH), 35.1 (C₁₀H₇ CH₂), 54.2 (CH₂N), 58.1 (CHN), 65.7 (OCH₃), 75.5 (CH₂O), 125.0 (CH^Ar-C₁₀H₇, 125.7 (CH^Ar-C₁₀H₇, 126.3 (CH^Ar-C₁₀H₇, 127.3 (CH^Ar-C₁₀H₇, 127.4 (CH^Ar-C₁₀H₇, 127.4 (CH^Ar-C₁₀H₇), 127.7 (CH^Ar-C₁₀H₇, 131.9 (C ^Ar-C₁₀H₇), 133.3 (C ^Ar-C₁₀H₇), 139.4 (C ^Ar-C₁₀H₇), 173.3 (C=N) ppm. IR-Spektrum (KBr-Pressling) ≙ = 3432 (m), 3049 (m), 2962 (s), 2871 (s), 2212 (w), 2066 (w), 1737 (w), 1720 (w), 1687 (w), 1614 (m), 1562 (w), 1543 (w), 1509 (m), 1461 (s), 1391 (m), 1377 (m), 1348 (w), 1316 (w), 1254 (s), 1196 (m), 1123 (s), 1095 (m), 1037 (m), 990 (m), 968 (m), 957 (m), 913 (m), 902 (m), 876 (m), 836 (s), 816 (s), 763 (s), 685 (w), 658 (m), 635 (w), 604 (w), 540 (w), 474 (m), 492 (m) cm^-1. Massenspektrum (El, 70 eV) m/z (r. I. %) = 466 (9, M⁺), 422 (9), 421 (29), 352 (4), 324 (21), 323 (100), 268 (4), 210 (5), 185 (4), 172 (5), 155 (4), 141 (5), 114 (4), 89 (4), 73 (34), 59 (7). Elementaranalyse (C₂₉H₄₆N₂OSi, 466.786) berechnet:
C = 74.62; H = 9.93; N = 6.00;
gefunden:
C = 74.22; H = 10.22; N = 6.24. 3.4.8 α-tert Hexyldimethylsilylketone 3.4.8.1 (4S)-4-[1,1-Dimethyl-1-(1,1,2-trimethylpropyl)silyl]-5-methyl-hexan-3-on (S)-12a
Nach AAV 9 werden 3.60 g (10.8 mmol) α-Silylhydrazon ozonolytisch gespalten. Das nach Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt wird säulenchromatographisch (Kieselgel, n-Pentan/Et₂O: 4/1) gereinigt. Das Produkt ist ein farbloses Öl.
Ausbeute: 2.52 g (91% d. Th.)
GC: 98% (R_t = 3.2, OV-17, 120-10-260)
R_f-Wert: 0.54 (n-Pentan/Et₂O: 4/1)
Enantiomerenüberschuss: ee = 99% (GC)
Drehwert: [α] 24|D = -152.7 (CHCl₃, c = 1.00)
Alle übrigen analytischen Daten entsprechen der Literatur.⁹⁵ 3.4.8.2 (4S)-4-[1,1-Dimethyl-1-(1,1,2-trimethylpropyl)silyl]heptan-3-on (S)-12b
Nach AAV 9 werden 3.50 g (9.5 mmol) α-Silylhydrazon ozonolytisch gespalten. Das nach Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt wird säulenchromatographisch (Kieselgel, n-Pentan/Et₂O: 10/1) gereinigt. Das Produkt ist ein farbloses Öl.
Ausbeute: 2.36 g (97% d. Th.)
GC: 98% (R_t = 3.6, OV-17, 120-10-260)
R_f-Wert: 0.75 (n-Pentan/Et₂O: 4/1)
Enantiomerenüberschuss: ee = 98% (GC)
Drehwert: [α] 24|D = -133.0 (C₆H₆, c = 1.50)
Alle übrigen analytischen Daten entsprechen der Literatur.⁹⁴ 3.4.8.3 (4S)-4-[1,1-Dimethyl-1-(1,1,2-trimethylpropyl)silyl]-6-methyl-heptan-3-on (S)-12c
Nach AAV 9 werden 3.94 g (10.2 mmol) α-Silylhydrazon ozonolytisch gespalten. Das nach Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt wird säulenchromatographisch (Kieselgel, n-Pentan/Et₂O: 4/1) gereinigt. Das Produkt ist ein farbloses Öl.
Ausbeute: 2.52 g (92% d. Th.)
GC: 98% (R_t = 4.3, OV-17, 120-10-260)
R_f-Wert: 0.81 (n-Pentan/Et₂O: 4/1)
Enantiomerenüberschuss: ee = 98% (GC)
Drehwert: [α] 24|D = -137.3 (CHCl₃, c = 0.96)
Alle übrigen analytischen Daten entsprechen der Literatur.^94,95 3.4.8.4 (2S)-1-(4-Bromphenyl)-2-[1,1-dimethyl-1-(1,1,2-trimethylpropyl)silyl]- pentan-3-on (S)-12d
Nach AAV 9 werden 3.00 g (6.0 mmol) α-Silylhydrazon ozonolytisch gespalten. Das nach Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt wird säulenchromatographisch (Kieselgel, n-Pentan/Et₂O: 7/1) gereinigt. Das Produkt ist ein farbloses Öl.
Ausbeute: 2.15 g (96% d. Th.)
GC: 98% (R_t = 12.4, DB-5, 160-10-320)
R_f-Wert: 0.60 (n-Pentan/Et₂O: 4/1)
Enantiomerenüberschuss: ee = 98% (GC)
Drehwert: [α] 24|D = -90.3 (CHCl₃, c = 0.98)
Alle übrigen analytischen Daten entsprechen der Literatur.^66b,95 3.4.8.5 (2S)-2-[1,1-Dimethyl-1-(1,1,2-trimethylpropyl)silyl]-1-(4-methoxyphenyl)- pentan-3-on (S)-12e
Nach AAV 9 werden 600 mg (1.3 mmol) α-Silylhydrazon ozonolytisch gespalten. Das nach Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt wird säulenchromatographisch (Kieselgel, n-Pentan/Et₂O: 5/1) gereinigt. Das Produkt ist ein farbloses Öl.
Ausbeute: 412 mg (95% d. Th.)
GC: 99% (R_t = 5.2, OV-17, 180-10-260)
KrWert: 0.45 (n-Pentan/Et₂O: 4/1)
Enantiomerenüberschuss: ee ≥ 96% (¹H-shift-NMR mit Eu(tfc)₃)
Drehwert: [α] 24|D = -87.7 (CHCl₃, c = 1.01) ¹H-NMR-Spektrum (300 MHz, CDCl₃) δ = 0.03 (s, 3H, SiCH ₃), 0.18 (s, 3H, SiCH ₃), 0.82 (t, 3H, J = 7.4, CH₂CH ₃), 0.93 (d, 3H, J = 6.9, CH ₃CHCH₃), 0.94 (s, 3H, CH ₃CCH₃), 0.96 (d, 3H, J = 6.9, CH₃CHCH ₃), 0.98 (s, 3H, CH₃CCH ₃), 1.77 (sept, 1H, J = 6.9, CH₃CHCH₃), 1.94 (dq, 1H, J = 17.0/7.1, CHHCH₃), 3.31 (dq, 1H, J = 17.0/7.1, CHHCH₃), 2.72 (dd, 1H, J = 14.0/1.9, SiCH), 2.85 (dd, 1H, J = 11.8/1.9, CHHC₆H₄OCH₃), 3.17 (dd, 1H, J = 14.0/12.1, CHHC₆H₄OCH₃), 3.76 (s, 3H, OCH ₃), 6.77 (d, 2H, J = 8.5, CH ^Ar-C₆H₄OCH₃), 7.02 (d, 2H, J = 8.5, CH ^Ar-C₆H₄OCH₃) ppm. ¹³C-NMR-Spektrum (75 MHz, CDCl₃) δ = -4.9 (SiCH₃), -3.5 (SiCH₃), 7.5 (CH₂ CH₃), 18.6 (CH₃CHCH₃), 18.7 (CH₃CHCH₃), 21.2 (CH₃CCH₃), 21.3 (CH₃CCH₃), 24.7 (CH₃ CCH₃), 33.5 (CH₂C₆H₄OCH₃), 34.6 (CH₃ CHCH₃), 38.9 (CH₂CH₃), 47.5 (SiCH), 55.2 (OCH₃), 113.7 (CH^Ar-C₆H₄OCH₃), 129.0 (CH^Ar-C₆H₄OCH₃), 134.9 (C ^Ar-C₆H₄OCH₃), 157.8 (C ^Ar-C₆H₄OCH₃), 212.8 (C=O) ppm. IR-Spektrum (Film) ≙ = 3813 (w), 3365 (w), 2960 (s), 2872 (m), 2835 (m), 2599 (w), 2064 (w), 1877 (w), 1802 (w), 1693 (s), 1611 (m), 1584 (w), 1512 (s), 1465 (m), 1442 (m), 1413 (m), 1392 (m), 1378 (m), 1346 (m), 1301 (m), 1248 (s), 1178 (m), 1121 (m), 1108 (m), 1072 (w), 971 (w), 940 (w), 873 (m), 852 (w), 821 (s), 779 (m), 714 (w), 698 (w), 687 (w), 628 (w), 603 (w), 525 (w) cm^-1. Massenspektrum (El, 70 eV) m/z (r. I. %) = 334 (10, M⁺), 320 (8), 319 (33), 251 (6), 250 (17), 249 (76), 234 (6), 191 (6), 176 (7), 175 (37), 167 (5), 166 (16), 165 (100), 159 (4), 141 (7), 122 (4), 121 (39), 77 (4), 75 (15), 73 (27), 59 (8). Elementaranalyse (C₂₀H₃₄O₂Si, 334.576) berechnet:
C = 71.80; H = 10.24;
gefunden:
C = 71.61; H = 10.19. 3.4.8.6 (2S)-1-(4-tert-Butylphenyl)-2-[1,1-dimethyl-1-(1,1,2-trimethylpropyl)- silyl]pentan-3-on (S)-12f
Nach AAV 9 werden 3.80 g (8.0 mmol) α-Silylhydrazon ozonolytisch gespalten. Das nach Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt wird säulenchromatographisch (Kieselgel, n-Pentan/Et₂O: 10/1) gereinigt. Das Produkt ist ein farbloses Öl.
Ausbeute: 2.56 g (89% d. Th.)
GC: 100% (R_t = 6.6, OV-17, 180-10-260)
R_f-Wert: 0.51 (n-Pentan/Et₂O: 10/1)
Enantiomerenüberschuss: ee = 98% (GC)
Drehwert: [α] 24|D = -83.6 (CHCl₃, c = 1.03)
Alle übrigen analytischen Daten entsprechen der Literatur.⁹⁵ 3.4.8.7 (4S)-4-[1,1-Dimethyl-1-(1,1,2-trimethylpropyl)silyl]-1-phenyl-heptan-3-on (S)-12g
Nach AAV 9 werden 2.50 g (5.6 mmol) α-Silylhydrazon ozonolytisch gespalten. Das nach Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt wird säulenchromatographisch (Kieselgel, n-Pentan/Et₂O: 10/1) gereinigt. Das Produkt ist ein farbloses Öl.
Ausbeute: 1.76 g (94% d. Th.)
GC: 98% (R_t = 7.1, OV-17, 140-10-260)
R_f-Wert: 0.57 (n-Pentan/Et₂O: 10/1)
Enantiomerenüberschuss: ee ≥ 96% (¹H-shift-NMR mit Eu(tfc)₃)
Drehwert: [α] 24|D = -107.5 (CHCl₃, c = 1.00) ¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃) δ = 0.02 (s, 3H, SiCH ₃), 0.11 (s, 3H, SiCH ₃), 0.87 (t, 3H, J = 7.1, CH₂CH ₃), 0.88 (s, 3H, CH ₃CCH₃), 0.90 (d, 3H, J = 6.9, CH ₃CHCH₃), 0.91 (d, 3H, J = 6.9, CH₃CHCH ₃), 0.92 (s, 3H, CH₃CCH ₃), 1.05-1.46 (kB, 3H, CHHCH ₂CH₃), 1.71 (sept, 1H, J = 6.9, CH₃CHCH₃), 2.02 (m, 1H, CHHCH₂CH₃), 2.55-3.00 (kB, 5H, SiCH, CH ₂CH ₂Ph), 7.21 (d, 2H, J = 7.4, CH ^Ph), 7.28 (d, 2H, J = 7.4, CH ^Ph), 7.29 (t, 1H, J = 7.1, CH ^Ph) ppm. ¹³C-NMR-Spektrum (100 MHz, CDCl₃) δ = -4.9 (SiCH₃), -3.4 (SiCH₃), 14.0 (CH₃CH₂CH₂), 18.5 (CH₃CHCH₃), 18.6 (CH₃CHCH₃), 20.9 (CH₃CCH₃), 21.3 (CH₃CCH₃), 24.0 (CH₃ CH₂CH₂), 24.5 (CH₃ CCH₃), 29.9 (CH₂CH₂Ph), 30.7 (CH₃CH₂ CH₂), 34.3 (CH₃ CHCH₃), 45.4 (SiCH), 47.2 (CH₂ CH₂Ph), 125.8 (CH^Ph), 128.2 (CH^Ph), 128.3 (CH^Ph), 141.2 (C ^Ph), 211.6 (C=O) ppm. IR-Spektrum (Film) ≙ = 3085 (w), 3062 (m), 3027 (m), 2958 (s), 2871 (s), 2724 (w), 2600 (w), 1940 (w), 1799 (w), 1690 (s), 1604 (w), 1585 (w), 1496 (m), 1464 (s), 1454 (s), 1414 (m), 1392 (m), 1379 (m), 1363 (m), 1334 (m), 1287 (w), 1252 (m), 1231 (w), 1136 (m), 1085 (m), 1062 (m), 1031 (m), 996 (w), 973 (w), 917 (w), 889 (w), 873 (m), 836 (s), 817 (s), 770 (m), 749 (m), 699 (s), 670 (w), 604 (m), 558 (w), 515 (w) cm^-1. Massenspektrum (El, 70 eV) m/z (r. I. %) = 332 (1, M⁺), 317 (3), 289 (3), 248 (7), 247 (31), 173 (9), 171 (7), 143 (3), 131 (2), 127 (2), 117 (7), 91 (16), 85 (3), 76 (6), 75 (100), 73 (15), 59 (6). Elementaranalyse (C₂₁H₃₆OSi, 332.560) berechnet:
C = 75.84; H = 10.91;
gefunden:
C = 75.59; H = 11.10. 3.4.8.8 (2S)-1-(4-Bromphenyl)-2-[1,1-dimethyl-1-(1,1,2-trimethylpropyl)silyl]-5- phenyl-pentan-3-on (S)-12h
Nach AAV 9 werden 2.00 g (3.5 mmol) α-Silylhydrazon ozonolytisch gespalten. Das nach Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt wird säulenchromatographisch (Kieselgel, n-Pentan/Et₂O: 10/1) gereinigt. Das Produkt ist ein farbloses Öl.
Ausbeute: 1.54 g (96% d. Th.)
GC: 98% (R_t = 12.5, CP-Sil-8, 180-10-300)
R_f-Wert: 0.73 (n-Pentan/Et₂O: 4/1)
Enantiomerenüberschuss: ee ≥ 96% (¹H-shift-NMR mit Eu(tfc)₃)
Drehwert: [α] 24|D = -86.3 (CHCl₃, c = 1.03) ¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃) δ = 0.02 (s, 3H, SiCH ₃), 0.17 (s, 3H, SiCH ₃), 0.92 (s, 3H, CH ₃CCH₃), 0.93 (d, 3H, J = 6.9, CH ₃CHCH₃), 0.94 (d, 3H, J = 6.9, CH₃CHCH ₃), 0.99 (s, 3H, CH₃CCH ₃), 1.74 (sept, 1H, J = 6.9, CH₃CHCH₃), 2.19 (m, 4H, CH ₂CH ₂Ph), 2.72 (dd, 1H, J = 14.0/2.2, SiCH), 2.84 (dd, 1H, J = 12.3/2.2, CHHC₆H₄Br), 3.21 (dd, 1H, J = 13.7/12.1, CHHC₆H₄Br), 6.90-7.35 (kB, 9H, CH ^Ar-C₆H₄Br, CH ^Ph) ppm. ¹³C-NMR-Spektrum (100 MHz, CDCl₃) δ = -4.8 (SiCH₃), -3.4 (SiCH₃), 18.5 (CH₃CHCH₃), 18.7 (CH₃CHCH₃), 21.1 (CH₃CCH₃), 21.3 (CH₃CCH₃), 24.7 (CH₃ CCH₃), 29.3 (CH₂CH₂Ph), 33.6 (CH₂C₆H₄Br), 34.5 (CH₃ CHCH₃), 47.3 (SiCH), 47.5 (CH₂ CH₂Ph), 119.6 (C ^Ar-C₆H₄Br), 125.7 (CH^Ph), 128.1 (CH^Ph), 128.2 (CH^Ph), 129.7 (CH^Ar-C₆H₄Br), 131.3 (CH^Ar-C₆H₄Br), 140.9 (C ^Ph), 141.3 (C ^Ar-C₆H₄Br), 210.4 (C=O) ppm. IR-Spektrum (Film) ≙ = 3085 (w), 3062 (m), 3026 (m), 2959 (s), 2868 (s), 2724 (w), 2599 (w), 2287 (w), 1942 (w), 1894 (w), 1799 (w), 1691 (s), 1604 (w), 1590 (w), 1488 (s), 1466 (s), 1453 (s), 1405 (m), 1379 (m), 1363 (m), 1334 (m), 1299 (m), 1253 (s), 1190 (m), 1117 (m), 1086 (m), 1072 (s), 1033 (m), 1012 (s), 998 (m), 964 (m), 936 (w), 873 (m), 834 (s), 816 (s), 766 (m), 749 (m), 699 (s), 671 (w), 615 (m), 559 (w), 513 (m), 498 (w) cm^-1. Massenspektrum (Cl, Isobutan) m/z (r. I. %) = 462 (30), 461 (95, M⁺ + 1), 460 (31), 459 (100), 376 (5), 375 (16), 374 (4), 373 (15), 303 (3), 233 (4), 143 (4), 75 (3), 73 (3). Elementaranalyse (C₂₅H₃₅OSiBr, 459.540) berechnet:
C = 65.34; H = 7.68;
gefunden:
C = 65.29; H = 7.59. 3.4.8.9 (2S)-2-[1,1-Dimethyl-1-(1,1,2-trimethylpropyl)silyl]-1-phenyl-hexan-3-on (S)-121
Nach AAV 9 werden 1.28 g (3.0 mmol) α-Silylhydrazon ozonolytisch gespalten. Das nach Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt wird säulenchromatographisch (Kieselgel, n-Pentan/Et₂O: 7/1) gereinigt. Das Produkt ist ein farbloses Öl.
Ausbeute: 887 mg (93% d. Th.)
GC: 98% (R_t = 9.2, SE-54, 140-10-300)
R_f-Wert: 0.71 (n-Pentan/Et₂O: 4/1)
Enantiomerenüberschuss: ee = 98% (GC)
Drehwert: α 24|D = -90.3° (neat)
Alle übrigen analytischen Daten entsprechen der Literatur.^66b 3.4.9 α-tert Hexyldimethylsilylierte (S,Z)-Silylenolether 3.4.9.1 (Z)-1-{(1S)-2-(4-Bromphenyl)-1-[1,1-dimethyl-1-(1,1,2-trimethylpropyl)- silyl]ethyl}-1-propenyl-(1,1,1-trimethylsilyl)ether (S,Z)-15a
Nach AAV 10 werden 804 mg (2.1 mmol) α-Silylketon mit 0.37 ml (2.9 mmol) Trimethylsilylchlorid umgesetzt. Das nach Aufarbeitung erhaltene Produkt ist ein farbloses Öl, welches ohne weitere Reinigung eingesetzt wird.
Ausbeute: 936 mg (98% d. Th.)
GC: 99% (R_t = 9.0 (E)/9.1 (Z), SE-54, 180-10-300)
(E)/(Z): 1 : 158 (GC)
Drehwert: [α] 24|D = +11.7 (CHCl₃, c = 1.09)
Alle übrigen analytischen Daten entsprechen der Literatur.^66b 3.4.9.2 (Z)-1-((1S)-1-[1,1-Dimethyl-1-(1,1,2-trimethylpropyl)silyl]-3-methyl-butyl}-1- propenyl-(1,1,1-trimethylsilyl)ether (S,Z')-15b
Nach AAV 10 werden 783 mg (2.9 mmol) α-Silylketon mit 0.53 ml (4.2 mmol) Trimethylsilylchlorid umgesetzt. Das nach Aufarbeitung erhaltene Produkt ist ein farbloses Öl, welches ohne weitere Reinigung eingesetzt wird.
Ausbeute: 973 mg (98% d. Th.)
GC: 99% (R_t = 6.4, OV-17, 120-10-260)
(E)/(Z): 0 : 100 (GC)
Drehwert: [α] 24|D = -13.8 (CHCl₃, c = 1.09) ¹H-NMR-Spektrum (300 MHz, CDCl₃) δ = 0.02 (s, 3H, SiCH ₃), 0.04 (s, 3H, SiCH ₃), 0.22 (s, 9H, Si(CH ₃)₃), 0.86 (s, 3H, H ₃CCCH₃), 0.87 (s, 3H, H₃CCCH ₃), 0.89 (d, 6H, J = 6.6, H ₃CCHCH ₃), 0.92 (d, 3H, J = 6.6, H₃CCHCH ₃), 0.93 (d, 3H, J = 6.6, H ₃CCHCH₃), 1.06 (m, 1H, ((CH₃)₂CHCHH), 1.52 (d, 3H, J = 6.6, CHCH ₃), 1.65 (m, 1H, ((CH₃)₂CHCHH), 1.67 (m, 1H, H₃CCHCH₃), 1.76 (sept, 1H, J = 6.6, H₃CCHCH₃), 1.80 (dd, 1H, J = 12.5/2.2, SiCH), 4.33 (q, 1H, J = 6.6, =CH) ppm. ¹³C-NMR-Spektrum (75 MHz, CDCl₃) δ = -4.5 (SiCH₃), -3.9 (SiCH₃), 1.2 (Si(CH₃)₃), 11.6 (=CHCH₃), 18.5 (H₃ CCHCH₃), 18.7 (H₃CCHCH₃), 21.1 (H₃CCCH₃), 21.2 (H₃ CCCH₃), 23.7 (H₃ CCHCH₃), 24.2 (H₃CCHCH₃), 24.3 (H₃CCCH₃), 26.1 (H₃CCHCH₃), 32.1 (H₃CCHCH₃), 34.2 (SiCH), 37.5 ((CH₃)₂CHCH₂), 99.0 (=CHCH₃), 152.9 (=CO) ppm. IR-Spektrum (kapillar) ≙ = 2956 (s), 2867 (m), 2602 (w), 1654 (m), 1466 (m), 1409 (w), 1390 (w), 1378 (w), 1365 (w), 1351 (w), 1334 (w), 1301 (w), 1253 (s), 1234 (m), 1202 (s), 1155 (m), 1119 (m), 1103 (m), 1052 (w), 1034 (w), 978 (w), 950 (w), 932 (m), 870 (s), 844 (s), 791 (m), 755 (m), 683 (w), 621 (w), 607 (w), 552 (w), 505 (w) cm^-1. Massenspektrum (El, 70 eV) m/z (r. I. %) = 342 (1, M⁺), 244 (5), 243 (22), 219 (4), 187 (4), 149 (9), 148 (18), 147 (100), 133 (8), 131 (5), 75 (5), 73 (62), 59 (4). Elementaranalyse (C₁₉H₄₂OSi₂, 342.716) berechnet:
C = 65.59; H = 12.35;
gefunden:
C = 65.18; H = 12.35. 3.4.9.3 (Z)-1-{(1S)-1-[1,1-Dimethyl-1-(1,1,2-trimethylpropyl)silyl]-2-methyl-propyl}- 1-propenyl-(1,1,1-trimethylsilyl)ether (S,Z)-15c
Nach AAV 10 werden 793 mg (3.1 mmol) α-Silylketon mit 0.56 ml (4.4 mmol) Trimethylsilylchlorid umgesetzt. Das nach Aufarbeitung erhaltene Produkt ist ein farbloses Öl, welches ohne weitere Reinigung eingesetzt wird.
Ausbeute: 996 mg (98% d. Th.)
GC: 99% (R_t = 6.5, OV-17, 120-10-260)
(E)/(Z): 0 : 100 (GC)
Drehwert: [α] 24|D = -10.2 (CHCl₃, c = 1.00) ¹H-NMR-Spektrum (300 MHz, CDCl₃) δ = 0.05 (s, 3H, SiCH ₃), 0.06 (s, 3H, SiCH ₃), 0.20 (s, 9H, Si(CH ₃)₃), 0.82 (s, 3H, H ₃CCCH₃), 0.83 (s, 3H, H₃CCCH ₃), 0.84 (d, 6H, J = 6.6, H ₃CCHCH ₃), 0.93 (d, 3H, J = 6.6, H₃CCHCH ₃), 0.98 (d, 3H, J = 6.6, H ₃CCHCH₃), 1.41 (d, 1H, J = 8.5, SiCH), 1.49 (d, 3H, J = 6.6, CHCH ₃), 1.83 (m, 1H, H₃CCHCH₃), 4.28 (q, 1H, J = 6.6, =CH) ppm. ¹³C-NMR-Spektrum (75 MHz, CDCl₃) δ = -2.4 (SiCH₃), -2.1 (SiCH₃), 1.6 (Si(CH₃)₃), 11.7 (=CHCH₃), 18.5 (H₃ CCHCH₃), 20.0 (H₃CCCH₃), 21.3 (H₃ CCCH₃), 23.0 (H₃ CCHCH₃), 24.3 (H₃CCCH₃), 24.4 (H₃CCHCH₃), 28.0 (H₃CCHCH₃), 33.6 (H₃CCHCH₃), 42.9 (SiCH), 100.3 (=CHCH₃), 152.7 (=CO) ppm. IR-Spektrum (Film) ≙ = 2957 (s), 2870 (s), 1661 (m), 1612 (w), 1466 (s), 1414 (m), 1380 (m), 1364 (m), 1348 (m), 1338 (m), 1312 (m), 1253 (s), 1190 (s), 1155 (s), 1114 (m), 1079 (s), 1069 (s), 1040 (s), 999 (w), 924 (m), 901 (m), 843 (s), 814 (s), 773 (m), 756 (m), 684 (m), 651 (m), 597 (w), 573 (w), 558 (w), 496 (w) cm^-1. Massenspektrum (El, 70 eV) m/z (r. I. %) = 328 (1, M⁺), 244 (2), 229 (9), 205 (2), 171 (28), 147 (100), 133 (5), 73 (49), 59 (13). HRMS Isotopenmuster, ¹²C₁₈ ¹H₄₀ ¹⁶O²⁸Si₂, (M⁺) berechnet:
328.2617
gefunden:
328.2617 3.4.9.4 (Z)-1-{(1S)-1-[1,1-Dimethyl-1-(1,1,2-trimethylpropyl)silyl]butyl}-1- propenyl-(1,1,1-trimethylsilyl)ether (S,Z)-15d
Nach AAV 10 werden 537 mg (2.1 mmol) α-Silylketon mit 0.36 ml (2.9 mmol) Trimethylsilylchlorid umgesetzt. Das nach Aufarbeitung erhaltene Produkt ist ein farbloses Öl, welches ohne weitere Reinigung eingesetzt wird.
Ausbeute: 675 mg (98% d. Th.)
GC: 100% (R_t = 5.5 (E)/5.7 (Z), CP-Sil-8, 140-10-300)
(E)/(Z): 1 : 73 (GC)
Drehwert: [α] 24|D = -4.9 (CHCl₃, c = 1.07) ¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, C₆D₆) δ = 0.11 (s, 9H, Si(CH ₃)₃), 0.20 (s, 3H, SiCH ₃), 0.21 (s, 3H, SiCH ₃), 0.93 (d, 6H, J = 6.8, H ₃CCHCH ₃), 0.93 (s, 3H, H ₃CCCH₃), 0.94 (t, 3H, J = 6.6, CH₂CH ₃), 0.95 (s, 3H, H₃CCCH ₃), 1.20-1.70 (kB, 4H, CH₃CH ₂CHH, SiCH), 1.57 (d, 3H, J = 6.8, CHCH ₃), 1.81 (sept, 1H, J = 6.6, H₃CCHCH₃), 1.73 (dd, 1H, J = 11.8/2.8, (CH₃CH₂CHH), 4.40 (q, 1H, J = 6.6, =CH) ppm. ¹³C-NMR-Spektrum (100 MHz, C₆D₆) δ = -4.3 (SiCH₃), -3.5 (SiCH₃), 1.3 (Si(CH₃)₃), 11.9 (=CHCH₃), 14.3 (CH₃CH₂), 18.6 (H₃ CCHCH₃), 18.9 (H₃CCHCH₃), 21.2 (H₃CCCH₃), 21.4 (H₃ CCCH₃), 22.8 (CH₃ CH₂), 24.5 (CH₃ CCH₃), 31.1 (CH₃CH₂ CH₂), 34.6 (CH₃ CHCH₃), 35.0 (SiCH), 99.5 (=CHCH₃), 153.0 (=CO) ppm. IR-Spektrum (kapillar) ≙ = 2957 (s), 2870 (s), 2601 (w), 1655 (m), 1586 (w), 1465 (m), 1410 (w), 1391 (w), 1378 (m), 1346 (w), 1296 (w), 1252 (s), 1232 (m), 1206 (s), 1157 (m), 1127 (w), 1100 (s), 1067 (m), 1033 (w), 1011 (w), 998 (w), 970 (w), 935 (m), 869 (s), 843 (s), 794 (m), 755 (m), 684 (m), 619 (w), 550 (w), 502 (w) cm^-1. Massenspektrum (El, 70 eV) m/z (r. I. %) = 328 (1, M⁺), 230 (4), 229 (17), 149 (7), 148 (17), 147 (100), 74 (5), 73 (58). HRMS Isotopenmuster, ¹²C₁₈ ¹H₄₀ ¹⁶O²⁸Si₂, (M⁺) berechnet:
328.2617;
gefunden:
328.2617. 3.4.9,5 (Z)-1-{(15)-2-[4-tert-Butylphenyl]-1-[1,1-dimethyl-1-(1,1,2-trimethylpropyl)- silyl]ethyl}-1-propenyl-(1,1,1-trimethylsilyl)ether (S,Z)-15e
Nach AAV 10 werden 700 mg (1.9 mmol) α-Silylketon mit 0.29 ml (2.7 mmol) Trimethylsilylchlorid umgesetzt. Das nach Aufarbeitung erhaltene Produkt ist ein farbloses Öl, welches ohne weitere Reinigung eingesetzt wird.
Ausbeute: 806 mg (98% d. Th.)
GC: 98% (R_t = 7.4 (E)/7.8 (Z), OV-17, 180-10-260)
(E)/(Z): 1 : 51 (GC)
Drehwert: [α] 24|D = +9.2 (CHCl₃, c = 1.02) ¹H-NMR-Spektrum (300 MHz, CDCl₃) δ = 0.11 (s, 9H, Si(CH ₃)₃), 0.15 (s, 3H, SiCH ₃), 0.17 (s, 3H, SiCH ₃), 1.00 (s, 3H, H ₃CCCH₃), 1.01 (d, 6H, J = 6.8, H ₃CCHCH₃), 1.02 (s, 3H, H₃CCCH ₃), 1.40 (s, 9H, C(CH ₃)₃), 1.57 (d, 3H, J = 6.8, CHCH ₃), 1.93 (sept, 1H, J = 6.8, H₃CCHCH₃), 2.07 (dd, 1H, J = 12.4/2.8, (H₃C)₃CC₆H₄CHH), 2.71 (dd, 1H, J = 14.5/12.4, ((H₃C)₃CC₆H₄CHH), 2.92 (dd, 1H, J = 14.8/3.0, SiCH), 4.40 (q, 1H, J = 6.8, =CH), 7.23 (d, 2H, J = 8.5, CH ^Ar- C₆H₄C(CH₃)₃), 7.37 (d, 2H, J = 8.5, CH ^Ar-C₆H₄C(CH₃)₃) ppm. ¹³C-NMR-Spektrum (75 MHz, CDCl₃) δ = -4.9 (SiCH₃), -4.1 (SiCH₃), 0.7 (Si(CH₃)₃), 11.3 (=CHCH₃), 18.5 (H₃ CCHCH₃), 18.7 (H₃CCHCH₃), 21.2 (H₃CCCH₃), 21.3 (H₃ CCCH₃), 24.3 (H₃CCCH₃), 31.4 (C(CH₃)₃), 33.7 ((H₃C)₃CC₆H₄ CH₂), 34.2 (C(CH₃)₃), 34.3 (H₃CCHCH₃), 36.5 (SiCH), 100.1 (=CHCH₃), 124.7 (CH^Ar-C₆H₄C(CH₃)₃), 128.5 (CH^Ar-C₆H₄C(CH₃)₃), 139.9 (C ^Ar-C₆H₄C(CH₃)₃), 148.7 (C ^Ar-C₆H₄C(CH₃)₃), 151.8 (=CO) ppm. IR-Spektrum (Film) ≙ = 3853 (w), 3746 (w), 3055 (w), 3012 (w), 2960 (s), 2867 (s), 2600 (w), 1900 (w), 1785 (w), 1663 (m), 1603 (w), 1511 (m), 1465 (s), 1449 (s), 1414 (m), 1393 (m), 1379 (m), 1364 (m), 1341 (m), 1321 (m), 1304 (m), 1252 (s), 1183 (s), 1166 (s), 1131 (m), 1111 (m), 1086 (m), 1050 (s), 1012 (w), 890 (s), 874 (m), 841 (s), 815 (s), 756 (m), 709 (w), 684 (m), 657 (m), 618 (w), 596 (w), 573 (m), 539 (w), 517 (w) cm^-1. Massenspektrum (El, 70 eV) m/z (r. I. %) = 433 (1, M⁺), 417 (1), 348 (2), 275 (2), 231 (4), 200 (8), 148 (16), 147 (100), 73 (51), 57 (28). Elementaranalyse (C₂₆H₄₈OSi₂, 432.841) berechnet:
C = 72.15; H = 11.18;
gefunden:
C = 72.40; H = 11.40. 3.4.10 α'-Silylierte N-phenylierte α,β-disubstituierte β-Aminoketone 3.4.10.1 (4S,2R,1S)-5-(4-Bromphenyl)-4-[1,1-dimethyl-1-(1,1,2-trimethylpropyl)- silyl]-2-methyl-1-phenyl-1-phenylamino-pentan-3-on (S,R,S)-21b
Nach AAV 11 werden 682 mg (1.5 mmol) (S,Z)-Silylenolether mit 272 mg (1.5 mmol) N-Benzylidenanilin und 0.21 ml (1.65 mmol) BF₃.Et₂O umgesetzt. Nach wässriger Aufarbeitung und Säulenchromatographie (Kieselgel, n-Pentan/Et₂O: 10/1) erhält man das Produkt als farbloses Öl. Die Isolierung der Diastereomere erfolgt durch präparative HPLC. Die Produkte werden als farblose Schäume erhalten.
Ausbeute: 668 mg (79% d. Th.)
Diastereomerenverhältnis: 80/20; anti/syn (NMR) Überschussdiastereomer DC: R_f = 0.61 (n-Pentan/Et₂O: 4/1)
Diastereomerenüberschuss: anti; de ≥ 96% (NMR)
Drehwert: [α] 27|D = -47.7 (CHCl₃, c = 1.00) ¹H-NMR-Spektrum (500 MHz, C₆D₆) δ = 0.04 (s, 3H, SiCH ₃), 0.06 (s, 3H, SiCH ₃), 0.73 (s, 3H, CH ₃CCH₃), 0.75 (s, 3H, CH₃CCH ₃), 0.77 (d, 3H, J = 6.7, CH ₃CHCH₃), 0.79 (d, 3H, J = 6.7, CH₃CHCH ₃), 1.18 (d, 3H, J = 7.0, CHCH ₃), 1.52 (sept, 1H, J = 6.7, CH₃CHCH₃), 2.48 (dd, 1H, J = 13.8/2.8, CHHC₆H₄Br), 2.57 (dd, 1H, J = 10.7/2.8, SiCH), 2.88 (qd, 1H, J = 7.0/3.1, CHCH₃), 3.29 (dd, 1H, J = 13.7/11.0, CHHC₆H₄Br), 4.24 (d, 1H, J = 6.7, NH), 4.31 (dd, 1H, J = 6.7/3.6, CHNH), 6.36 (d, 2H, J = 8.5, oCH ^NPh), 6.60-7.30 (kB, 12H, m/pCH ^NPh, CH ^Ph, CH ^Ar-C₆H₄Br) ppm. ¹³C-NMR-Spektrum (125 MHz, C₆D₆) δ = -3.8 (SiCH₃), -2.0 (SiCH₃), 15.9 (CH₃), 18.6 (CH₃CHCH₃), 18.8 (CH₃CHCH₃), 21.2 (CH₃CCH₃), 21.7 (CH₃CCH₃), 25.1 (CH₃ CCH₃), 33.5 (CH₂C₆H₄Br), 34.5 (CH₃ CHCH₃), 48.8 (SiCH), 53.2 (CHCH₃), 61.0 (CHNH), 113.8 (oCH^NPh), 118.0 (pCH^NPh), 120.3 (C ^Ar- C₆H₄Br, 126.9 (pCH^Ph, 127.1 (oCH^Ph, 128.7 (mCH^NPh, 129.4 (mCH^Ph, 131.4 (CH^Ar- C₆H₄Br), 131.6 (CH^Ar-C₆H₄Br), 141.3 (C ^Ph), 141.5 (C ^Ar-C₆H₄Br), 147.4 (C ^NPh), 212.0 (C=O) ppm. IR-Spektrum (CHCl₃) ≙ = 3413 (m), 3056 (m), 3022 (m), 2961 (m), 2869 (m), 2599 (w), 2201 (w), 1914 (w), 1674 (m), 1603 (m), 1508 (m), 1488 (m), 1466 (m), 1452 (m), 1434 (m), 1406 (w), 1393 (w), 1379 (m), 1353 (m), 1317 (m), 1254 (m), 1217 (m), 1197 (w), 1181 (w), 1155 (w), 1125 (m), 1107 (m), 1073 (m), 1051 (w), 1030 (w), 1012 (m), 975 (w), 933 (w), 913 (w), 872 (w), 862 (w), 834 (m), 814 (s), 757 (s), 701 (m), 693 (m), 668 (m), 610 (w), 569 (w), 522 (w), 509 (w), 468 (w) cm^-1. Massenspektrum (El, 70 eV) m/z (r. I. %) = 564 (1, M⁺), 183 (21), 182 (100), 180 (4), 104 (7), 77 (5), 75 (3), 73 (6). Elementaranalyse (C₃₂H₄₂NOSiBr, 564.670) berechnet:
C = 68.07; H = 7.50; N = 2.48;
gefunden:
C = 67.96; H = 7.68; N = 2.37. (4S,2R,1R)-5-(4-Bromphenyl)-4-[1,1-dimethyl-1-(1,1,2-trimethyl propyl)silyl]-2- methyl-1-phenyl-1-phenylamino-pentan-3-on (S,R,R)-21b
Das syn-Diastereomer wurde durch Kristallisation aus n-Pentan bei -20°C als farbloser Feststoff erhalten. Unterschussdiastereomer DC: = 0.61 (n-Pentan/Et₂O: 4/1)
Schmelzpunkt: 122°C
Diastereomerenüberschuss: syn; de ≥ 96% (NMR)
Drehwert: [α] 26|D = -173.5 (CHCl₃, c = 1.02) ¹H-NMR-Spektrum (300 MHz, C₆D₆) δ = 0.11 (s, 3H, SiCH ₃), 0.17 (s, 3H, SiCH ₃), 0.91 (s, 3H, CH ₃CCH₃), 0.96 (d, 3H, J = 6.9, CH ₃CHCH₃), 0.97 (d, 3H, J = 6.9, CH₃CHCH ₃), 0.99 (s, 3H, CH₃CCH ₃), 1.11 (d, 3H, J = 6.9, CHCH ₃), 1.78 (sept, 1H, J = 6.9, CH₃CHCH₃), 2.64 (dd, 1H, J = 13.5/2.8, CHHC₆H₄Br), 2.89 (qd, 1H, J = 6.9/4.7, CHCH₃), 3.31 (dd, 1H, J = 11.3/2.8, SiCH), 3.54 (dd, 1H, J = 13.5/11.5, CHHC₆H₄Br), 4.09 (m, 1H, NH), 4.45 (m, 1H, CHNH), 6.27 (d, 2H, J = 7.7, oCH ^NPh), 7.05-7.30 (kB, 12H, m/pCH ^NPh, CH ^Ph, CH ^Ar-C₆H₄Br) ppm. ¹³C-NMR-Spektrum (75 MHz, C₆D₆) δ = -4.6 (SiCH₃), -2.8 (SiCH₃), 8.4 (CH₃), 18.6 (CH₃CHCH₃), 18.9 (CH₃CHCH₃), 21.1 (CH₃CCH₃), 21.7 (CH₃CCH₃), 25.1 (CH₃ CCH₃), 33.6 (CH₂C₆H₄Br), 34.8 (CH₃ CHCH₃), 48.9 (SiCH), 54.1 (CHCH₃), 56.6 (CHNH), 114.3 (oCH^NPh), 118.2 (pCH^NPh), 120.4 (C ^Ar- C₆H₄Br), 126.9 (pCH^Ph), 127.3 (oCH^Ph), 128.9 (mCH^NPh), 129.4 (mCH^Ph), 129.7 (CH^Ar- C₆H₄Br), 132.0 (CH^Ar-C₆H₄Br), 141.7 (C ^Ph), 141.7 (C ^Ar-C₆H₄Br), 147.1 (C ^NPh), 212.0 (C=O) ppm. IR-Spektrum (KBr-Pressling) ≙ = 3403 (m), 3056 (m), 3020 (m), 2930 (s), 2863 (m), 2595 (w), 2185 (w), 1951 (w), 1907 (w), 1813 (w), 1755 (w), 1738 (w), 1688 (s), 1603 (s), 1504 (s), 1488 (s), 1464 (m), 1449 (m), 1407 (m), 1378 (m), 1353 (m), 1314 (s), 1285 (m), 1254 (s), 1182 (m), 1138 (m), 1110 (s), 1087 (m), 1073 (m), 1050 (m), 1031 (m), 1012 (m), 979 (m), 915 (w), 867 (m), 836 (s), 810 (s), 776 (m), 747 (s), 701 (m), 690 (s) cm^-1. Massenspektrum (El, 70 eV) m/z (r. I. %) = 564 (1, M⁺), 183 (15), 182 (100), 180 (3), 104 (5), 77 (4), 75 (3), 73 (6). Elementaranalyse (C₃₂H₄₂NOSiBr, 564.670) berechnet:
C = 68.07; H = 7.50; N = 2.48;
gefunden:
C = 68.10; H = 7.44; N = 2.37. 3.4.10.2 (4S,2R,1S)-4-[1,1-Dimethyl-1-(1,1,2-trimethylpropyl)silyl]-2,6-dimethyl-1- phenyl-1-phenylamino-heptan-3-on (S,R,S)-21c
Nach AAV 11 werden 684 mg (2.0 mmol) (S,Z)-Silylenolether mit 364 mg (2.0 mmol) N Benzylidenanilin und 0.29 ml (2.2 mmol) BF₃.Et₂O umgesetzt. Nach wässriger Aufarbeitung und Säulenchromatographie (Kieselgel n-Pentan/Et₂O: 5/1) erhält man das Produkt als farbloses Öl. Die Isolierung des Überschussdiastereomers erfolgt durch präparative HPLC. Das Produkt ist ein farbloser Feststoff.
Ausbeute: 586 mg (65% d. Th.)
Diastereomerenverhältnis: 75/25; anti/syn (NMR)
DC: R_f = 0.48 (n-Pentan/Et₂O: 4 : 1)
Schmelzpunkt: 85°C
Diastereomerenüberschuss: anti; de ≥ 96% (NMR)
