Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych osmiowodoro-lH-pirolo [2,3-g]izochinolin o ogólnym wzorze 1, w którym R2 i R3 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, rodniki alkilowe, cykloalkilowe, alkenylowe, acylowe, arylowe lub aralkilowe, a R4 oznacza rodnik alkilowy, alkoksyalkilowy lub alkilocykloalkilowy oraz optycznych i geometrycznych izomerów tych zwiazków i ich farmakologicznie dopusz¬ czalnych soli addycyjnych z kwasami.Stosowane tu okreslenie „rodnik alkilowy" oznacza korzystnie nizszy rodnik alkilowy, to jest nasycony rodnik weglowodorowy o 1—7 atomach wegla, majacy lancuch prosty lub rozgaleziony np. rodnik metylowy, etylowy, propylowy, izopropylowy, butylowy, III-rzed.butylowy, neopentylowy, pentylowy, heptylowy itp.Okreslenie „rodnik alkoksylowy" oznacza korzystnie nizszy rodnik alkoksylowy, to jest rodnik eteru alkilowego, w którym nizszy rodnik alkilowy jest taki jak opisano wyzej, np. rodnik metoksylowy, etoksylowy, propoksylo- wy, pentoksylowy itp. Okreslenie „rodnik alkenylowy" korzystnie oznacza nizszy rodnik alkenylowy, to jest nienasycony rodnik weglowodorowy o 2—7 atomach wegla, majacy lancuch prosty lub rozgaleziony, np. rodnik winylowy, allilowy itp. Okreslenie „atom chlorowca" oznacza atom bromu, chloru, fluoru i jodu. Okreslenie „rodnik arylowy" oznacza rodnik fenylowy albo rodnik fenylowy majacy jeden lub wieksza liczbe podstawni¬ ków, takich jak chlorowiec, rodnik trójfluorometylowy, nizsze rodniki alkilowe, nizsze rodniki alkoksylowe, grupa nitrowa, grupa aminowa, nizsze grupy alkiloaminowe i nizsze grupy dwualkiloaminowe. Okreslenie „rodnik aralkilowy" oznacza korzystnie rodnik benzylowy i rodniki podobne. Okreslenie „rodnik acylowy" oznacza rodnik alkanoilowy pochodzacy od alifatycznego kwasu karboksylowego o 1—7 atomach wegla, taki jak rodnik formylowy, acetylowy, propionylowy itp., albo rodnik aroilowy pochodzacy od aromatycznego kwasu karboksy¬ lowego, taki jak rodnik benzoilowy itp. Okreslenie „rodnik cykloalkilowy" oznacza rodnik cykloalkilowy o 3-6 atomach wegla, to jest rodnik cyklopropylowy, cyklobutylowy, cyklopentylowy i cykloheksylowy lub rodnik dwucykloalkilowy, taki jak rodnik bornylowy albo rodnik trójcykloalkilowy, taki jak adamantylowy.Korzystnymi zwiazkami o wzorze 1 sa te, w których R2 i R3 oznaczaja rodniki alkilowe, a R4 oznacza rodnik alkilowy lub alkoksyalkilowy.2 126673 5 Najkorzystniejszymi zwiazkami o wzorze 1 wytwarzanymi sposobem wedlug wynalazku sa) 3-etylo-2,6-dwumetylo4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro4a, 8a-trans-lH-pirolo[2,3-g]-izochinolin<)n4, /-/-3^tylo-2,6-dwumetylo4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro4a,8a4rans-lH-pirolo-[2,3-g]izochin^inon-4, chlorowodorek /--/-3-etylo-2,6-dwumetylo-4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro-4a,8a-trans-lH- piro|ó[2,3-g]izochino- linonu4-0,25H2O, 23,64rójmetylo^,4a,5,6,73,8a,9-osmiowodoro-4a,8a-trans-lH-pirolo[2,3,-g]-izochinolinon-4{ chlorowodorek 2,3,6-trójmetylo-4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro-4a,8a-trans-lH-pirolo [2,3-g]fzochinolinonu4, 2-metylo-3-etylo-6-/2-etoksyetylo/-4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro-4a,8a-trans-lH- pirolo[2,3-g]izochinolinon-4, chlorowodorek 2-metylo-3-etylo-6-/2-etoksyetylo/-4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro4a,8a- trans-lH-pirolo[2,3-g]- izochinolinonu-4 oraz dwuwodzian chlorowodorku 2,6-dwumetylo-3-etylo4,4a,5,6J,8,8a,9-osmiowodoro4a,8a- trans-lH-pirolo[2,3-g] izochinolinonu-4. ^ Jako przyklady zwiazków o wzorze 1, wymienia sie: 3-etylo-2,6-dwumetylo4,4a,5,6,7,8,8a,9- osmiowodo- ro-1 H-pirolo [ 2,3-g]izochinolinon4, /+/-3-etylo-2,6-dwumetylo-4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro-4a,8a-trans-lH-pirolo[2,3-g] izochinolinon-4, chlorowodorek /+/-3-etylo-2,6-dwumetylo-4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro-4a,8a-trans- lH-pirolo[2,3-g] izochino¬ linonu-4 • 0,25H2O, chlorowodorek 3,6-dwumetylo-2-/2-propylo/-4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro-lH-pirolo [2,3-g] izochinolinonu4, 3,6-dwumetylo-2-/2rpropylo/4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro-lH-pirolo[2,3-g] izochinolinon4, 2,6-dwumetylo-3-butylo-4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro-lH-pirolo[2,3-g] izochinolinon4, 2-metylo-3-etylo-6-/cyklopropylometylo/4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro-lH-pirolo [2,3-g]izochinolinon4, chlorowodorek -2-metylo-3-etylo-6-/cyklopropylometylo/4,4a,5,6,7,8,8a,9-lH-pirolo [2,3-g]izochinolinonu4 •0,2H2O, 2,6-dwumetylo-3-cyklopropylo4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro-lH-pirolo[2,3-g] izochinolinon4, 2-benzylo-3,6-dwumetylo-4,4a,5,6,7,8,8a,9-ósmiowodoro-lH-pirolo[2,3-g] izochinolinon4, 3,6-dwumetylo-2-/2-propenylo/4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro-lH-pirolo[2,3-g] izochinolinon4, 2,6-dwumetylo-3-/2-propenylo/4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro-lH-pirolo[2,3-g] izochinolinon4, 3,6-dwuetylo-2-metylo-4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro-lH-pirolo[2,3-g] izochinolinon4, 2-metylo-3-etylo-6-propylo4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro-lH-pirolo[2,3-g] izochinolinon4, 2-metylo-3-etylo-6-butylo4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro-lH-pirolo[2,3-g] izochinolinon-4, 2-metylo-3-etylo-6-pentylo4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro-lH-pirolo[2,3-g]izochinolinon4, 3,6-dwumetylo4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro-lH-pirolo-[2,3-g] izochinolinon4, 6-metylo4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro-lH-pirolo[2,3-g]izochinolinon4, 2,6-dwumetylo-3-propylo4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro-lH-pirolo[2,3-g] izochinolinon4, 3-etylo-2-metylo-6-/2-metylopropylo/4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro-lH-pirolo[2,3-g]izochinolinon4, 3-etylo-2-metylo-6^Uobutylometylo4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro-lH-pirolo[2,3-g]izochinolino 3-etylo-2-metylo-6-heksylo4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro-lH-pirolo[2,3-g]izochinolinon4, 3-etylo-2-metylo-6-heptylo4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro-lH-pirolo[2,3-g] izochinolinon4, 2,6-dwumetylo-3-propylo4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro4a,8a-trans-lH-pirolo[2,3-g] izochinolinon4, 2,6-dwumetylo-3-etylo4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro4a,8a-cis-lH-pirolo[2,3-g] izochinolinon4 oraz 2-acetylo-3,6-dwumetylo4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro4a,8a-trans-lH-pirolo[2,3-g]izochinolinon4.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku moga wystepowac jako izomery 4a,8a-trans lub 4a,8a-cis albo ich mieszaniny. Korzystniejsze sa izomery 4a,8a-trans.Zwiazki o wzorze 1, ich optyczne i geometryczne izomery i farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami zgodnie z wynalazkiem wytwarza sie w ten sposób, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R4 ma wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 7 w obecnosci srodka redukujacego lub ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 8, albo jego prekursorem, przy czym we wzorach 7 i 8 R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie i ewentualnie izomeryzuje sie mieszanine otrzymanych izomerów cis i trans tak, aby koncowy produkt zawieral glównie izomer trans i/lub ewentualnie wyosobnia sie z otrzymanej mieszaniny izomer trans, i/lub ewentualnie rozdziela sie otrzymana mieszanine racemiczna na optyczne antypody i/lub ewentualnie prze¬ prowadza sie otrzymany zwiazek lub otrzymana farmakologicznie niedopuszczalna sól addycyjna z kwasem w farmakologicznie dopuszczalna sól addycyjna tego zwiazku z kwasem.Ponizej opisano bardziej szczególowo wytwarzanie zwiazków o wyzej opisanym wzorze 1, ich optycznych i geometrycznych izomerów i farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, jak równiez róznych produktów posrednich, w oparciu o podany na rysunku schemat, w którym R2, R3 i R4 maja znaczenie wyzej podane.126673 3 Zgodnie ze schematem zwiazki o wzorze 4, w którym R4 oznacza rodnik metylowy, wytwarza sie przez reakcje pierwszorzjdiwej aminy o wzorze 14 z chloromrówczanem etylu i redukcje otrzymanego uretanu o wzo¬ rze 3 wodorkiem litoyoglinowym, przy czym otrzymuje sie N-metyloamine o wzorze 4. Ogólnie biorac, zwiazki o wzorze 4 mozna wytwarzac przez redukcyjne alkilowanie zwiazków o wzorze 14 za pomoca odpowiedniego aldehydu, np. aldehycy octowego itp. i cyjanoborowodorku sodowego w znanych warunkach [np. R.F.Borch, J.Am.Chem.Soc. 93, 2!