Drehwert: [α] 28|D = -153.0 (CHCl₃, c = 1.00) ¹H-NMR-Spektrum (500 MHz, C₆D₆) δ = 0.04 (s, 3H, SiCH ₃), 0.07 (s, 3H, SiCH ₃), 0.48 (d, 3H, J = 6.4, CH ₃CHCH₃), 0.76 (s, 3H, CH ₃CCH₃), 0.78 (d, 3H, J = 6.7, CH ₃CHCH₃), 0.81 (d, 3H, J = 6.7, CH₃CHCH ₃), 0.82 (s, 3H, CH₃CCH ₃), 0.84 (d, 3H, J = 6.4, CH₃CHCH ₃), 1.04 (dd, 1H, J = 12.5/2.4, CH₃CH(CHH)CH₃), 1.16 (m, 1H, CH₃CH(CH₂)CH₃), 1.24 (d, 3H, J = 6.7, COCHCH ₃), 1.59 (sept, 1H, J = 6.7, CH₃CHCH₃), 2.36-2.45 (kB, 2H, SiCH, CH₃CH(CHH)CH₃), 3.08 (qd, 1H, J = 6.7/4.3, COCHCH₃), 4.44 (dd, 1H, J = 6.4/4.3, CHNH), 4.95 (d, 1H, J = 7.0, NH), 6.48 (d, 2H, J = 8.5, oCH ^NPh), 6.65 (t, 1H, J = 7.4, pCH ^NPh), 6.96-7.20 (kB, 7H, mCH ^NPh, CH ^Ph) ppm. ¹³C-NMR-Spektrum (75 MHz, C₆D₆) δ = -3.6 (SiCH₃), -1.5 (SiCH₃), 16.8 (COCHCH₃), 18.5 (CH₃CHCH₃), 18.9 (CH₃CHCH₃), 21.1 (CH₃CCH₃), 21.8 (CH₃CCH₃), 22.0 (CH₃CHCH₃), 24.6 (CH₃CHCH₃), 25.2 (CH₃ CCH₃), 28.6 (CH₃ CH(CH₂)CH₃), 34.4 (CH₃ CHCH₃), 38.0 (CH₂), 46.5 (SiCH), 52.7 (COCHCH₃), 62.1 (CHNH), 113.9 (oCH^NPh), 117.9 (pCH^NPh), 127.2 (pCH^Ph), 127.4 (oCH^Ph), 128.8 (mCH^NPh), 129.5 (mCH^Ph), 141.9 (C ^Ph), 148.1 (C ^NPh), 214.3 (C=O) ppm. IR-Spektrum (KBr-Pressling) ≙ = 3401 (s), 3082 (w), 3053 (w), 3020 (s), 2957 (s), 2935 (s), 2868 (s), 1907 (w), 1822 (w), 1663 (s), 1603 (s), 1584 (s), 1508 (s), 1465 (s), 1450 (s), 1433 (s), 1411 (m), 1379 (s), 1363 (m), 1339 (m), 1313 (m), 1258 (m), 1236 (m), 1193 (m), 1179 (m), 1145 (m), 1124 (m), 1079 (m), 1062 (m), 1029 (m), 1004 (m), 946 (w), 917 (w), 861 (m), 839 (s), 825 (s), 778 (s), 749 (s), 704 (s), 689 (s), 665 (m), 606 (w), 569 (w), 532 (w), 499 (w) cm^-1. Massenspektrum (El, 70 eV) m/z (r. I. %) = 451 (2, M⁺), 273 (3), 185 (4), 183 (15), 181 (4), 182 (100), 180 (4), 104 (3), 77 (3), 75 (5). Elementaranalyse (C₂₉H₄₅NOSi, 451.771) berechnet:
C = 77.10; H = 10.04; N = 3.10;
gefunden:
C = 76.75; H = 9.61; N = 2.86. 3.4.10.3 (4S,2R,1S)-4-[1,1-Dimethyl-1-(1,1,2-trimethylpropyl)silyl]-2,5-dimethyl-1- phenyl-1-phenylamino-hexan-3-on (S,R,S)-21d
Nach AAV 11 werden 656 mg (2.0 mmol) (S,Z)-Silylenolether mit 364 mg (2.0 mmol) N-Benzylidenanilin und 0.29 ml (2.2 mmol) BF₃.Et₂O umgesetzt. Nach wässriger Aufarbeitung und Säulenchromatographie (Kieselgel, n-Pentan/Et₂O: 10/1) erhält man das Produkt als farbloses Öl. Die Isolierung des Überschussdiastereomers erfolgt durch präparative HPLC. Das Produkt ist ein farbloser Feststoff.
Ausbeute: 533 mg (61% d. Th.)
Diastereomerenverhältnis: 65/35; anti/syn (NMR)
DC: R_f = 0.36 (n-Pentan/Et₂O: 10/1)
Schmelzpunkt: 69°C
Diastereomerenüberschuss: anti; de ≥ 96% (NMR)
Drehwert: [α] 26|D = -224.4 (CHCl₃, c = 0.98) ¹H-NMR-Spektrum (300 MHz, CDCl₃) δ = 0.01 (s, 3H, SiCH ₃), 0.16 (s, 3H, SiCH ₃), 0.73 (d, 3H, J = 6.8, H ₃CCHCH₃), 0.78 (d, 3H, J = 6.8, H ₃CCHCH₃), 0.82 (d, 3H, J = 6.6, H₃CCHCH ₃), 0.84 (d, 3H, J = 6.6, CH₃CHCH ₃), 0.85 (s, 3H, H₃CCCH ₃), 0,87 (s, 3H, H ₃CCCH₃), 1.23 (d, 3H, J = 6.8, COCHCH ₃), 1.66 (sept, 1H, J = 6.8, H₃CCHCH₃), 1.99 (m, 1H, CH₃CHCH₃), 2.32 (m, 1H, SiCH), 3.19 (qd, 1H, J = 6.8/4.4, CHCH₃), 4.49 (m, 1H, NHCH), 5.05 (s, 1H, NH), 6.53 (d, 2H, J = 7.4, oCH ^NPh), 6.60 (t, 1H, J = 7.4, pCH ^NPh), 7.00-7.30 (kB, 7H, mCH ^NPh, CH ^Ph) ppm. ¹³C-NMR-Spektrum (75 MHz, CDCl₃) δ = -2.3 (SiCH₃), -1.4 (SiCH₃), 16.4 (COCHCH₃), 18.3 (H₃ CCHCH₃), 18.7 (H₃ CCHCH₃), 21.2 (H₃CCHCH₃), 21.5 (H₃CCHCH₃), 21.6 (H₃CCCH₃), 24.7 (H₃CCCH₃), 25.0 (H₃ CCCH₃), 29.3 (H₃CCHCH₃), 33.9 (H₃CCHCH₃), 50.9 (SiCH), 54.2 (COCHCH₃), 61.1 (CHNH), 113.2 (oCH^NPh), 117.0 (pCH^NPh), 127.0 (pCH^Ph), 127.6 (oCH^Ph), 128.6 (mCH^NPh), 128.8 (mCH^Ph), 141.5 (C ^Ph), 147.6 (C ^NPh), 216.1 (C=O) ppm. IR-Spektrum (KBr-Pressling) ≙ = 3435 (s), 3401 (s), 3082 (w), 3050 (m), 3024 (m), 2960 (s), 2869 (s), 2163 (w), 1809 (w), 1682 (s), 1601 (s), 1504 (s), 1457 (s), 1427 (s), 1379 (s), 1349 (s), 1312 (s), 1282 (s), 1251 (s), 1193 (m), 1176 (m), 1148 (s), 1069 (m), 1055 (m), 1027 (s), 937 (w), 918 (w), 899 (w), 835 (s), 804 (s), 773 (s), 749 (s), 705 (s), 692 (s), 672 (m), 640 (w), 556 (w), 527 (m), 504 (m), 469 (w) cm^-1. Massenspektrum (El, 70 eV) m/z (r. I. %) = 437 (3, M⁺), 259 (4), 183 (11), 182 (100), 180 (24), 171 (22), 155 (2), 142 (2), 104 (4), 93 (3), 77 (10), 76 (3), 75 (24), 73 (9), 59 (2), 51 (2). Elementaranalyse (C₂₈H₄₃NOSi, 437.740) berechnet:
C = 76.83; H = 9.90; N = 3.20;
gefunden:
C = 76.73; H = 10.06; N = 3.13. 3.4.10.4 (4S,2R,1S)-4-[1,1-Dimethyl-1-(1,1,2-trimethylpropyl)silyl]-2-methyl-1- phenyl-1-phenylamino-heptan-3-on (S,R,S)-21e
Nach AAV 11 werden 590 mg (1.8 mmol) (S,Z)-Silylenolether mit 327 mg (1.8 mmol) N-Benzylidenanilin und 0.26 ml (2.0 mmol) BF₃.Et₂O umgesetzt. Nach wässriger Aufarbeitung und Säulenchromatographie (Kieselgel, n-Pentan/Et₂O: 10/1) erhält man das Produkt als gelbes Öl. Die Isolierung des Überschussdiastereomers erfolgt durch präparative HPLC. Das Produkt ist ein farbloser Feststoff.
Ausbeute: 582 mg (74% d. Th.)
Diastereomerenverhältnis: 60/40; anti/syn (NMR)
DC: R_f = 0.40 (n-Pentan/Et₂O: 10/1)
Schmelzpunkt: 103°C
Diastereomerenüberschuss: anti; de ≥ 96% (NMR)
Drehwert: [α] 27|D = -179.8 (CHCl₃, c = 1.01) ¹H-NMR-Spektrum (300 MHz, C₆D₆) δ = 0.02 (s, 3H, SiCH ₃), 0.05 (s, 3H, SiCH ₃), 0.72 (s, 3H, CH ₃CCH₃), 0.75 (d, 3H, J = 6.6, CH ₃CHCH₃), 0.76 (s, 3H, CH₃CCH ₃), 0.77 (t, 3H, J = 7.7, CH₂CH ₃), 0.78 (d, 3H, J = 6.6, CH₃CHCH ₃), 1.24 (m, 2H, CH ₂CH₃), 1.27 (d, 3H, J = 6.8, COCHCH ₃), 1.51 (sept, 1H, J = 6.6, CH₃CHCH₃), 2.08 (dd, 1H, J = 10.4/1.4, SiCH), 2.20 (m, 2H, CH ₂CH), 3.09 (qd, 1H, J = 6.8/3.1, COCHCH₃), 4.42 (dd, 1H, J = 5.8/3.8, CHNH), 4.95 (d, 1H, J = 6.1, NH), 6.47 (d, 2H, J = 7.5, oCH ^NPh), 6.67 (t, 1H, J = 7.5, pCH ^NPh), 6.97-7.27 (kB, 7H, mCH ^NPh, CH ^Ph) ppm. ¹³C-NMR-Spektrum (75 MHz, C₆D₆) δ = -3.9 (SiCH₃), -1.8 (SiCH₃), 14.9 (CH₃CH₂CH₂), 16.5 (COCHCH₃), 18.5 (CH₃CHCH₃), 18.9 (CH₃CHCH₃), 21.1 (CH₃CCH₃), 21.8 (CH₃CCH₃), 24.4 (CH₃ CH₂CH₂), 25.0 (CH₃ CCH₃), 31.2 (CH₃CH₃ CH₂) 34.5 (CH₃ CHCH₃), 48.4 (SiCH), 53.0 (COCHCH₃), 62.1 (CHNH), 113.7 (oCH^NPh), 117.8 (pCH^NPh), 127.3 (pCH^Ph), 127.4 (oCH^Ph), 128.7 (mCH^NPh), 129.5 (mCH^Ph), 142.0 (C ^Ph), 148.1 (C ^NPh), 214.0 (C=O) ppm. IR-Spektrum (KBr-Pressling) ≙ = 3401 (m), 3055 (m), 3021 (m), 2953 (s), 2933 (s), 2868 (s), 2833 (m), 2595 (w), 1914 (w), 1822 (w), 1667 (s), 1509 (s), 1459 (m), 1431 (m), 1410 (m), 1378 (m), 1351 (m), 1311 (s), 1271 (m), 1260 (m), 1251 (m), 1235 (m), 1195 (m), 1181 (m), 1155 (m), 1135 (s), 1087 (w), 1073 (m), 1059 (m), 1032 (s), 999 (m), 979 (m), 946 (w), 915 (w), 899 (m), 872 (m), 839 (m), 816 (m), 783 (m), 749 (s), 727 (m), 703 (m), 665 (m), 618 (w), 592 (w), 514 (m), 492 (w) cm^-1. Massenspektrum (El, 70 eV) m/z (r. I. %) = 437 (3, M⁺), 259 (4), 196 (3), 183 (15), 182 (100), 180 (3), 149 (3), 119 (5), 104 (4), 85 (3), 77 (5), 75 (6), 73 (8), 57 (5). Elementaranalyse (C₂₈H₄₃NOSi, 437.744) berechnet:
C = 76.83; H = 9.90; N = 3.20;
gefunden:
C = 76.65; H = 10.14; N = 2.37. 3.4.10.5 (4S,2R,1S)-5-(4-Bromphenyl)-4-[1,1-dimethyl-1-(1,1,2-trimethylpropyl)- silyl]-2-methyl-1-(3-phenoxyphenyl)-1-phenylamino-pentan-3-on (S,R,S)-21f
Nach AAV 11 werden 683 mg (1.5 mmol) (S,Z)-Silylenolether mit 410 mg (1.5 mmol) Imin und 0.21 ml (1.65 mmol) BF₃.Et₂O umgesetzt. Nach wässriger Aufarbeitung und Säulenchromatographie (Kieselgel, n-Pentan/Et₂O: 5/1) erhält man das Produkt als farbloses Öl. Die Isolierung des Überschussdiastereomers erfolgt durch präparative HPLC. Das Produkt ist ein farbloser Schaum.
Ausbeute: 758 mg (77% d. Th.)
Diastereomerenverhältnis: 60/40; anti/syn (NMR)
DC: R_f = 0.58 (n-Pentan/Et₂O: 4 : 1)
Diastereomerenüberschuss: anti; de ≥ 96% (NMR)
Drehwert: [α] 26|D = -41.6 (CHCl₃, c = 1.00) ¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, C₆D₆) δ = 0.03 (s, 3H, SiCH ₃), 0.06 (s, 3H, SiCH ₃), 0.75 (s, 3H, CH ₃CCH₃), 0.78 (s, 3H, CH₃CCH ₃), 0.80 (d, 3H, J = 6.9, CH ₃CHCH₃), 0.82 (d, 3H, J = 6.9, CH₃CHCH ₃), 1.10 (d, 3H, J = 6.9, CHCH ₃), 1.56 (sept, 1H, J = 6.9, CH₃CHCH₃), 2.53 (dd, 1H, J = 13.7/2.5, CHHC₆H₄Br), 2.72 (dd, 1H, J = 10.7/2.7, SiCH), 2.81 (qd, 1H, J = 6.9/3.8, CHCH₃), 3.28 (dd, 1H, J = 13.7/11.0, CHHC₆H₄Br), 4.05 (d, 1H, J = 7.4, NH), 4.31 (dd, 1H, J = 6.9/3.8, CHNH), 6.30 (d, 2H, J = 8.5, OCH ^NPh), 6.50-7.30 (kB, 16H, m/pCH ^NPh, CH ^Ar- C₆H₄O^Ph, CH ^Ar-C₆H₄Br) ppm. ¹³C-NMR-Spektrum (100 MHz, C₆D₆) δ = -3.8 (SiCH₃), -2.0 (SiCH₃), 15.5 (CH₃), 18.5 (CH₃CHCH₃), 18.8 (CH₃CHCH₃), 21.2 (CH₃CCH₃), 21.7 (CH₃CCH₃), 25.1 (CH₃ CCH₃), 33.7 (CH₂C₆H₄Br), 34.5 (CH₃ CHCH₃), 48.6 (SiCH), 53.0 (CHCH₃), 60.3 (CHNH), 113.9 (oCH^NPh), 117.9 (pCH^NPh), 117.4 (CH^Ar- C₆H₄OPh), 118.0 (CH^Ar-C₆H₄OPh), 120.3 (C ^Ar-C₆H₄Br), 122.0 (CH^Ar-C₆H₄OPh), 123.2 (CH^Ar-C₆H₄OPh), 129.2 (mCH^NPh), 129.4 (CH^Ar-C₆H₄OPh), 129.9 (CH^Ar-C₆H₄OPh), 130.0 (CH^Ar-C₆H₄OPh), 131.1 (CH^Ar-C₆H₄Br), 131.6 (CH^Ar-C₆H₄Br), 141.0 (C ^Ar-C₆H₄Br), 143.6 (C ^Ar-C₆H₄OPh), 157.3 (C ^Ar-C₆H₄OPh), 157.5 (C ^Ar-C₆H₄OPh), 147.0 (C ^NPh), 211.4 (C=O) ppm. IR-Spektrum (CHCl₃) ≙ = 3413 (m), 3052 (m), 3020 (m), 2961 (s), 2870 (m), 2597 (w), 2402 (w), 1933 (w), 1781 (w), 1673 (s), 1602 (s), 1585 (s), 1505 (s), 1488 (s), 1467 (m), 1457 (m), 1443 (s), 1406 (m), 1392 (m), 1379 (m), 1339 (m), 1316 (m), 1246 (m), 1214 (s), 1190 (m), 1164 (m), 1154 (m), 1120 (m), 1073 (s), 1056 (m), 1033 (w), 1025 (w), 999 (w), 974 (m), 936 (w), 907 (w), 872 (m), 861 (m), 848 (m), 834 (m), 814 (m), 692 (s), 668 (m), 614 (w), 568 (w), 519 (w), 492 (w) cm^-1. Massenspektrum (El, 70 eV) m/z (r. I. %) = 657 (1), 656 (1, M⁺), 655 (1), 276 (3), 275 (22), 274 (100), 104 (7), 77 (5), 75 (4), 73 (8). Elementaranalyse (C₃₈H₄₆NO₂SiBr, 656.777) berechnet:
C = 69.50; H = 7.06; N = 2.13;
gefunden:
C = 69.83; H = 6.78; N = 2.33. 3.4.10.6 (4S,2R,1S/R)-5-(4-tert-Butylphenyt)-4-[1,1-dimethyl-1-(1,1,2-trimethylpropyl)silyl]-2-methyl-1-phenyl-1-phenylamino-pentan-3-on (S,R,S/R)-21g
Nach AAV 11 werden 777 mg (1.8 mmol) (S,Z)-Silylenolether mit 327 mg (1.8 mmol) N-Benzylidenanilin und 0.25 ml (2.0 mmol) BF₃.Et₂O umgesetzt. Nach wässriger Aufarbeitung und Säulenchromatographie (Kieselgel, n-Pentan/Et₂O: 10/1) erhält man das Produkt als farbloses Öl. Die Trennung der Diastereomere gelingt nicht durch präparative HPLC.
Ausbeute: 729 mg (75% d. Th.)
Diastereomerenverhältnis: 80/20; anti/syn (NMR)
DC: R_f = 0.41 (n-Pentan/Et₂O: 10/1) ¹H-NMR-Spektrum (300 MHz, CDCl₃) δ = 0.03 (s, 3H, SiCH ₃), 0.11 (s, 3H, SiCH ₃), 0.79 (s, 3H, H ₃CCCH₃), 0.80 (d, 3H, J = 6.8, H ₃CCHCH₃), 0.81 (s, 3H, H₃CCCH ₃), 1.20 (d, 3H, J = 6.8, COCHCH ₃), 1.20 (s, 9H, C(CH ₃)₃), 1.56 (sept, 1H, J = 6.8, H₃CCHCH₃), 2.61 (m, 2H, CH ₂), 2.93 (qd, 1H, J = 6.8/3.8, COCHCH₃), 3.25 (dd, 1H, J = 11.8/2.5, SiCH), 3.98 (s, 1H, NH), 4.27 (m, 1H, NHCH), 6.27 (d, 2H, J = 7.4 oCH ^NPh), 6.57 (t, 1H J = 7.4, pCH ^NPh), 6.90-7.40 (kB, 7H, CH^Ph, mCH ^NPh) ppm. ¹³C-NMR-Spektrum (75 MHz, CDCl₃) δ = -4.2 (SiCH₃), -2.2 (SiCH₃), 15.4 (COCHCH₃), 18.5 (H₃ CCHCH₃), 18.7 (H₃ CCHCH₃), 21.0 (H₃ CCCH₃), 21.5 (H₃CCCH₃), 24.8 (H₃CCCH₃), 31.2 (C(CH₃)₃) 33.1 (CH₂), 34.1 (H₃CCHCH₃), 34.3 (C(CH₃)₃), 48.3 (SiCH), 53.3 (COCHCH₃), 59.9 (CHNH), 113.2 (oCH^NPh), 116.8 (pCH^NPh), 125.2 (oCH^Ph), 126.6 (pCH^Ph), 128.2 (mCH^NPh), 128.8 (mCH^NPh), 140.7 (C ^Ph), 146.8 (C ^NPh), 212.6 (C=O) ppm. IR-Spektrum (kapillar) ≙ = 3661 (w), 3420 (m), 3087 (m), 3055 (m), 3024 (m), 2961 (s), 2906 (s), 2869 (s), 2726 (w), 2599 (w), 2248 (w), 1911 (w), 1814 (w), 1673 (s), 1603 (s), 1512 (s), 1465 (s), 1452 (s), 1435 (m), 1412 (m), 1392 (w), 1378 (m), 1364 (m), 1319 (s), 1253 (s), 1231 (m), 1196 (m), 1182 (w), 1155 (w), 1124 (m), 1110 (m), 1079 (s), 1054 (m), 1030 (m), 998 (w), 972 (m), 910 (m), 865 (m), 835 (s), 814 (s), 795 (m), 768 (m), 747 (s), 734 (s), 702 (s), 692 (s), 671 (m), 649 (w) cm^-1. Massenspektrum (El, 70 eV) m/z (r. I. %) = 541 (1, M⁺), 364 (27), 363 (65), 307 (12), 306 (9), 301 (11), 289 (10), 277 (8), 276 (18), 275 (64), 245 (8), 231 (8), 218 (12), 217 (8), 203 (40), 201 (31), 199 (8), 192 (17), 191 (95), 183 (12), 182 (79), 181 (80), 180 (91), 176 (8), 175 (9), 159 (8), 148 (28), 147 (19), 145 (21), 141 (9), 132 (12), 131 (23), 129 (9), 119 (8), 117 (30), 115 (14), 111 (8), 105 (12), 306 (9), 301 (11), 289 (10), 277 (8), 276 (18), 275 (64), 245 (8), 231 (8), 218 (12), 217 (8), 104 (14), 97 (10), 93 (28), 91 (21), 85 (15), 84 (14), 78 (9), 77 (45), 76 (12), 75 (100), 73 (41), 71 (15), 69 (12), 66 (8), 65 (7), 59 (12), 57 (68), 55 (17), 51 (14). Elementaranalyse (C₃₆H₅₁NOSi, 541.880) berechnet:
C = 79.80; H = 9.49; N = 2.59;
gefunden:
C = 79.86; H = 9.55; N = 2.47. 3.4.11 α'-Siylierte N-alkoxycarbonylierte α,β-syn-disubstituierte β-Aminoketone 3.4.11.1 (4S,2R,1R)-{5-(4-Bromphenyl)-4-[1,1-dimethyl-1-(1,1,2-trimethylpropyl)- silyl]-2-methyl-3-oxo-1-phenyl-pentyl}carbamidsäure-tert-butylester (S,R,R)-36a
Nach AAV 12 werden 383 mg (1.0 mmol) α-Silylketon mit 542 mg (1.5 mmol) Carbamat umgesetzt. Nach wässriger Aufarbeitung, säulenchromatographischer Vorreinigung (Kieselgel, n-Pentan/Et₂O: 4/1) und präparativer HPLC erhält man das Produkt als farblosen Schaum.
Ausbeute: 529 mg (90% d. Th.)
Diastereomerenverhältnis: 93/4/3 (NMR)
DC: R_f = 0.39 (n-Pentan/Et₂O: 4 : 1)
Diastereomerenüberschuss: syn; de ≥ 96% (NMR)
Drehwert: [α] 25|D = -115.8 (CHCl₃, c = 1.05) ¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃) δ = 0.05 (s, 3H, SiCH ₃), 0.18 (s, 3H, SiCH ₃), 0.90 (d, 3H, J = 6.9, CHCH ₃), 0.95 (d, 3H, J = 6.9, CH ₃CHCH₃), 0.96 (s, 3H, CH ₃CCH₃), 0.97 (d, 3H, J = 6.9, CH₃CHCH ₃), 1.01 (s, 3H, CH₃CCH ₃), 1.41 (s, 9H, OC(CH₃)₃), 1.79 (sept, 1H, J = 6.9, CH₃CHCH₃), 2.70-3.35 (kB, 4H, CH ₂, SiCH, CHCH₃), 4.53 (m, 1H, CHNH), 4.76 (d, 1H, NH), 6.90 (m, 2H, oCH ^Ph), 7.00-7.38 (kB, 7H, CH ^Ar-C₆H₄Br, m/pCH ^Ph) ppm. ¹³C-NMR-Spektrum (100 MHz, CDCl₃) δ = -4.3 (SiCH₃), -2.5 (SiCH₃), 9.9 (CH₃), 18.5 (CH₃CHCH₃), 18.8 (CH₃CHCH₃), 21.1 (CH₃CCH₃), 21.6 (CH₃CCH₃), 25.0 (CH₃ CCH₃), 28.4 (OC(CH₃)₃), 33.2 (CH₂), 34.4 (CH₃ CHCH₃), 47.5 (SiCH), 51.5 (CHCH₃), 55.2 (CHNH), 79.4 (OC(CH₃)₃), 120.0 (C ^Ar- C₆H₄Br), 126.1 (pCH^Ph), 126.8 (oCH^Ph), 128.0 (mCH^Ph), 130.0 (CH^Ar-C₆H₄Br), 131.4 (CH^Ar-C₆H₄Br), 139.9 (C ^Ph), 141.0 (C ^Ar-C₆H₄Br), 155.6 (OC=O), 211.8 (C=O) ppm. IR-Spektrum (KBr-Pressing) ≙ = 3440 (m), 3063 (w) 2965 (s), 2872 (m), 1893 (w), 1710 (s), 1686 (s), 1603 (w), 1589 (w), 1489 (s), 1456 (m), 1391 (m), 1379 (s), 1367 (s), 1310 (m), 1254 (m), 1218 (m), 1168 (s), 1109 (m), 1074 (m), 1032 (m), 1012 (m), 979 (m), 937 (w), 916 (w), 896 (w), 873 (w), 856 (m), 834 (m), 815 (s), 758 (s), 701 (m), 686 (w), 668 (m), 610 (w), 587 (w), 512 (w), 480 (w), 463 (w) cm^-1. Massenspektrum (Cl, Isobutan) m/z (r. I. %) = 591 (10), 590 (99, M⁺ + 1), 589 (39), 588 (93), 536 (9), 535 (32), 534 (100), 533 (34), 532 (94), 528 (8), 526 (7), 510 (15), 491 (6), 490 (19), 488 (20), 454 (6), 448 (8), 446 (7), 410 (11), 385 (6), 383 (7), 305 (5), 206 (26), 150 (8), 106 (18). Elementaranalyse (C₃₁H₄₆NO₃SiBr, 588.699) berechnet:
C = 63.25; H = 7.88; N = 2.38;
gefunden:
C = 63.12; H = 8.17; N = 2.38. 3.4.11.2 (4S,2R,1R)-{5-(4-tert-Butylphenyl)-4-[1,1-dimethyl-1-(1,1,2-trimethylpropyl)silyl]-2-methyl-3-oxo-1-phenyl-pentyl}carbamidsäure-teri butylester (S,R,R)-36b
Nach AAV 12 werden 400 mg (1.1 mmol) α-Silylketon mit 601 mg (1.7 mmol) Carbamat umgesetzt. Nach wässriger Aufarbeitung, säulenchromatographischer Vorreinigung (Kieselgel, n-Pentan/Et₂O: 4/1) und präparativer HPLC erhält man das Produkt als farblosen Schaum.
Ausbeute: 553 mg (88% d. Th.)
Diastereomerenverhältnis: 92/5/3 (NMR)
DC: R_f = 0.41 (n-Pentan/Et₂O: 4 : 1)
Diastereomerenüberschuss: syn; de ≥ 96% (NMR)
Drehwert: [α] 26|D = -80.2 (CHCl₃, c = 1.15) ¹H-NMR-Spektrum (300 MHz, CDCl₃) δ = 0.06 (s, 3H, SiCH ₃), 0.18 (s, 3H, SiCH ₃), 0.83 (d, 3H, J = 6.9, CHCH ₃), 0.93 (d, 3H, J = 6.9, CH ₃CHCH₃), 0.94 (s, 3H, CH ₃CCH₃), 0.95 (d, 3H, J = 6.9, CH₃CHCH ₃), 0.99 (s, 3H, CH₃CCH ₃), 1.26 (s, 9H, C(CH ₃)₃), 1.46 (s, 9H, OC(CH ₃)₃), 1.79 (sept, 1H, J = 6.9, CH₃CHCH₃), 2.70-3.30 (kB, 4H, CH ₂, SiCH, CHCH₃), 4.52 (dd, 1H, J = 6.6/4.4, CHNH), 4.77 (d, 1H, J = 6.6, NH), 6.68 (m, 2H, OCH ^Ph), 7.11-7.33 (kB, 7H, CH ^Ar- C₆H₄C(CH₃)₃), m/pCH ^Ph) ppm. ¹³C-NMR-Spektrum (75 MHz, CDCl₃) δ = -4.3 (SiCH₃), -2.4 (SiCH₃), 11.5 (CH₃), 18.5 (CH₃CHCH₃), 18.8 (CH₃CHCH₃), 21.1 (CH₃CCH₃), 21.6 (CH₃CCH₃), 25.0 (CH₃ CCH₃), 28.5 (OC(CH₃)₃), 31.3 (C(CH₃)₃), 33.5 (CH₂), 34.3 (CH₃ CHCH₃), 34.5 (C(CH₃)₃), 48.9 (SiCH), 51.3 (CHCH₃), 56.3 (CHNH), 79.3 (OC(CH₃)₃), 125.5 (CH^Ar-C₆H₄C(CH₃)₃), 126.9 (pCH^Ph), 127.0 (OCH^Ph), 128.0 (mCH^Ph), 128.3 (CH^Ar-C₆H₄C(CH₃)₃), 139.4 (C ^Ar-C₆H₄C(CH₃)₃), 139.5 (C ^Ph), 149.1 (C ^Ar- C₆H₄C(CH₃)₃), 154.7 (OC=O), 212.9 (C=O) ppm. IR-Spektrum (KBr-Pressling) ≙ = 3428 (m), 2964 (s), 2871 (s), 2283 (w), 1718 (s), 1686 (s), 1604 (w), 1561 (w), 1494 (s), 1459 (m), 1392 (m), 1379 (m), 1366 (s), 1312 (m), 1253 (s), 1170 (s), 1126 (m), 1082 (m), 1030 (m), 1004 (w), 977 (w), 875 (m), 860 (m), 834 (s), 814 (s), 759 (m), 702 (m), 672 (w), 614 (w), 594 (w), 563 (w), 459 (w) cm^-1. Massenspektrum (El, 70 eV) m/z (r. I. %) = 566 (1, M⁺), 509 (7), 508 (18), 492 (8), 426 (5), 425 (17), 424 (57), 380 (6), 366 (5), 364 (5), 363 (9), 369 (8), 359 (26), 331 (6), 293 (5), 292 (19), 275 (12), 248 (7), 208 (5), 207 (7), 206 (37), 151 (9), 150 (100), 147 (15), 107 (5), 106 (64), 75 (11), 73 (31), 57 (53). Elementaranalyse (C₃₅H₅₅NO₃Si, 565.912) berechnet:
C = 74.29; H = 9.80; N = 2.48;
gefunden:
C = 74.20; H = 10.20; N = 2.38. 3.4.11.3 (4S,2R,1R)-{Si(4-Methoxyphenyl)-4-[1,1-dimethyl-1-(1,1,2-trimethylpropyl)silyl]-2-meyhyl-3-oxo-1-phenyl-pentyl}carbamidsäure-tert-butylester (S,R,R)-36c
Nach AAV 12 werden 400 mg (1.2 mmol) α-Silylketon mit 650 mg (1.8 mmol) Carbamat umgesetzt. Nach wässriger Aufarbeitung, säulenchromatographischer Vorreinigung (Kieselgel, n-Pentan/Et₂O: 4/1) und präparativer HPLC erhält man das Produkt als farblosen Schaum.
Ausbeute: 608 mg (94% d. Th.)
Diastereomerenverhältnis: 92/4/4 (NMR)
DC: R_f = 0.38 (n-Pentan/Et₂O: 4/1)
Diastereomerenüberschuss: syn; de ≥ 96% (NMR)
Drehwert: [α] 24|D = -125.0 (CHCl₃, c = 1.00) ¹H-NMR-Spektrum (300 MHz, CDCl₃) δ = 0.03 (s, 3H, SiCH ₃), 0.18 (s, 3H, SiCH ₃), 0.83 (d, 3H, J = 6.9, CHCH ₃), 0.95 (d, 3H, J = 6.9, CH ₃CHCH₃), 0.96 (s, 3H, CH ₃CCH₃), 0.97 (d, 3H, J = 6.9, CH₃CHCH ₃), 1.01 (s, 3H, CH₃CCH ₃), 1.40 (s, 9H, OC(CH ₃)₃), 1.79 (sept, 1H, J = 6.9, CH₃CHCH₃), 2.70-3.30 (kB, 4H, CH ₂, SiCH, CHCH₃), 3.73 (s, 3H, OCH ₃), 4.47 (m, 1H, CHNH), 4.78 (m, 1H, NH), 6.75-7.30 (kB, 9H, CH ^Ar-C₆H₄COCH₃, CH ^Ph) ppm. ¹³C-NMR-Spektrum (75 MHz, CDCl₃) δ = -4.4 (SiCH₃), -2.5 (SiCH₃), 10.3 (CH₃), 18.5 (CH₃CHCH₃), 18.8 (CH₃CHCH₃), 21.1 (CH₃CCH₃), 21.6 (CH₃CCH₃), 25.0 (CH₃ CCH₃), 28.4 (OC(CH₃)₃), 33.1 (CH₂), 34.5 (CH₃ CHCH₃), 48.5 (SiCH), 51.6 (CHCH₃), 55.1 (OCH₃), 55.5 (CHNH), 79.3 (OC(CH₃)₃), 114.0 (CH^Ar-C₆H₄OCH₃), 126.6 (pCH^Ph), 126.9 (oCH^Ph), 128.1 (mCH^Ph), 129.4 (CH^Ar- C₆H₄OCH₃), 134.4 (C ^Ph), 13.9 (C ^Ar-C₆H₄OCH₃), 154.6 (OC=O), 157.9 (C ^Ar-C₆H₄OCH₃), 212.6 (C=O) ppm. IR-Spektrum (CHCl₃) ≙ = 3431 (m), 3063 (w), 2962 (s), 2870 (m), 2835 (m), 2599 (w), 2487 (w), 1878 (w), 1714 (s), 1684 (s), 1610 (m), 1584 (w), 1511 (s), 1455 (s), 1391 (m), 1378 (m), 1366 (s), 1300 (m), 1249 (s), 1175 (s), 1113 (m), 1081 (m), 1038 (m), 999 (m), 977 (m), 915 (w), 896 (w), 873 (m), 856 (m), 815 (s), 757 (s), 701 (m), 685 (m), 667 (m), 619 (w), 595 (w), 523 (w), 487 (w) cm^-1. Massenspektrum (El, 70 eV) m/z (r. I. %) = 540 (1, M⁺), 482 (6), 398 (16), 396 (5), 333 (17), 305 (8), 292 (9), 249 (10), 248 (7), 207 (5), 206 (25), 191 (5), 173 (12), 165 (8), 161 (7), 151 (10), 150 (96), 122 (5), 121 (58), 118 (13), 107 (9), 106 (100), 75 (18), 73 (52), 59 (6), 57 (50). HRMS Isotopenmuster, ¹²C₂₈ ¹H₄₀ ¹⁴N¹⁶O₄ ²⁸Si, (M⁺ - C(CH₃)₃) berechnet:
482.2726
gefunden:
482.2726 3.4.11.4 (4S,2R,1R)-{2-Benzyl-5-(4-bromphenyl)-4-[1,1-dimethyl-1-(1,1,2-trimethylpropyl)silyl]-3-oxo-1-phenyl-pentyl}carbamidsäure-tert-butylester (S,R,R)-36d
Nach AAV 12 werden 283 mg (0.6 mmol) α-Silylketon mit 330 mg (0.9 mmol) Carbamat umgesetzt. Nach wässriger Aufarbeitung, säulenchromatographischer Vorreinigung (Kieselgel, n-Pentan/Et₂O: 4/1) und präparativer HPLC erhält man das Produkt als farblosen Schaum.
Ausbeute: 405 mg (95% d. Th.)
Diastereomerenverhältnis: 92/5/3 (NMR)
DC: R_f = 0.27 (n-Pentan/Et₂O: 6 : 1)
Diastereomerenüberschuss: syn; de ≥ 96% (NMR)
Drehwert: [α] 26|D = -61.0 (CHCl₃, c = 1.05) ¹H-NMR-Spektrum (300 MHz, CDCl₃) δ = -2.3 (s, 3H, SiCH ₃), 0.06 (s, 3H, SiCH ₃), 0.85 (s, 3H, CH ₃CCH₃), 0.89 (d, 3H, J = 6.9, CH ₃CHCH₃), 0.92 (d, 3H, J = 6.9, CH₃CHCH ₃), 0.95 (s, 3H, CH₃CCH ₃), 1.45 (s, 9H, C(CH ₃)₃), 1.75 (sept, 1H, J = 6.9, CH₃CHCH₃), 2.38 (dd, 1H, J = 6.3, CHHPh), 2.75-3.40 (kB, 5H, CH ₂C₆H₄Br, SiCH, CHHPh, CHCHNH), 4.43 (m, 1H, CHNH), 4.74 (m, 1H, NH), 6.80-7.40 (kB, 14H, CH ^Ar-C₆H₄Br, CH ^Ar-CH₂Ph, CH ^Ph) ppm. ¹³C-NMR-Spektrum (75 MHz, CDCl₃) δ = -3.8 (SiCH₃), -2.3 (SiCH₃), 18.6 (CH₃CHCH₃), 19.2 (CH₃CHCH₃), 21.2 (CH₃CCH₃), 22.1 (CH₃CCH₃), 25.4 (CH₃ CCH₃), 28.9 (OC(CH₃)₃), 31.6 (CH₂Ph), 33.6 (CH₂C₆H₄Br), 34.7 (CH₃ CHCH₃), 48.3 (SiCH), 56.4 (CHCH₂Ph), 57.6 (CHNH), 80.1 (OC(CH₃)₃), 120.5 (C ^Ar-C₆H₄Br), 126.5 (CH^Ph), 127.2 (CH^Ph), 127.8 (CH^Ph), 128.7 (CH^Ar-CH₂Ph), 128.7 (CH^Ar-CH₂Ph), 129.6 (CH^Ar-CH₂Ph), 131.1 (CH^Ar-C₆H₄Br), 131.8 (CH^Ar-C₆H₄Br), 139.3 (C ^Ar-CH₂Ph), 139.5 (C ^Ph) 141.4 (C ^Ar-C₆H₄Br), 154.7 (OC=O), 211.0 (C=O) ppm. IR-Spektrum (KBr-Pressling) ≙ = 3841 (w), 3677 (w), 3651 (w), 3441 (m), 3063 (m), 3028 (m), 2963 (s), 2869 (m), 2188 (w), 1716 (s), 1685 (s), 1603 (m), 1561 (w), 1489 (s), 1455 (s), 1391 (m), 1366 (s), 1307 (m), 1254 (s), 1165 (s), 1112 (m), 1074 (m), 1050 (m), 1012 (m), 977 (m), 910 (w), 872 (m), 855 (m), 833 (m), 814 (s), 754 (m), 700 (s), 611 (w), 555 (w), 499 (m) cm^-1. Massenspektrum (El, 70 eV) m/z (r. I. %) = 665 (1, M⁺), 524 (11), 525 (4), 523 (3), 522 (10), 373 (3), 292 (3), 208 (3), 207 (10), 206 (60), 171 (3), 169 (3), 151 (9), 150 (100), 107 (4), 106 (52), 91 (9), 74 (3), 75 (16), 73 (30), 59 (3), 57 (29). Elementaranalyse (C₃₇H₅₀NO₃SiBr, 664.797) berechnet:
C = 66.85; H = 7.58; N = 2.11;
gefunden:
C = 66.99; H = 7.45; N = 1.97. 3.4.11.5 (4S,2R,1R)-{5-(4-tert-Butylphenyl)-4-[1,1-dimethyl-1-(1,1,2-trimethylpropyl)silyl]-1-furan-2-yl-2-methyl-3-oxo-pentyl}carbamidsäure-tert-butylester (S,R,R)-36e
Nach AAV 12 werden 468 mg (1.3 mmol) α-Silylketon mit 702 mg (2.0 mmol) Carbamat umgesetzt. Nach wässriger Aufarbeitung, säulenchromatographischer Vorreinigung (Kieselgel, n-Pentan/Et₂O: 4/1) und präparativer HPLC erhält man das Produkt als farblosen Schaum.
Ausbeute: 656 mg (91% d. Th.)
Diastereomerenverhältnis: 92/5/3 (NMR)
DC: R_f = 0.70 (n-Pentan/Et₂O: 4/1)
Diastereomerenüberschuss: syn; de ≥ 96% (NMR)
Drehwert: [α] 24|D = -81.6 (CHCl₃, c = 0.50) ¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, C₆D₆) δ = 0.01 (s, 3H, SiCH ₃), 0.15 (s, 3H, SiCH ₃), 0.86 (s, 3H, CH ₃CCH₃), 0.87 (d, 3H, J = 6.9, CH ₃CHCH₃), 0.89 (d, 3H, J = 6.9, CH₃CHCH ₃), 0.91 (s, 3H, CH₃CCH ₃), 1.02 (d, 3H, J = 6.9, CHCH ₃), 1.25 (s, 9H, C(CH ₃)₃), 1.46 (s, 9H, OC(CH ₃)₃), 1.71 (sept, 1H, J = 6.9, CH₃CHCH₃), 2.83 (dd, 1H, J = 13.7/2.5, CHHC₆H₄C(CH₃)₃), 3.11 (m, 1H, CHCH₃), 3.24 (m, 1H, SiCH), 3.55 (dd, 1H, J = 13.5/10.7, CHHC₆H₄C(CH₃)₃), 4.34 (d, 1H, J = 8.5, NH), 5.10 (m, 1H, CHNH), 5.98 (m, 1H, CH ^Ar-C₄H₃O), 6.06 (m, 1H, CH ^Ar-C₄H₃O), 6.90-7.40 (kB, 5H, CH ^Ar-C₄H₃O, CH ^Ar-C₆H₄C(CH₃)₃) ppm. ¹³C-NMR-Spektrum (100 MHz, C₆D₆) δ = -4.2 (SiCH₃), -2.5 (SiCH₃), 12.7 (CH₃), 18.7 (CH₃CHCH₃), 18.9 (CH₃CHCH₃), 21.3 (CH₃CCH₃), 21.7 (CH₃CCH₃), 25.2 (CH₃ CCH₃), 28.5 (OC(CH₃)₃), 31.5 (C(CH₃)₃), 34.4 (CH₂), 34.4 (C(CH₃)₃), 34.7 (CH₃ CHCH₃), 49.5 (SiCH), 50.0 (CHCH₃), 52.1 (CHNH), 79.1 (OC(CH₃)₃), 108.3 (CH^Ar-C₄H₃O), 110.4 (CH^Ar-C₄H₃O), 125.7 (CH^Ar-C₆H₄C(CH₃)₃), 129.0 (CH^Ar-C₆H₄C(CH₃)₃), 140.2 (C ^Ar-C₆H₄C(CH₃)₃), 141.4 (CH^Ar-C₄H₃O), 148.9 (C ^Ar- C₆H₄C(CH₃)₃), 152.4 (C ^Ar-C₄H₃O), 154.7 (OC=O), 211.7 (C=O) ppm. IR-Spektrum (CHCl₃) ≙ = 3407 (m), 3120 (w), 3091 (w), 2963 (s), 2869 (m), 2721 (w), 2599 (w), 1906 (w), 1713 (s), 1685 (s), 1596 (w), 1494 (s), 1466 (m), 1410 (m), 1391 (m), 1378 (m), 1366 (s), 1310 (m), 1252 (s), 1234 (m), 1171 (s), 1124 (m), 1109 (m), 1082 (m), 1050 (m), 1009 (w), 974 (m), 932 (w), 913 (w), 884 (w), 870 (m), 861 (m), 833 (m), 813 (s), 758 (s), 668 (w), 612 (w), 598 (w), 564 (w), 517 (w), 487 (w) cm^-1. Massenspektrum (El, 70 eV) m/z (r. I. %) = 555 (3, M⁺), 499 (7), 414 (15), 370 (5), 359 (10), 331 (7), 297 (6), 282 (10), 275 (8), 198 (5), 196 (42), 147 (18), 143 (6), 141 (8), 140 (100), 118 (20), 108 (5), 96 (63), 75 (17), 73 (43), 59 (8), 57 (71). Elementaranalyse (C₃₃H₅₃NO₄Si, 555.876) berechnet:
C = 71.30; H = 9.61; N = 2.52;
gefunden:
C = 71.63; H = 10.06; N = 2.96. 3.4.11.6 (4S,2R,1R)-{5-(4-tert-Butylphenyl)-4-[1,1-dimethyl-1-(1,1,2-trimethylpropyl)silyl]-1-(4-methoxyphenyl)-2-methyl-3-oxo-pentyl}carbamidsäure-tert- butylester (S,R,R)-36f
Nach AAV 12 werden 432 mg (1.2 mmol) α-Silylketon mit 704 mg (1.8 mmol) Carbamat umgesetzt. Nach wässriger Aufarbeitung, säulenchromatographischer Vorreinigung (Kieselgel, n-Pentan/Et₂O: 4/1) und präparativer HPLC erhält man das Produkt als farblosen Schaum.
Ausbeute: 578 mg (81% d. Th.)
Diastereomerenverhältnis: 91/6/3 (NMR)
DC: R_f = 0.53 (n-Pentan/Et₂O: 4/1)
HPLC: 99%
Diastereomerenüberschuss: syn; de ≥ 96% (NMR, HPLC)
Drehwert: [α] 25|D = -94.0 (CHCl₃, c = 0.50)

¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, C₆D₆)

δ = 0.01 (s, 3H, SiCH ₃), 0.19 (s, 3H, SiCH ₃), 0.86 (s, 3H, CH ₃CCH₃), 0.87 (d, 3H, J = 6.9, CH ₃CHCH₃), 0.88 (d, 3H, J = 6.9, CHCH ₃), 0.91 (d, 3H, J = 6.9, CH₃CHCH ₃), 0.92 (s, 3H, CH₃CCH ₃), 1.26 (s, 9H, C(CH ₃)₃), 1.48 (s, 9H, OC(CH ₃)₃), 1.72 (sept, 1H, J = 6.9, CH₃CHCH₃), 2.91 (dd, 1H, J = 13.7/2.5, CHHC₆H₄C(CH₃)₃), 2.98 (m, 1H, CHCH₃), 3.30 (s, 3H, OCH ₃), 3.38 (m, 1H, SiCH), 3.58 (dd, 1H, J = 14.0/10.4, CHHC₆H₄C(CH₃)₃), 5.10 (dd, 1H, J = 6.9/4.4, CHNH), 4.34 (d, 1H, J = 6.9, NH), 6.60-7.40 (kB, 8H, CH ^Ar- C₆H₄OCH₃, CH ^Ar-C₆H₄C(CH₃)₃) ppm.