$97 (1971)].Synteze zwiazków o wzorze 1 przedstawia czesc II schematu zgodnie, z którym pierscien izochinolinowy wytwarza sie przez wytworzenie pierscienia pirolowego. Jak podano na tym schemacie, (3,5-dwumetoksyfenylo)- -etyloamine o wzorze 4 wraz z wodnym roztworem aldehydu mrówkowego utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, otrzymujac czterowodoroizochinoline o wzorze 10. Droga redukcji Bircha czterowodoroizo- chinoliny o wzorze 10 za pomoca litu w amoniaku zawierajacym Ill-rzed.butanol otrzymuje sie szesciowodoro- izochinoline o wzorze 11. Mozna tez stosowac inne modyfikacje redukcji Bircha. Taknp. amine o wzorze 10 mozna poddawac reakcji z metalem alkalicznym, takim jak sód, lit, potas lub cez, w amoniaku lub aminie, takiej jak metyloamina lub etyloamina, w obecnosci nizszego alkanolu, takiego jak etanol, butanol lub III-rzed.butanol.Reakcje zwykle prowadzi sie w temperaturze wrzenia uzytego rozpuszczalnika lub w nizszej, np. -78°C do 15°C.Jezeli stosuje sie amoniak, to reakcje prowadzi sie w stanie wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chlodnica zwrotna. Ewentualnie mozna tez stosowac dodatek innych rozpuszczalników takich jak eter dwuetylowy lub czterowodorofuran.Hydrolize surowej szesciowodoroizochinoliny o wzorze 11 prowadzi sie latwo stosujac zwykle metody hydrolizy enoloeterów, np. za pomoca kwasu w srodowisku wodnym, np. kwasu solnego, bromowodorowego, mrówkowego, octowego, p.toluenosulfonowego i nadchlorowego. Kwasy te mozna stosowac w postaci wodnych roztworów lub wmieszanych rozpuszczalnikach. Na 1 mol szesciowodoroizochinoliny trzeba stosowac co naj¬ mniej 2 równowazniki wody i wiecej niz 1 równowaznik kwasu. Przykladami rozpuszczalników, które mozna stosowac, sa: czterowodorofuran, benzen, eter dwuetylowy, aceton, toluen, dioksan i acetonitryl. Na przyklad droga hydrolizy zwiazku o wzorze 11, w którym R4 oznacza rodnik metylowy, za pomoca 2n kwasu solnego w temperaturze pokojowej lub wyzszej, albo za pomoca wodnego roztworu kwasu octowego w temperaturze od 40°C do temperatury wrzenia pod chlodnica zwrotna, otrzymuje sie dwuketon o wzorze 2, w którym R4 oznacza rodnik metylowy.Dwuketon o wzorze 2 poddaje sie kondensacji metoda Knorr'a, otrzymujac piroloizochinoline o wzorze 1.Kondensacja Knorr'a jest znana metoda wytwarzania piroli, przy czym mozna stosowac rózne znane odmiany tej metody [patrz przykladowe warunki, J.M.Patterson, Synthesis, 281 (1976) i podane tam referencje]. Na przyklad uwaza sie, ze reakcja izonitrozoketonu o wzorze 7 w obecnosci srodka redukujacego, np. cynku z wod¬ nym roztworem kwasu octowego lub kwasu solnego przebiega z wytwarzaniem zwiazku aminokarbonylowego o wzorze 8 jako produktu posredniego, który nastepnie kondensuje sie z dwuketonem o wzorze 2, dajac jako produkt piroloizochinoline o wzorze 1. Kondensacje mozna tez prowadzic ze zwiazkiem aminokarbonylowym o wzorze 8 lub jego prekursorem, takim jak chlorowodorek aminoketonu albo acetalowa pochodna aminoketonu lub aminoaldehydu. Korzystnie stosuje sie prekursor aminoketonu lub aminoaldehydu, gdyz takie zwiazki sa odporne na samokondensacje. Najlepiej jest wytwarzac je in situ, gdyz wówczas skladnik aminokarbonylowy uwalnia sie w obecnosci dwuketonu o wzorze 2. Sklanik aminokarbonylowy niezwlocznie reaguje i wytwarza sie piroloizochinolina o wzorze 1. Nie jest konieczne wyosobnianie dwuketonu o wzorze 2 przed przeprowadzaniem kondensacji Knorr'a, gdyz warunki prowadzenia reakcji sa dostateczne do przeprowadzenia hydrolizy zwiazku o wzorze 11 z wytworzeniem dwuketonu o wzorze 2. Kondensacje Knorr'a najkorzystniej prowadzi sie przy wartosci pH od okolo 2 do 6. Przy wartosci pH znacznie wyzszej niz 6 powstaja znaczne straty wydajnosci na skutek wytwarzania produktów samokondensacji zwiazku aminokarbonylowego o wzorze 8.Korzystnie izonitrozoketon o wzorze 7 i pyl cynkowy w wodnym roztworze kwasu octowego kondensuje sie z dwuketonem o wzorze 2, w którym R4 oznacza rodnik metylowy, otrzymujac N-metylo-piroloizochinoline o wzorze 1, w którym R4 oznacza rodnik metylowy.Kondensacje Knorr'a korzystnie prowadzi sie w temperaturze od okolo temperatury pokojowej do tempe¬ ratury wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chlodnica zwrotna. Izonitrozoketony o wzorze 7 sa zwiazkami znany¬ mi [patrz np. Ferris, J.Org.Chem., 24, 1726 (1959)] lub mozna je latwo wytwarzac przez nitrozowanie odpo¬ wiednich ketonów, np. azotynem alkilowym, albo w przypadku wysoce kwasowych 0-dwuketonów lub j3-keteno- estrów za pomoca azotynu sodowego.Przykladami izonitrozoketonów, które mozna stosowac w kondensacji Knorr'a, sa: 2-izonitrozopentanon-3, jednooksym butanodionu-2,3, 2-izonitrozo-4-metylopentanon-3, 2-izonitrozoheksanon-3, 2-izonitrozoheptanon-3, 3-izonitrozo-4-metylopentanon-2, 2-izonitrozo-1-cyklopropylopropanon-1, 3-izonitrozoheksen-5-on-2, cyklopropylo-2-izonitrozopropanon-l i 3-izonitrozo-4-fenylobutanon-2.W reakcjach opisanych w schemacie powstaja obydwa izomery zwiazków o wzorze 1, ^mianowicie izomer trans o wzorze l\ w którym R2, R3 i R4 maja znaczenie wyzej podane, jak równiez izonier cis o wzorze 1", w którym R2, R3 i R4 maja znaczenie wyzej podane, przy czym przewaza izomer trans. Czysty izomer trans mozna oddzielac droga chromatografii lub krystalizacji.Dluzsze ogrzewanie mieszaniny reakcyjnej lub oddzielne ogrzewanie mieszaniny chlorowodorków zwiazków o wzorach V i 1", np. w glikolu etylenowym w stanie wrzenia mieszaniny pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin, mozna stosowac w celu wytworzenia mieszaniny izomerów cis i trans zawierajacej ostatecznie glównie izomer trans, który mozna latwo wyosobnic przez krystalizacje lub rozdzielanie chromatograficzne.Zwiazki o wzorze 1 tworza sole addycyjne z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami i tak tez moga tworzyc farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z farmakologicznie dopuszczalnymi kwasami organiczny¬ mi lub nieorganicznymi, np. z kwasami chlorowcowodorowymi, takimi jak kwas solny, bromowodorowy lub jodowodorowy i z innymi kwasami mineralnymi, takimi jak kwas siarkowy, azotowy, fosforowy itp., z kwasami alkilosulfonowymi lub monoarylosulfonowymi, takimi jak kwas etanosulfonowy,toluenosulfonowy,benzeno- sulfonowy itp. i z innymi kwasami organicznymi, takimi jak kwas octowy, winowy, maleinowy, cytrynowy, benzoesowy, salicylowy, askorbinowy itp. Niedopuszczalne farmakologicznie sole addycyjne zwiazków o wzorze 1 mozna przeprowadzac w addycyjne sole z kwasami dopuszczalne farmakologicznie, stosujac znane reakcje podwójnej wymiany, w celu zastapienia anionu farmakologicznie niedopuszczalnego anionem dopuszczalnym.Mozna tez zobojetniac farmakologicznie niedopuszczalna sól addycyjna z kwasem i otrzymana wolna zasade poddawac reakcji, w wyniku której otrzymuje sie farmakologicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem. Sole addycyjne z kwasami moga tez wystepowac w postaci wodzianów.Zwiazki o wzorze 1 i ich farmakologicznie dopuszczalne sole wykazuja dzialanie neuroleptyczne, ale wazna ich cecha jest brak dzialania powodujacego spadek cisnienia, przy czym wykazuja tylko slabe dzialanie kata- leptyczne. Dzieki temu, zwiazki o wzorze 1 sa uzyteczne jako srodki przeciwko psychozie, np. przy leczeniu wczesnego otepienia. Wlasciwosci zwiazków o wzorze A, dzieki którym nadaja sie one jako srodki przeciwko psychozie, mozna wykazac znanymi metodami na zwierzetach cieplokrwistych.Jedna z tych metod na przyklad polega na tym, ze przyuczone szczury umieszcza sie w doswiadczalnych komorach wyposazonych w reagujaca dzwignie, podloge z siatki stalowej do dawania wstrzasu elektrycznego i glosnik do nadawania bodzców sluchowych. W kazdej z prób stosuje sie trwajacy 15 sekund sygnal ostrze¬ gawczy (bodziec uwarunkowany), kontynuuje sie go w ciagu dalszych 15 sekund wraz z wstrzasem elektrycznym (bodziec nieuwarunkowany, 1,0 mA, 350 V, prad staly). Szczury moga zakonczyc próbe w kazdej chwili przez nacisniecie dzwigni reagujacej. Nacisniecie dzwigni w ciagu pierwszych 15 sekund trwania sygnalu ostrzegawcze¬ go przerywa próbe przed wywolaniem wstrzasu elektrycznego i jest uwazana za reakcje szczura w celu unikniecia tego wstrzasu, zas nacisniecie dzwigni w czasie trwania wstrzasu elektrycznego oznacza reakcje zmierzajaca do ucieczki od tego wstrzasu. Próby prowadzi sie co 2 minuty w ciagu 1 godziny (30 testów w czasie jednego cyklu prób).Przyuczone szczury wykazuja dostateczna zdolnosc unikania wstrzasów (0—3 przypadków nie unikniecia w czasie jednego cyklu prób). Badane zwiazki podaje sie odpowiednio wczesniej co najmniej 2 do 4 szczurom dla kazdej dawki w pewnych granicach wielkosci tych dawek. Niektóre szczury otrzymuja równoczesnie sam nosnik.Co tydzien stosuje sie naprzemian jedna próbe w celu okreslenia zdolnosci unikania i jedna próbe z wstrzasem elektrycznym, przy czym obserwuje sie zachowanie szczurów pojedynczo. Cykl prób dzieli sie na 3 kolejne etapy trwajace po 20 minut (10 prób). Reakcje szczurów sumuje sie dla kazdej dawki w czasie kazdego etapu. Liczbe prób, w których szczury nie przejawily zdolnosci unikania wstrzasu (AB) lub zdolnosci przerwania trwania wstrzasu (EB) okresla sie dla tego etapu, w którym przy kazdej dawce reakcja szczurów byla najwieksza. Dawke potrzebna do osiagniecia 50% uników (AB 50) oblicza sie na podstawie krzywej spadku skutecznosci, wyznaczo¬ nej metoda najmniejszych kwadratów. Najmniejsza dawke powodujaca uzyskanie 20% przerwania wstrzasu (EB 20) odczytuje sie z wykresu zaleznosci skutku od wielkosci dawki. W celu otrzymania wartosci tej zaleznosci na jednej osi nanosi sie logarytm dawki i na drugiej osi skutek w procentach.126673 5 Srodki przeciwko psychozie mozna odrózniac od leków innych typów, które wplywaja na zachowanie sie szczurów w wyzej opisanej metodzie badania, a mianowicie jest wieksza róznica pomiedzy wielkoscia dawki tych