¹³C-NMR-Spektrum (100 MHz, C₆D₆)

δ = -4.0 (SiCH₃), -2.3 (SiCH₃), 12.7 (CH₃), 18.6 (CH₃CHCH₃), 18.9 (CH₃CHCH₃), 21.2 (CH₃CCH₃), 21.7 (CH₃CCH₃), 25.2 (CH₃ CCH₃), 28.6 (OC(CH₃)₃), 31.5 (C(CH₃)₃), 34.3 (CH₂), 34.5 (C(CH₃)₃), 34.7 (CH₃ CHCH₃), 49.1 (SiCH), 52.1 (CHCH₃), 54.7 (OCH₃), 56.3 (CHNH), 78.9 (OC(CH₃)₃), 113.3 (CH^Ar-C₆H₄OCH₃), 125.9 (CH^Ar-C₆H₄C(CH₃)₃), 128.6 (CH^Ar-C₆H₄OCH₃), 129.0 (CH^Ar-C₆H₄C(CH₃)₃), 132.4 (C ^Ar-C₆H₄OCH₃), 140.2 (C ^Ar- C₆H₄C(CH₃)₃), 149.2 (C ^Ar-C₆H₄C(CH₃)₃), 154.9 (OC=O), 159.1 (C ^Ar-C₆H₄OCH₃), 212.3 (C=O) ppm. IR-Spektrum (KBr-Pressling) ≙ = 3429 (m), 2963 (s), 2870 (m), 2836 (m), 2720 (w), 2599 (w), 2490 (w), 2345 (w), 2286 (w), 2061 (w), 1898 (w), 1717 (s), 1685 (s), 1614 (m), 1586 (w), 1513 (s), 1464 (s), 1391 (m), 1366 (s), 1302 (m), 1251 (s), 1169 (s), 1124 (m), 1082 (w), 1037 (m), 1001 (w), 975 (m), 936 (w), 875 (m), 860 (m), 814 (s), 771 (m), 708 (w), 684 (w), 672 (w), 612 (w), 588 (w), 565 (m), 517 (w), 461 (w) cm^-1. Massenspektrum (El, 70 eV) m/z (r. I. %) = 595 (1, M⁺), 494 (2), 331 (3), 322 (3), 275 (4), 237 (6), 236 (39), 181 (10), 180 (100), 198 (5), 148 (4), 147 (7), 137 (3), 136 (27), 121 (4), 118 (6), 109 (5), 97 (4), 85 (6), 83 (5), 75 (7), 73 (23), 71 (7), 69 (5), 59 (5), 57 (47), 55 (9). HRMS Isotopenmuster, ¹²C₃₆ ¹H₅₇ ¹⁴N¹⁶O₄ ²⁸Si, (M⁺) berechnet:
595.4056
gefunden:
595.4056 3.4.11.6 (4S,2R,1R)-{5-(4-tert Butylphenyl)-4-[1,1-dimethyl-1-(1,1,2-trimethylpropyl)silyl]-1-isopropyl-2-methyl-3-oxo-pentyl}carbamidsäure-tert-butylester (S,R,R)-36g
Nach AAV 12 werden 400 mg (1.1 mmol) α-Silylketon mit 601 mg (1.7 mmol) Carbamat umgesetzt. Nach wässriger Aufarbeitung, säulenchromatographischer Vorreinigung (Kieselgel, n-Pentan/Et₂O: 4/1) und präparativer HPLC erhält man das Produkt als farblosen Schaum.
Ausbeute: 539 mg (86% d. Th.)
Diastereomerenverhältnis: 84/10/6 (NMR)
DC: R_f = 0.27 (n-Pentan/Et₂O: 6/1)
Diastereomerenüberschuss: syn; de = 85% (NMR)
Drehwert: [α] 26|D = -68.6 (CHCl₃, c = 1.00) ¹H-NMR-Spektrum (300 MHz, CDCl₃) δ = 0.07 (s, 3H, SiCH ₃), 0.17 (s, 3H, SiCH ₃), 0.52 (d, 3H, J = 6.6, CH ₃CHCH₃), 0.65 (d, 3H, J = 6.6, CH₃CHCH ₃), 0.88-1.02 (kB, 15H, CH ₃CHCH ₃, CH ₃CCH ₃, CHCH₃), 1.22 (s, 9H, C(CH ₃)₃), 1.32 (sept, 1H, J = 6.6, CH₃CHCH₃), 1.78 (sept, 1H, J = 6.6, CH₃CHCH₃), 2.81 (dd, 1H, J = 13.5/11.3, CHHC₆H₄C(CH₃)₃), 3.02 (dd, 1H, J = 11.0/2.0, CHHC₆H₄C(CH₃)₃), 2.55-3.15 (kB, 3H, CHNH, CHCH₃, SiCH), 4.01 (d, 1H, J = 9.1, NH), 5.01 (d, 1H, J = 11.3, CHHPh), 5.02 (d, 1H, J = 11.3, CHHPh), 7.00-7.40 (kB, 9H, CH ^Ph, CH ^Ar-C₆H₄C(CH₃)₃) ppm. ¹³C-NMR-Spektrum (75 MHz, CDCl₃) δ = -4.3 (SiCH₃), -2.4 (SiCH₃), 12.1 (CH₃), 18.3 (CH₃CHCH₃), 18.4 (CH₃CHCH₃), 18.8 (CH₃CHCH₃), 20.7 (CH₃CHCH₃), 21.0 (CH₃CCH₃), 21.7 (CH₃CCH₃), 24.9 (CH₃ CCH₃), 28.6 (CH₃ CHCH₃), 31.3 (C(CH₃)₃), 33.6 (CH₂C₆H₄), 34.3 (C(CH₃)₃), 34.4 (CH₃ CHCH₃), 48.5 (SiCH), 49.8 (CHCH₃), 59.2 (CHNH), 66.4 (CH₂Ph), 125.4 (CH^Ar-C₆H₄C(CH₃)₃), 127.9 (CH^Ph), 128.4 (CH^Ar-C₆H₄C(CH₃)₃), 128.5 (CH^Ph), 128.6 (CH^Ph), 136.7 (C ^Ph), 139.4 (C ^Ar-C₆H₄C(CH₃)₃), 149.1 (C ^Ar-C₆H₄C(CH₃)₃), 155.9 (OC=O), 212.8 (C=O) ppm. IR-Spektrum (CHCl₃) ≙ = 3443 (w), 3402 (m), 3356 (w), 3090 (w), 3015 (m), 2963 (s), 2871 (m), 2402 (w), 1901 (w), 1716 (s), 1683 (s), 1587 (w), 1513 (s), 1466 (m), 1411 (m), 1391 (m), 1379 (m), 1366 (m), 1338 (m), 1305 (m), 1254 (s), 1218 (s), 1189 (m), 1121 (m), 1083 (m), 1027 (m), 975 (m), 953 (w), 873 (w), 858 (w), 834 (m), 815 (s), 758 (s), 697 (m), 668 (m), 614 (w), 592 (w), 565 (w) cm^-1. Massenspektrum (Cl, Isobutan) m/z (r. I. %) = 568 (38), 567 (100, M⁺ + 1), 481 (6), 460 (9), 458 (24), 433 (7), 147 (18), 91 (8), 85 (6). Elementaranalyse (C₃₅H₅₅NO₃Si, 565.912) berechnet:
C = 74.29; H = 9.80; N = 2.48;
gefunden:
C = 74.31; H = 9.96; N = 2.85. 3.4.11.8 (4S,2R,1R)-{1-Benzyl-5-(4-bromphenyl)-4-[1,1-dimethyl-1-(1,1,2-trimethyl- propyl)silyl]-2-methyl-3-oxo-pentyl}carbamidsäurebenzylester (S,R,R)-36h
Nach AAV 12 werden 383 mg (1.0 mmol) α-Silylketon mit 612 mg (1.5 mmol) Carbamat umgesetzt. Nach wässriger Aufarbeitung, säulenchromatographischer Vorreinigung (Kieselgel, n-Pentan/Et₂O: 4/1) und präparativer HPLC erhält man das Produkt als farblosen Schaum.
Ausbeute: 382 mg (60% d. Th.)
Diastereomerenverhältnis: 83/13/4 (NMR)
DC: R_f = 0.31 (n-Pentan/Et₂O: 4/1)
Diastereomerenüberschuss: syn; de ≥ 96% (NMR)
Drehwert: [α] 24|D = -191.2 (CHCl₃, c = 0.52)

¹H-NMR-Spektrum (300 MHz, CDCl₃)

δ = 0.04 (s, 3H, SiCH ₃), 0.12 (s, 3H, SiCH ₃), 0.85 (s, 3H, CH ₃CCH₃), 0.87 (d, 3H, J = 6.9, CH ₃CHCH₃), 0.89 (d, 3H, J = 6.9, CH₃CHCH ₃), 0.89 (s, 3H, CH₃CCH ₃), 1.09 (d, 3H, J = 6.9, CHCH ₃), 1.69 (sept, 1H, J = 6.9, CH₃CHCH₃), 2.08 (dd, 1H, J = 14.0/6.0, CHHPh), 2.60 (dd, 1H, J = 14.0/6.0, CHHPh), 2.67 (dd, 1H, J = 13.7/1.7, CHHC₆H₄Br), 2.82 (qd, 1H, J = 6.6/3.0, CHCH₃), 3.01 (dd, 1H, J = 12.1/1.7, SiCH), 3.22 (dd, 1H, J = 13.2 /12.1, CHHC₆H₄Br), 3.51 (m, 1H, CHNH), 3.99 (d, 1H, J = 7.2, NH), 5.04 (m, 2H, OCH ₂Ph), 6.90-7.50 (kB, 14H, CH ^Ar-C₆H₄Br, CH ^Ph, CH ^Ar-OCH₂Ph) ppm.

¹³C-NMR-Spektrum (75 MHz, CDCl₃)

δ = -4.8 (SiCH₃), -2.8 (SiCH₃), 11.2 (CH₃), 18.5 (CH₃CHCH₃), 18.7 (CH₃CHCH₃), 21.1 (CH₃CCH₃), 21.4 (CH₃CCH₃), 24.9 (CH₃ CCH₃), 33.0 (CH₂C₆H₄Br), 34.5 (CH₃ CHCH₃), 36.0 (CH₂Ph), 47.9 (SiCH), 49.0 (CHCH₃), 55.5 (CHNH), 66.5 (OCH₂Ph), 120.3 (C ^Ar- C₆H₄Br), 126.4 (CH^Ph), 127.9 (CH^Ar-OCH₂Ph), 123.1 (CH^Ph), 128.5 (CH^Ar-OCH₂Ph), 128.6 (CH^Ph), 128.8 (CH^Ar-OCH₂Ph), 130.8 (CH^Ar-C₆H₄Br), 131.6 (CH^Ar-C₆H₄Br), 136.4 (C ^Ph), 138.0 (C ^Ar-OCH₂Ph), 141.6 (C ^Ar-C₆H₄Br), 155.0 (OC=O), 212.3 (C=O) ppm. IR-Spektrum (CHCl₃) ≙ = 3419 (m), 3354 (w), 3086 (w), 3063 (w), 3028 (m), 2960 (s), 2869 (m), 1948 (w), 1892 (w), 1725 (s), 1682 (s), 1604 (w), 1587 (w), 1503 (s), 1465 (m), 1455 (m), 1404 (m), 1392 (m), 1335 (m), 1297 (m), 1253 (s), 1222 (s), 1114 (m), 1083 (s), 1044 (m), 1028 (m), 1012 (m), 980 (m), 937 (w), 912 (w), 872 (w), 856 (m), 834 (m), 833 (s), 813 (s), 756 (s), 699 (s), 667 (w), 610 (w), 575 (w), 521 (w), 458 (w) cm^-1. Massenspektrum (Cl, Isobutan) m/z (r. I. %) = 639 (14), 638 (31, M⁺ + 1), 637 (13), 636 (31), 586 (7), 584 (7), 559 (9), 585 (23), 531 (7), 530 (19), 529 (8), 528 (20), 450 (7), 148 (11), 147 (100), 108 (14), 107 (5), 105 (5), 91 (61). Elementaranalyse (C₃₅H₄₆NO₃SiBr, 636.734) berechnet:
C = 66.02; H = 7.28; N = 2.20;
gefunden:
C = 66.12; H = 7.18; N = 2.53. 3.4.11.9 (4S,2R,1R)-{5-(4-Methoxyphenyl)-4-[1,1-dimethyl-1-(1,1,2-trimethylpropyl)silyl]-2-methyl-3-oxo-1-(4-trifluoromethylphenyl)-pentyl]carbamidsäure-tert-butylester (S,R,R)-361
Nach AAV 12 werden 468 mg (1.4 mmol) α-Silylketon mit 900 mg (2.1 mmol) Carbamat umgesetzt. Nach wässriger Aufarbeitung, säulenchromatographischer Vorreinigung (Kieselgel, n-Pentan/Et₂O: 4/1) und präparativer HPLC erhält man das Produkt als farblosen Schaum.
Ausbeute: 739 mg (87% d. Th.)
Diastereomerenverhältnis: 74/23/3 (NMR)
DC: R_f = 0.26 (n-Pentan/Et₂O: 4/1)
Diastereomerenüberschuss: syn; de ≥ 96% (NMR)
Drehwert: [α] 26|D = -107.2 (CHCl₃, c = 1.03) ¹H-NMR-Spektrum (300 MHz, CDCl₃) δ = 0.03 (s, 3H, SiCH ₃), 0.19 (s, 3H, SiCH ₃), 0.82 (d, 3H, J = 6.9, CHCH ₃), 0.96 (s, 3H, CH ₃CCH₃), 0.97 (d, 3H, J = 6.9, CH ₃CHCH₃), 0.98 (d, 3H, J = 6.9, CH₃CHCH ₃), 1.03 (s, 3H, CH₃CCH ₃), 1.41 (s, 9H, OC(CH ₃)₃), 1.82 (sept, 1H, J = 6.9, CH₃CHCH₃), 2.60-3.30 (kB, 4H, CH ₂, SiCH, CHCH₃), 4.40 (m, 1H, CHNH), 4.87 (m, 1H, NH), 6.79 (d, 2H, J = 8.5, CH ^Ar-C₆H₄OCH₃), 7.00 (d, 2H, J = 8.2, CH ^Ar-C₆H₄CF₃), 7.10 (d, 2H, J = 8.5, CH ^Ar- C₆H₄OCH₃), 7.47 (d, 2H, J = 8.2, CH ^Ar-C₆H₄CF₃) ppm. ¹³C-NMR-Spektrum (75 MHz, CDCl₃) δ = -4.4 (SiCH₃), -2.6 (SiCH₃), 10.0 (CH₃), 18.5 (CH₃CHCH₃), 18.8 (CH₃CHCH₃), 21.1 (CH₃CCH₃), 21.6 (CH₃CCH₃), 25.1 (CH₃ CCH₃), 28.4 (OC(CH₃)₃), 33.3 (CH₂), 34.5 (CH₃ CHCH₃), 48.9 (SiCH), 51.6 (CHCH₃), 54.9 (CHNH), 55.1 (OCH₃), 79.7 (OC(CH₃)₃), 114.1 (CH^Ar-C₆H₄OCH₃), 125.1 (CH^Ar-C₆H₄CF₃), 125.2 (CH^Ar-C₆H₄CF₃), 126.8 (CF₃), 129.0 (C ^Ar-C₆H₄CF₃), 129.2 (CH^Ar-C₆H₄OCH₃), 134.4 (C ^Ar-C₆H₄CF₃), 144.4 (C ^Ar- C₆H₄OCH₃), 154.6 (OC=O), 158.0 (C ^Ar-C₆H₄OCH₃), 212.5 (C=O) ppm IR-Spektrum (KBr-Pressling) ≙ = 3427 (m), 2966 (m), 2838 (w), 1717 (s), 1687 (s), 1618 (m), 1585 (w), 1513 (s), 1467 (m), 1421 (m), 1368 (m), 1327 (s), 1302 (m), 1250 (s), 1166 (s), 1125 (s), 1069 (s), 1038 (m), 1018 (m), 978 (w), 852 (m), 814 (m), 777 (m), 687 (w), 670 (w), 615 (w), 522 (w) cm^-1. Massenspektrum (Cl, Isobutan) m/z (r. I. %) = 609 (40), 608 (100, M⁺ + 1), 594 (5), 554 (6), 553 (21), 552 (65), 550 (8), 546 (3), 534 (3), 508 (3), 466 (7), 335 (9), 218 (5). Elementaranalyse (C₃₃H₄₈NO₄SiF₃, 607.830) berechnet:
C = 65.21; H = 7.96; N = 2.30;
gefunden:
C = 65.11; H = 8.13; N = 2.32. 3.4.11.10 (4S,2R,1R)-{4-[1,1-Dimethyl-1-(1,1,2-trimethylpropyl)silyl]-2-methyl-3-oxo- 1-phenyl-heptyl}carbamidsäure-tert-butylester (S,R,R)-36j
Nach AAV 12 werden 512 mg (2.0 mmol) α-Silylketon mit 1.08 g (3.0 mmol) Carbamat umgesetzt. Nach wässriger Aufarbeitung, säulenchromatographischer Vorreinigung (Kieselgel, n-Pentan/Et₂O: 4/1) und präparativer HPLC erhält man das Produkt als farblosen Feststoff.
Ausbeute: 830 mg (90% d. Th.)
Diastereomerenverhältnis: 75/22/3 (NMR)
DC: R_f = 0.40 (n-Pentan/Et₂O: 4/1)
Schmelzpunkt: 84°C
Diastereomerenüberschuss: syn; de ≥ 96% (NMR)
Drehwert: [α] 24|D = -200.0 (CHCl₃, c = 1.02) ¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃) δ = 0.03 (s, 3H, SiCH ₃), 0.12 (s, 3H, SiCH ₃), 0.82 (d, 3H, J = 6.9, CHCH ₃), 0.90 (t, 3H, J = 7.4, CH₂CH ₃), 0.95 (s, 3H, CH ₃CCH₃), 0.99 (d, 3H, J = 6.9, CH ₃CHCH₃), 1.00 (d, 3H, J = 6.9, CH₃CHCH ₃), 1.01 (s, 3H, CH₃CCH ₃), 1.10-1.45 (kB, 3H, CH₃CH ₂CHH), 1.41 (s, 9H, OC(CH ₃)₃), 1.79 (sept, 1H, J = 6.9, CH₃CHCH₃), 2.09 (m, 1H, CH₃CH₂CHH), 2.85 (m, 1H, CHCH₃), 3.08 (m, H, SiCH), 5.00 (m, 1H, CHNH), 5.14 (m, 1H, NH), 7.24-7.40 (kB, 5H, CH ^Ph) ppm. ¹³C-NMR-Spektrum (100 MHz, CDCl₃) δ = -4.9 (SiCH₃), -2.0 (SiCH₃), 8.0 (CH₂ CH₃), 14.4 (CHCH₃), 18.5 (CH₃CHCH₃), 18.8 (CH₃CHCH₃), 20.9 (CH₃CCH₃), 21.5 (CH₃CCH₃), 23.5 (CH₂CH₃), 24.7 (CH₃ CCH₃), 28.2 (OC(CH3)₃), 30.6 (CH₂CO), 34.4 (CH₃ CHCH₃), 44.3 (SiCH), 52.3 (CHCH₃), 54.6 (CHNH), 79.4 (OC(CH₃)₃), 125.6 (pCH^Ph), 126.8 (oCH^Ph), 128.3 (mCH^Ph), 141.0 (CH^Ph), 154.7 (OC=O), 212.3 (C=O) ppm. IR-Spektrum (KBr-Pressling) ≙ = 3453 (m), 3335 (w), 2969 (s), 2931 (m), 2870 (m), 1719 (s), 1688 (s), 1604 (w), 1485 (s), 1392 (m), 1379 (m), 1368 (m), 1329 (w), 1313 (m), 1278 (m), 1253 (m), 1234 (m), 1160 (s), 1146 (s), 1129 (m), 1083 (m), 1052 (m), 1029 (m), 977 (m), 910 (w), 892 (m), 872 (m), 839 (m), 816 (s), 779 (m), 762 (m), 737 (m), 703 (m), 685 (w), 667 (w), 646 (w), 619 (w), 598 (w), 551 (w), 497 (w) cm^-1. Massenspektrum (Cl, Isobutan) m/z (r. I. %) = 463 (33), 462 (100, M⁺ + 1), 407 (8), 406 (26), 376 (6), 320 (8), 206 (4). Elementaranalyse (C₂₇H₄₇NO₃Si, 461.763) berechnet:
C = 70.23; H = 10.26; N = 3.03;
gefunden:
C = 70.23; H = 10.57; N = 2.93. 3.4.11.10 (4S,2S/R,1S/R)-(5-(4-tert-Butylphenyl)-4-[1,1-dimethyl-1-(1,1,2-trimethylpropyl)silyl]-2-methyl-3-oxo-1-pyridin-2-yl-pentyl}carbamidsäure-tert- butylester (S,S/R,S/R)-36k
Nach AAV 12 werden 396 mg (1.1 mmol) α-Silylketon mit 615 mg (1.7 mmol) Carbamat umgesetzt. Nach wässriger Aufarbeitung und säulenchromatographischer Reinigung (Kieselgel, n-Pentan/Et₂O: 4/1) erhält man das Produkt als farblosen Schaum. Die Diastereomere wurden nicht durch präparative HPLC getrennt.
Ausbeute: 485 mg (78% d. Th.)
DC: R_f = 0.45/0.28 (n-Pentan/Et₂O: 4/1)
Diastereomerenverhältnis: 71/29/3 (NMR)
Drehwert: [α] 24|D = -82.8 (CHCl₃, c = 0.57) ¹H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD₃)₂CO) δ = 0.09 (s, 3H, SiCH ₃), 0.18 (s, 3H, SiCH ₃), 0.90 (d, 3H, J = 6.9, CH ₃CHCH₃), 0.91 (s, 3H, CH ₃CCH₃), 0.92 (d, 3H, J = 6.9, CH₃CHCH ₃), 0.93 (s, 3H, CH₃CCH ₃), 0.94 (d, 3H, J = 6.9, CHCH ₃), 1.29 (s, 9H, C(CH ₃)₃), 1.42 (s, 9H, OC(CH ₃)₃), 1.77 (sept, 1H, J = 6.9, CH₃CHCH₃), 2.76 (dd, 1H, J = 13.7/2.5, CHHC₆H₄C(CH₃)₃), 2.82-3.36 (kB, 3H, SiCH, CHCH₃, CHHC₆H₄C(CH₃)₃), 4.84 (m, 1H, CHNH), 5.88 (m, 1H, NH), 7.00-7.70 (kB, 7H, CH ^Ar-C₅H₄N, CH ^Ar-C₆H₄C(CH₃)₃), 8.48 (d, 1H, J = 4.7, CH ^Ar-C₅H₄N) ppm. ¹³C-NMR-Spektrum (75 MHz, (CD₃)₂CO) δ = -4.3 (SiCH₃), -2.3 (SiCH₃), 11.1 (CH₃), 18.9 (CH₃CHCH₃), 19.1 (CH₃CHCH₃), 21.7 (CH₃CCH₃), 21.9 (CH₃CCH₃), 25.7 (CH₃ CCH₃), 28.6 (OC(CH₃)₃), 31.6 (C(CH₃)₃), 33.7 (CH₂C₆H₄), 34.8 (C(CH₃)₃), 35.1 (CH₃ CHCH₃), 47.0 (SiCH), 52.1 (CHCH₃), 55.1 (CHNH), 79.4 (OC(CH₃)₃), 122.6 (CH^Ar-C₅H₄N), 122.8 (CH^Ar-C₅H₄N), 126.0 (CH^Ar- C₆H₄C(CH₃)₃), 129.8 (CH^Ar-C₆H₄C(CH₃)₃), 136.7 (CH^Ar-C₅H₄N), 140.3 C ^Ar- C₆H₄C(CH₃)₃), 148.9 (CH^Ar-C₅H₄N), 149.6 (C ^Ar-C₆H₄C(CH₃)₃), 155.7 (OC=O), 157.0 (C ^Ar- C₅H₄N), 211.4 (C=O) ppm. IR-Spektrum (KBr-Pressling) ≙ = 3421 (m), 3055 (w), 2964 (s), 2869 (m), 2724 (w), 2372 (w), 2344 (w), 2035 (w), 1920 (w), 1847 (w), 1706 (s), 1637 (w), 1595 (m), 1572 (w), 1487 (s), 1436 (m), 1410 (w), 1391 (m), 1366 (s), 1317 (w), 1252 (m), 1238 (m), 1173 (s), 1126 (m), 1087 (w), 1047 (m), 1023 (m), 997 (w), 976 (m), 938 (w), 892 (w), 874 (m), 815 (s), 766 (m), 670 (m), 614 (w), 593 (w), 563 (w), 521 (w) cm^-1. Massenspektrum (El, 70 eV) m/z (r. I. %) = 566 (10, M⁺), 493 (5), 482 (16), 481 (45), 426 (10), 425 (30), 424 (9), 423 (30), 381 (6), 367 (14), 366 (5), 365 (18), 364 (62), 294 (6), 290 (6), 235 (13), 209 (5), 208 (39), 207 (11), 191 (6), 179 (8), 163 (11), 161 (5), 153 (5), 152 (53), 151 (59), 147 (19), 134 (5), 133 (13), 132 (7), 120 (13), 119 (5), 118 (10), 108 (9), 107 (100), 75 (27), 74 (9), 73 (78), 59 (11), 58 (5), 57 (96). HRMS Isotopenmuster, ¹²C₃₄ ¹H₅₄ ¹⁴N₂ ¹⁶O₃ ²⁸Si, (M⁺) berechnet:
566.3903
gefunden:
566.3902 3.4.11.11 (4S,2R)-{5-(4-Bromphenyl)-4-[1,1-dimethyl-1-(1,1,2-trimethylpropyl)silyl]- 2-methyl-3-oxo-pentyl}carbamidsäure-tert-butylester (S,R)-36l
Nach AAV 12 werden 306 mg (0.8 mmol) α-Silylketon mit 342 mg (1.2 mmol) Carbamat umgesetzt. Nach wässriger Aufarbeitung, säulenchromatographischer Vorreinigung (Kieselgel, n-Pentan/Et₂O: 4/1) und präparativer HPLC erhält man das Produkt als farblosen Schaum.
Ausbeute: 262 mg (64% d. Th.)
Diastereomerenverhältnis: 93/7; syn/anti (HPLC)
DC: R_f = 0.28 (n-Pentan/Et₂O: 4/1)
Diastereomerenüberschuss: de ≥ 99% (HPLC)
Drehwert: [α] 26|D = -112.3 (CHCl₃, c = 1.26) ¹H-NMR-Spektrum (300 MHz, CDCl₃) δ = 0.05 (s, 3H, SiCH ₃), 0.17 (s, 3H, SiCH ₃), 0.92 (d, 3H, J = 6.6, CHCH ₃), 0.94 (d, 3H, J = 6.6, CH ₃CHCH₃), 0.95 (d, 3H, J = 6.6, CH₃CHCH ₃), 0.96 (s, 3H, CH ₃CCH₃), 1.01 (s, 3H, CH₃CCH ₃), 1.42 (s, 9H, OC(CH ₃)₃), 1.79 (sept, 1H, J = 6.8, CH₃CHCH₃), 2.45-2.90 (kB, 4H, CH ₂NH, NH, CHHC₆H₄Br), 3.03 (m, 1H, SiCH), 3.20 (m, 1H, CHHC₆H₄Br), 3.35 (m, 1H, CHCH₃), 7.03 (d, 2H, J = 8.0, CH ^Ar-C₆H₄Br), 7.37 (d, 2H, J = 8.0, CH ^Ar-C₆H₄Br) ppm. ¹³C-NMR-Spektrum (75 MHz, CDCl₃) δ = -4.8 (SiCH₃), -3.0 (SiCH₃), 12.5 (CH₃), 18.6 (CH₃CHCH₃), 18.8 (CH₃CHCH₃), 21.2 (CH₃CCH₃), 21.5 (CH₃CCH₃), 25.0 (CH₃ CCH₃), 28.4 (OC(CH₃)₃), 33.5 (CH₂C₆H₄Br), 34.6 (CH₃ CHCH₃), 43.1 (CH₂NH), 47.6 (SiCH), 48.5 (CHCH₃), 79.1 (OC(CH₃)₃), 120.1 (C ^Ar-C₆H₄Br), 130.4 (CH^Ar-C₆H₄Br), 131.7 (CH^Ar-C₆H₄Br), 141.9 (C ^Ar-C₆H₄Br), 155.5 (OC=O), 213.8 (C=O) ppm. IR-Spektrum (CHCl₃) ≙ = 3433 (m), 3383 (m), 2966 (s), 2870 (m), 2723 (w), 2599 (w), 2400 (w), 2285 (w), 2024 (w), 1895 (w), 1713 (s), 1590 (w), 1505 (s), 1488 (s), 1458 (s), 1404 (m), 1391 (m), 1379 (m), 1366 (s), 1298 (m), 1253 (s), 1171 (s), 1111 (m), 1085 (m), 1072 (m), 1038 (m), 1012 (m), 976 (m), 931 (w), 918 (w), 901 (w), 870 (m), 850 (m), 834 (m), 815 (s), 758 (s), 685 (w), 667 (m), 610 (w), 579 (w), 522 (m) cm^-1. Massenspektrum (Cl, Isobutan) m/z (r. I. %) = 514 (36), 513 (100, M⁺ + 1), 498 (5), 459 (19), 458 (41), 457 (31), 456 (88), 455 (7), 436 (5), 435 (16), 434 (62), 426 (5), 414 (7), 412 (7), 379 (8), 378 (34), 372 (12), 370 (15), 335 (5), 334 (17), 292 (10), 288 (5). Elementaranalyse (C₂₅H₄₂NO₃SiBr, 512.601) berechnet:
C = 58.58; H = 8.26; N = 2.73;
gefunden:
C = 58.34; H = 8.58; N = 3.42. 3.4.12 α'-Silylierte N-alkoxycarbonylierte α,β-anti-disubstituierte β-Aminoketone 3.4.12.1 (4S,2R,1S)-{5-(4-Bromphenyl)-4-[1,1-dimethyl-1-(1,1,2-trimethylpropyl)- silyl]-2-methyl-3-oxo-1-phenyl-pentyl}carbamidsäure-tert-butylester (S,R,S)-37a
Nach AAV 13 werden 228 mg (0.5 mmol) (S,Z)-Silylenolether mit 199 mg (0.55 mmol) Carbamat umgesetzt. Nach wässriger Aufarbeitung und Säulenchromatographie (Kieselgel, n-Pentan/Et₂O: 4/1) erhält man das Produkt als farblosen Schaum.
Ausbeute: 265 mg (90% d. Th.)
DC: R_f = 0.56 (n-Pentan/Et₂O: 4/1)
Diastereomerenüberschuss: anti; de ≥ 96% (NMR)
Drehwert: [α] 24|D = -93.6 (CHCl₃, c = 0.50) ¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, (CD₃)₂CO) δ = 0.08 (s, 3H, SiCH ₃), 0.16 (s, 3H, SiCH ₃), 0.90 (d, 3H, J = 6.8, CHCH ₃), 0.91 (d, 3H, J = 6.9, CH ₃CHCH₃), 0.93 (d, 3H, J = 6.9, CH₃CHCH ₃), 0.94 (s, 3H, CH ₃CCH₃), 0.95 (s, 3H, CH₃CCH ₃), 1.40 (s, 9H, OC(CH ₃)₃), 1.77 (sept, 1H, J = 6.9, CH₃CHCH₃), 2.77 (m, 1H, CHHC₆H₄Br), 3.07 (qd, 1H, J = 6.9/3.3, CHCH₃), 3.13-3.24 (kB, 2H, CHHC₆H₄Br, SiCH), 4.70 (d, 1H, J = 8.3, CHNH), 6.00 (m, 1H, NH), 6.66 (m, 2H, oCH ^Ph), 7.10-7.47 (kB, 7H, CH ^Ar-C₆H₄Br, m/pCH ^Ph) ppm. ¹³C-NMR-Spektrum (100 MHz, (CD₃)₂CO) δ = -3.7 (SiCH₃), -2.0 (SiCH₃), 13.3 (CH₃), 18.9 (CH₃CHCH₃), 19.1 (CH₃CHCH₃), 21.5 (CH₃CCH₃), 21.8 (CH₃CCH₃), 25.7 (CH₃ CCH₃), 28.5 (OC(CH₃)₃), 33.7 (CH₂), 34.9 (CH₃ CHCH₃), 47.4 (SiCH), 53.1 (CHCH₃), 56.5 (CHNH), 79.1 (OC(CH₃)₃), 120.0 (C ^Ar- C₆H₄Br), 127.2 (pCH^Ph), 127.4 (oCH^Ph), 128.4 (mCH^Ph), 131.2 (CH^Ar-C₆H₄Br), 132.0 (CH^Ar-C₆H₄Br), 140.4 (C ^Ph), 142.1 (C ^Ar-C₆H₄Br), 155.6 (OC=O), 211.8 (C=O) ppm. IR-Spektrum (KBr-Pressling) ≙ = 3428 (m), 3272 (w), 3062 (w), 3028 (w), 2974 (s), 2870 (m), 2723 (w), 2599 (w), 2370 (w), 2286 (w), 1946 (w), 1891 (w), 1701 (s), 1604 (w), 1588 (w), 1488 (s), 1455 (m), 1391 (m), 1379 (s), 1365 (s), 1252 (s), 1170 (s), 1122 (m), 1106 (m), 1073 (m), 1044 (m), 1029 (m), 1011 (m), 972 (m), 928 (w), 873 (m), 854 (m), 834 (m), 815 (s), 760 (m), 700 (s), 668 (w), 609 (w), 577 (w), 526 (w), 510 (w), 466 (w) cm^-1. Massenspektrum (Cl, Isobutan) m/z (r. I. %) = 590 (100, M⁺ + 1), 589 (33), 588 (90), 534 (47), 533 (28), 532 (48), 529 (8), 526 (6), 512 (6), 511 (22), 510 (59), 504 (7), 502 (6), 491 (14), 490 (50), 489 (14), 488 (46), 454 (15), 447 (20), 446 (12), 411 (11), 410 (36), 368 (7), 305 (7), 206 (20), 150 (9), 106 (20). Elementaranalyse (C₃₁H₄₆NO₃SiBr, 588.699) berechnet:
C = 63.25; H = 7.88; N = 2.38;
gefunden:
C = 63.22; H = 7.75; N = 2.30. 3.4.12.2 (4S,2R,1S)-(5-(4-Bromphenyl)-4-[1,1-dimethyl-1-(1,1,2-trimethylpropyl)- silyl]-1-(4-methoxyphenyl)-2-methyl-3-oxo-pentyl}carbamidsäure-tert- butylester (S,R,S)-37b
Nach AAV 13 werden 228 mg (0.5 mmol) (S,Z)-Silylenolether mit 215 mg (0.55 mmol) Carbamat umgesetzt. Nach wässriger Aufarbeitung und Säulenchromatographie (Kieselgel, n-Pentan/Et₂O: 4/1) erhält man das Produkt als farblosen Schaum.
Ausbeute: 275 mg (89% d. Th.)
DC: R_f = 0.52 (n-Pentan/Et₂O: 4/1)
Diastereomerenüberschuss: anti; de ≥ 96% (NMR)
Drehwert: [α] 24|D = -102.4 (CHCl₃, c = 0.50) ¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, C₆D₆) δ = 0.02 (s, 3H, SiCH ₃), 0.07 (s, 3H, SiCH ₃), 0.81 (s, 3H, CH ₃CCH₃), 0.83 (d, 3H, J = 6.9, CH ₃CHCH₃), 0.84 (s, 3H, CH₃CCH ₃), 0.85 (d, 3H, J = 6.9, CH₃CHCH ₃), 1.10 (d, 3H, J = 6.9, CHCH ₃), 1.47 (s, 9H, OC(CH ₃)₃), 1.63 (sept, 1H, J = 6.9, CH₃CHCH₃), 2.53 (dd, 1H, J = 13.7/2.2, CHHC₆H₄Br), 2.95 (kB, 2H, SiCH, CHCH₃), 3.18 (dd, 1H, J = 13.7/11.3, CHHC₆H₄Br), 3.37 (s, 3H, OCH ₃), 4.91 (m, 1H, CHNH), 5.18 (m, 1H, NH), 6.40 (d, 2H, J = 8.5, CH ^Ar-C₆H₄OCH₃), 6.64 (d, 2H, J = 8.5, CH ^Ar-C₆H₄OCH₃), 6.87 (d, 2H, J = 8.2, CH ^Ar-C₆H₄Br), 7.26 (d, 2H, J = 8.2, CH ^Ar-C₆H₄Br) ppm. ¹³C-NMR-Spektrum (100 MHz, C₆D₆) δ = -4.0 (SiCH₃), -2.2 (SiCH₃), 13.7 (CH₃), 18.7 (CH₃CHCH₃), 18.9 (CH₃CHCH₃), 21.4 (CH₃CCH₃), 21.7 (CH₃CCH₃), 25.2 (CH₃ CCH₃), 28.4 (OC(CH₃)₃), 33.7 (CH₂), 34.6 (CH₃ CHCH₃), 47.3 (SiCH), 52.6 (CHCH₃), 54.7 (OCH₃), 56.0 (CHNH), 79.0 (OC(CH₃)₃), 113.7 (CH^Ar-C₆H₄OCH₃), 120.0 (C ^Ar-C₆H₄Br), 127.7 (CH^Ar-C₆H₄OCH₃), 131.2 (CH^Ar- C₆H₄Br), 131.6 (CH^Ar-C₆H₄Br), 133.1 (C ^Ar-C₆H₄OCH₃), 141.4 (C ^Ar-C₆H₄Br), 155.2 (OC=O), 158.7 (C ^Ar-C₆H₄OCH₃), 211.6 (C=O) ppm. IR-Spektrum (KBr-Pressling) ≙ = 3427 (m), 2963 (s), 2870 (m), 2836 (m), 2724 (m), 2599 (w), 2371 (w), 2286 (w), 2064 (w), 1891 (w), 1702 (s), 1631 (m), 1586 (w), 1560 (w), 1513 (s), 1488 (s), 1488 (m), 1404 (w), 1379 (m), 1366 (s), 1298 (m), 1250 (s), 1168 (s), 1107 (m), 1073 (m), 1037 (m), 1011 (m), 972 (m), 937 (w), 916 (w), 873 (m), 851 (m), 815 (s), 769 (m), 685 (w), 669 (w), 632 (w), 610 (w), 594 (w), 576 (w), 519 (w), 489 (w), 459 (w) cm^-1. Massenspektrum (El, 70 eV) m/z (r. I. %) = 618 (1, M⁺), 518 (3), 434 (3), 432 (3), 355 (3), 353 (3), 269 (3), 237 (6), 236 (44), 181 (9), 180 (100), 148 (3), 136 (24), 118 (6), 75 (5), 73 (15), 57 (15). Elementaranalyse (C₃₂H₄₈NO₄SiBr, 618.725) berechnet:
C = 62.12; H = 7.82; N = 2.26;
gefunden:
C = 61.96; H = 7.93; N = 1.98. 3.4.12.3 (4S,2R,1S)-{5-(4-Bromphenyl)-1-(4-tert butylphenyl)-4-[1,1-dimethyl-1- (1,1,2-trimethylpropyl)silyl]-2-methyl-3-oxo-pentyl}carbamidsäure-tert- butylester (S,R,S)-37c
Nach AAV 13 werden 228 mg (0.5 mmol) (S,Z)-Silylenolether mit 229 mg (0.55 mmol) Carbamat umgesetzt. Nach wässriger Aufarbeitung und Säulenchromatographie (Kieselgel, n-Pentan/Et₂O: 4/1) erhält man das Produkt als farblosen Schaum.
Ausbeute: 283 mg (88% d. Th.)
DC: R_f = 0.45 (n-Pentan/Et₂O: 4/1)
Diastereomerenüberschuss: anti; de ≥ 96% (NMR)
Drehwert: [α] 24|D = -104.0 (CHCl₃, c = 0.50) ¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, (CD₃)₂CO) δ = 0.08 (s, 3H, SiCH ₃), 0.15 (s, 3H, SiCH ₃), 0.90 (d, 3H, J = 6.9, CHCH ₃), 0.92 (d, 3H, J = 6.9, CH ₃CHCH₃), 0.93 (d, 3H, J = 6.9, CH₃CHCH ₃), 0.94 (s, 3H, CH ₃CCH₃), 0.96 (s, 3H, CH₃CCH ₃), 1.29 (s, 9H, C(CH ₃)₃), 1.41 (s, 9H, OC(CH ₃)₃), 1.75 (sept, 1H, J = 6.9, CH₃CHCH₃), 2.77 (dd, 1H, J = 13.9/2.2, CHHC₆H₄Br), 3.00-3.12 (kB, 2H, SiCH, CHCH₃), 3.18 (dd, 1H, J = 13.2/11.3, CHHC₆H₄Br), 4.71 (m, 1H, CHNH), 5.81 (d, 1H, J = 8.2, NH), 6.51 (d, 2H, J = 8.2, CH ^Ar-C₆H₄C(CH₃)₃), 7.13 (d, 2H, J = 8.5, CH ^Ar-C₆H₄Br), 7.17 (d, 2H, J = 8.2, CH ^Ar-C₆H₄C(CH₃)₃), 7.47 (d, 2H, J = 8.5, CH ^Ar-C₆H₄Br) ppm. ¹³C-NMR-Spektrum (100 MHz, (CD₃)₂CO) δ = -3.9 (SiCH₃), -2.0 (SiCH₃), 13.5 (CH₃), 18.9 (CH₃CHCH₃), 19.1 (CH₃CHCH₃), 21.6 (CH₃CCH₃), 21.8 (CH₃CCH₃), 25.7 (CH₃ CCH₃), 28.5 (OC(CH₃)₃), 31.6 (C(CH₃)₃), 33.7 (CH₂), 34.8 (C(CH₃)₃), 34.9 (CH₃ CHCH₃), 47.6 (SiCH), 53.2 (CHCH₃), 56.4 (CHNH), 79.1 (OC(CH₃)₃), 120.1 (C ^Ar-C₆H₄Br), 125.4 (CH^Ar-C₆H₄C(CH₃)₃), 127.0 (CH^Ar- C₆H₄C(CH₃)₃), 132.0 (CH^Ar-C₆H₄Br), 132.1 (CH^Ar-C₆H₄Br), 137.6 (C ^Ar-C₆H₄C(CH₃)₃), 142.3 (C ^Ar-C₆H₄Br), 149.7 (C ^Ar-C₆H₄C(CH₃)₃), 155.6 (OC=O), 211.9 (C=O) ppm. IR-Spektrum (KBr-Pressling) ≙ = 3428 (m), 2963 (s), 2869 (m), 2721 (w), 2599 (w), 1909 (w), 1721 (s), 1676 (s), 1609 (w), 1590 (w), 1488 (s), 1405 (w), 1391 (m), 1378 (m), 1365 (s), 1312 (w), 1252 (s), 1171 (s), 1122 (m), 1106 (m), 1073 (m), 1044 (m), 1012 (m), 972 (m), 936 (w), 918 (w), 873 (m), 852 (m), 835 (m), 815 (s), 768 (m), 716 (w), 686 (m), 668 (w), 630 (w), 610 (w), 580 (m), 522 (w), 497 (w) cm^-1. Massenspektrum (El, 70 eV) m/z (r. I. %) = 645 (1, M⁺), 504 (5), 502 (5), 460 (5), 458 (5), 263 (8), 262 (44), 207 (13), 206 (100), 163 (4), 162 (38), 147 (5), 118 (6), 75 (7), 73 (18), 57 (24). Elementaranalyse (C₃₅H₅₄NO₃SiBr, 644.802) berechnet:
C = 65.20; H = 8.44; N = 2.17;
gefunden:
C = 6522; H = 8.64; N = 1.87. 3.4.12.4 (4S,2R,1S)-{5-(4-Bromphenyl)-4-[1,1-dimethyl-1-(1,1,2-trimethylpropyl)- silyl]-2-methyl-3-oxo-1-p-tolyl-pentyl}carbamidsäure-tert-butylester (S,R,S)-37d
Nach AAV 13 werden 228 mg (0.5 mmol) (S,Z)-Silylenolether mit 206 mg (0.55 mmol) Carbamat umgesetzt. Nach wässriger Aufarbeitung und Säulenchromatographie (Kieselgel, n-Pentan/Et₂O: 4/1) erhält man das Produkt als farblosen Schaum.
Ausbeute: 277 mg (92% d. Th.)
DC: R_f = 0.56 (n-Pentan/Et₂O: 4/1)
Diastereomerenüberschuss: anti; de ≥ 96% (NMR)
Drehwert: [α] 24|D = -94.5 (CHCl₃, c = 0.50) ¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, (CD₃)₂CO) δ = 0.08 (s, 3H, SiCH ₃), 0.16 (s, 3H, SiCH ₃), 0.90 (d, 3H, J = 6.9, CH ₃CHCH₃), 0.91 (d, 3H, J = 6.9, CHCH ₃), 0.92 (d, 3H, J = 6.9, CH₃CHCH ₃), 0.94 (s, 3H, CH ₃CCH₃), 0.96 (s, 3H, CH₃CCH ₃), 1.40 (s, 9H, OC(CH ₃)₃), 1.77 (sept, 1H, J = 6.9, CH₃CHCH₃), 2.26 (s, 3H, C₆H₄CH ₃), 2.77 (dd, 1H, J = 13.5/2.5, CHHC₆H₄Br), 3.06 (qd, 1H, J = 6.9/3.5, CHCH₃), 3.13-3.26 (kB, 2H, CHHC₆H₄Br, SiCH), 4.68 (m, 1H, CHNH), 6.00 (d, 1H, J = 8.2, NH), 6.50 (d, 2H, J = 8.2, CH ^Ar-C₆H₄CH₃), 6.95 (d, 2H, J = 8.2, CH ^Ar-C₆H₄CH₃), 7.14 (d, 2H, J = 8.2, CH ^Ar-C₆H₄Br), 7.44 (d, 2H, J = 8.2, CH ^Ar-C₆H₄Br) ppm. ¹³C-NMR-Spektrum (100 MHz, (CD₃)₂CO) δ = -3.7 (SiCH₃), -2.0 (SiCH₃), 13.3 (CH₃), 18.9 (CH₃CHCH₃), 19.1 (CH₃ CHCH₃), 21.0 (C₆H₄ CH₃), 21.5 (CH₃CCH₃), 21.8 (CH₃CCH₃), 25.7 (CH₃ CCH₃), 28.5 (OC(CH₃)₃), 33.7 (CH₂), 34.9 (CH₃ CHCH₃), 47.4 (SiCH), 53.1 (CHCH₃), 56.5 (CHNH), 79.0 (OC(CH₃)₃), 120.1 (C ^Ar-C₆H₄Br), 127.4 (CH^Ar-C₆H₄CH₃), 129.1 (CH^Ar-C₆H₄CH₃), 131.9 (CH^Ar-C₆H₄Br), 132.0 (CH^Ar-C₆H₄Br), 136.6 (C ^Ar-C₆H₄CH₃), 137.5 (C ^Ar-C₆H₄CH₃), 142.2 (C ^Ar-C₆H₄Br), 155.6 (OC=O), 212.0 (C=O) ppm. IR-Spektrum (KBr-Pressling) ≙ = 3428 (m), 3275 (w), 2972 (s), 2871 (s), 2727 (w), 2599 (w), 2372 (w), 2344 (w), 2286 (w), 2024 (w), 1903 (w), 1719 (s), 1618 (w), 1604 (w), 1579 (w), 1489 (s), 1366 (s), 1252 (s), 1196 (s), 1107 (m), 1074 (m), 1044 (m), 1011 (m), 972 (m), 916 (w), 873 (m), 852 (m), 814 (s), 768 (m), 685 (m), 631 (w), 610 (w), 575 (w), 512 (w), 466 (w) cm^-1. Massenspektrum (El, 70 eV) m/z (r. I. %) = 603 (1, M⁺), 462 (7), 460 (7), 418 (6), 416 (5), 299 (4), 297 (4), 221 (7), 220 (40), 165 (10), 164 (100), 132 (4), 121 (5), 120 (57), 118 (11), 75 (13), 73 (32), 59 (5), 57 (38). Elementaranalyse (C₃₂H₄₈NO₃SiBr, 602.716) berechnet:
C = 63.77; H = 8.03; N = 2.32;
gefunden:
C = 63.85; H = 8.03; N = 2.17. 3.4.12.5 (4S,2R,1S)-{5-(4-Bromphenyl)-4-[1,1-dimethyl-1-(1,1,2-trimethylpropyl)- silyl]-1-furan-2-yl-2-methyl-3-oxo-pentyl}carbamidsäure-tert-butylester (S,R,S)-37e
Nach AAV 13 werden 228 mg (0.5 mmol) (S,Z)-Silylenolether mit 193 mg (0.55 mmol) Carbamat umgesetzt. Nach wässriger Aufarbeitung und Säulenchromatographie (Kieselgel, n-Pentan/Et₂O: 4/1) erhält man das Produkt als farblosen Schaum.
Ausbeute: 254 mg (88% d. Th.)
DC: R_f = 0.73 (n-Pentan/Et₂O: 4/1)
Diastereomerenüberschuss: anti; de ≥ 96% (NMR)
Drehwert: [α] 24|D = -96.0 (CHCl₃, c = 0.50) ¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, C₆D₆) δ = 0.02 (s, 3H, SiCH ₃), 0.08 (s, 3H, SiCH ₃), 0.85 (s, 3H, CH ₃CCH₃), 0.88 (d, 3H, J = 6.9, CH ₃CHCH₃), 0.89 (s, 3H, CH₃CCH ₃), 0.90 (d, 3H, J = 6.9, CH₃CHCH ₃), 1.09 (d, 3H, J = 6.9, CHCH ₃), 1.45 (s, 9H, OC(CH ₃)₃), 1.70 (sept, 1H, J = 6.9, CH₃CHCH₃), 2.48 (dd, 1H, J = 13.5/1.4, CHHC₆H₄Br), 2.98 (m, 1H, SiCH), 3.16 (qd, 1H, J = 6.9/2.5, CHCH₃), 3.22 (dd, 1H, J = 13.5/12.1, CHHC₆H₄Br), 4.78 (d, 1H, J = 9.1, NH), 4.97 (m, 1H, CHNH), 5.33 (m, 1H, CH ^Ar-C₄H₃O), 5.90 (m, 1H, CH ^Ar-C₄H₃O), 6.90-7.00 (kB, 3H, CH ^Ar-C₄H₃O, CH ^Ar-C₆H₄Br), 7.26 (d, 2H, J = 8.2, CH^Ar-C₆H₄Br) ppm. ¹³C-NMR-Spektrum (100 MHz, C₆D₆) δ = -4.4 (SiCH₃), -2.5 (SiCH₃), 12.3 (CH₃), 18.7 (CH₃CHCH₃), 18.9 (CH₃CHCH₃), 21.3 (CH₃CCH₃), 21.6 (CH₃CCH₃), 25.2 (CH₃ CCH₃), 28.3 (OC(CH₃)₃), 33.5 (CH₂), 34.6 (CH₃ CHCH₃), 47.1 (SiCH), 50.3 (CHCH₃), 51.3 (CHNH), 79.3 (OC(CH₃)₃), 106.9 (CH^Ar- C₄H₃O), 110.6 (CH^Ar-C₄H₃O), 120.0 (C ^Ar-C₆H₄Br), 131.2 (CH^Ar-C₆H₄Br), 131.5 (CH^Ar- C₆H₄Br), 141.1 (CH^Ar-C₄H₃O), 141.7 (C ^Ar-C₆H₄Br), 152.1 (C ^Ar-C₄H₃O), 155.1 (OC=O), 210.3 (C=O) ppm. IR-Spektrum (KBr-Pressling) ≙ = 3417 (m), 3119 (w), 2974 (s), 2870 (m), 2723 (w), 2599 (w), 2400 (w), 2286 (w), 2023 (w), 1894 (w), 1714 (s), 1678 (s), 1591 (w), 1488 (s), 1404 (m), 1391 (m), 1379 (m), 1367 (s), 1339 (m), 1314 (w), 1295 (w), 1253 (s), 1171 (s), 1124 (m), 1106 (m), 1074 (s), 1046 (m), 1011 (s), 974 (m), 936 (m), 914 (m), 871 (m), 857 (m), 813 (s), 758 (s), 686 (m), 667 (m), 627 (m), 610 (m), 597 (m), 574 (m), 523 (m), 495 (w), 463 (w) cm^-1. Massenspektrum (El, 70 eV) m/z (r. I. %) = 578 (6, M⁺), 523 (11), 521 (11), 439 (4), 437 (22), 436 (15), 394 (10), 392 (11), 377 (7), 375 (6), 355 (5), 353 (5), 320 (6), 319 (6), 299 (9), 296 (10), 268 (5), 197 (7), 196 (48), 170 (6), 143 (5), 141 (8), 140 (100), 118 (26), 107 (6), 97 (4), 96 (64), 85 (4), 81 (4), 75 (21), 73 (43), 59 (7), 57 (41). Elementaranalyse (C₂₉H₄₄NO₄SiBr, 578.660) berechnet:
C = 60.19; H = 7.66; N = 2.42;
gefunden:
C = 59.88; H = 7.61; N = 2.38. 3.4.12.6 (4S,2R,1S/R)-{5-(4-Bromphenyl)-1-[1,1-dimethyl-1-(1,1,2-trimethylpropyl)- silyl]-1-isopropyl-2-methyl-3-oxo-pentyl}carbamidsäurebenzylester (S,R,S/R)-37f
Nach AAV 13 werden 302 mg (0.66 mmol) (S,Z)-Silylenolether mit 264 mg (0.73 mmol) Carbamat umgesetzt. Nach wässriger Aufarbeitung und Säulenchromatographie (Kieselgel, n-Pentan/Et₂O: 4/1) erhält man das Produkt als farblosen Schaum. Die Diastereomere wurden nicht durch präparative HPLC getrennt.
Ausbeute: 310 mg (80% d. Th.)
DC: R_f = 0.36/0.50 (n-Pentan/Et₂O: 4/1)
Diastereomerenverhältnis: anti/syn; 55/45 (NMR)
Drehwert: [α] 24|D = -54.2 (CHCl₃, c = 0.50)