srodków potrzebnej do wywolania reakcji unikania i reakcji przerywania wstrzasu. Kliniczna sila dzialania tych srodków przeciwko/psychozie stosowanych w sposób znany w lecznictwie i ich wlasciwosci sa w charakterystycz¬ ny sposób silnie zkdazane z ich sila dzialania w opisanych wyzej próbach, totez zwiazki o wzorze 1 mozna stosowac w lecznictwie w dawkach odpowiadajacych sile dzialania oznaczonej ta metoda.Jezeli jako substancje badana stosuje sie 3-etylo-2,6-dwumetylo-4,4a,5,6,7,8,8a,9- osmiowodoro4a,8a- trans-lH-pirolo [2,|-g]izochinolinon-4 wykazujacy wartosc LD50 wynoszaca, np. 350 mg/kg przy doustnym podawaniu go mysrom, wówczas jego dzialanie neuroleptyczne obserwuje sie przy AB50 wynoszacej OT mg/kg przy podawaniu doustnym i 0,095 mg/kg przy podawaniu podskórnym. W przypadku /—/-enancjomeru tego zwiazku obserwuje; sie dzialanie neuroleptyczne przy dawce AB50 wynoszacej 0,48 mg/kg przy podawaniu doustnym. Podobnjfe tez, jezeli jako badana substancje stosuje sie chlorowodorek 2,3,6-trójmctylo-4,4a.5.6,7,8,- 8a,9- osmiowodoro-4a,8a-trans-lH-pirolo [2,3-g]izochinolinonu-4, to neuroleptyczna aktywnosc obserwuje sie przy dawce ABS 0 wynoszacej 0,48 mg/kg przy podawaniu doustnym.Dzialanie zwiazków o wzorze 1 i ich farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami prze¬ ciwko psychozie jest jakosciowo podobne do dzialania haloperidolu, trójfluoroperazynyi molindonu, bedacych srodkami leczniczymi o znanych wlasciwosciach. Z tego tez wzgledu mozna stwierdzic, ze zwiazki o wzorze 1 wykazuja aktywnosc wlasciwa dla srodków przeciwko psychozie majacych znana skutecznosc i bezpieczenstwo w stosowaniu.Zwiazki o wzorze 1 i ich farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami mozna stosowac w postaci takiej jak znane preparaty farmakologiczne. Na przyklad, jednostkowa dawka do podawania doustnego zawiera lub wynosi 0,05-50 mg zwiazku o wzorze 1 albo jego farmakologicznie dopuszczalnej soli, zas odpowied¬ nia dawka dzienna dla zwierzat cieplokrwistych przy podawaniu doustnym wynosi od okolo 0,001 mg kg do okolo 10 mg/kg. Mozna jednak w przypadku poszczególnych zwierzat cieplokrwistych zmieniac wielkosc dawek i dostosowywac je do konkretnych potrzeb i zgodnie z fachowa ocena osoby podajacej srodek lub nadzorujacej jego podawanie. Poza tym, mozna tez zmieniac czestotliwosc dawek, w zaleznosci od aktywnosci substancji czynnej zawartej w leku oraz potrzeb i wymagan dyktowanych przez sytuacje farmakologiczna.Do opisanych wyzej celów zwiazki o wzorze 1 i ich farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasa¬ mi stosuje sie w postaci preparatów, zawierajacych równiez znane, obojetne dodatki, stosowane w preparatach farmakologicznych i odpowiednich do podawania doustnego lub pozajelitowego. Preparaty takie maja postac tabletek, zawiesin, roztworów itp. Mozna tez zwiazek o wzorze 1 wprowadzac do miekkich lub twardych kapsu¬ lek i stosowac w tej postaci. Jako obojetne dodatki przy wytwarzaniu preparatów zawierajacych zwiazek o wzo¬ rze 1 lub ich farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami stosuje sie substancje znane fachowcom i w wielkosciach, które beda jasne dla fachowców. Dodatki takie moga byc substancjami nieorganicznymi lub organicznymi i obejmuja one np. wode, zelatyne, laktoze, skrobie, stearynian magnezowy, talk, oleje roslinne, zywice naturalne, poliglikole alkilenowe itp. W razie potrzeby do preparatów mozna tez wprowadzac substancje konserwujace, stabilizatory, substancje zwilzajace, emulgatory, sole zmieniajace cisnienie osmotyczne, substancje buforowe itp.Poniewaz zwiazki o wzorze 1 i ich farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami maja asymetry¬ czny atom wegla, przeto zwykle otrzymuje sie je w postaci racemicznych mieszanin. Rozdzielanie takich racema- tów na optycznie czynne izomery mozna prowadzic znanymi sposobami. Niektóre racemiczne mieszaniny mozna stracac jako eutektyki i nastepnie rozdzielac, ale korzystnie jest rozdzielac na drodze chemicznej. Na tej drodze, za pomoca optycznie czynnego srodka rozdzielajacego z racemicznej mieszaniny wytwarza sie diastereoizomery, np. stosujac optycznie czynny kwas, taki jak kwas /+/-winowy, wytwarza sie diastereoizomeryczna sól. Wytwo¬ rzone diastereoizomery rozdziela sie za pomoca frakcjonowanej krystalizacji i mozna je przeprowadzac w odpo¬ wiadajaca im zasade, bedaca izomerem optycznym. Zgodnie z tym, wynalazek obejmuje równiez optycznie czynne izomery zwiazków o wzorze 1 oraz ich racematy.Poza tym na skutek mozliwosci róznego rozmieszczenia przestrzennego atomów, mozna wytwarzac zwiazki wedlug wynalazku w wiecej niz jednej postaci izomerów geometrycznych. Zwiazki o wzorze 1 wytwarzane zgodnie z wynalazkiem obejmuja wszystkie te rodzaje postaci izomerycznych. Zgodnie z tym nalezy rozumiec, ze podane nizej przyklady stanowia ilustracje okreslonych mieszanin geometrycznych izomerów lub pojedynczych izomerów geometrycznych i nie stanowia ograniczenia zakresu wynalazku.Podane nizej przyklady ilustruja blizej przedmiot wynalazku. Temperatury podane w przykladach, o ile nie zaznaczono inaczej, stanowia temperatury w °C.6 126673 Przyklad I. Ester etylowy kwasu N-2-/3,5-dwumetoksy-fenylo/-etylo- karbaminoweto Do 5-litrowej trójszyjnej kolby okraglodennej zaopatrzonej w mieszadlo mechaniczne i wiraplacz wprowa¬ dza sie 32,63 g chlorowodorku /3,5-dwumetoksyfenylo/-etyloaminy, 600 ml wody, 600 ml cpuchlorometanu i 150 ml In roztworu wodorotlenku sodowego. Do mieszaniny mieszajac i chlodzac w kapieli Jodowej wkrapla sie 16,28 g chloromrówczanu etylu w 60 ml dwuchlorometanu w ciagu 30 minut. W ciagu dodawania wprowadza sie 150 ml In roztworu wodorotlenku sodu w 8 porcjach w celu utrzymania wartosci pH pomiedzy 8 a 9. Po zakonczeniu dodawania mieszanine miesza sie w kapieli lodowej w ciagu 1 godziny. Mieszanine przenosi sie nastepnie do rozdzielacza i oddziela faze organiczna. Wodny roztwór ekstrahuje sie 200 ml cAvuchlorometanu i roztwory organiczne laczy sie i przemywa 100 ml wody i 100 ml solanki, po czym suszy nad bezwodnym siarczanem sodu i saczy. Przesacz zateza sie na wyparce rotacyjnej, otrzymujac 37,1 g surowego estru etylowego kwasu N-2-/3,5-dwumetoksyfenylo/-etylo-karbaminowego w postaci bezbarwnego oleju. ? Przyklad la. Chlorowodorek N-metylo-/3,5-dwumetoksy-fenylo/-etyloaminy Do 3-litrowej trójszyjnej kolby okraglodennej wyposazonej w mieszadlo mechaniczne, wkraplacz i chlod¬ nice wprowadza sie 180 ml 70% roztworu dwuwodoro-bis-/2-metoksyetoksy/- glinianu sodu i 700 ml suchego czterowodorofuranu. Mieszanine chlodzi sie w kapieli lodowej i dodaje w ciagu 15 minut roztwór 37,1 g surowe¬ go estru etylowego kwasu N-2-/3,5-dwumetoksy- fenylo/-etylo-karbaminowego w 100 ml suchego czterowodoro¬ furanu. Po zakonczeniu dodawania mieszanine ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny, po czym chlodzi w kapieli lodowej. Nadmiar wodorku rozklada sie przez wkraplanie 100 ml 5% roztworu wodorotlenku sodu. Po zakonczeniu dodawania zasady warstwe organiczna oddziela sie, a warstwe wodna ekstrahuje 100 ml eteru. Polaczone roztwory organiczne zateza sie na wyparce rotacyjnej, uzyskujac olej, który rozpuszcza sie w 300 ml eteru. Roztwór eterowy przemywa sie 50 ml wody, 50 ml solanki, suszy nad bezwodnym siarczanem sodu i saczy. Do przesaczu dodaje sie 70 ml eterowego roztworu chlorowodorku, przy czym wytraca sie chloro¬ wodorek aminy. Substancje stala zbiera sie na saczku Buchnera i krystalizuje z 180 ml absolutnego etanolu i 270 ml eteru, otrzymujac 28,9 g chlorowodorku N-metylo-/3,5-dwumetoksyfenylo/- etyloaminy w postaci bia¬ lego krystalicznego ciala stalego o temperaturze topnienia 160-164°.Przyklad II. Chlorowodorek3,4-dwuwodoro-1 H-6,8-dwumetoksy-2-metylo-izochinoliny Roztwór 15,0 g (64,7 mmoli) chlorowodorku N-metylo-/3,5-dwumetoksyfenylo/-etyloaminy w 30 ml wody traktuje sie 35 ml 2n roztworu wodorotlenku sodu i ekstrahuje dwuchlorometanem. Polaczone ekstrakty zateza sie na wyparce rotacyjnej i miesza z 65 ml 37% wodnego roztworu formaldehydu. Mieszanine ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna wciagu 2 godzin, alkalizuje 15 ml 2n roztworu wodorotlenku sodowego i ekstrahuje dwuchlorometanem. Polaczone ekstrakty przemywa sie solanka, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu i zateza, otrzymujac 15,5 g produktu w postaci zóltego oleju. Olej ten rozpuszcza sie w 100 ml etanolu i traktuje etanolowym roztworem chlorowodoru. Dodaje sie 75 ml eteru, przy czym wykrystalizowuje 10,15 g (64%-wydaj¬ nosci) chlorowodorku 3,4-dwuwodoro-lH-6,8-dwumetoksy -2-metyloizochinoliny.Przyklad III. 1,2,3,4,4a,7-szesciowodoro-6,8-dwumetoksy-2- metyloizochinolina iosmiowodoro-2- metyloizochinolino- 6,8-dion 150 ml amoniaku wprowadza sie do kolby zawierajacej 9,1 g (123 mmoli) III-rzed.butanolu i 50 ml eteru dwuetylowego. Do roztworu dodaje sie 1,0 g (4,1 mmoli) chlorowodorku 3,4-dwuwodoro-lH-6,8-dwumetoksy-2- metyloizochinoliny. Miesza sie w ciagu 2-3 minut, po czym wprowadza sie 0,57 g (82 mmoli) drutu litowego w krótkich odcinkach w ciagu 30 minut. Blekitny roztwór miesza sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 2,5 godzi¬ ny i dodaje 4,5 g stalego chlorku amonu do zaniku blekitnego zabarwienia. Dodaje sie 100 ml eteru i pozostawia przez noc w celu ulotnienia sie amoniaku. Dodaje sie 100 ml wody z lodem i oddziela faze organiczna. Warstwe wodna ekstrahuje sie octanem etylu i chloroformem. Polaczone ekstrakty przemywa sie solanka, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu i zateza, otrzymujac 0,58 g (68% wydajnosci) l,2,3,4,4a,7-szesciowodoro-6,8- dwumetoksy-2-metylo -izochinoliny w postaci zóltego oleju.Surowy produkt w ilosci 1,05 g w 20 ml 70% wodnego roztworu kwasu octowego ogrzewa sie pod chlodni¬ ca zwrotna w ciagu 5 godzin i kwas octowy usuwa sie na wyparce rotacyjnej. Pozostalosc rozpuszcza sie w wo¬ dzie i przemywa chloroformem. Faze wodna zateza sie do objetosci 10 ml, chromatografuje na Dowex AG 50 WX 8 eluujac 2 n wodnym roztworem pirydyny i otrzymuje 0,11 g (11,6% wydajnosci) osmiowodoro-2- metylo-izochinolin- 6,8-dionu w postaci jasno zóltej substancji stalej. W wyniku dzialania kwasem chlorowodo¬ rowym w metanolu otrzymuje sie chlorowodorek o temperaturze topnienia 193-196°.Przyklad IV. 3-etylo-2,6-dwumetylo-4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro-lH -pirolo[2,3-g] izochinolin- 4-on poprzez osmiowodoro-2-metyloizochinolinon- 6,8-dion 0,56 g (2,68 mmoli) l,2,3,4,4a,7-szesciowodoro-6,8-dwumetoksy-2-metyloizochinoliny ogrzewa sie w tem¬ peraturze 90-100° w 10 ml 70% wodnego roztworu kwasu octowego w celu przeprowadzenia hydrolizy eteru126673 7 bis-/enolowel mmoli) pyl t cynkowego i0,7g (6,1 mmoli) 2-izonitrozo-3-pentanonu. Mieszanine ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w cAgu 3 godzin, chlodzi i saczy w celu usuniecia cynku i octanu cynku. Przesacz zateza sie do sucha na wyparce rotacyjnej, a pozostalosc rozpuszcza sie w dwuchlorometanie. Do roztworu dodaje sie wodorotlenek amonu i rozdziela warstwy. Warstwe organiczna przemywa sie solanka, suszy nad bezwodnym siarczanem sodu i zateza, otiiymujac surowy produkt. W wyniku chromatografii surowego produktu na tlenku glinu III otrzymuje sie 0,19 g (2v% wydajnosci) 3-etylo-2,6-dwumetylo-4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro-lH- pirolo[2,3-g]izochinolin- -4-onu w postaci bialej substancji stalej.Przyklad V. 2,6-dwumetylo-3-izopropylo4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro- 4a,8a-trans-lH-pirolo [2,3-g]izochiiM)lin-4-on Na róziWór okolo 12,5 mmoli surowego osmiowodoro-2-metylo-izochinolin-6,8-dionu i 2,4 g (18 mmoli) 2-izonitrozo-4jmetylo-3-pentanonu w 40 ml 70% wodnego roztworu kwasu octowego dziala sie 2,6 g (40 mmoli) pylu cynkowego i powoli ogrzewa pod chlodnica zwrotna. Po uplywie 1 godziny mieszanine chlodzi sie nieco i ponownie dodaje 0,4 g izonitrozoketonu i 1,0 g cynku i mieszanine miesza sie w ciagu 1,5 godziny pod chlodni- ca zwrotna. Nastepnie mieszanine chlodzi sie i saczy, a przesacz zateza sie w temperaturze 50°/20 mm Hg, uzyskujac zólty olej, który rozciencza sie 50 ml wody i alkalizuje do wartosci pH 8-9 za pomoca wodorotlenku amonu. Mieszanine ekstrahuje sie chloroformem, a ekstrakty przemywa sie solanka, suszy nad siarczanem sodu i zateza, otrzymujac 2,6 g surowego produktu. Produkt ten chromatografuje sie w kolumnie suchej na 100 g zelu krzemionkowego eluujac za pomoca fazy organicznej mieszaniny sporzadzonej z (objetosciowych) 90 czesci chloroformu, 30 czesci metanolu, 10 czesci wody i 6 czesci kwasu octowego. Wyeluowane frakcje zawierajace produkt odparowuje sie, rozciencza woda, alkalizuje do wartosci pH 8-9 za pomoca wodorotlenku amonu i ekstrahuje chloroformem. Ekstrakty suszy sie nad siarczanem sodu i odparowuje, otrzymujac 1,0 g stalej sub¬ stancji, która dwukrotnie przekrystalizowuje sie z octanu etylu, otrzymujac 470 mg czystego 2,6-dwumetylo-3- izopropylo- 4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro4a,8a- trans-lH-pirolo [2,3-g]izochinolin4-onu w postaci krystalicz¬ nej substancji stalej o temperaturze topnienia 244-247°.Przyklad VI. 3,6-dwumetylo-2-/2-propenylo/-4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro- 4a,8a-trans-lH-pirolo [2,3-g]izochinolin-4-on Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie V, 3-izonitrozo-5-heksen-2-on poddaje sie reakcji z 2-metylo-osmiowodoroizochinolino- 6,8-dionem, otrzymujac 3,6-dwumetylo-2- /2-propcnylo/4,4a,5,6,- 7,8,8a,9-osmiowodoro- 4a,8a-trans-lH-pirolo[2,3-g] izochinolin-4-on o temperaturze topnienia 221-223°.Przyklad VII. 3-cyklopropylo-2,6-dwumetylo4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro- 4a,8a-trans-lH-pirolo [2,3-g]izochinolin-4-on Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie V, cyklopropylo-2-izonitrozo- 1-propanon poddaje sie reakcji z 2-metylo-osmiowodoro-izochinolin- 6,8-dionem, otrzymujac 3-cyklopropylo-2,6-dwumetylo- 4,4a,5,6,7,8,8a,9- osmiowodoro4a,8a-trans-lH-pirolo [2,3-g] izochinolin-4-on w temperaturze topnienia 258-259° (rozklad).Przyklad VIII. 2-benzylo-3,6-dwumetylo-4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro-4a,8a-trans-lH-pirolo[2,3-g] izochinolin-4-on Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie V, 3-izonitrozo4-fenylo-2-butanon poddaje sie reakcji z 2-metylo-osmiowodoroizochinolino- 6,8-dionem, otrzymujac 2-benzylo-3,6- dwumetylo4,4a,5,6,7,8, 8a,9-osmiowodoro4a,8a-trans-lH-pirolo[2,3-g] izochinolin4-on o temperaturze topnienia 234-235°.Przyklad IX. 6-metylo4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro4a,8a-trans-lH- pirolo[2,3-g]izochinolin4-on Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie V, z tym wyjatkiem, ze nie stosuje sie cynku, dwumetyloacetal aminoacetaldehydu poddaje sie reakcji z2-metylo- osmiowodoroizochinolino-6,8-dionem, otrzymujac 6-metylo4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro- 4a,8a-trans-lH-pirolo[2,3-g] izochinolin4-on o temperatu¬ rze topnienia 208-210°.Przyklad X. Rozklad racemicznego 3-etylo-2,6-dwumetylo4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro4a,8a- trans-lH-pirolo [2,3-g]izochinolin4-onu Racemiczna wolna zasade (wytworzona jak opisano w przykladzie IV) w ilosci 1,20 g rozpuszcza sie w me¬ tanolu i dodaje roztwór 0,74 g kwasu d-/+/-winowego w metanolu. Roztwór zateza sie i dwukrotnie przekrystali¬ zowuje z metanolu. Krystaliczny d-/+/-winian traktuje sie wodorotlenkiem amonu w celu uwolnienia zasady, a wolna zasade traktuje sie bezwodnym eterowym roztworem chlorowodoru w celu otrzymania chlorowodorku.Po dwukrotnym przekrystalizowaniu z etanolu i wysuszeniu w temperaturze 80°/0,005 mm otrzymuje sie 0,15 g /-/-enancjomeru w postaci bialej substancji stalej o temperaturze topnienia 240 — 245°, [a]2^ = 120,78° (c = 0,81%, w wodzie).8 126673 Analiza dla C{5 H2 2 N2 O • HC1 • 0,25 H2O Obliczono: C 62,70 H8,24 N9/75 Znaleziono: C 62,44 H8,33 N9,67 Lug macierzysty po krystalizacji d-/+ /-winianu traktuje sie wodorotlenkiem amonu wlcelu uwolnienia zasady, która traktuje sie roztworem 0,46 g kwasu 1 -/-/-winowego w metanolu. Roztwór zatezajsie i dwukrotnie przekrystalizowuje z metanolu, przeprowadzajac zwiazek w sposób wyzej opisany w wolna zasaJje i chlorowodo¬ rek. Otrzymuje sie 0,10 g /+/-enancjomeru w postaci bialej substancji stalej o temperaturze topnienia 240-244°, [a]2D = + 121,38° (c = 0,44% w wodzie).Analiza dla CA 5 H2 2 N2O • HC1 • 0,25 H2 O Obliczono: C 62,70 H8,24 N9,75 Znaleziono: C 63,02 H8,20 N9,88 Przyklad XI. Analogicznie do przykladu V mozna otrzymac zwiazki zebrane w ponizszej tablicy.Tablica Zwiazek 1 3,6-dwumetylo-2-/2-propylo/- 4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro- 1 H-pirolo/2,3-g/izochinolin-4-on 2,6-dwumetylo-3-fenylo- 4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro- | 1 H-pirolo/2,3-g/izochinolin-4-on 2,3,6-trójmetylo-4,4a,5,6,7,8,8a,9- osmiowodoro-1 H-pirolo/2,3-g/ izochinolin-4-on 2-metylo-3-etylo-6-/cyklopropylo- metylo/-4,4a,5,6,7,8,8a,9- osmiowodoro-1 H-pirolo/2,3-g/ izochinolin-4-on (chlorowodorek, | 0,2 molarny wodzian) rac. 2-metylo-3-etylo-6- /2-etoksyetylo/-4,4a,5,6,7,8,8a,9- osmiowodoro-4a,8a-trans- lH-pirolo/2,3-g/ | izochinolin-4-on (chlorowodorek) rac. 3,6-dwuetylo-2-metylo- 4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro- 4a,8a-trans-lH-pirolo/2,3-g/- 1 izochinolin-4-on rac. 3-etylo-2-metylo-6-propylo- 4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro- 4a,8a-trans-lH-pirolo/2,3-g/ | izochinolin-4-on rac. 3-etylo-2-metylo-6-/2- metylopropylo/-4,4a,5,6,7,8,8a,9- osmiowodoro-4a,8a-trans-1H- | pirolo/2,3-g/izochinolin-4-on Analiza obliczono znaleziono 2 C 64,74 C 64,53 H 8,49 H 8,38 N 9,44 N 936 Cl 11,94 Cl 12,16 C 77,23 C 77,23 H 7,53 H 7,50 N 9,52 N 9,54 C 62,56 C 62,19 H 7,88 H 7,97 N 10,42 N 10,20 Cl 13,19 Cl 13,41 C 66,22 C 66,24 H 8,15 H 8,35 N 8,58 N 8,36 Cl 10,85 Cl 10,51 C 63,42 C 63,13 H 8,57 H 8,71 N 8,21 N 8,17 Cl 10,40 Cl 10,64 C 73,81 C 73,91 H 9,29 H 9,30 N 10,76 N 10,84 C 74,41 C 74,29 H 9,55 H 9,40 N 10,21 N 10,21 C 74,96 C 75,24 H 9,79 H 9,89 N 9,71 N 9,70 Temperatura topnienia | 3 280°C 1 (rozklad) metanol 240°C (rozklad) etanol/octan etylu | 275-80°C (rozklad) etanol/eter 215-9°C etanol/octan etylu 213-5°C etanol/octan etylu 228-30°C etanol 226-8°C etanol 213-15°C etanol126673 9 1 ~ 1 1 rac. 6-/cyklobv ylometylo/-3- etylo-2-metylo-^ ,4a,5,6,7,8,8a,9- osmiowodoro-4i,8a-trans-l H-pirolo- /2,3-g/izochino ii-4-on rac. 2,6-dwume Wo-3-propylo- 4,4a,5,6,7,8,8a,*ysrniowodoro- 4a,8a-trans-lH-pAolo/2,3-g/ izochinolin-4-on rac. 2,6-dwumety