Überschussdiastereomer

¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃)

δ = 0.09 (s, 3H, SiCH ₃), 0.16 (s, 3H, SiCH ₃), 0.54 (d, 3H, J = 6.6, CH ₃CHCH₃), 0.50-1.05 (kB, 21H, CH ₃CHCH ₃, CH ₃CHCH ₃, CH ₃CCH ₃, CHCH ₃), 1.12 (sept, 1H, J = 6.6, CH₃CHCH₃), 1.76 (sept, 1H, J = 6.6, CH₃CHCH₃), 2.50-3.50 (kB, 5H, CHCH₃, SiCH, CH ₂C₆H₄Br, CHNH), 4.82 (d, 1H, J = 10.2, NH), 5.00 (m, 2H, CH ₂Ph), 7.00-7.40 (kB, 9H, CH ^Ph, CH ^Ar-C₆H₄Br) ppm. ¹³C-NMR-Spektrum (100 MHz, CDCl₃) δ = -4.2 (SiCH₃), -2.2 (SiCH₃), 14.5 (CH₃), 18.3 (CH₃CHCH₃), 18.8 (CH₃CHCH₃), 19.4 (CH₃CHCH₃), 20.4 (CH₃CHCH₃), 21.1 (CH₃CCH₃), 21.8 (CH₃CCH₃), 25.1 (CH₃ CCH₃), 30.2 (CH₃ CHCH₃), 33.2 (CH₂C₆H₄Br), 34.3 (CH₃ CHCH₃), 47.6 (SiCH), 48.4 (CHCH₃), 58.0 (CHNH), 66.3 (CH₂Ph), 119.7 (C ^Ar-C₆H₄Br), 127.5 (CH^Ph), 128.3 (CH^Ph), 128.4 (CH^Ph), 130.4 (CH^Ar-C₆H₄Br), 131.1 (CH^Ar-C₆H₄Br), 136.5 (C ^Ph), 141.1 (C ^Ar-C₆H₄Br), 155.6 (OC=O), 211.7 (C=O) ppm.

Unterschussdiastereomer

¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃)

δ = 0.08 (s, 3H, SiCH ₃), 0.18 (s, 3H, SiCH ₃), 0.50-1.05 (kB, 21H, CH ₃CHCH ₃, CH ₃CHCH ₃, CH ₃CCH ₃, CHCH ₃), 1.20 (sept, 1H, J = 6.6, CH₃CHCH₃), 1.76 (sept, 1H, J = 6.6, CH₃CHCH₃), 2.50-3.50 (kB, 5H, CHCH₃, SiCH, CH ₂C₆H₄Br, CHNH), 4.30 (d, 1H, J = 10.2, NH), 5.00 (m, 2H, CH ₂Ph), 7.00-7.40 (kB, 9H, CH ^Ph, CH ^Ar-C₆H₄Br) ppm. ¹³C-NMR-Spektrum (100 MHz, CDCl₃) δ = -4.0 (SiCH₃), -2.2 (SiCH₃), 11.3 (CH₃), 17.9 (CH₃CHCH₃), 18.4 (CH₃CHCH₃), 18.9 (CH₃CHCH₃), 20.2 (CH₃CHCH₃), 21.0 (CH₃CCH₃), 21.6 (CH₃CCH₃), 24.9 (CH₃ CCH₃), 30.1 (CH₃ CHCH₃), 33.9 (CH₂C₆H₄Br), 34.4 (CH₃ CHCH₃), 48.0 (SiCH), 49.0 (CHCH₃), 60.3 (CHNH), 66.4 (CH₂Ph), 120.0 (C ^Ar-C₆H₄Br), 127.6 (CH^Ph), 127.7 (CH^Ph), 130.4 (CH^Ph), 130.5 (CH^Ar-C₆H₄Br), 131.3 (CH^Ar-C₆H₄Br), 141.0 (C ^Ar-C₆H₄Br), 136.7 (C ^Ph), 156.4 (OC=O), 214.3 (C=O) ppm. IR-Spektrum (CHCl₃) ≙ = 3417 (w), 3353 (w), 3065 (w), 3016 (m), 2961 (s), 2872 (m), 2444 (w), 1891 (w), 1715 (s), 1682 (m), 1588 (w), 1511 (m), 1488 (m), 1466 (m), 1404 (w), 1390 (w), 1378 (m), 1332 (w), 1304 (m), 1253 (m), 1218 (s), 1107 (m), 1073 (m), 1028 (m), 1012 (m), 976 (m), 936 (w), 914 (w), 872 (w), 852 (m), 814 (s), 757 (s), 697 (m), 667 (m), 610 (w), 577 (w), 524 (w), 506 (w) cm^-1. Massenspektrum (Cl, Isobutan) m/z (r. I. %) = 590 (100, M⁺ + 1), 589 (39), 588 (96), 510 (17), 508 (8), 504 (6), 502 (6), 482 (7), 480 (6), 420 (5), 402 (5), 206 (7), 147 (7). Elementaranalyse (C₃₁H₄₆NO₃SiBr, 588.691) berechnet:
C = 63.25; H = 7.88; N = 2.38;
gefunden:
C = 62.95; H = 8.36; N = 2.18. 3.4.12.7 (4S,2R, 1S/R)-{5-(4-tert-Butylphenyl)-4-[1,1-dimethyl-1-(1,1,2-trimethylpropyl)silyl]-2-methyl-3-oxo-1-pyridin-2-yl-pentyl}carbamidsäure-tertbutylester (S,R,S/R)-37g
Nach AAV 13 werden 432 mg (1.00 mmol) (S,Z)-Silylenolether mit 398 mg (1.10 mmol) Carbamat umgesetzt. Nach wässriger Aufarbeitung und Säulenchromatographie (Kieselgel, n-Pentan/Et₂O: 4/1) erhält man das Produkt als farblosen Schaum. Die Diastereomere wurden nicht durch präparative HPLC getrennt.
Ausbeute: 198 mg (35% d. Th.)
DC: R_f = 0.45/0.28 (n-Pentan/Et₂O: 4/1)
HPLC: 97%
Diastereomerenverhältnis: anti/syn; 66/34 (NMR)
Drehwert: [α] 25|D = -72.7 (CHCl₃, c = 0.50)

Überschussdiastereomer

¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, (CDCl₃)

δ = 0.07 (s, 3H, SiCH ₃), 0.14 (s, 3H, SiCH ₃), 0.80-1.03 (kB, 15H, CH ₃CHCH ₃, CH ₃CCH ₃, CHCH ₃), 1.27 (s, 9H, C(CH ₃)₃), 1.48 (s, 9H, OC(CH ₃)₃), 1.79 (sept, 1H, J = 6.9, CH₃CHCH₃), 2.40-3.45 (kB, 4H, SiCH, CHCH₃, CH ₂), 4.69 (m, 1H, CHNH), 5.39 (m, 1H, NH), 6.95-7.30 (kB, 7H, CH ^Ar-C₅H₄N, CH ^Ar-C₆H₄C(CH₃)₃), 8.40 (d, 1H, J = 4.7, CH ^Ar-C₅H₄N) ppm. ¹³C-NMR-Spektrum (100 MHz, (CDCl₃) δ = -4.4 (SiCH₃), -2.5 (SiCH₃), 11.6 (CH₃), 18.6 (CH₃CHCH₃), 18.7 (CH₃CHCH₃), 21.2 (CH₃CCH₃), 21.4 (CH₃CCH₃), 25.1 (CH₃ CCH₃), 28.4 (OC(CH₃)₃), 31.4 (C(CH₃)₃), 32.9 (CH₂), 33.5 (C(CH₃)₃), 34.3 (CH₃ CHCH₃), 47.1 (SiCH), 51.1 (CHCH₃), 55.2 (CHNH), 79.1 (OC(CH₃)₃), 121.4 (CH^Ar-C₅H₄N), 121.6 (CH^Ar-C₅H₄N), 125.1 (CH^Ar-C₆H₄C(CH₃)₃), 128.8 (CH^Ar-C₆H₄C(CH₃)₃), 135.9 (CH^Ar-C₅H₄N), 139.4 (C ^Ar-C₆H₄C(CH₃)₃), 147.8 (CH^Ar- C₅H₄N), 148.7 (C ^Ar-C₆H₄C(CH₃)₃), 154.9 (OC=O), 156.7 (C ^Ar-C₅H₄N), 212.1 (C=O) ppm.