osmiowodoro-4a( /2,3-g/izochinoliii l4,4a,5,6,7,8,8a,9- a-trans-lH-pirolo- 4-on 2 C H N C H N C H N 75,96 9,39 9,32 73,81 9,29 10,76 71,53 8,31 12,83 C H N C H N C H N 75,70 9,34 9,23 73,56 9,30 10,91 71,44 8,44 12,98 3 222-4°C etanol 250-251°C 261-263°C Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wydarzania nowych osmiowodoro-lH-pirolo/2,3-g/izochinolin o ogólnym wzorze 1, w którym R2 i R3 niezalezni? od siebie oznaczaja atomy wodoru, rodniki alkilowe, cykloalkilowe, alkenylowe, grupy acylowe, arylowe M) aralkilowe, a R4 oznacza rodnik alkilowy o co najmniej 2 atomach wegla, rodnik alkoksy- alkilowy lub alkilo^ykloalkilowy, jak równiez izomerów optycznych i geometrycznych tych zwiazków oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w ktaym R4 ma znaczenie wyzej podane, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 7, w którym R2 i R4 maja znaczenie wyzej podane, w obecnosci srodka redukujacego, albo ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 8, wktójrym R2 1R3 maja znaczenie wyzej podane, albo z prekursorem tego zwiazku i ewentualnie otrzymana mieszanine izomerów cis i trans izomeryzuje sie do produktu koncowego zawierajacego przewage izomeru trans ijflub ewentualnie z otrzymanej mieszaniny wyodrebnia sie izomer trans i/lub ewentualnie otrzyma¬ na mieszanine (lacemiczna rozszczepia sie na antypody optyczne i/lub otrzymany zwiazek albo nie tolerowana farmaceutycznie sól addycyjna z kwasem przeprowadza sie ewentualnie w farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2-metylo-3-etylo-6- /2-etoksyetylo/-4,4a,5,6,7,8,8a,9- osmiowodoro-4a,8a-trans-lH- pirolo/2,3-g/izochinolin-4-onu, osmiowodoro-2- /2-etoksyetylo/-izochinolin-6,8-dion poddaje sie reakcji z 2-izonitrozo-3-pentanonem w obecnosci srodka reduku¬ jacego albo z 2-amino-3-pentanonem lub jego prekursorem. 3. Sposób wytwarzania nowych osmiowodoro-lH-pirolo[2,3-g]izochinolin o ogólnym wzorze 1, w którym R2 i R3 niezaleznie od siebie oznaczaja atomy wodoru, rodniki alkilowe, cykloalkilowe, alkenylowe lub aralkilo¬ we, a R4 oznacza rodnik metylowy, jak równiez izomerów optycznych i geometrycznych tych zwiazków oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R4 ma znaczenie wyzej podane, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 7, w którym R2 i R3 maja znaczenie wyzej podane, w obecnosci srodka redukujacego, albo ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 8, w którym R2 i R3 maja znaczenie wyzej podane, albo z prekursorem tego zwiazku i ewentualnie otrzymana mieszanine izomerów cis i trans izomeryzuje sie do produktu koncowego zawierajacego przewage izomeru trans i/lub ewentualnie z otrzymanej mieszaniny wyodrebnia sie izomer trans i/lub ewentualnie otrzyma¬ na mieszanine racemiczna rozszczepia sie na antypody optyczne i/lub otrzymany zwiazek albo nie tolerowana farmaceutycznie sól addycyjna z kwasem przeprowadza sie ewentualnie w farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem. 4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 3-etylo-2,6-dwu- metylo- 4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro-4a,8a- trans-lH-pirolo- /2,3-g/izochinolin-4-onu, osmiowodoro-2-metylo- izochinolin-6,8-dion poddaje sie reakcji z 2-izonitrozo-3-pentanonem w obecnosci srodka redukujacego albo z 2-amino-3-pentanonem lub jego prekursorem.126 673 O WZÓR 1 ^ H N O '^^^N^R, H H 2 WZÓR 1' k^^N^R, H I 2 H OCH, WZOR T NH2 ^ WZÓR V, O II C2H5OCNH WZÓR 3 OCH: OCH- R^NH OCH3 |R^CH3 OCH3 OCH-, WZOR 4 SCHEMAT (cz.l) fVN o WZOR 2 °yR3 HON^^R2 WZOR 7 0^*3 U^l R.N h2N'^R: :H3 WZOR 8 0^ R,-N- ' OCH- /.OCH- WZOR 4 0CH ' WZOR 10 "XXX.OCHr O WZOR 11 0^/R * X3 * * V R3 O H0I^R2 H2^R2 WZOR 2 J WZOR 7 lub WZOR 8 O R-N-\Ai r^R3 OUvCR 1 l H WZOR 1 SCHEMAT (cz.II) Pracowni* Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 ep.Cena 100 zl PLThe subject of the invention is a process for the preparation of new octane-1H-pyrrolo [2,3-g] isoquinolines of the general formula I, in which R2 and R3 are the same or different and represent hydrogen atoms, alkyl, cycloalkyl, alkenyl, acyl, aryl or aralkyl radicals. and R4 is an alkyl, alkoxyalkyl or alkylcycloalkyl radical and the optical and geometric isomers of these compounds and their pharmacologically acceptable acid addition salts. As used herein, the term "alkyl" preferably denotes a lower alkyl radical, i.e. a saturated hydrocarbon radical of 1-7 carbon atoms, having a straight or branched chain, e.g. a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tertiarybutyl, neopentyl, pentyl, heptyl radical, etc. The term "alkoxy" preferably denotes a lower alkoxy radical, i.e. an alkyl ether radical in which the lower alkyl radical is as described above, e.g. methoxy, ethoxy, propoxy, pentoxy, etc. marking "alkenyl" preferably denotes a lower alkenyl radical, i.e. an unsaturated hydrocarbon radical of 2 to 7 carbon atoms, having a straight or branched chain, e.g. vinyl, allyl, etc. The term "halogen" denotes bromine, chlorine, fluorine and iodine. The term "aryl" denotes a phenyl radical or a phenyl radical having one or more substituents, such as halogen, trifluoromethyl, lower alkyl, lower alkoxy, nitro, amino, lower alkylamino and lower dialkylamino groups. "Aralkyl" preferably denotes a benzyl radical and the like. The term "acyl" denotes an alkanoyl radical derived from an aliphatic carboxylic acid having 1-7 carbon atoms, such as formyl, acetyl, propionyl and the like, or an aroyl radical derived from an aromatic carboxylic acid, such as a benzoyl radical and the like. cycloalkyl "denotes a cycloalkyl radical with 3-6 carbon atoms, i.e. a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl radical or a dicycloalkyl radical such as a bornyl radical or a tricycloalkyl radical such as adamantyl. The preferred compounds of formula I are and R3 are alkyl radicals, and R4 is alkyl or alkoxyalkyl radical. 2 126673 5 The most preferred compounds of formula 1 according to the invention are) 3-ethyl-2,6-dimethyl4,4a, 5,6,7,8,8a, 9-octahydro-4a, 8a-trans-1H-pyrrolo [2,3-g] -isoquinoline <) n4, N-4-yl-3-yl-2,6-dimethyl4,4a, 5,6,7,8,8a, 9-octahydro-4a, 8a4 trans-1H-pyrrolo [2,3-g] isoquinone-4-inone-4, hydrochloride / - / - 3-ethyl-2,6-dimethyl-4,4a, 5,6,7,8,8a, 9-octahydro-4a, 8a-trans-1H-pyro [2,3-g] isoquinolinone4- 0.25H2O, 23.64trimethyl-, 4a, 5,6,73,8a, 9-octahydrogen-4a, 8a-trans-1H-pyrrolo [2,3, -g] -isoquinolinone-4 {2,3 hydrochloride, 6-trimethyl-4,4a, 5,6,7,8,8a, 9-octahydro-4a, 8a-trans-1H-pyrrolo [2,3-g] phoquinolinone4,2-methyl-3-ethyl-6- (2-ethoxyethyl) -4,4a, 5,6,7,8,8a, 9-octahydro-4a, 8a-trans-1H-pyrrolo [2,3-g] isoquinolinone-4, 2-methyl-3 hydrochloride -ethyl-6- (2-ethoxyethyl) -4,4a, 5,6,7,8,8a, 9-octahydro-4a, 8a-trans-1H-pyrrolo [2,3-g] isoquinolinone-4 and the hydrochloride dihydrate 2,6-dimethyl-3-ethyl 4.4a, 5.6J, 8.8a, 9-octahydro-4a, 8a-trans-1H-pyrrolo [2,3-g] isoquinolinone-4. ^ Examples of compounds of formula 1 include: 3-ethyl-2,6-dimethyl-4,4a, 5,6,7,8,8a, 9-octane-1H-pyrrolo [2,3-g] isoquinolinone-4, +/- 3-ethyl-2,6-dimethyl-4,4a, 5,6,7,8,8a, 9-octahydro-4a, 8a-trans-1H-pyrrolo [2,3-g] isoquinolinone-4, hydrochloride (+ - 3-ethyl-2,6-dimethyl-4,4a, 5,6,7,8,8a, 9-octahydro-4a, 8a-trans-1H-pyrrolo [2,3 - g] isoquinone-4 · 0.25H2O, 3,6-dimethyl-2- (2-propyl) -4.4a, 5.6.7.8.8a, 9-octane-1H-pyrrolo [ 2,3-g] isoquinolinone 4,3,6-dimethyl-2- (2-propyl) 4,4a, 5,6,7,8,8a, 9-octahydro-1H-pyrrolo [2,3-g] isoquinolinone4,2 , 6-dimethyl-3-butyl-4,4a, 5,6,7,8,8a, 9-octahydro-1H-pyrrolo [2,3-g] isoquinolinone4,2-methyl-3-ethyl-6-) cyclopropylmethyl (4,4a, 5,6,7,8,8a, 9-octahydro-1H-pyrrolo [2,3-g] isoquinolinone 4, -2-methyl-3-ethyl-6- (cyclopropylmethyl) hydrochloride 4,4a , 5,6,7,8,8a, 9-1H-pyrrolo [2,3-g] isoquinolinone4 • 0.2H2O, 2,6-dimethyl-3-cyclopropyl4,4a, 5,6,7,8,8a , 9-octahydro-1H-pyrrolo [2,3-g] isoquinolinone-4,2-benzyl-3,6-dimethyl-4,4a, 5,6,7,8, 8a, 9-octahydro-1H-pyrrolo [2,3-g] isoquinolinone-4,3,6-dimethyl-2- (2-propenyl) 4,4a, 5,6,7,8,8a, 9-octahydro-1H -pyrrolo [2,3-g] isoquinolinone-4,2,6-dimethyl-3- (2-propenyl) 4,4a, 5,6,7,8,8a, 9-octane-1H-pyrrolo [2,3- g] isoquinolinone 4,3,6-diethyl-2-methyl-4,4a, 5,6,7,8,8a, 9-octahydro-1H-pyrrolo [2,3-g] isoquinolinone-4,2-methyl-3- ethyl-6-propyl4,4a, 5,6,7,8,8a, 9-octahydro-1H-pyrrolo [2,3-g] isoquinolinone4,2-methyl-3-ethyl-6-butyl4,4a, 5, 6,7,8,8a, 9-octahydro-1H-pyrrolo [2,3-g] isoquinolinone-4,2-methyl-3-ethyl-6-pentyl4,4a, 5,6,7,8,8a, 9-octahydro-1H-pyrrolo [2,3-g] isoquinolinone-4,3,6-dimethyl4,4a, 5,6,7,8,8a, 9-octahydro-1H-pyrrolo [2,3-g] isoquinolinone-4 , 6-methyl4,4a, 5,6,7,8,8a, 9-octahydro-1H-pyrrolo [2,3-g] isoquinolinone-4, 2,6-dimethyl-3-propyl4,4a, 5,6.7 , 8,8a, 9-octahydro-1H-pyrrolo [2,3-g] isoquinolinone-4,3-ethyl-2-methyl-6- (2-methylpropyl) 4,4a, 5,6,7,8,8a, 9-octahydro-1H-pyrrolo [2,3-g] isoquinolinone-4,3-ethyl-2-methyl-6-uobutylmethyl4,4a, 5,6,7,8,8a, 9-octahydro-1H-pyrrolo [2, 3-g] izoch inoline 3-ethyl-2-methyl-6-hexyl4,4a, 5,6,7,8,8a, 9-octahydro-1H-pyrrolo [2,3-g] isoquinolinone4,3-ethyl-2-methyl-6 -heptyl4,4a, 5,6,7,8,8a, 9-octahydro-1H-pyrrolo [2,3-g] isoquinolinone-4, 2,6-dimethyl-3-propyl4,4a, 5,6,7,8 , 8a, 9-octahydro-4a, 8a-trans-1H-pyrrolo [2,3-g] isoquinolinone-4, 2,6-dimethyl-3-ethyl4,4a, 5,6,7,8,8a, 9-octane 