Unterchussdiastereomer

¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, (CDCl₃)

δ = 0.10 (s, 3H, SiCH ₃), 0.17 (s, 3H, SiCH ₃), 0.80-1.03 (kB, 15H, CH ₃CHCH ₃, CH ₃CCH ₃, CHCH ₃), 1.28 (s, 9H, C(CH ₃)₃), 1.48 (s, 9H, OC(CH ₃)₃), 1.85 (sept, 1H, J = 6.9, CH₃CHCH₃), 2.40-3.45 (kB, 4H, SiCH, CHCH₃, CH ₂), 4.69 (m, 1H, CHNH), 5.70 (m, 1H, NH), 6.95-7.30 (kB, 7H, CH ^Ar-C₅H₄N, CH ^Ar-C₆H₄C(CH₃)₃) 8.40 (d, 1H, J = 4.7, CH ^Ar-C₅H₄N) ppm. ¹³C-NMR-Spektrum (100 MHz, (CDCl₃) δ = -4.3 (SiCH₃), -2.3 (SiCH₃), 12.9 (CH₃), 18.4 (CH₃CHCH₃), 18.8 (CH₃CHCH₃), 21.1 (CH₃CCH₃), 21.7 (CH₃CCH₃), 24.6 (CH₃ CCH₃), 29.0 (OC(CH₃)₃), 31.3 (C(CH₃)₃), 32.9 (CH₂), 33.6 (C(CH₃)₃), 34.5 (CH₃ CHCH₃), 47.0 (SiCH), 51.0 (CHCH₃), 56.9 (CHNH), 79.1 (OC(CH₃)₃), 121.3 (CH^Ar-C₅H₄N), 121.5 (CH^Ar-C₅H₄N), 125.0 (CH^Ar-C₆H₄C(CH₃)₃), 128.6 (CH^Ar-C₆H₄C(CH₃)₃), 135.9 (CH^Ar-C₅H₄N), 139.6 (C ^Ar-C₆H₄C(CH₃)₃), 147.8 (CH^Ar- C₅H₄N), 149.0 (C ^Ar-C₆H₄C(CH₃)₃), 154.9 (OC=O), 156.7 (C ^Ar-C₅H₄N), 215.4 (C=O) ppm. IR-Spektrum (KBr-Pressling) ≙ = 3420 (m), 3055 (w), 2964 (s), 2870 (m), 2720 (w), 2599 (w), 1706 (s), 1637 (w), 1595 (m), 1572 (w), 1486 (s), 1472 (s), 1436 (m), 1411 (w), 1391 (m), 1366 (s), 1317 (w), 1252 (m), 1237 (m), 1173 (s), 1126 (m), 1087 (m), 1047 (m), 1023 (m), 997 (w), 976 (m), 921 (w), 892 (w), 874 (m), 855 (m), 815 (s), 766 (m), 750 (m), 686 (w), 670 (m), 614 (w), 592 (w), 563 (m), 519 (w), 491 (w) cm^-1. Massenspektrum (El, 70 eV) m/z (r. I. %) = 566 (18, M⁺), 493 (8), 483 (9), 482 (30), 481 (81), 426 (18), 425 (55), 424 (16), 423 (52), 381 (8), 367 (26), 366 (8), 365 (28), 364 (100), 294 (9), 290 (8), 235 (16), 209 (8), 208 (60), 207 (17), 179 (9), 163 (10), 161 (5), 152 (61), 151 (65), 147 (18), 133 (12), 120 (10), 118 (8), 107 (82), 75 (18), 73 (49), 59 (8), 57 (60). HRMS Isotopenmuster, ¹²C₃₄ ¹H₅₄ ¹⁴N₂ ¹⁶O₃ ²⁸Si, (M⁺) berechnet:
566.3903
gefunden:
566.3904 3.4.12.8 (4S,2R,1S/R)-{5-(4-tert-Butylphenyl)-4-[1,1-dimethyl-1-(1,1,2-trimethylpropyl)silyl]-2-methyl-3-oxo-1-phenyl-pentyl}carbamidsäure-tert- butylester (S,R,S/R)-37j
Nach AAV 13 werden 216 mg (0.50 mmol) (S,Z)-Silylenolether mit 193 mg (0.55 mmol) Carbamat umgesetzt. Nach wässriger Aufarbeitung und Säulenchromatographie (Kieselgel, n-Pentan/Et₂O: 4/1) erhält man das Produkt als farblosen Schaum. Die Diastereomere wurden nicht durch präparative HPLC getrennt.
Ausbeute: 509 mg (90% d. Th.)
DC: R_f = 0.48 (n-Pentan/Et₂O: 4/1)
Diastereomerenverhältnis: anti/syn; 95/5 (NMR)
Drehwert: [α] 24|D = -61.7 (CHCl₃, c = 1.20)

Überschussdiastereomer

¹H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD₃)₂CO)

δ = 0.05 (s, 3H, SiCH ₃), 0.15 (s, 3H, SiCH ₃), 0.70-1.00 (kB, 15H, CHCH ₃, CH ₃CHCH ₃, CH ₃CCH ₃), 1.32 (s, 9H, C(CH ₃)₃), 1.44 (s, 9H, OC(CH ₃)₃), 1.76 (sept, 1H, J = 6.9, CH₃CHCH₃), 2.70-3.30 (kB, 4H, CH ₂, SiCH, CHCH₃), 4.75 (m, 1H, CHNH), 5.83 (d, 1H, J = 6.6, NH), 6.52 (m, 2H, oCH ^Ph), 7.00-7.40 (kB, 7H, CH ^Ar-C₆H₄C(CH₃)₃), m/pCH ^Ph) ppm. ¹³C-NMR-Spektrum (75 MHz, (CD₃)₂CO) δ = -3.9 (SiCH₃), -2.1 (SiCH₃), 13.3 (CH₃), 18.9 (CH₃CHCH₃), 19.1 (CH₃CHCH₃), 21.6 (CH₃CCH₃), 21.8 (CH₃CCH₃), 25.6 (CH₃ CCH₃), 28.6 (OC(CH₃)₃), 31.7 (C(CH₃)₃), 33.9 (CH₂), 34.8 (CH₃ CHCH₃), 35.0 (C(CH₃)₃), 47.3 (SiCH), 53.7 (CHCH₃), 56.3 (CHNH), 79.1 (OC(CH₃)₃), 126.0 (CH^Ar-C₆H₄C(CH₃)₃), 127.2 (pCH^Ph), 127.6 (oCH^Ph), 128.6 (mCH^Ph), 129.7 (CH^Ar-C₆H₄C(CH₃)₃), 140.2 (C ^Ar-C₆H₄C(CH₃)₃), 140.7 (C ^Ph), 149.6 (C ^Ar- C₆H₄C(CH₃)₃), 155.8 (OC=O), 212.0 (C=O) ppm.

Unterschussdiastereomer

¹H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD₃)₂CO)

δ = 0.06 (s, 3H, SiCH ₃), 0.16 (s, 3H, SiCH ₃), 0.70-1.00 (kB, 15H, CHCH ₃, CH ₃CHCH ₃, CH ₃CCH ₃), 1.34 (s, 9H, C(CH ₃)₃), 1.46 (s, 9H, OC(CH ₃)₃), 1.77 (sept, 1H, J = 6.9, CH₃CHCH₃), 2.70-3.30 (kB, 4H, CH ₂, SiCH, CHCH₃), 4.75 (m, 1H, CHNH), 5.83 (d, 1H, J = 6.6, NH), 6.52 (m, 2H, oCH ^Ph), 7.00-7.40 (kB, 7H, CH ^Ar-C₆H₄C(CH₃)₃), m/pCH ^Ph) ppm. ¹³C-NMR-Spektrum (75 MHz, (CD₃)₂CO) δ = -4.3 (SiCH₃), -2.4 (SiCH₃), 11.4 (CH₃), 18.5 (CH₃CHCH₃), 19.2 (CH₃CHCH₃), 21.1 (CH₃CCH₃), 22.1 (CH₃CCH₃), 25.4 (CH₃ CCH₃), 28.5 (OC(CH₃)₃), 31.6 (C(CH₃)₃), 33.8 (CH₂), 34.7 (CH₃ CHCH₃), 35.1 (C(CH₃)₃), 47.7 (SiCH), 53.0 (CHCH₃), 57.1 (CHNH), 78.7 (OC(CH₃)₃), 125.7 (CH^Ar-C₆H₄C(CH₃)₃), 127.3 (pCH^Ph), 127.7 (oCH^Ph), 128.7 (mCH^Ph), 129.2 (CH^Ar-C₆H₄C(CH₃)₃), 140.3 (C ^Ar-C₆H₄C(CH₃)₃), 140.7 (C ^Ph), 149.6 (C ^Ar- C₆H₄C(CH₃)₃), 155.9 (OC=O), 214.1 (C=O) ppm. IR-Spektrum (KBr-Pressling) ≙ = 3425 (m), 3060 (w), 2964 (s), 2870 (m), 2723 (w), 2601 (w), 2373 (w), 2345 (w), 2286 (w), 2035 (w), 1946 (w), 1721 (s), 1638 (w), 1586 (w), 1511 (s), 1464 (m), 1366 (s), 1252 (s), 1172 (s), 1124 (m), 1084 (m), 1028 (m), 972 (m), 929 (w), 874 (m), 815 (s), 760 (m), 721 (w), 700 (m), 671 (w), 613 (w), 592 (w), 562 (w), 522 (w), 492 (w), 462 (w) cm^-1. Massenspektrum (Cl, Isobutan) m/z (r. I. %) = 568 (14), 567 (100, M⁺ + 1), 510 (12), 480 (7), 467 (5), 466 (12), 424 (10), 206 (6), 107 (16). Elementaranalyse (C₃₅H₅₅NO₃Si, 565.912) berechnet:
C = 74.29; H = 9.80; N = 2.48;
gefunden:
C = 74.27; H = 10.05; N = 2.39. 3.4.13 N-Phenylierte α,β-anti-disubstituierte β-Aminoketone 3.4.13.1 (2R,1S)-5-(4-Bromphenyl)-2-methyl-1-phenyl-1-phenylamino-pentan-3-on (R,S)-47b
Nach AAV 15 werden 282 mg (0.5 mmol) α'-silylierte Mannich-Base mit 0.75 ml (0.75 mmol) TBAF und 925 mg (25.0 mmol) Ammoniumfluorid umgesetzt. Das nach wässriger Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt wird durch Kristallisation aus n-Pentan bei -22°C gereinigt. Das Produkt ist ein farbloser Feststoff.
Ausbeute: 194 mg (92% d. Th.)
DC: R_f = 0.25 (n-Pentan/Et₂O: 4/1)
Schmelzpunkt: 115°C
Diastereomerenüberschuss: de ≥ 96% (NMR, HPLC)
Enantiomerenüberschuss: ee = 98% (HPLC)
Drehwert: [α] 27|D = -28.9 (CHCl₃, c = 1.02) ¹H-NMR-Spektrum (300 MHz, C₆D₆) δ = 0.88 (d, 3H, J = 6.9, COCHCH ₃), 1.87 (dt, 1H, J = 18.1/7.4, CHHCO), 2.10 (dt, 1H, J = 18.1/7.4, CHHCO), 2.47 (m, 2H, CH ₂C₆H₄Br), 2.59 (qd, 1H, J = 7.1/6.6, COCHCH₃), 4.32 (m, 1H, CHNH), 4.76 (m, 1H, NH), 6.40-7.20 (kB, 14H, CH ^Ph, CH ^NPh, CH ^Ar-C₆H₄Br) ppm. ¹³C-NMR-Spektrum (75 MHz, C₆D₆) δ = 15.2 (COCHCH₃), 28.6 (CH₂C₆H₄Br), 44.2 (CH₂CO), 52.5 (COCHCH₃), 60.8 (CHNH), 113.9 (oCH^NPh), 118.1 (pCH^NPh), 120.1 (C ^Ar-C₆H₄Br), 126.8 (pCH^Ph), 127.4 (oCH^Ph), 128.8 (mCH^NPh), 129.5 (mCH^Ph), 130.4 (CH^Ar-C₆H₄Br), 131.6 (CH^Ar-C₆H₄Br), 140.4 (C ^Ph), 142.0 (C ^Ar-C₆H₄Br), 147.3 (C ^NPh), 211.9 (C=O) ppm. IR-Spektrum (KBr-Pressling) ≙ = 3841 (w), 3577 (w), 3369 (m), 3025 (m), 2992 (w), 2975 (m), 2933 (m), 2904 (m), 2187 (w), 1696 (s), 1605 (s), 1510 (s), 1490 (s), 1454 (m), 1436 (m), 1405 (m), 1370 (m), 1314 (s), 1282 (m), 1254 (m), 1208 (m), 1182 (m), 1157 (w), 1136 (m), 1118 (w), 1075 (m), 1027 (w), 1012 (m), 1001 (m), 930 (w), 908 (w), 873 (m), 838 (w), 812 (m), 751 (s), 693 (s), 629 (w), 599 (w), 577 (w), 510 (m), 493 (m) cm^-1. Massenspektrum (El, 70 eV) m/z (r. I. %) = 422 (3, M⁺), 421 (3), 183 (15), 182 (100), 171 (3), 169 (3), 117 (3), 104 (8), 93 (3), 77 (10), 59 (3), 58 (20), 57 (3). Elementaranalyse (C₂₄H₂₄NOBr, 422.362) berechnet:
C = 68.25; H = 5.72; N = 3.32;
gefunden:
C = 67.96; H = 5.62; N = 3.26. 3.4.13.2 (2R,1S)-2,6-Dimethyl-1-phenyl-1-phenylamino-heptan-3-on (R,S)-47c
Nach AAV 15 werden 180 mg (0.4 mmol) α'-silylierte Mannich-Base mit 0.60 ml (0.6 mmol) TBAF und 740 mg (20.0 mmol) Ammoniumfluorid umgesetzt. Das nach wässriger Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt wird durch Kristallisation aus n-Pentan bei -22°C gereinigt. Das Produkt ist ein farbloser Feststoff.
Ausbeute: 119 mg (96% d. Th.)
DC: R_f = 0.30 (n-Pentan/Et₂O: 6/1)
Schmelzpunkt: 80°C
Diastereomerenüberschuss: de ≥ 96% (NMR, HPLC)
Enantiomerenüberschuss: ee ≥ 96% (HPLC)
Drehwert: [α] 27|D = -39.2 (CHCl₃, c = 0.73) ¹H-NMR-Spektrum (300 MHz, C₆D₆) δ = 0.67 (d, 6H, J = 6.6, H ₃CCHCH ₃), 1.00 (d, 3H, J = 6.8, COCHCH ₃), 1.15-1.36 (kB, 3H, CH₃CHCH₃, CH ₂CH₂CO), 1.72 (m, 1H, CHHCO), 1.94 (m, 1H, CHHCO), 2.71 (qd, 1H, J = 7.1/6.8, COCHCH₃), 4.38 (m, 1H, CHNH), 5.06 (m, 1H, NH), 6.48 (m, 2H, J = 8.5, oCH ^NPh), 6.63 (t, 1H, J = 7.1, pCH ^NPh), 6.97-7.20 (kB, 7H, CH ^Ph, mCH ^NPh) ppm. ¹³C-NMR-Spektrum (75 MHz, C₆D₆) δ = 15.7 (COCHCH₃), 22.3 (H₃ CCHCH₃), 22.4 (H₃CCHCH₃), 27.5 (H₃CCHCH₃), 32.0 (CH₂CH₂CO), 41.4 (CH₂ CH₂CO), 52.1 (COCHCH₃), 61.0 (CHNH), 113.8 (oCH^NPh), 117.8 (pCH^NPh), 126.9 (oCH^Ph), 127.4 (pCH^Ph), 128.8 (mCH^NPh), 129.5 (mCH^Ph), 142.4 (C ^Ph), 147.5 (C ^NPh), 213.5 (C=O) ppm. IR-Spektrum (KBr-Pressling) ≙ = 3393 (s), 3055 (w), 3026 (m), 2969 (s), 2955 (m), 2930 (m), 2868 (m), 2181 (w), 1951 (w), 1690 (s), 1602 (s), 1584 (m), 1504 (s), 1452 (s), 1432 (m), 1382 (m), 1365 (m), 1312 (m), 1264 (m), 1244 (m), 1212 (m), 1197 (m), 1183 (m), 1158 (m), 1119 (w), 1070 (m), 1051 (m), 1030 (m), 952 (w), 908 (w), 868 (w), 830 (w), 788 (w), 753 (s), 742 (m), 699 (s), 619 (w), 537 (m), 491 (m) cm^-1. Massenspektrum (El, 70 eV) m/z (r. I. %) = 309 (6, M⁺), 183 (14), 182 (100), 117 (3), 104 (5), 77 (7). Elementaranalyse (C₂₁H₂₇NO, 309.453) berechnet:
C = 81.51; H = 8.79; N = 4.53;
gefunden:
C = 81.26; H = 9.05; N = 4.33. 3.4.13.3 (2R,1S)-2,5-Dimethyl-1-phenyl-1-phenylamino-hexan-3-on (R,S)-47d
Nach AAV 15 werden 175 mg (0.4 mmol) α'-silylierte Mannich-Base mit 0.60 ml (0.6 mmol) TBAF und 740 mg (20.0 mmol) Ammoniumfluorid umgesetzt. Das nach wässriger Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt wird durch Kristallisation aus n-Pentan bei -22°C gereinigt. Das Produkt ist ein farbloser Feststoff.
Ausbeute: 112 mg (95% d. Th.)
DC: R_f = 0.33 (n-Pentan/Et₂O: 6/1)
Schmelzpunkt: 110°C
Diastereomerenüberschuss: de ≥ 96% (NMR, HPLC)
Enantiomerenüberschuss: ee ≥ 96% (¹H-NMR mit Pirkle Alkohol)
Drehwert: [α] 26|D = -68.7 (CHCl₃, c = 1.00) ¹H-NMR-Spektrum (300 MHz, C₆D₆) δ = 0.66 (d, 3H, J = 6.6, H ₃CCHCH₃), 0.73 (d, 3H, J = 6.6, H₃CCHCH ₃), 0.93 (d, 3H, J = 7.1, COCHCH ₃), 1.90 (m, 2H, CHCH ₂), 2.06 (m, 1H, H₃CCHCH₃), 2.56 (qd, 1H, J = 7.1/6.8, COCHCH₃), 4.17 (m, 1H, CHNH), 4.62 (m, 1H, NH), 6.47 (d, 2H, J = 8.5, oCH ^NPh), 6.64 (t, 1H, J = 7.1, pCH ^NPh), 6.97-7.20 (kB, 7H, CH ^Ph, mCH ^NPh) ppm. ¹³C-NMR-Spektrum (75 MHz, C₆D₆) δ = 11.5 (COCHCH₃), 22.4 (H₃ CCHCH₃), 22.6 (H₃CCHCH₃), 24.1 (H₃CCHCH₃), 51.2 (CH₂), 52.7 (COCHCH₃), 59.2 (CHNH), 114.1 (oCH^NPh), 118.2 (pCH^NPh), 127.3 (oCH^Ph), 127.4 (pCH^Ph), 128.7 (mCH^NPh), 129.4 (mCH^Ph), 141.9 (C ^Ph), 147.5 (C ^NPh), 211.0 (C=O) ppm. IR-Spektrum (KBr-Pressling) ≙ = 3392 (s), 3054 (m), 3021 (m), 2990 (m), 2964 (m), 2949 (s), 2930 (m), 2871 (m), 2186 (w), 1924 (w), 1704 (s), 1665 (w), 1604 (s), 1562 (w), 1519 (s), 1495 (m), 1454 (m), 1401 (w), 1368 (m), 1322 (m), 1299 (m), 1199 (w), 1179 (w), 1154 (w), 1123 (w), 1078 (w), 1030 (m), 954 (w), 921 (w), 904 (w), 868 (w), 816 (w), 752 (s), 701 (m), 627 (w), 583 (w), 552 (m), 515 (m) cm^-1. Massenspektrum (El, 70 eV) m/z (r. I. %) = 295 (9, M⁺), 183 (20), 182 (100), 181 (7), 180 (9), 117 (4), 104 (4), 77 (5). Elementaranalyse (C₂₀H₂₅NO, 295.426) berechnet:
C = 81.31; H = 5.83; N = 4.74;
gefunden:
C = 81.19; H = 8.43; N = 4.64. 3.4.13.4 (2R,1S)-2-Methyl-1-phenyl-1-phenylamino-heptan-3-on (R,S)-47e
Nach AAV 15 werden 219 mg (0.5 mmol) α'-silylierte Mannich-Base mit 0.75 ml (0.75 mmol) TBAF und 925 mg (25.0 mmol) Ammoniumfluorid umgesetzt. Das nach wässriger Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt wird durch Kristallisation aus n-Pentan bei -22°C gereinigt. Das Produkt ist ein farbloser Feststoff.
Ausbeute: 140 mg (95% d. Th.)
DC: R_f = 0.28 (n-Pentan/Et₂O: 6/1)
Schmelzpunkt: 74°C
Diastereomerenüberschuss: de ≥ 96% (NMR, HPLC)
Enantiomerenüberschuss: ee ≥ 99% (HPLC)
Drehwert: [α] 25|D = -40.3 (CHCl₃, c = 0.99) ¹H-NMR-Spektrum (300 MHz, C₆D₆) δ = 0.70 (t, 3H, J = 7.1, CH₂CH ₃), 0.98 (d, 3H, J = 7.1, COCHCH ₃), 1.01 (m, 2H, CH₂CH ₂CH₃), 1.35 (m, 2H, CH ₂CH₂CH₃), 1.71 (dt, 1H, J = 17.6/7.1, CHHCO), 1.93 (dt, 1H, J = 17.6/7.1, CHHCO), 2.68 (qd, 1H, J = 7.1/6.8, COCHCH₃), 4.38 (m, 1H, CHNH), 5.05 (m, 1H, NHCH), 6.49 (d, 2H, J = 8.5, oCH ^NPh), 6.63 (t, 1H, J = 7.1, pCH ^NPh), 6.94-7.18 (kB, 7H, CH ^Ph, mCH ^NPh) ppm. ¹³C-NMR-Spektrum (75 MHz, C₆D₆) δ = 13.2 (CH₂ CH₃), 14.8 (COCHCH₃), 21.6 (CH₂ CH₂CH₃), 24.6 (CH₂CH₂CH₃), 42.1 (CH₂CO), 51.4 (COCHCH₃), 60.1 (CHNH), 113.0 (oCH^NPh), 117.0 (pCH^NPh), 126.1 (oCH^Ph), 126.7 (pCH^Ph), 128.0 (mCH^NPh), 128.7 (mCH^Ph), 141.5 (C ^Ph), 146.7 (C ^NPh), 212.6 (C=O) ppm. IR-Spektrum (KBr-Pressling) ≙ = 3410 (s), 3080 (w), 3041 (m), 2975 (m), 2959 (m), 2923 (m), 2872 (m), 2170 (w), 1918 (w), 1815 (w), 1735 (w), 1700 (s), 1655 (w), 1605 (s), 1584 (m), 1562 (w), 1543 (w), 1509 (s), 1455 (m), 1432 (m), 1402 (m), 1383 (m), 1363 (m), 1319 (m), 1286 (m), 1257 (m), 1239 (m), 1197 (m), 1185 (m), 1157 (m), 1122 (m), 1076 (m), 1064 (m), 1040 (m), 1001 (m), 908 (w), 816 (w), 748 (s), 701 (m), 690 (m), 640 (w), 583 (w), 552 (m), 504 (m) cm^-1. Massenspektrum (El, 70 eV) m/z (r. I. %) = 295 (8, M⁺), 183 (11), 182 (100), 180 (5), 117 (3), 104 (5), 77 (6), 57 (5). Elementaranalyse (C₂₀H₂₅NO, 295.419) berechnet:
C = 81.31; H = 8.53; N = 4.74;
gefunden:
C = 80.98; H = 8.46; N = 4.61. 3.4.14 N-Alkoxycarbonylierte α,β-syn-disubstituierte β-Aminoketone 3.4.14.1 (2R,1R)-[5-(4-Bromphenyl)-2-methyl-3-oxo-1-phenyl-pentyl]carbamidsäure-tert butylester (R,R)-48a
Nach AAV 15 werden 295 mg (0.5 mmol) α'-silylierte Mannich-Base mit 925 mg (25.0 mmol) Ammoniumfluorid und 0.75 ml (0.75 mmol) TBAF umgesetzt. Nach wässriger Aufarbeitung und Kristallisation aus n-Pentan bei -22°C erhält man das Produkt als farblosen Feststoff.
Ausbeute: 194 mg (87% d. Th.)
DC: R_f = 0.20 (n-Pentan/Et₂O: 4/1)
Schmelzpunkt: 129°C
Diastereomerenüberschuss: de > 96% (NMR, HPLC)
Enantiomerenüberschuss: ee > 96% (HPLC)
Drehwert: [α] 25|D = -2.9 (CHCl₃, c = 1.00) ¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, (CD₃)₂CO) δ = 1.07 (d, 3H, J = 6.9, CHCH ₃), 1.38 (s, 9H, OC(CH ₃)₃), 2.40-2.90 (kB, 4H, CH ₂CH ₂), 3.17 (qd, 1H, J = 8.0/6.9, CHCH₃), 5.04 (m, 1H, CHNH), 6.58 (d, 1H, J = 9.3, NH), 7.02 (d, 2H, J = 8.3, oCH ^Ph), 7.20-7.50 (kB, 7H, CH ^Ar-C₆H₄Br, m/pCH ^Ph) ppm. ¹³C-NMR-Spektrum (75 MHz, CDCl₃) δ = 12.3 (CH₃), 28.3 (OC(CH₃)₃), 28.7 (CH₂C₆H₄Br), 43.3 (CH₂CO), 52.0 (CHCH₃), 55.0 (CHNH), 79.8 (OC(CH₃)₃), 119.7 (C ^Ar-C₆H₄Br), 126.6 (pCH^Ph), 127.5 (oCH^Ph), 128.3 (mCH^Ph), 130.1 (CH^Ar-C₆H₄Br), 131.4 (CH^Ar-C₆H₄Br), 140.0 (C ^Ph), 140.4 (C ^Ar-C₆H₄Br), 155.2 (OC=O), 210.7 (C=O) ppm. IR-Spektrum (KBr-Pressling) ≙ = 3389 (m), 3359 (s), 3063 (w), 3034 (w), 3007 (w), 2977 (m), 2961 (m), 2931 (m), 2875 (w), 2187 (w), 1897 (w), 1710 (s), 1686 (s), 1586 (w), 1523 (s), 1490 (m), 1453 (m), 1389 (m), 1368 (m), 1292 (m), 1252 (m), 1173 (s), 1120 (m), 1080 (m), 1070 (m), 1041 (w), 1011 (m), 999 (m), 955 (w), 941 (w), 904 (w), 887 (w), 870 (w), 812 (m), 796 (w), 776 (w), 755 (m), 703 (m), 663 (w), 626 (w) cm^-1. Massenspektrum (El, 70 eV) m/z (r. I. %) = 446 (1, M⁺), 391 (7), 389 (7), 211 (4), 206 (27), 171 (10), 169 (7), 151 (9), 150 (100), 147 (4), 134 (4), 132 (5), 118 (14), 117 (7), 107 (7), 106 (81), 104 (9), 79 (5), 77 (5), 57 (5). Elementaranalyse (C₂₃H₂₈NO₃Br, 446.381) berechnet:
C = 61.89; H = 6.32; N = 3.14;
gefunden:
C = 62.02; H = 6.37; N = 3.07. 3.4.14.2 (2R,1R)-[5-(4-tert-Butylphenyl)-2-methyl-3-oxo-1-phenyl-pentyl]carbamidsäure-tert-butylester (R,R)-48b
Nach AAV 15 werden 265 mg (0.47 mmol) α'-silylierte Mannich-Base mit 870 mg (23.5 mmol) Ammoniumfluorid und 0.71 ml (0.70 mmol) TBAF umgesetzt. Nach wässriger Aufarbeitung und Kristallisation aus n-Pentan bei -22°C erhält man das Produkt als farblosen Feststoff.
Ausbeute: 169 mg (85% d. Th.)
DC: R_f = 0.22 (n-Pentan/Et₂O: 4/1)
Schmelzpunkt: 70-72°C
Diastereomerenüberschuss: de ≥ 96% (NMR)
Enantiomerenüberschuss: ee ≥ 96% (gemäss de (S,R,R)-36b)
Drehwert: [α] 24|D = -2.3 (CHCl₃, c = 1.00) ¹H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD₃)₂CO) δ = 1.05 (d, 3H, J = 6.9, CHCH ₃), 1.27 (s, 9H, C(CH ₃)₃), 1.37 (s, 9H, OC(CH₃)₃), 2.40-2.90 (kB, 4H, CH ₂CH ₂), 3.16 (m, 1H, CHCH₃), 5.05 (m, 1H, CHNH), 6.54 (m, 1H, NH), 6.99 (d, 2H, J = 8.2, oCH^Ph), 7.10-7.40 (kB, 7H, CH^Ar-C₆H₄C(CH₃)₃, m/pCH^Ph) ppm. ¹³C-NMR-Spektrum (75 MHz, (CD₃)₂CO) δ = 11.6 (CH₃), 27.1 (C(CH₃)₃), 27.9 (CH₂C₆H₄C(CH₃)₃), 30.2 (OC(CH₃)₃), 33.3 (C(CH₃)₃), 43.2 (CH₂CO), 51.1 (CHCH₃), 55.7 (CHNH), 77.4 (OC(CH₃)₃), 124.4 (CH^Ar- C₆H₄C(CH₃)₃), 126.4 (pCH^Ph), 126.4 (oCH^Ph), 127.2 (mCH^Ph), 127.7 (CH^Ar- C₆H₄C(CH₃)₃), 137.7 (C ^Ar-C₆H₄C(CH₃)₃), 141.6 (C ^Ph), 147.7 (C ^Ar-C₆H₄C(CH₃)₃), 154.7 (OC=O), 209.8 (C=O) ppm. IR-Spektrum (KBr-Pressling) ≙ = 3377 (m), 2964 (m), 2932 (s), 2873 (m), 1714 (s), 1683 (s), 1522 (s), 1456 (m), 1391 (m), 1364 (m), 1291 (m), 1260 (m), 1178 (s), 1118 (w), 1078 (w), 1038 (w), 1014 (w), 996 (w), 899 (w), 871 (w), 826 (w), 757 (w), 703 (m), 628 (w), 599 (w), 565 (w), 521 (w) cm^-1. Massenspektrum (El, 70 eV) m/z (r. I. %) = 423 (5.0, M⁺), 368 (6), 367 (22), 306 (5), 218 (6), 206 (15), 189 (6), 161 (5), 160 (10), 151 (9), 150 (100), 147 (18), 145 (8), 134 (5), 133 (13), 132 (8), 118 (9), 117 (8), 107 (7), 106 (84), 91 (5), 57 (43). Elementaranalyse (C₂₇H₃₇NO₃, 423.597) berechnet:
C = 76.56; H = 8.80; N = 3.31;
gefunden:
C = 76.19; H = 9.01; N = 3.06. 3.4.14.3 (2R,1R)-[5-(4-Methoxyphenyl)-2-methyl-3-oxo-1-phenyl-pentyl]carbamidsäure-tert-butylester (R,R)-48c
Nach AAV 15 werden 431 mg (0.8 mmol) α'-silylierte Mannich-Base mit 1.48 g (40.0 mmol) Ammoniumfluorid und 1.36 ml (1.36 mmol) TBAF umgesetzt. Nach wässriger Aufarbeitung und Kristallisation aus n-Pentan/Et₂O bei -22°C erhält man das Produkt als farblosen Feststoff.
Ausbeute: 279 mg (88% d. Th.)
DC: R_f = 0.15 (n-Pentan/Et₂O: 4/1)
Schmelzpunkt: 127°C
Diastereomerenüberschuss: de ≥ 96% (NMR)
Enantiomerenüberschuss: ee ≥ 96% (gemäss de (S,R,R)-36c)
Drehwert: [α] 25|D = -5.8 (CHCl₃, c = 1.00)

¹H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD₃)₂CO)

δ = 1.07 (d, 3H, J = 6.9, CHCH ₃), 1.38 (s, 9H, OC(CH ₃)₃), 2.40-2.90 (kB, 4H, CH ₂CH ₂), 3.16 (m, 1H, CHCH₃), 3.74 (s, 3H, OCH ₃), 5.05 (m, 1H, CHNH), 6.54 (d, 1H, J = 9.9, NH), 6.50-7.40 (kB, 9H, CH ^Ar-C₆H₄OCH₃, CH ^Ph) ppm.

¹³C-NMR-Spektrum (75 MHz, (CD₃)₂CO)

δ = 13.1 (CH₃), 28.6 (OC(CH₃)₃), 39.1 (CH₂C₆H₄OCH₃), 44.9 (CH₂CO), 52.6 (CHCH₃), 55.4 (CHNH), 57.2 (OCH₃), 78.9 (OC(CH₃)₃), 114.5 (CH^Ar-C₆H₄OCH₃), 127.8 (pCH^Ph), 127.9 (OCH^Ph), 129.1 (mCH^Ph), 129.9 (CH^Ar-C₆H₄OCH₃), 134.1 (C ^Ph), 143.0 (C ^Ar- C₆H₄OCH₃), 156.2 (OC=O), 158.8 (C ^Ar-C₆H₄OCH₃), 211.3 (C=O) ppm. IR-Spektrum (KBr-Pressling) ≙ = 3376 (s), 3002 (m), 2981 (m), 2964 (m), 2931 (m), 2872 (w), 2834 (w), 2344 (w), 1707 (s), 1679 (s), 1610 (m), 1582 (w), 1513 (s), 1444 (m), 1410 (m), 1391 (m), 1364 (m), 1363 (m), 1332 (w), 1301 (m), 1291 (m), 1269 (m), 1241 (s), 1179 (s), 1110 (m), 1081 (m), 1039 (m), 1013 (m), 997 (m), 900 (w), 875 (w), 827 (m), 816 (m), 780 (w), 762 (m), 753 (w), 702 (s), 631 (w), 608 (w) cm^-1. Massenspektrum (El, 70 eV) m/z (r. I. %) = 397 (6, M⁺), 342 (9), 341 (38), 280 (5), 206 (8), 192 (13), 191 (43), 173 (5), 163 (22), 162 (7), 161 (7), 151 (8), 150 (80), 135 (21), 134 (30), 132 (8), 122 (8), 121 (87), 118 (7), 117 (7), 107 (9), 106 (100), 105 (10), 91 (10), 79 (10), 78 (5), 77 (10), 57 (52). Elementaranalyse (C₂₄H₃₁NO₄, 397.515) berechnet:
C = 72.52; H = 7.86; N = 3.52;
gefunden:
C = 72.43; H = 7.66; N = 3.39. 3.4.14.4 (2R,1R)-[2-Benzyl-5-(4-bromphenyl)-3-oxo-1-phenyl-pentyl]carbamidsäure-tert-butylester (R,R)-48d
Nach AAV 15 werden 179 mg (0.27 mmol) α'-silylierte Mannich-Base mit 499 mg (13.5 mmol) Ammoniumfluorid und 0.41 ml (0.41 mmol) TBAF umgesetzt. Nach wässriger Aufarbeitung und Kristallisation aus CH₂Cl₂/Et₂O bei -22°C erhält man das Produkt als farblosen Feststoff.
Ausbeute: 117 mg (83% d. Th.)
DC: R_f = 0.20 (n-Pentan/Et₂O: 4/1)
Schmelzpunkt: 163°C
Diastereomerenüberschuss: de > 96% (HPLC)
Enantiomerenüberschuss: ee > 96% (HPLC)
Drehwert: [α] 25|D = -26.5 (CHCl₃, c = 0.53) ¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, (CD₃)₂CO) δ = 1.39 (s, 9H, OC(CH ₃)₃), 1.80-2.40 (kB, 4H, CH ₂C₆H₄Br, CH ₂Ph), 2.91 (dd, 1H, J = 13.2/11.3, CHHCO), 3.07 (m, 1H, CHHCO), 3.53 (td, 1H, J = 11.3/2.8, CHCHCH₂Ph), 4.97 (m, 1H, CHNH), 6.72 (d, 2H, J = 8.0, CH ^Ph), 6.83 (d, 1H, J = 9.3, NH), 7.10-7.40 (kB, 12H, CH ^Ph, CH ^Ar-CH₂Ph, CH ^Ar-C₆H₄Br) ppm. ¹³C-NMR-Spektrum (75 MHz, CDCl₃) δ = 28.0 (CH₂C₆H₄Br), 28.3 (OC(CH ₃)₃), 34.9 (CH₂Ph), 46.4 (CH₂CO), 56.3 (CHCH₂Ph), 60.4 (CHNH), 79.9 (OC(CH₃)₃), 119.5 (C ^Ar-C₆H₄Br), 126.4 (CH^Ph), 126.8 (CH^Ph) 127.7 (CH^Ph), 128.6 (CH^Ph), 128.7 (CH^Ph), 128.8 (CH^Ph), 129.9 (CH^Ar-C₆H₄Br), 131.2 (CH^Ar- C₆H₄Br), 139.0 (C ^Ph), 139.8 (C ^Ph), 140.4 (C ^Ar-C₆H₄Br), 155.2 (OC=O), 210.4 (C=O) ppm. IR-Spektrum (KBr-Pressling) ≙ = 3400 (m), 3063 (w), 3030 (w), 3001 (w), 2975 (m), 2928 (m), 2286 (s), 1713 (s), 1688 (s), 1603 (w), 1515 (s), 1490 (m), 1456 (m), 1390 (m), 1366 (m), 1311 (m), 1288 (m), 1249 (s), 1171 (s), 1092 (m), 1075 (m), 1051 (m), 1012 (m), 973 (w), 932 (w), 877 (m), 850 (w), 816 (m), 750 (m), 701 (s), 629 (w), 593 (w), 573 (w), 539 (w), 495 (m) cm^-1. Massenspektrum (El, 70 eV) m/z (r. I. %) = 522 (1, M⁺), 317 (16), 315 (17), 207 (8), 206 (56), 171 (10), 169 (6), 151 (10), 150 (100), 115 (5), 107 (5), 106 (64), 104 (8), 103 (5), 91 (12), 57 (41). Elementaranalyse (C₂₉H₃₂NO₃Br, 522.479) berechnet:
C = 66.67; H = 6.17; N = 2.68;
gefunden:
C = 66.48; H = 6.29; N = 2.56. 3.4.14.5 (2R,1R)-[5-(4-tert-Butylphenyl)-1-furan-2-yl-2-methyl-3-oxo-pentyl]carbamidsäure-tert-butylester (R,R)-48e
Nach AAV 15 werden 222 mg (0.4 mmol) α'-silylierte Mannich-Base mit 740 mg (20.0 mmol) Ammoniumfluorid und 0.68 ml (0.68 mmol) TBAF umgesetzt. Nach wässriger Aufarbeitung und Kristallisation aus CH₂Cl₂/n-Pentan bei -22°C erhält man das Produkt als farblosen Feststoff.
Ausbeute: 144 mg (87% d. Th.)
DC: R_f = 0.31 (n-Pentan/Et₂O: 4/1)
Schmelzpunkt: 85°C
Diastereomerenüberschuss: de ≥ 96% (NMR)
Enantiomerenüberschuss: ee ≥ 96% (gemäss de (S,R,R)-36e)
Drehwert: [α] 24|D = +24.0 (CHCl₃, c = 0.50) ¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, (CD₃)₂CO) δ = 1.06 (d, 3H, J = 7.1, CHCH ₃), 1.29 (s, 9H, C(CH ₃)₃), 1.40 (s, 9H, OC(CH ₃)₃), 2.65-2.93 (kB, 4H, CH ₂CH ₂), 3.19 (qd, 1H, J = 8.2/6.9, CHCH₃), 5.16 (m, 1H, CHNH), 6.20 (m, 1H, CH ^Ar-C₄H₃O), 6.33 (m, 1H, CH ^Ar-C₄H₃O), 4.40 (m, 1H, NH), 7.00 (d, 2H, J = 8.2, CH ^Ar-C₆H₄C(CH₃)₃), 7.29 (d, 2H, J = 8.2, CH ^Ar-C₆H₄C(CH₃)₃), 7.43 (m, 1H, CH ^Ar-C₄H₃O) ppm. ¹³C-NMR-Spektrum (100 MHz, (CD₃)₂CO) δ = 12.9 (CH₃), 28.5 (OC(CH₃)₃), 29.6 (CH₂C₆H₄C(CH₃)₃), 31.7 (C(CH₃)₃), 34.8 (C(CH₃)₃), 44.0 (CH ₂CO), 50.3 (CHCH₃), 51.2 (CHNH), 79.2 (OC(CH₃)₃), 107.0 (CH^Ar- C₄H₃O), 111.1 (CH^Ar-C₄H₃O), 125.9 (CH^Ar-C₆H₄C(CH₃)₃), 128.8 (CH^Ar-C₆H₄C(CH₃)₃), 139.3 (C ^Ar-C₆H₄C(CH₃)₃), 142.6 (CH^Ar-C₄H₃O), 149.2 (C ^Ar-C₆H₄C(CH₃)₃), 155.4 (C ^Ar- C₄H₃O), 156.2 (OC=O), 210.6 (C=O) ppm. IR-Spektrum (KBr-Pressling) ≙ = 3324 (s), 3123 (w), 2961 (s), 2871 (m), 2369 (w), 2344 (w), 2287 (w), 1904 (w), 1706 (s), 1684 (s), 1522 (s), 1454 (m), 1408 (m), 1391 (m), 1367 (s), 1322 (m), 1279 (s), 1243 (m), 1174 (s), 1077 (m), 1039 (m), 1013 (m), 1001 (m), 942 (w), 913 (w), 884 (w), 865 (w), 824 (m), 789 (w), 732 (m), 702 (w), 660 (m), 599 (w), 564 (m), 520 (w) cm^-1. Massenspektrum (El, 70 eV) m/z (r. I. %) = 413 (3, M⁺), 357 (19), 313 (6), 312 (7), 297 (5), 296 (6), 196 (13), 167 (5), 166 (9), 149 (8), 147 (28), 145 (8), 141 (10), 133 (17), 132 (8), 131 (12), 125 (6), 124 (17), 123 (6), 122 (5), 119 (5), 117 (10), 111 (5), 109 (7), 108 (29), 107 (5), 105 (7), 97 (13), 96 (100), 95 (7), 91 (6), 85 (8), 83 (7), 81 (6), 74 (8), 71 (11), 69 (11), 57 (97), 56 (7), 55 (16), 45 (6). Elementaranalyse (C₂₅H₃₅NO₄, 413.558) berechnet:
C = 72.61; H = 8.53; N = 3.38;
gefunden:
C = 72.73; H = 8.91; N = 3.25. 3.4.14.5 (2R,1R)-[5-(4-tert-Butylphenyl)-1-Isopropyl-2-methyl-3-oxo-pentyl]carbamidsäurebenzylester (R,R)-48f
Nach AAV 15 werden 296 mg (0.52 mmol) α'-silylierte Mannich-Base mit 967 mg (26.0 mmol) Ammoniumfluorid und 0.78 ml (0.78 mmol) TBAF umgesetzt. Nach wässriger Aufarbeitung und Kristallisation aus n-Pentan bei -22°C erhält man das Produkt als farblosen Feststoff.
Ausbeute: 194 mg (88% d. Th.)
DC: R_f = 0.20 (n-Pentan/Et₂O: 4/1)
Schmelzpunkt: 47°C
Diastereomerenüberschuss: de ≥ 85% (NMR)
Enantiomerenüberschuss: nicht bestimmt
Drehwert: [α] 24|D = -13.5 (CHCl₃, c = 1.05) ¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, (CD₃)₂CO) δ = 0.89 (d, 3H, J = 6.9, CH ₃CHCH₃), 0.92 (d, 3H, J = 6.9, CH₃CHCH ₃), 0.99 (d, 3H, J = 6.9, CHCH ₃), 1.29 (s, 9H, C(CH ₃)₃), 1.65 (m, 1H, CH₃CHCH₃), 2.76-3.02 (kB, 5H, CH ₂CH ₂, CHCH₃), 3.92 (m, 1H, CHNH), 5.03 (d, 1H, J = 12.6, CHHPh), 5.05 (d, 1H, J = 12.6, CHHPh), 6.13 (d, 1H, J = 10.2, NH), 7.14 (d, 2H, J = 8.2, CH ^Ar-C₆H₄C(CH₃)₃), 7.26-7.36 (kB, 7H, CH ^Ar-C₆H₄C(CH₃)₃, CH ^Ph) ppm. ¹³C-NMR-Spektrum (100 MHz, (CD₃)₂CO) δ = 11.3 (CH₃), 18.4 (CH₃CHCH₃), 20.5 (CH₃CHCH₃), 29.8 (CH₂C₆H₄), 31.2 (C(CH₃)₃), 31.6 (C(CH₃)₃), 34.8 (CH₃ CHCH₃), 43.4 (CH₂CO), 48.9 (CHCH₃), 58.6 (CHNH), 66.3 (CH₂Ph), 125.7 (CH^Ar-C₆H₄C(CH₃)₃), 128.2 (CH^Ph), 128.3 (CH^Ph) 128.7 (CH^Ph), 128.9 (CH^Ar-C₆H₄C(CH₃)₃), 138.3 (C ^Ar-C₆H₄C(CH₃)₃), 139.3 (C ^Ph), 148.9 (C ^Ar-C₆H₄C(CH₃)₃), 157.3 (OC=O), 211.2 (C=O) ppm. IR-Spektrum (KBr-Pressling) ≙ = 3345 (m), 3032 (w), 2962 (s), 2875 (m), 2208 (w), 1704 (s), 1687 (s), 1533 (s), 1372 (m), 1309 (s), 1245 (s), 1177 (w), 1155 (w), 1121 (m), 1092 (m), 1045 (w), 1020 (m), 993 (m), 823 (m), 779 (w), 741 (m), 724 (m), 696 (m), 563 (w), 463 (w) cm^-1. Massenspektrum (El, 70 eV) m/z (r. I. %) = 423 (25, M⁺), 380 (5), 288 (10), 241 (6), 236 (11), 217 (5), 206 (13), 192 (6), 189 (10), 172 (12), 163 (5), 162 (25), 161 (8), 154 (5), 148 (8), 147 (17), 117 (6), 116 (24), 92 (8), 91 (100), 72 (27), 57 (14). Elementaranalyse (C₂₇H₃₇NO₃, 423.597) berechnet:
C = 76.56; H = 8.80; N = 3.31;
gefunden:
C = 76.50; H = 8.97; N = 3.19. 3.4.14.7 (2R,1R)-[1-Benzyl-5-(4-bromphenyl)-2-methyl-3-oxo-pentyl]carbamidsäurebenzylester (R,R)-48g
Nach AAV 15 werden 318 mg (0.5 mmol) α'-silylierte Mannich-Base mit 925 mg (25.0 mmol) Ammoniumfluorid und 0.80 ml (0.80 mmol) TBAF umgesetzt. Nach wässriger Aufarbeitung und Kristallisation aus CH₂Cl₂/n-Pentan bei -22°C erhält man das Produkt als farblosen Feststoff.
Ausbeute: 235 mg (95% d. Th.)
DC: R_f = 0.14 (n-Pentan/Et₂O: 4/1)
Schmelzpunkt: 120-122°C
Diastereomerenüberschuss: de ≥ 96% (NMR)
Enantiomerenüberschuss: ee ≥ 96% (gemäss de (S,R,R)-36h)
Drehwert: [α] 24|D = -44.7 (CHCl₃, c = 1.00) ¹H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD₃)₂CO) δ = 1.08 (d, 3H, J = 6.9, CHCH ₃), 2.70-3.10 (kB, 7H, CHCH₃, CH ₂CH ₂, CH ₂Ph), 4.33 (m, 1H, CHNH), 4.92 (d, 1H, J = 12.9, OCHHPh), 4.97 (d, 1H, J = 12.9, OCHHPh), 6.35 (d, 1H, J = 9.3, NH), 7.10-7.46 (kB, 14H, CH ^Ar-C₆H₄Br, CH ^Ph, CH ^Ar-OCH₂Ph) ppm. ¹³C-NMR-Spektrum (75 MHz, (CD₃)₂CO) δ = 11.7 (CH₃), 29.5 (CH₂C₆H₄Br), 39.9 (CH₂Ph), 43.6 (CH₂CO), 50.8 (CHCH₃), 54.9 (CHNH), 65.9 (OCH₂Ph), 119.9 (C ^Ar-C₆H₄Br), 127.0 (CH^Ph), 128.2 (CH^Ar-OCH₂Ph), 128.3 (CH^Ph), 129.0 (CH^Ar-OCH₂Ph), 129.1 (CH^Ph), 130.0 (CH^Ar-OCH₂Ph), 131.4 (CH^Ar- C₆H₄Br), 132.0 (CH^Ar-C₆H₄Br), 138.4 (C ^Ph), 140.0 (C ^Ar-OCH₂Ph), 142.1 (C ^Ar-C₆H₄Br), 156.8 (OC=O), 211.2 (C=O) ppm. IR-Spektrum (KBr-Pressling) ≙ = 3320 (m), 3062 (w), 3030 (w), 2964 (w), 2928 (w), 2190 (w), 1701 (s), 1689 (s), 1535 (s), 1489 (m), 1453 (m), 1404 (w), 1371 (w), 1355 (w), 1319 (m), 1254 (s), 1204 (w), 1154 (w), 1115 (w), 1073 (m), 1040 (m), 1012 (m), 992 (m), 817 (m), 777 (w), 740 (m), 696 (m), 615 (w), 547 (w), 513 (w), 473 (w) cm^-1. Massenspektrum (El, 70 eV) m/z (r. I. %) = 494 (1, M⁺), 402 (4), 344 (8), 342 (9), 241 (8), 240 (9), 213 (10), 211 (10), 192 (6), 185 (11), 183 (15), 171 (31), 169 (31), 148 (6), 146 (4), 145 (15), 132 (11), 131 (69), 128 (6), 117 (5), 108 (40), 107 (35), 105 (4), 104 (15), 103 (6), 92 (8), 91 (100), 89 (9), 79 (38), 78 (7), 77 (27), 65 (9), 53 (4), 51 (9). Elementaranalyse (C₂₇H₂₈NO₃Br, 494.425) berechnet:
C = 65.59; H = 5.71; N = 2.83;
gefunden:
C = 65.69; H = 5.79; N = 2.67. 3.4.14.8 (2R,1R)-[5-(4-Methoxyphenyl)-2-methyl-3-oxo-1-(4-trifluoromethylphenyl)pentyl]carbamidsäure-tert-butylester (R,R)-48h
Nach AAV 15 werden 182 mg (0.3 mmol) α'-silylierte Mannich-Base mit 555 mg (15.0 mmol) Ammoniumfluorid und 0.51 ml (0.51 mmol) TBAF umgesetzt. Nach wässriger Aufarbeitung und Kristallisation aus CH₂Cl₂/Et₂O bei -22°C erhält man das Produkt als farblosen Feststoff.
Ausbeute: 112 mg (80% d. Th.)
DC: R_f = 0.13 (n-Pentan/Et₂O: 4/1)
Schmelzpunkt: 151°C
Diastereomerenüberschuss: de ≥ 96% (NMR)
Enantiomerenüberschuss: ee ≥ 96% (gemäss de (S,R,R)-36i)
Drehwert: [α] 24|D = +9.1 (CHCl₃, c = 1.00) ¹H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD₃)₂CO) δ = 1.09 (d, 3H, J = 6.6, CHCH ₃), 1.38 (s, 9H, OC(CH ₃)₃), 2.40-2.90 (kR, 4H, CH ₂CH ₂), 3.23 (qd, 1H, J = 8.0/6.8, CHCH₃), 3.75 (s, 3H, OCH ₃), 5.15 (m, 1H, CHNH), 6.70 (d, 1H, J = 9.3, NH), 6.78 (d, 2H, J = 8.2, CH ^Ar-C₆H₄OCH₃), 6.99 (d, 2H, J = 8.2, CH ^Ar- C₆H₄CF₃), 7.60 (d, 2H, J = 8.2, CH ^Ar-C₆H₄OCH₃), 7.67 (d, 2H, J = 8.2, CH ^Ar-C₆H₄CF₃) ppm. ¹³C-NMR-Spektrum (75 MHz, CDCl₃) δ = 13.1 (CH₃), 28.5 (OC(CH₃)₃), 29.1 (CH₂C₆H₄), 44.7 (CH₂CO), 52.1 (CHCH₃), 55.3 (CHNH), 56.8 (OCH₃), 79.2 (OC(CH₃)₃), 114.5 (CH^Ar-C₆H₄OCH₃), 126.0 (CH^Ar- C₆H₄CF₃), 128.7 (CH^Ar-C₆H₄CF₃), 129.3 (CF₃), 129.7 (C ^Ar-C₆H₄CF₃), 129.9 (CH^Ar- C₆H₄OCH₃), 134.0 (C ^Ar-C₆H₄CF₃), 147.8 (C ^Ar-C₆H₄OCH₃), 156.2 (OC=O), 158.9 (C ^Ar- C₆H₄OCH₃), 212.5 (C=O) ppm. IR-Spektrum (KBr-Pressling) ≙ = 3367 (s), 3059 (w), 2982 (m), 2933 (m), 2880 (w), 2834 (m), 2068 (w), 1886 (w), 1707 (s), 1681 (s), 1613 (m), 1584 (m), 1531 (s), 1514 (s), 1461 (m), 1445 (m), 1423 (m), 1393 (m), 1330 (m), 1300 (m), 1249 (m), 1179 (m), 1162 (m), 1128 (m), 1072 (m), 1038 (m), 1018 (m), 997 (m), 910 (w), 875 (m), 848 (m), 826 (m), 769 (w), 752 (w), 734 (w), 714 (w), 667 (w), 644 (m), 633 (m), 609 (m), 543 (m) cm^-1. Massenspektrum (El, 70 eV) m/z (r. I. %) = 465 (4, M⁺), 410 (6), 409 (29), 218 (14), 192 (10), 191 (35), 175 (4), 174 (45), 173 (6), 164 (4), 163 (33), 161 (4), 135 (18), 134 (14), 122 (9), 121 (100), 105 (4), 91 (5), 77 (5), 57 (52). Elementaranalyse (C₂₅H₃₀NO₄F₃, 465.512) berechnet:
C = 64.50; H = 6.50; N = 3.01;
gefunden:
C = 64.22; H = 6.54; N = 3.07. 3.4.14.9 (2R,1R)-(2-Methyl-3-oxo-1-phenyl-heptyl)carbamidsäure-tert butylester (R,R)-48i
Nach AAV 15 werden 185 mg (0.4 mmol) α'-silylierte Mannich-Base mit 740 mg (20.0 mmol) Ammoniumfluorid und 0.60 ml (0.60 mmol) TBAF umgesetzt. Nach wässriger Aufarbeitung und Kristallisation aus n-Pentan bei -22°C erhält man das Produkt als farblosen Feststoff.
Ausbeute: 118 mg (92% d. Th.)
DC: R_f = 0.24 (n-Pentan/Et₂O: 4/1)
Schmelzpunkt: 101°C
Diastereomerenüberschuss: de ≥ 96% (NMR)
Enantiomerenüberschuss: ee ≥ 96% (gemäss de (S,R,R)-36j)
Drehwert: [α] 24|D = -18.3 (CHCl₃, c = 0.91) ¹H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD₃)₂CO) δ = 0.76 (t, 3H, J = 7.1, CH₂CH ₃), 1.10 (kB, 5H, CH ₂CH₃), 1.28 (m, 2H, CH ₂CH₂CH₃), 1.36 (s, 9H, OC(CH ₃)₃), 2.08-2.45 (kB, 2H, CH ₂OO), 3.15 (m, 1H, CHCH₃), 4.99 (m, 1H, CHNH), 6.50 (m, 1H, NH), 7.15-7.45 (kB, 5H, CH ^Ph) ppm. ¹³C-NMR-Spektrum (75 MHz, CDCl₃) δ = 12.6 (CH₂ CH₃), 14.2 (CHCH ₃), 22.5 (CH₂CH₃), 25.7 (CH₂CH₂CH₃), 28.6 (OC(CH₃)₃), 41.9 (CH₂CO), 52.0 (CHCH₃), 56.3 (CHNH), 80.1 (OC(CH₃)₃), 127.0 (CH^Ph), 127.7 (CH^Ph), 128.9 (CH^Ph), 141.0 (C ^Ph), 155.5 (OC=O), 212.6 (C=O) ppm. IR-Spektrum (KBr-Pressling) ≙ = 3380 (s), 3067 (w), 3009 (m), 2977 (m), 2963 (m), 2933 (m), 2873 (m), 2166 (w), 1709 (s), 1682 (s), 1522 (s), 1457 (m), 1408 (m), 1366 (m), 1291 (m), 1263 (m), 1177 (s), 1125 (m), 1077 (m), 1035 (m), 1011 (m), 968 (w), 927 (w), 901 (m), 831 (w), 780 (w), 757 (m), 703 (m), 629 (w), 596 (w), 518 (w) cm^-1. Massenspektrum (Cl, Isobutan) m/z (r. I. %) = 320 (90, M⁺ + 1), 302 (3), 265 (17), 262 (100), 258 (3), 206 (11). Elementaranalyse (C₁₉H₂₉NO₃, 319.445) berechnet:
C = 71.44; H = 9.15; N = 4.38;
gefunden:
C = 71.34; H = 9.21; N = 4.22. 3.4.14.10 (2R)-[5-(4-Bromphenyl)-2-methyl-3-oxo-pentyl]carbamidsäure-tert- butylester (R)-48j
Nach AAV 15 werden 264 mg (0.51 mmol) α'-silylierte Mannich-Base mit 943 mg (25.5 mmol) Ammoniumfluorid und 0.77 ml (0.77 mmol) TBAF umgesetzt. Nach wässriger Aufarbeitung und Kristallisation aus n-Pentan bei -22°C erhält man das Produkt als farblosen Feststoff.
Ausbeute: 158 mg (84% d. Th.)
DC: R_f = 0.25 (n-Pentan/Et₂O: 4/1)
Schmelzpunkt: 48°C
Diastereomerenüberschuss: de ≥ 96% (NMR, HPLC)
Enantiomerenüberschuss: ee = 95% (HPLC)
Drehwert: [α] 25|D = -11.0 (CHCl₃, c = 1.00) ¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, (CD₃)₂CO) δ = 1.04 (d, 3H, J = 7.1, COCHCH ₃), 1.40 (s, 9H, OC(CH ₃)₃), 2.78-3.35 (kB, 7H, CH ₂CH ₂C₆H₄Br, CHCH ₂NH), 5.98 (s, 1H, NH), 7.21 (d, 2H, J = 8.5, CH ^Ar-C₆H₄Br), 7.44 (d, 2H, J = 8.5, CH ^Ar-C₆H₄Br) ppm. ¹³C-NMR-Spektrum (100 MHz, (CD₃)₂CO) δ = 12.8 (CH₃), 27.1 (OC(CH₃)₃), 28.0 (CH₂C₆H₄Br), 41.6 (CH₂CO), 42.1 (CH₂NH), 45.7 (CHCH₃), 77.2 (C(CH₃)₃, 118.5 (C ^Ar-C₆H₄Br), 129.9 (CH^Ar-C₆H₄Br), 130.6 (CH^Ar-C₆H₄Br), 140.5 (C ^Ar-C₆H₄Br), 155.2 (OC=O), 210.4 (C=O) ppm. IR-Spektrum (KBr-Pressling) ≙ = 3373 (s), 2975 (m), 2931 (m), 2873 (m), 1902 (w), 1706 (s), 1684 (s), 1520 (s), 1489 (m), 1459 (m), 1403 (m), 1386 (m), 1367 (m), 1339 (m), 1280 (s), 1250 (s), 1170 (s), 1106 (m), 1071 (m), 1012 (m), 1000 (m), 981 (m), 937 (m), 889 (w), 864 (w), 815 (m), 782 (m), 604 (m), 515 (m), 462 cm^-1. Massenspektrum (El, 70 eV) m/z (r. I. %) = 370 (2, M⁺), 315 (42), 314 (12), 313 (76), 298 (15), 296 (14), 271 (17), 270 (4), 269 (19), 254 (10), 252 (15), 242 (12), 240 (15), 230 (7), 228 (6), 213 (20), 211 (15), 185 (12), 184 (5), 183 (11), 173 (14), 171 (35), 170 (4), 169 (36), 130 (9), 112 (8), 104 (13), 103 (16), 102 (7), 90 (7), 86 (5), 77 (5), 74 (4), 59 (17), 58 (14), 57 (100), 56 (5). Elementaranalyse (C₁₇H₂₄NO₃Br, 370.283) berechnet:
C = 55.14; H = 6.53; N = 3.78;
gefunden:
C = 55.20; H = 6.45; N = 3.65. 3.4.15 N-Alkoxycarbonylierte α,β-anti-disubstituierte β-Aminoketone 3.4.15.1 (2R,1S)-[5-(4-Bromophenyl)-2-methyl-3-oxo-1-phenyl-pentyl]carbamidsäure-tert-butylester (R,S)-49a
Nach AAV 15 werden 235 mg (0.4 mmol) α'-silylierte Mannich-Base mit 740 mg (20.0 mmol) Ammoniumfluorid und 0.68 ml (0.68 mmol) TBAF umgesetzt. Nach wässriger Aufarbeitung und Kristallisation aus n-Pentan/Et₂O bei -22°C erhält man das Produkt als farblosen Feststoff.
Ausbeute: 106 mg (95% d. Th.)
DC: R_f = 0.21 (n-Pentan/Et₂O: 4/1)
Schmelzpunkt: 148°C
Diastereomerenüberschuss: de ≥ 98% (HPLC)
Enantiomerenüberschuss: ee > 98% (HPLC)
Drehwert: [α] 24|D = -29.0 (CHCl₃, c = 0.50) ¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃) δ = 1.14 (d, 3H, J = 6.9, CHCH ₃), 1.41 (s, 9H, OC(CH ₃)₃), 2.15-2.70 (kB, 4H, CH ₂CH ₂), 3.05 (m, 1H, CHCH₃), 4.81 (m, 1H, CHNH), 5.87 (m, 1H, NH), 6.87 (d, 2H, J = 8.3, oCH ^Ph), 7.10-7.35 (kB, 7H, CH ^Ar-C₆H₄Br, m/pCH ^Ph) ppm. ¹³C-NMR-Spektrum (100 MHz, CDCl₃) δ = 15.1 (CH₃), 28.3 (OC(CH₃)₃), 28.4 (CH₂C₆H₄Br), 44.2 (CH₂CO), 51.0 (COCHCH₃), 57.0 (CHNH), 79.4 (OC(CH₃)₃), 119.6 (C ^Ar-C₆H₄Br), 125.9 (pCH^Ph), 127.1 (oCH^Ph), 128.4 (mCH^Ph), 129.8 (CH^Ar-C₆H₄Br), 131.2 (CH^Ar-C₆H₄Br), 139.6 (C ^Ph), 141.0 (C ^Ar-C₆H₄Br), 155.3 (OC=O), 213.2 (C=O) ppm. IR-Spektrum (KBr-Pressling) ≙ = 3371 (s), 3060 (w), 3031 (w), 2979 (m), 2966 (m), 2931 (m), 2875 (w), 2345 (w), 1975 (w), 1892 (w), 1704 (s), 1685 (s), 1588 (w), 1516 (s), 1489 (m), 1458 (m), 1401 (w), 1389 (w), 1367 (m), 1336 (w), 1293 (m), 1251 (m), 1227 (w), 1208 (w), 1171 (m), 1122 (w), 1104 (w), 1083 (w), 1073 (w), 1048 (w), 1012 (m), 997 (w), 928 (w), 908 (w), 879 (w), 866 (w), 839 (w), 826 (w), 794 (w), 757 (m), 738 (w), 705 (m), 631 (w), 581 (w), 558 (w), 519 (w) cm^-1. Massenspektrum (El, 70 eV) m/z (r. I. %) 446 (1, M⁺), 390 (23), 389 (21), 211 (4), 207 (4), 206 (34), 184 (4), 182 (4), 170 (13), 169 (13), 151 (9), 150 (100), 147 (4), 134 (4), 132 (7), 118 (15), 117 (9), 107 (6), 106 (70), 104 (9), 77 (5), 57 (59). Elementaranalyse (C₂₃H₂₈NO₃Br, 446.381) berechnet:
C = 61.89; H = 6.32; N = 3.14;
gefunden:
C = 61.82; H = 6.30; N = 3.00. 3.4.15.2 (2R,1S)-[5-(4-Bromphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-2-methyl-3-oxo-pentyl]- carbamidsäure-tert-butylester (R,S)-49b
Nach AAV 15 werden 247 mg (0.4 mmol) α'-silylierte Mannich-Base mit 740 mg (20.0 mmol) Ammoniumfluorid und 0.68 ml (0.68 mmol) TBAF umgesetzt. Nach wässriger Aufarbeitung und Kristallisation aus n-Pentan/Et₂O bei -22°C erhält man das Produkt als farblosen Feststoff.
Ausbeute: 177 mg (93% d. Th.)
DC: R_f = 0.22 (n-Pentan/Et₂O: 4/1)
Schmelzpunkt: 176°C
Diastereomerenüberschuss: de ≥ 96% (NMR)
Enantiomerenüberschuss: ee ≥ 96% (gemäss de (S,R,S)-37b)
Drehwert: [α] 24|D = -31.1 (CHCl₃, c = 1.00) ¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃) δ = 1.11 (d, 3H, J = 6.9, CHCH ₃), 1.40 (s, 9H, OC(CH ₃)₃), 2.20-2.70 (kB, 4H, CH ₂CH ₂), 3.00 (m, 1H, CHCH₃), 3.78 (s, 3H, OCH ₃), 4.75 (m, 1H, CHNH), 5.79 (m, 1H, NH), 6.81 (d, 2H, J = 8.2, CH ^Ar-C₆H₄OCH₃), 6.90 (d, 2H, J = 8.2, CH ^Ar-C₆H₄OCH₃), 7.08 (d, 2H, J = 8.5, CH ^Ar-C₆H₄Br), 7.33 (d, 2H, J = 8.5, CH ^Ar-C₆H₄Br) ppm. ¹³C-NMR-Spektrum (100 MHz, CDCl₃) δ = 15.0 (CH₃), 28.3 (OC(CH₃)₃), 28.4 (CH₂C₆H₄Br), 44.0 (CH₂CO), 51.1 (COCHCH₃), 55.2 (OCH₃), 56.4 (CHNH), 79.4 (OC(CH₃)₃), 113.8 (CH^Ar-C₆H₄OCH₃), 119.6 (C ^Ar- C₆H₄Br), 127.0 (CH^Ar-C₆H₄OCH₃), 129.9 (CH^Ar-C₆H₄Br), 131.2 (CH^Ar-C₆H₄Br), 133.1 (C ^Ar-C₆H₄OCH₃), 139.7 (C ^Ar-C₆H₄Br), 155.5 (OC=O), 158.5 (C ^Ar-C₆H₄OCH₃), 213.3 (C=O) ppm. IR-Spektrum (KBr-Pressling) ≙ = 3353 (s), 3034 (w), 2961 (m), 2932 (m), 2872 (m), 2837 (w), 2366 (w), 2285 (w), 1894 (w), 1707 (s), 1683 (s), 1614 (m), 1582 (w), 1527 (s), 1490 (m), 1451 (m), 1369 (m), 1332 (w), 1300 (m), 1253 (s), 1210 (w), 1168 (s), 1121 (w), 1071 (m), 1031 (m), 1010 (m), 915 (w), 888 (w), 871 (w), 847 (w), 824 (m), 813 (m), 778 (w), 736 (w), 711 (w), 659 (w), 636 (w), 586 (w), 546 (w), 516 (w) cm^-1. Massenspektrum (El, 70 eV) m/z (r. I. %) = 476 (1, M⁺), 421 (5), 419 (6), 375 (6), 347 (5), 326 (15), 325 (77), 292 (5), 279 (14), 278 (60), 251 (5), 250 (27), 249 (22), 237 (6), 236 (24), 235 (8), 221 (5), 220 (6), 219 (27), 181 (10), 180 (100), 175 (6), 170 (7), 169 (6), 162 (5), 161 (7), 158 (8), 148 (6), 147 (28), 145 (7), 136 (24), 135 (8), 134 (32), 133 (9), 131 (6), 129 (8), 128 (7), 121 (17), 119 (7), 118 (5), 117 (34), 115 (21), 104 (8), 103 (12), 91 (24), 89 (5), 78 (5), 77 (11), 65 (5), 57 (32), 55 (7). Elementaranalyse (C₂₄H₃₀NO₄Br, 476.407) berechnet:
C = 60.51; H = 6.35; N = 2.94;
gefunden:
C = 60.27; H = 6.32; N = 2.82. 3.4.15.3 (2R,1S)-[5-(4-Bromphenyl)-1-(tert-butylphenyl)-2-methyl-3-oxo-pentyl]- carbamidsäure-tert-butylester (R,S)-49c
Nach AAV 15 werden 194 mg (0.3 mmol) α'-silylierte Mannich-Base mit 555 mg (15.0 mmol) Ammoniumfluorid und 0.51 ml (0.51 mmol) TBAF umgesetzt. Nach wässriger Aufarbeitung und Kristallisation aus n-Pentan/Et₂O bei -22°C erhält man das Produkt als farblosen Feststoff.
Ausbeute: 136 mg (90% d. Th.)
DC: R_f = 0.22 (n-Pentan/Et₂O: 4/1)
Schmelzpunkt: 91°C
Diastereomerenüberschuss: de ≥ 96% (NMR)
Enantiomerenüberschuss: ee ≥ 96% (gemäss de (S,R,S)-37c)
Drehwert: [α] 24|D = -28.6 (CHCl₃, c = 0.50) ¹H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD₃)₂CO) δ = 1.05 (d, 3H, J = 7.1, CHCH ₃), 1.31 (s, 9H, C(CH ₃)₃), 1.37 (s, 9H, OC(CH ₃)₃), 2.55-3.00 (kB, 4H, CH ₂CH ₂), 3.13 (m, 1H, CHCH₃), 4.82 (m, 1H, CHNH), 6.51 (m, 1H, NH), 7.10-7.50 (kB, 8H, CH ^Ar-C₆H₄Br, CH ^Ar-C₆H₄C(CH₃)₃) ppm. ¹³C-NMR-Spektrum (75 MHz, (CD₃)₂CO) δ = 15.2 (CH₃), 28.6 (C(CH₃)₃), 29.2 (CH₂C₆H₄Br), 31.6 (OC(CH₃)₃), 34.9 (C(CH₃)₃), 43.8 (CH₂CO), 52.0 (COCHCH₃), 57.7 (CHNH), 78.9 (OC(CH₃)₃), 119.6 (C ^Ar-C₆H₄Br), 126.0 (CH^Ar-C₆H₄C(CH₃)₃), 127.5 (CH^Ar-C₆H₄C(CH₃)₃), 131.3 (CH^Ar-C₆H₄Br), 132.1 (CH^Ar- C₆H₄Br), 139.7 (C ^Ar-C₆H₄C(CH₃)₃), 141.9 (C ^Ar-C₆H₄Br), 150.7 (C ^Ar-C₆H₄C(CH₃)₃), 155.7 (OC=O), 212.7 (C=O) ppm. IR-Spektrum (KBr-Pressling) ≙ = 3390 (m), 2966 (s), 2932 (m), 2871 (m), 2372 (w), 2345 (w), 2287 (w), 1899 (w), 1708 (s), 1689 (s), 1512 (s), 1489 (m), 1457 (m), 1391 (m), 1366 (m), 1310 (w), 1291 (m), 1250 (m), 1231 (w), 1171 (s), 1105 (w), 1073 (m), 1050 (w), 1010 (m), 959 (w), 917 (w), 881 (w), 832 (m), 814 (m), 776 (w), 748 (w), 701 (w), 664 (w), 598 (w), 555 (w), 519 (w), 489 (w) cm^-1. Massenspektrum (El, 70 eV) m/z (r. I. %) = 503 (1, M⁺), 447 (5), 445 (5), 402 (4), 400 (4), 263 (5), 262 (25), 207 (15), 206 (100), 174 (4), 171 (6), 169 (6), 163 (6), 162 (37), 159 (4), 147 (5), 146 (4), 97 (4), 85 (4), 71 (6), 69 (4), 57 (48), 55 (7). Elementaranalyse (C₂₇H₃₆NO₃Br, 502.489) berechnet:
C = 64.54; H = 7.22; N = 2.79;
gefunden:
C = 64.20; H = 6.84; N = 2.61. 3.4.15.4 (2R,1S)-[5-(4-Bromphenyl)-2-methyl-3-oxo-1-p-tolyl-pentyl]carbamidsäure-tert-butylester (R,S)-49d
Nach AAV 15 werden 181 mg (0.3 mmol) α'-silylierte Mannich-Base mit 555 mg (15.0 mmol) Ammoniumfluorid und 0.51 ml (0.51 mmol) TBAF umgesetzt. Nach wässriger Aufarbeitung und Kristallisation aus n-Pentan/Et₂O bei -22°C erhält man das Produkt als farblosen Feststoff.
Ausbeute: 127 mg (92% d. Th.)
DC: R_f = 0.16 (n-Pentan/Et₂O: 4/1)
Schmelzpunkt: 159°C
Diastereomerenüberschuss: de ≥ 96% (NMR)
Enantiomerenüberschuss: ee ≥ 96% (gemäss de (S,R,S)-37d)
Drehwert: [α] 24|D = -32.4 (CHCl₃, c = 0.50) ¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃) δ = 1.12 (d, 3H, J = 6.9, CHCH ₃), 1.40 (s, 9H, OC(CH ₃)₃), 2.31 (s, 3H, C₆H₄CH ₃), 2.15-2.70 (kB, 4H, CH ₂CH ₂), 3.02 (m, 1H, CHCH₃), 4.77 (m, 1H, CHNH), 5.83 (m, 1H, NH), 6.88 (d, 2H, J = 8.2, CH ^Ar-C₆H₄CH₃), 7.02 (kB, 4H, CH ^Ar-C₆H₄CH₃, CH ^Ar-C₆H₄Br), 7.33 (d, 2H, J = 8.2, CH ^Ar-C₆H₄Br) ppm. ¹³C-NMR-Spektrum (100 MHz, CDCl₃) δ = 15.0 (CHCH₃), 21.0 (C₆H₄ CH₃), 28.3 (OC(CH₃)₃), 28.4 (CH₂C₆H₄Br), 44.2 (CH₂CO), 51.1 (COCHCH₃), 56.7 (CHNH), 79.5 (OC(CH₃)₃), 119.7 (C ^Ar-C₆H₄Br), 125.9 (CH^Ar- C₆H₄CH₃), 129.3 (CH^Ar-C₆H₄CH₃), 130.0 (CH^Ar-C₆H₄Br), 131.4 (CH^Ar-C₆H₄Br), 136.9 (C ^Ar-C₆H₄CH₃), 138.2 (C ^Ar-C₆H₄CH₃), 139.9 (C ^Ar-C₆H₄Br), 155.5 (OC=O), 213.6 (C=O) ppm. IR-Spektrum (KBr-Pressling) ≙ = 3358 (s), 2977 (m), 2929 (m), 2872 (w), 2369 (w), 2285 (w), 1898 (w), 1708 (s), 1683 (s), 1527 (s), 1490 (m), 1455 (m), 1395 (m), 1369 (m), 1332 (m), 1312 (m), 1288 (m), 1254 (m), 1169 (s), 1121 (m), 1071 (m), 1050 (w), 1007 (m), 915 (w), 888 (w), 871 (w), 848 (w), 812 (m), 771 (w), 719 (w), 653 (w), 544 (w), 515 (w) cm^-1. Massenspektrum (El, 70 eV) m/z (r. I. %) = 460 (1, M⁺), 405 (5), 403 (6), 221 (4), 220 (26), 171 (7), 169 (8), 165 (10), 164 (100), 161 (4), 146 (6), 132 (9), 121 (5), 120 (53), 118 (4), 104 (5), 93 (4), 91 (5), 57 (43). Elementaranalyse (C₂₄H₃₀NO₃Br, 460.408) berechnet:
C = 62.61; H = 6.57; N = 3.04;
gefunden:
C = 62.64; H = 6.45; N = 2.87. 3.4.15.4 (2R,1S)-[5-(4-Bromphenyl)-1-furan-2-yl-2-methyl-3-oxo-pentyl]carbamidsäure-tert-butylester (R,S)-49e
Nach AAV 15 werden 232 mg (0.4 mmol) α'-silylierte Mannich-Base mit 740 mg (20.0 mmol) Ammoniumfluorid und 0.68 ml (0.68 mmol) TBAF umgesetzt. Nach wässriger Aufarbeitung und Kristallisation aus n-Pentan/Et₂O bei -22°C erhält man das Produkt als farblosen Feststoff.
Ausbeute: 164 mg (94% d. Th.)
DC: R_f = 0.24 (n-Pentan/Et₂O: 4/1)
Schmelzpunkt: 117°C
Diastereomerenüberschuss: de ≥ 96% (NMR)
Enantiomerenüberschuss: ee ≥ 96% (gemäss de (S,R,S)-37e)
Drehwert: [α] 24|D = -29.0 (CHCl₃, c = 0.50) ¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, (CD₃)₂CO) δ = 1.09 (d, 3H, J = 7.1, CHCH ₃), 1.38 (s, 9H, OC(CH ₃)₃), 2.70-3.00 (kB, 4H, CH ₂CH ₂), 3.21 (m, 1H, CHCH₃), 4.95 (m, 1H, CHNH), 6.23 (m, 1H, CH ^Ar-C₄H₃O), 6.32-6.39 (kB, 2H, CH ^Ar-C₄H₃O, NH), 5.90 (d, 2H, J = 8.5, CH ^Ar-C₆H₄Br), 7.42 (d, 2H, J = 8.5, CH ^Ar- C₆H₄Br), 7.45 (m, 1H, CH ^Ar-C₄H₃O) ppm. ¹³C-NMR-Spektrum (100 MHz, (CD₃)₂CO) δ = 14.3 (CH₃), 28.5 (OC(CH₃)₃), 28.6 (CH₂C₆H₄Br), 43.5 (CH₂CO), 49.6 (CHCH₃), 51.8 (CHNH), 79.1 (OC(CH₃)₃), 107.2 (CH^Ar-C₄H₃O), 110.9 (CH^Ar-C₄H₃O), 119.8 (C ^Ar- C₆H₄Br), 131.1 (CH^Ar-C₆H₄Br), 131.9 (CH^Ar-C₆H₄Br), 141.6 (CH^Ar-C₄H₃O), 142.4 (C ^Ar- C₆H₄Br), 154.3 (C ^Ar-C₄H₃O), 155.2 (OC=O), 211.4 (C=O) ppm. IR-Spektrum (KBr-Pressling) ≙ = 3348 (s), 3124 (w), 3035 (w), 2978 (m), 2963 (m), 2930 (m), 2873 (w), 2286 (w), 1897 (w), 1710 (s), 1685 (s), 1603 (w), 1526 (s), 1489 (m), 1457 (m), 1395 (m), 1369 (m), 1327 (m), 1274 (m), 1241 (m), 1168 (s), 1121 (w), 1102 (w), 1070 (m), 1045 (w), 1011 (m), 952 (w), 935 (w), 909 (w), 883 (w), 863 (m), 826 (m), 804 (m), 768 (w), 731 (m), 708 (w), 683 (w), 647 (m), 598 (w), 559 (w), 516 (m), 467 (w) cm^-1. Massenspektrum (El, 70 eV) m/z (r. I. %) = 436 (2, M⁺), 382 (6), 381 (36), 380 (7), 379 (35), 337 (5), 335 (6), 321 (5), 211 (5), 185 (6), 171 (18), 168 (22), 166 (10), 149 (5), 141 (7), 140 (91), 124 (19), 122 (8), 108 (21), 107 (6), 104 (9), 97 (9), 96 (100), 90 (5), 79 (5), 77 (5), 71 (5), 69 (7), 57 (74). Elementaranalyse (C₂₁H₂₇NO₄Br, 436.342) berechnet:
C = 57.81; H = 6.23; N = 3.21;
gefunden:
C = 57.80; H = 6.19; N = 3.14. 3.4.16 Cyclische α-substituierte N-alkoxycarbonylierte β-Aminoketone 3.4.16.1 (2-Oxo-cyclohexylmethyl)carbamidsäure-tert-butylester 34
570 mg (2 mmol) Carbamat gelöst in abs. Tetrahydrofuran (6 ml) werden mit 80 mg (2 mmol) Kaliumhydrid unter Argon 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abkühlen auf -100°C gibt man 195 mg (1 mmol) SMP-Enamin gelöst in abs. Tetrahydrofuran (1.5 ml) langsam tropfenweise über 15 Minuten zu. Die Reaktionslösung wird eine Stunde auf -100°C und weitere 19 Stunden bei -78°C gerührt. Nach langsamer Zugabe von 2 ml 20%-iger Zitronensäure erwärmt man die Reaktionslösung auf Raumtemperatur (ca. 30 Minuten) und erhitzt für weitere 2.5 Stunden bei 80°C unter Rückfluss. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur versetzt man mit wässriger, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und extrahiert mit Diethylether. Trocknen der organischen Phase mit Magnesiumsulfat, Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer und säulenchromatographische Reinigung (Kieselgel n-Pentan/E₂O: 3/1) ergibt das Produkt als farbloses Öl.
Ausbeute: 182 mg (80% d. Th.)
DC: R_f = 0.15 (n-Pentan/Et₂O: 2/1)
GC: 100% (R_f = 10.7, OV-17, 80-10-260)
Enantiomerenüberschuss: ee = 81% (GC)
Drehwert: [α] 26|D = +11.7 (CHCl₃, c = 1.00) ¹H-NMR-Spektrum (300 MHz, CDCl₃) δ = 1.42 (s, 9H, OC(CH ₃)₃), 1.30-2.60 (kB, 10H, CH ₂CH ₂CH ₂CH ₂, CH ₂NH,), 3.20 (m, 1H, COCHCH₂), 5.10 (m, 1H, NH) ppm. ¹³C-NMR-Spektrum (75 MHz, CDCl₃) δ = 24.8 (CH₂), 27.8 (CH₂), 28.4 (OC(CH₃)₃), 31.6 (CH₂), 40.4 (CH₂CO), 42.2 (CH₂NH), 51.2 (CHCH₂NH), 79.0 (OC(CH₃)₃), 156.1 (OC=O), 213.4 (C=O) ppm. IR-Spektrum (kapillar) ≙ = 3461 (w), 3372 (m), 2975 (m), 2934 (m), 2864 (m), 1708 (s), 1504 (s), 1450 (m), 1391 (m), 1366 (s), 1271 (m), 1249 (m), 1173 (s), 1130 (m), 1045 (w), 995 (w), 937 (w), 867 (w), 815 (w), 781 (w), 763 (w), 581 (w), 457 (w) cm^-1. Massenspektrum (Cl, Isobutan) m/z (r. I. %) = 228 (26, M⁺ + 1), 173 (9), 172 (100). HRMS Isotopenmuster, ¹²C₈ ¹H₁₂ ¹⁴N¹⁶O₃, (M⁺ - C(CH₃)₃) berechnet:
171.0895
gefunden:
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87 a) W. J. Drury III, D. Ferraris, C. Cox, B. Young, T. Lectka, J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 11006. b) D. Ferraris, B. Young, C. Cox, W. J. Drury III, T. Dudding, T. Lectka, J. Org. Chem. 1998, 63, 6090. c) D. Ferraris, B. Young, T. Dudding, T. Lectka, J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 4548. d) D. Ferraris, T. Dudding, B. Young, W. J. Drury III, T. Lectka, J. Org. Chem. 1999, 64, 2168. e) D. Ferraris, B. Young, T. Dudding, B. Young, W. J. Drury III, T. Lectka, Tetrahedron 1999, 55, 8869.
88 a) K. Juhl, N. Gathergood, K. A. Jørgensen, Angew. Chem. 2001, 113, 3083; Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2001, 40, 2995. b) N. Nishiwaki, K. R. Knudsen, K. V. Gothelf, K. A. Jørgensen, Angew. Chem. 2001, 113, 3080; Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2001, 40, 2992.
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95 S. Oberbörsch, Diplomarbeit, RWTH Aachen, 1999.
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104 a) C. Camiletti, D. D. Dhavale, L. Gentilucci, C. Trombini, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1993, 3157. b) D. D. Dhavale, C. Trombini, J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1992, 1268.
105 a) T. Mecozzi, M. Petrini, Synlett 2000, 73. b) A. Giardinà, T. Mecozzi, M. Petrini, J. Org. Chem. 2000, 65, 8277. c) T. Mecozzi, M. Petrini, J. Org. Chem. 1999, 64, 8970. c) T. Mecozzi, M. Petrini, Tetrahedron Lett. 2000, 41, 2709. d) T. Mecozzi, M. Petrini, R. Profeta, J. Org. Chem. 2001, 66, 8264.
106 a) G. Geibel, Dissertation, RWTH Aachen, 1997. b) M. Moser, geplante Dissertation, RWTH Aachen. D. Steinbusch, geplante Dissertation, RWTH Aachen.
107 a) D. Enders, S. Schunk, Org. Lett. 2001, 3, 3177. b) S. Schunk, Dissertation, RWTH Aachen, 2001.
108 a) G. M. Poliskie, M. M. Mader, R. von Well, Tetrahedron Lett. 1999, 40. 589. b) P. J. Kocienski in Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1994. c) M. A. McClinton, Aldrichimica Acta 1995, 28, 31. d) A. S. Pilcher, P. DeShong, J Org. Chem. 1993, 58, 5130.
109 Huisgen, Chem. Ber 1967, 100, 1602.
109 G. Lock, F. H. Kempter Monatsh. Chem. 1936, 67, 24.
110 Enders, S. Nakai, Chem. Ber 1991, 124, 219.
112 G. Stork, A. Brizzolara, H. Landesmann, J. Szmuszkovicz, R. Terrell, J. Am. Chem. Soc. 1963, 85, 207.
113 a) A. C. Larson in Crystallographic Computing (Hrsg.: F. R. Ahmed, S. R. Hall, C. P. Huber), Munksgaard. Copenhagen, 1970, S. 291. b) W. H. Zachariasen, Acta Cryst. 1967, 23, 558. c) H. D. Flack, Acta Cryst. 1983, A39, 876. d) S. R. Hall, G. S. D. King, J. M. Stewart, XTAL3.4 User's Manual, Universitäten von West Australien, Leuven und Maryland, Lamb, Perth, 1995. e) G. M. Sheldrick in Crystallographic Computing 3 (Hrsg.: G. M. Sheldrick, C. Krueger, R. Goddard), Oxford University Press, 1985, S. 175.