4a, 8a -cis-1H-pyrrolo [2,3-g] isoquinolinone4 and 2-acetyl-3,6-dimethyl4,4a, 5,6,7,8,8a, 9-octane 4a, 8a-trans-1H-pyrrolo [2 , 3-g] isoquinolinone 4. The compounds of the present invention can exist as 4a, 8a-trans or 4a, 8a-cis isomers or mixtures thereof. The 4a, 8a-trans isomers are more preferred. Compounds of formula I, their optical and geometric isomers and pharmacologically acceptable acid addition salts according to the invention are prepared by producing a compound of general formula II in which R4 is as defined above reaction with a compound of general formula 7 in the presence of a reducing agent or with a compound of general formula 8 or a precursor thereof, wherein in formulas 7 and 8 R2 and R3 have the above meaning and optionally a mixture of the obtained cis and trans isomers is isomerized, yes, that the final product mainly contains the trans isomer and / or the trans isomer is optionally isolated from the mixture obtained, and / or the racemic mixture obtained is separated into optical antipodes and / or the compound obtained or the pharmacologically unacceptable acid addition salt obtained is optionally a pharmacologically acceptable acid addition salt of this compound. The preparation is described in more detail below e the compounds of the above-described formula I, their optical and geometric isomers and pharmacologically acceptable acid addition salts, as well as various intermediates, based on the diagram in which R2, R3 and R4 are as defined above. with the scheme of the compound of formula IV, in which R4 is a methyl radical, is prepared by reacting the primary amine of formula 14 with ethyl chloroformate and reducing the resulting urethane of formula 3 with lithium aluminum hydride to give the N-methylamine of formula 4. General For example, compounds of formula IV can be prepared by reductive alkylation of compounds of formula 14 with a suitable aldehyde, e.g., acetic aldehyde and the like, and sodium cyanoborohydride under known conditions [e.g. R.F. Borch, J.Am.Chem. Soc. 93,2! $ 97 (1971)] The synthesis of the compounds of Formula 1 is shown in Part II of the scheme in which the isoquinoline ring is prepared by forming a pyrrole ring. As noted in this scheme, (3,5-dimethoxyphenyl) -ethylamine of formula 4 is boiled under reflux with aqueous formaldehyde to provide tetrahydroisoquinoline of formula 10. Birch reduction route of tetrahydroisoquinoline of formula 10 by With the aid of lithium in ammonia containing tertiary butanol, a hexahydroisoquinoline of formula 11 is obtained. Other modifications of the Birch reduction can also be used. Yes e.g. The amine of formula 10 can be reacted with an alkali metal such as sodium, lithium, potassium or cesium in ammonia or an amine such as methylamine or ethylamine in the presence of a lower alkanol such as ethanol, butanol or tertiary butanol. usually carried out at or below the boiling point of the solvent used, e.g. -78 ° C to 15 ° C. If ammonia is used, the reactions are carried out under reflux of the reaction mixture. Optionally, it is also possible to add other solvents such as diethyl ether or tetrahydrofuran. Hydrolysis of the crude hexahydroisoquinoline of formula 11 is easily carried out using the usual methods of hydrolysis of enol ethers, e.g. with an acid in an aqueous environment, e.g. hydrochloric acid, hydrobromic acid, formic acid, formic acid, .toluenesulfonic acid and perchloride. These acids can be used in the form of aqueous solutions or mixed solvents. For 1 mole of hexaquinoline, at least 2 equivalents of water and more than 1 equivalent of acid must be used. Examples of solvents that can be used are: tetrahydrofuran, benzene, diethyl ether, acetone, toluene, dioxane and acetonitrile. For example, the hydrolysis of a compound of formula 11, where R4 is a methyl radical, with 2N hydrochloric acid at room temperature or above, or with an aqueous acetic acid solution at 40 ° C to reflux temperature, yields a ditone of formula II, in which R4 is a methyl radical. The duketone of formula II is condensed by the Knorr method to give pyrrolisoquinoline of formula 1. Knorr condensation is a known method of producing pyrroles, and various known variations of this method can be used [see exemplary conditions, JMPatterson, Synthesis, 281 (1976) and references therein]. For example, it is believed that the reaction of an isonitrosoketone of formula VII in the presence of a reducing agent, e.g. zinc, with an aqueous solution of acetic acid or hydrochloric acid to form an aminocarbonyl compound of formula VIII as an intermediate, which is then condensed with a dicetone of formula II. to give a pyrrolisoquinoline of formula 1 as the product. Condensations can also be carried out with an aminocarbonyl compound of formula 8 or a precursor thereof such as aminocetone hydrochloride or an acetal derivative of aminocetone or aminoaldehyde. Preferably, an aminocetone or aminoaldehyde precursor is used as such compounds are resistant to self-condensation. It is best to prepare them in situ, since the aminocarbonyl component is then released in the presence of the diketone of formula 2. The aminocarbonyl precipitant reacts immediately to form pyrrolisoquinoline of formula 1. It is not necessary to isolate the dichone of formula 2 before carrying out the Knorr condensation, as the operating conditions are the reactions are sufficient to hydrolyze the compound of formula 11 to form the dichone of formula 2. Knorr condensations are most preferably carried out at a pH value of about 2 to 6. At a pH value much higher than 6, significant yield losses arise due to the formation of the self-condensation products of the compound Aminocarbonyl of formula 8. Preferably the isonitrosoketone of formula 7 and zinc dust in aqueous acetic acid are condensed with dicetone of formula 2 where R 4 is methyl to give N-methyl pyrroloisoquinoline 1 in which R 4 is methyl. Knorr condensations are preferably carried out at a temperature of from about room temperature to the boiling point of the reaction mixture under reflux. The isonitrosoketones of formula VII are known compounds [see, for example, Ferris, J.Org. Chem., 24, 1726 (1959)] or can be readily prepared by nitrosation of suitable ketones, for example with an alkyl nitrite, or in the case of highly acidic 0-diketones or β-ketenesters with sodium nitrite. Examples of isonitrosoketones that can be used in the Knorr condensation are: 2-isonitrosopentanone-3, 2,3-butanedione monooxime, 2-isonitroso-4-methylpentanone- 3, 2-isonitrosohexanone-3, 2-isonitrosoheptanone-3, 3-isonitroso-4-methylpentanone-2, 2-isonitroso-1-cyclopropylpropanone-1,3-isonitrosohexene-5-one-2-isonitroso-2-isonitroso-2-propan-propyl 1 and 3-isonitroso-4-phenylbutanone-2. In the reactions described in the scheme, both isomers of the compounds of formula 1 are formed, namely the trans isomer of formula 1, in which R2, R3 and R4 are as defined above, as well as the cis isonier of Formula 1 ", wherein R2, R3 and R4 are as defined above, with the trans isomer predominating. Pure trans isomer can be separated by Chromatography or crystallization. Longer heating of the reaction mixture or separate heating of the hydrochloride mixture of the compounds of formulas V and 1 ", e.g. in ethylene glycol, under reflux for 2 hours, may be used to prepare a mixture of cis and trans isomers containing finally predominantly the trans isomer, which can be readily isolated by crystallization or chromatographic separation. The compounds of formula I form addition salts with inorganic or organic acids and may also form pharmacologically acceptable addition salts with pharmacologically acceptable organic or inorganic acids, e.g. with hydrohalic acids. such as hydrochloric, hydrobromic or hydroiodic acid and with other mineral acids such as sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and the like, with alkylsulfonic or monoarylsulfonic acids such as ethanesulfonic, toluenesulfonic, benzenesulfonic acids and the like and with other organic acids acid, tartaric, maleic, citric, benzoic, salicylic, ascorbic, etc. Pharmacologically unacceptable addition salts of compounds of formula I can be converted into pharmacologically acceptable acid addition salts using known metathesis reactions to replace a pharmacologically unacceptable anion with an anion It is also possible to neutralize a pharmacologically unacceptable acid addition salt and react the resulting free base to obtain a pharmacologically acceptable acid addition salt. The acid addition salts may also exist in the form of hydrates. The compounds of formula I and their pharmacologically acceptable salts have a neuroleptic effect, but the important feature is that they do not have a hypotensive effect and show only a weak cataleptic effect. Thus, the compounds of formula I are useful as agents against psychosis, e.g. in the treatment of early dementia. The properties of compounds of formula A, which make them suitable as anti-psychosis agents, can be demonstrated by known methods on warm-blooded animals. One of these methods, for example, is that trained rats are placed in experimental chambers equipped with a responsive lever, mesh floor steel for