5. Anhang

5.1 Abkürzungsverzeichnis

AAV allgemeine Arbeitsvorschrift
Abbildung Abbildung
Ac Acetyl
aq. wässrig
Äq. Äquivalent
Ar Aryl
Å Ångstrøm
ber. berechnet
Bn Benzyl
Boc Butyloxycarbonyl
Bu Butyl
BuLi Butyllithium
bzw. beziehungsweise
c Konzentration
c cyclo
CAN Cerammoniumnitrat
Cbz Benzyloxycarbonyl
m-CPBA m-Chlorperbenzoesäure
CSP chirale stationäre Phase
D Doppellinie des Natriumemissionsspektrums
d Tage; Dublett (NMR)
DC Dünnschichtchromatographie
de Diastereomerenüberschuss
DG dirigierende Gruppe
dl Deziliter
DMSO Dimethylsulfoxid
dr Diastereomerenverhältnis
d. Th. der Theorie
E Elektrophil
E Entgegen
ee Enantiomerenüberschuss
El Elektronenionisation
Et Ethyl
eV Elektronenvolt
g Gramm
GC Gaschromatographie
gef. gefunden
h Stunden
Hex Hexyl
HMPA Hexamethylphosphorsäuretriamid
HPLC Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie
HRMS hochauflösendes Massenspektrum
Hz Hertz
i iso
IR Infrarot
J Kopplungskonstante
Kat. Katalysator
kB komplexer Bereich (NMR)
k. R. keine Reaktion
LDA Lithiumdiisopropylamid
LHMDS Lithiumhexamethyldisilazid
LTMP Lithiumtetramethylpyridind
M Metall
m Multiplett (NMR), mittel (IR)
m meta
Me Methyl
Mds 2,6-Dimethyl-4-Methoxybenzolsulfonyl
MHz Megahertz
min Minute
ml Milliliter
mmol Millimol
Ms Methansulfonyl
MS Molsieb, Massenspektroskopie
n. b. nicht bestimmt
NBS N-Bromsuccinimid
NMR Kernresonanzspektroskopie
NOE Nuklear Overhauser Effekt
Nu Nukleophil
Ns p-Nitrobenzolsulfonyl
o ortho
p para
PG Schutzgruppe
Ph Phenyl
Pht Phthaloyl
Piv Pivaloyl
PMP p-Methoxyphenyl
Pr Propyl
q Quartett (NMR)
R Rest
RAMP (R)-1-Amino-2-Methoxymethylpyrrolidin
R_f ratio of fronts
r. I. relative Intensität
R_t Retentionszeit
RT Raumtemperatur
s Singulett (NMR), schwach (IR)
SAMP (S)-1-Amino-2-Methoxymethylpyrrolidin
Sdp. Siedepunkt
sept Septett (NMR)
SES Trimethylsilylethansulfonyl
SMP (S)-2-Methoxymethylpyrrolidin
Smp. Schmelzpunkt
T Temperatur
t Triplett (NMR)
t, tert tertiär
Tab. Tabelle
TBAF Tetrabutylammoniumfluorid
TDS tert-Hexyldimethylsilyl
Tf Trifluormethansulfonyl
tfc 3-(Trifluormethylhydroxymethylen)campherat
THF Tetrahydrofuran
TMS Trimethylsilyl
Tol Tolyl
Ts Tosyl
UV Ultraviolett
w weck (IR)
X Halogen
Z Zusammen

5.2 Strukturbericht zur Röntgenstrukturanalyse

5.2.1 Strukturbericht zur Mannich-Base (S,R,R)-21b mit syn-Konfiguration¹¹³

Geeignete Kristalle wurden bei -22°C durch Umkristallisation aus n-Pentan erhalten. Die Summenformel lautet C₃₂H₄₂NOSiBr. Der zur Messung verwendete Kristall hatte folgende Abmessungen: ca. 0.3 × 0.3 × 0.3 mm. Die Verbindung kristallisierte im orthorhombischen Kristallsystem der Raumgruppe P2₁2₁2₁ (Nr. 19) mit den Zellkonstanten: a = 10.213(3), b = 10.412(1), c = 27.676(6) Å, α = β = γ = 90°. Bei einem Zellvolumen von V = 2943.09 Å³, vier Molekülen pro Elementarzelle und einem berechneten Molekulargewicht M_ber = 564.69 g mol^-1 ergibt sich eine Dichte von p = 1.274 g mol^-3.
Die Messung erfolgte auf einem Enraf-Nonius-CAD4-Vierkreisdiffraktometer bei einer Temperatur von 150 K unter Verwendung von Graphit-monochromatisierter CuKα-Strahlung (λ = 1.54179 Å). Es wurden insgesamt 8929 Reflexe gesammelt. Der Absorptionskoeffizient beträgt µ = 27.74 cm^-1. Es wurden 3458 unabhängige Reflexe gemessen. 2969 beobachtete Reflexe [I > 2σ(I)] wurden in einer Verfeinerung von 325 Parametern verwendet. Ein Teil der Wasserstoffpositionen konnte lokalisiert werden, der Rest wurde berechnet. Die Verfeinerung konvergierte bei einem R-Wert von R = 0.065 (R_w = 0.066) und einer Restelektronendichte von -0.77/+1.15 e Å^-3. Fraktionelle Atomkoordinaten und isotrope Verschiebungsparameter (U). Äquivalente Verschiebungsparameter (U_eq) für anisotrop verfeinerte Atome (Kennzeichnung durch^*)

Atomare Verschiebungsparameter

Bindungsabstände

Bindungswinkel (Grad)

Claims

1. Carbamidester gemäß der allgemeinen Formel I

worin
R₁ ausgewählt ist aus
H, C_1-6-Alkyl, substituiert oder unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; in dargestellter Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.

2. Beta-Aminoketone gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
R₁ ausgewählt ist aus
H; Phenyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
insbesondere aus
H, Furyl oder Pyridinyl; oder unsubstituiertem Phenyl; oder in para-Stellung mit OC_1-4-Alkyl oder C_1-4-Alkyl (jeweils substituiert oder unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt) oder Halogen substituiertem Phenyl;
vorzugsweise aus
H, unsubstituiertem Furyl oder Pyridinyl; oder unsubstituiertem Phenyl; oder in para-Stellung mit OCH₃, CF₃, t.-Butyl oder CH₃ substituiertem Phenyl.

3. Carbamidester gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen ausgewählt ist aus:
Pyridin-2-yl-(toluol-4-sulfonyl)-methyl]-carbamidsäure-tert.-butylester,
Furan-2-yl-(toluol-4-sulfonyl)-methyl]carbamidsäure-tert.-butylester,
(Toluol-4-sulfonyl)-p-tolyl-methy]carbamidsäure-tert.-butylester;
Phenyl-(toluol-4-sulfonyl)-methyl]-carbamidsäure-tert.-butylester,
(4-tert.-Butylphenyl)-toluol-4-sulfonyl)-methyl]-carbamidsäure-tert.- butylester,
(Toluol-4-sulfonylmethyl)-carbamidsäure tert.-butylester,
(Toluol-4-sulfonyl)-(4-trifluormethyl-phenyl)-methyl]-carbamidsäure-tert.- butylester oder
(4-Methoxyphenyl)-(toluol-4-sulfonyl)-methyl]carbamidsäure-tert.- butylester;
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; in dargestellter Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.

4. Verfahren zur Herstellung von Carbamidestern der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, nach folgendem Reaktionschema:

wobei die Reaktion in einem wäßrigen alkoholischen Medium bei saurem pH stattfindet.

5. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß der für die Reaktion zugesetzte Alkohol EtOH oder MeOH, vorzugsweise EtOH ist, und/oder zum Erreichen des sauren pH's Carbonsäure, vorzugsweise Ameisensäure zugesetzt wird, und/oder die Reaktion bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 80-90°C stattfindet.

6. Arzneimittel enthaltend mindestens einen Carbamidester gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 sowie gegebenenfalls weitere Wirkstoffe, Hilfstoffe und/oder Zusatzstoffe.

7. Verwendung eines Carbamidesters gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Arzneimittel zur Behandlung von Schmerz.