giving electric shock and a loudspeaker for giving auditory stimuli. Each test uses a 15 second warning signal (conditioned stimulus) and continues for a further 15 seconds with the electric shock (unqualified stimulus, 1.0 mA, 350 V, DC). The rats can end the trial at any time by pressing the response lever. Depressing the lever within the first 15 seconds of the warning signal interrupts the test before generating the electric shock and is considered a reaction of the rat to avoid the shock, and pressing the lever during the duration of the electric shock represents a reaction to escape the shock. Trials are carried out every 2 minutes for 1 hour (30 tests per trial cycle). The trained rats have a sufficient shock avoidance capacity (0-3 times unavoidable during one trial cycle). Test compounds are administered in advance to at least 2 to 4 rats for each dose within certain dose limits. Some rats receive only the carrier concurrently. Every week, one avoidance test and one electric shock test are alternated each week, observing the behavior of the rats individually. The test cycle is divided into 3 consecutive steps of 20 minutes (10 trials). The rat responses are summed for each dose during each step. The number of trials in which the rats failed to show shock avoidance (AB) or ability to break the shock duration (EB) was determined for the stage where the rats' response was greatest with each dose. The dose required to achieve 50% of the avoidance (AB 50) is calculated from the declining curve of the least squares method. The lowest dose that achieves a 20% shock breakout (EB 20) can be read from the dose-effect plot. To obtain a value for this relationship, the log of the dose is plotted on one axis and the percentage effect on the other axis.126673 5 Anti-psychosis agents can be distinguished from other types of drugs that affect the behavior of rats in the test method described above, namely, there is a greater difference between the size of the dose of these agents needed to induce the shock avoidance reaction and the shock termination reaction. The clinical potency of these anti-psychosis agents used in a manner known in medicine and their properties are characteristically strongly dependent on their potency in the tests described above, therefore the compounds of formula 1 can be used in medicine in doses corresponding to the potency marked ta method. If 3-ethyl-2,6-dimethyl-4,4a, 5,6,7,8,8a, 9-octahydro4a, 8a-trans-1H-pyrrolo [2, g] are used as the test substance isoquinolinone-4 having an LD50 value of, e.g., 350 mg / kg when administered orally to mice, then its neuroleptic effect is observed at an AB50 of OT mg / kg when orally and 0.095 mg / kg when administered subcutaneously. In the case of the / - / - enantiomer of this compound observes; the effect of neuroleptic effects at a dose of AB50 of 0.48 mg / kg when administered orally. Similarly, if 2,3,6-trimethyl-4,4a hydrochloride is used as test substance. 5.6,7,8, - 8a, 9-octahydro-4a, 8a-trans-1H-pyrrolo [2,3-g ] isoquinolinone-4, the neuroleptic activity is observed at an ABS dose of 0.48 mg / kg when administered orally. The action of the compounds of formula I and their pharmacologically acceptable acid addition salts against psychosis is qualitatively similar to that of haloperidol, trifluoroperazine and molindon, which are medicinal agents with known properties. For this reason, it can be concluded that the compounds of formula I exhibit activity inherent in anti-psychotic agents with known efficacy and safety in use. The compounds of formula I and their pharmacologically acceptable acid addition salts can be used in the form of known pharmacological preparations. For example, a unit dose for oral administration comprises or is 0.05-50 mg of a compound of formula I or a pharmacologically acceptable salt thereof, and a suitable daily dose for orally administered warm-blooded animals is from about 0.001 mg kg to about 10 mg / day. kg. However, doses can be varied for individual warm-blooded animals and adapted to specific needs, according to the expert judgment of the person administering the agent or supervising its administration. In addition, the frequency of doses can also be varied depending on the activity of the active substance contained in the drug and the needs and requirements of the pharmacological situation. For the purposes described above, the compounds of formula I and their pharmacologically acceptable acid addition salts are used in the form of preparations , also containing known inert additives, used in pharmacological preparations and suitable for oral or parenteral administration. Such preparations are in the form of tablets, suspensions, solutions and the like. The compound of formula I can also be incorporated into soft or hard capsules and used as such. As inert additives in the preparation of preparations containing the compound of the formula I or the pharmacologically acceptable acid addition salts thereof, substances known to those skilled in the art and in sizes which will be clear to those skilled in the art are used. Such additives can be inorganic or organic substances and include, for example, water, gelatine, lactose, starches, magnesium stearate, talc, vegetable oils, natural resins, polyalkylene glycols, etc. If necessary, preservatives, stabilizers, substances can also be incorporated into the preparations. wetting agents, emulsifiers, salts for varying the osmotic pressure, buffer substances, etc. Since the compounds of formula I and their pharmacologically acceptable acid addition salts have an asymmetric carbon atom, they are usually obtained as racemic mixtures. The resolution of such racemates into optically active isomers can be carried out by known methods. Some racemic mixtures can be lost as eutectics and then separated, but are preferably chemically separated. In this way, diastereoisomers are prepared from the racemic mixture with an optically active resolving agent, e.g. using an optically active acid such as (+) tartaric acid to form a diastereoisomeric salt. The resulting diastereoisomers are separated by fractionated crystallization and can be converted to their corresponding base being an optical isomer. Accordingly, the invention also includes the optically active isomers of the compounds of the formula I and their racemates. Moreover, due to the possible spatial arrangement of the atoms, it is possible to prepare the compounds according to the invention in more than one geometric isomer form. The compounds of formula I prepared according to the invention include all kinds of isomeric forms. Accordingly, it is to be understood that the examples given below are illustrations of specific mixtures of geometric isomers or individual geometric isomers, and are not intended to limit the scope of the invention. The examples below illustrate the subject matter of the invention. Temperatures in the examples are at ° C, unless otherwise stated. 6 126 673 Example I. N-2- (3,5-dimethoxy-phenyl) -ethyl-carbamate ethyl ester In a 5-liter three-necked round bottom flask fitted with 32.63 g of 3,5-dimethoxyphenyl-ethylamine hydrochloride, 600 ml of water, 600 ml of chloromethane and 150 ml of 1 N sodium hydroxide solution are introduced into the mechanical stirrer and the rotor funnel. 16.28 g of ethyl chloroformate in 60 ml of dichloromethane are added dropwise to the mixture while stirring under cooling in an iodine bath over 30 minutes. During the addition, 150 ml of 1 N sodium hydroxide solution were introduced in 8 portions to maintain the pH value between 8 and 9. After the addition was complete, the mixture was stirred in an ice bath for 1 hour. The mixture is then transferred to a separating funnel and the organic phase is separated. The aqueous solution is extracted with 200 ml of chloromethane and the organic solutions are combined and washed with 100 ml of water and 100 ml of brine, then dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate is concentrated on a rotary evaporator to obtain 37.1 g of crude N-2- (3,5-dimethoxyphenyl) -ethyl-carbamic acid ethyl ester as a colorless oil. ? Example la. N-methyl (3,5-dimethoxy-phenyl) -ethylamine hydrochloride Into a 3-liter three-necked round bottom flask equipped with a mechanical stirrer, addition funnel and cooler are introduced with 180 ml of a 70% solution of dihydro-bis (2-methoxyethoxy). sodium aluminate and 700 ml of dry tetrahydrofuran. The mixture is cooled in an ice bath and a solution of 37.1 g of crude N-2- (3,5-dimethoxy-phenyl) -ethyl-carbamic acid ethyl ester in 100 ml of dry tetrahydrofuran is added in 15 minutes. After the addition was complete, the mixture was refluxed for 1 hour and then cooled in an ice bath. The excess hydride is destroyed by the dropwise addition of 100 ml of a 5% sodium hydroxide solution. After complete addition of the base, the organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with 100 ml of ether. The combined organic solutions are concentrated on a rotary evaporator to yield an oil which is dissolved in 300 mL of ether. The ethereal solution is washed with 50 ml of water, 50 ml of brine, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. 70 ml of an ethereal hydrochloride solution are added to the filtrate, and the amine hydrochloride is precipitated. The solids are collected on a Buchner filter and crystallized from 180 ml of absolute ethanol and 270 ml of ether to give 28.9 g of N-methyl (3,5-dimethoxyphenyl) ethylamine hydrochloride as a white crystalline solid, m.p. 160 -164 °. Example II. 3,4-dihydro-1H-6,8-dimethoxy-2-methyl-isoquinoline hydrochloride A solution of 15.0 g (64.7 mmol) of N-methyl (3,5-dimethoxyphenyl) -ethylamine hydrochloride in 30 ml of water is treated Add 35 ml of 2N sodium hydroxide solution and extract with dichloromethane. The combined extracts are concentrated on a rotary evaporator and mixed with 65 ml of 37% aqueous formaldehyde solution. The mixture is heated under reflux for 2 hours, made alkaline with 15 ml of 2N sodium hydroxide solution and extracted with dichloromethane. The combined extracts were washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated to give 15.5 g of product as a yellow oil. The oil is dissolved in 100 ml of ethanol and treated with an ethanolic hydrogen chloride solution. 75 ml of ether are added and 10.15 g (64% yield) of 3,4-dihydro-1H-6,8-dimethoxy -2-methylisoquinoline hydrochloride crystallize out. Example III. 1,2,3,4,4a, 7-hexahydro-6,8-dimethoxy-2-methylisoquinoline and octane-2-methylisoquinoline-6,8-dione 150 ml of ammonia are placed in a flask containing 9.1 g (123 mmol) Tertiary butanol and 50 ml of diethyl ether. 1.0 g (4.1 mmol) of 3,4-dihydro-1H-6,8-dimethoxy-2-methylisoquinoline hydrochloride are added to the solution. It is stirred for 2-3 minutes, then 0.57 g (82 mmoles) of lithium wire is introduced in short sections for 30 minutes. The blue solution was stirred under reflux for 2.5 hours and 4.5 g of solid ammonium chloride was added until the blue color disappeared. 100 ml of ether is added and the ammonia is allowed to evaporate overnight. 100 ml of ice water are added and the organic phase is separated. The aqueous layer is extracted with ethyl acetate and chloroform. The combined extracts were washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to give 0.58 g (68% yield) of 1,2,3,4,4a, 7-hexahydro-6,8-dimethoxy-2-methylisoquinoline in yellow oil. The crude product, 1.05 g in 20 ml of 70% aqueous acetic acid, is heated under reflux for 5 hours and the acetic acid is removed on a rotary evaporator. The residue is dissolved in water and washed with chloroform. The aqueous phase is concentrated to a volume of 10 ml, chromatographed on Dowex AG 50 WX 8, eluting with 2N aqueous pyridine solution and yields 0.11 g (11.6% yield) of octahydrogen-2-methyl-isoquinoline-6,8-dione as light yellow solid. Treatment with hydrochloric acid in methanol gives a hydrochloride, m.p. 193-196 °. Example IV. 3-ethyl-2,6-dimethyl-4,4a, 5,6,7,8,8a, 9-octahydro-1H-pyrrolo [2,3-g] isoquinolin-4-one via octahydro-2-methylisoquinolinone- 6,8-dione 0.56 g (2.68 mmol) 1,2,3,4,4a, 7-hexahydro-6,8-dimethoxy-2-methylisoquinoline is heated at 90-100 ° at 10 ° C. ml of 70% aqueous acetic acid for the hydrolysis of ether 126673 7 bis / enolovel mmoles) zinc dust and 0.7 g (6.1 mmoles) 2-isonitroso-3-pentanone. The mixture is heated under reflux for 3 hours, cooled and filtered to remove zinc and zinc acetate. The filtrate is concentrated to dryness on a rotary evaporator and the residue is dissolved in dichloromethane. Ammonium hydroxide is added to the solution and the layers are separated. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated to give the crude product. Chromatography of the crude product on alumina III gives 0.19 g (2% yield) of 3-ethyl-2,6-dimethyl-4,4a, 5,6,7,8,8,8a, 9-octane-1H- pyrrolo [2,3-g] isoquinolin -4-one in the form of a white solid. Example V. 2,6-dimethyl-3-isopropyl4,4a, 5,6,7,8,8a, 9-octane , 8a-trans-1H-pyrrolo [2,3-g] isochiM) lin-4-one. Hydrogen, about 12.5 mmol of crude octane-2-methyl-isoquinolin-6,8-dione and 2.4 g (18 2-isonitroso-4-methyl-3-pentanone in 40 ml of a 70% strength aqueous acetic acid solution is treated with 2.6 g (40 mmol) of zinc dust and slowly heated to reflux. After 1 hour, the mixture was cooled a little and again 0.4 g of isonitrosoketone and 1.0 g of zinc were added, and the mixture was stirred for 1.5 hours under reflux. The mixture is then cooled and filtered and the filtrate is concentrated at 50 ° / 20 mm Hg to give a yellow oil which is diluted with 50 ml of water and made alkaline to pH 8-9 with ammonium hydroxide. The mixture was extracted with chloroform and the extracts washed with brine, dried over sodium sulfate and concentrated to give 2.6 g of crude product. This product is chromatographed on a dry column on 100 g of silica gel, eluting with an organic phase mixture made of (by volume) 90 parts of chloroform, 30 parts of methanol, 10 parts of water and 6 parts of acetic acid. Eluted product fractions are evaporated, diluted water, basified to pH 8-9 with ammonium hydroxide and extracted with chloroform. The extracts are dried over sodium sulfate and evaporated to give 1.0 g of a solid which recrystallizes twice from ethyl acetate to give 470 mg of pure 2,6-dimethyl-3-isopropyl-4.4a, 5.6.7 , 8.8a, 9-octahydro-4a, 8a-trans-1H-pyrrolo [2,3-g] isoquinolin-4-one as a crystalline solid, m.p. 244-247 °. Example VI. 3,6-dimethyl-2- (2-propenyl) -4,4a, 5,6,7,8,8a, 9-octahydro-4a, 8a-trans-1H-pyrrolo [2,3-g] isoquinolin- 4-one Following a procedure analogous to that described in Example V, 3-isonitroso-5-hexen-2-one is reacted with 2-methyl-octane isoquinoline-6,8-dione to give 3,6-dimethyl-2- / 2-propcinyl / 4,4a, 5,6, - 7,8,8a, 9-octahydro-4a, 8a-trans-1H-pyrrolo [2,3-g] isoquinolin-4-one, mp 221-223 °. Example VII. 3-cyclopropyl-2,6-dimethyl4,4a, 5,6,7,8,8a, 9-octahydro-4a, 8a-trans-1H-pyrrolo [2,3-g] isoquinolin-4-one. analogous to that described in example V, cyclopropyl-2-isonitros-1-propanone is reacted with 2-methyl-octahydro-isoquinolin-6,8-dione to give 3-cyclopropyl-2,6-dimethyl-4,4a, 5 , 6,7,8,8a, 9-octahydro-4a, 8a-trans-1H-pyrrolo [2,3-g] isoquinolin-4-one at mp 258-259 ° (decomposition). Example VIII. 2-benzyl-3,6-dimethyl-4,4a, 5,6,7,8,8a, 9-octahydro-4a, 8a-trans-1H-pyrrolo [2,3-g] isoquinolin-4-one. in a manner analogous to that described in Example V, 3-isonitroso-4-phenyl-2-butanone is reacted with 2-methyl-octahydroisoquinoline-6,8-dione to give 2-benzyl-3,6-dimethyl 4,4a, 5,6 , 7,8,8a, 9-octahydro-4a, 8a-trans-1H-pyrrolo [2,3-g] isoquinolin-4-one, m.p. 234-235 [deg.]. Example IX. 6-Methyl4,4a, 5,6,7,8,8a, 9-octahydro-4a, 8a-trans-1H-pyrrolo [2,3-g] isoquinolin-4-one Proceeding as described in Example V, except that no zinc is used, the dimethylacetal of the aminoacetaldehyde is reacted with 2-methyl-octahydroisoquinoline-6,8-dione to give 6-methyl4,4a, 5,6,7,8,8a, 9-octahydro-4a, 8a-trans -1H-pyrrolo [2,3-g] isoquinolin-4-one, m.p. 208-210 °. Example X. Decomposition of racemic 3-ethyl-2,6-dimethyl 4,4a, 5,6,7,8,8a , 9-octahydro-4a, 8a-trans-1H-pyrrolo [2,3-g] isoquinolin-4-one The racemic free base (prepared as described in Example IV) is dissolved in methanol in an amount of 1.20 g and a solution of 0 74 g of d - / + / - tartaric acid in methanol. The solution is concentrated and recrystallized twice from methanol. Crystalline d - / + / - tartrate is treated with ammonium hydroxide to liberate the base and the free base is treated with anhydrous ethereal hydrogen chloride to obtain the hydrochloride. Recrystallization twice from ethanol and drying at 80 ° / 0.005 mm gives 0.15 g / - / - enantiomer as a white solid, m.p. 240 - 245 °, [a] 2 ^ = 120.78 ° (c = 0.81%, in water) .8 126 673 Analysis for C {5 H2 2 N2O • HCl • 0.25 H2O Calculated: C 62.70 H8.24 N9 / 75 Found: C 62.44 H8.33 N9.67 Mother Lug after crystallization of d - / + / -tartrate is treated with ammonium hydroxide to release base which is treated with a solution of 0.46 g of 1 - H - tartaric acid in methanol. The solution is recrystallized twice from methanol, converting the compound as described above to slow feeds and hydrochloride. 0.10 g of the / + / - enantiomer is obtained in the form of a white solid, mp 240-244 °, [a] 2D = + 121.38 ° (c = 0.44% in water). Analysis for CA 5 H2 2 N2O • HCl • 0.25 H2 O Calculated: C 62.70 H8.24 N9.75 Found: C 63.02 H8.20 N9.88 Example XI. Analogously to example V, one can obtain the compounds listed in the table below: Table Compound 1 3,6-dimethyl-2- (2-propyl) - 4,4a, 5,6,7,8,8a, 9-octane-1H- pyrrole (2,3-g) isoquinolin-4-one, 2,6-dimethyl-3-phenyl-4,4a, 5,6,7,8,8a, 9-octane | 1H-pyrrole (2,3-g) isoquinolin-4-one 2,3,6-trimethyl-4,4a, 5,6,7,8,8a, 9-octane-1H-pyrrole / 2,3 -g (isoquinolin-4-one, 2-methyl-3-ethyl-6- (cyclopropylmethyl) -4.4a, 5,6,7,8,8a, 9-octahydro-1H-pyrrole / 2.3 -g / isoquinolin-4-one (hydrochloride,? 0.2 molar hydrate) rac. 2-methyl-3-ethyl-6- (2-ethoxyethyl) -4,4a, 5,6,7,8,8a, 9-octahydro-4a, 8a-trans-1H-pyrrole (2,3-g) | isoquinolin-4-one (hydrochloride) rac. 3,6-diethyl-2-methyl-4,4a, 5,6,7,8,8,8a, 9-octahydro-4a, 8a-trans-1H-pyrrole (2,3-g) -1 isoquinolin-4- he flares 3-ethyl-2-methyl-6-propyl-4,4a, 5,6,7,8,8a, 9-octahydro-4a, 8a-trans-1H-pyrrole (2,3-g) | isoquinolin-4-one rac. 3-ethyl-2-methyl-6- (2-methylpropyl) -4,4a, 5,6,7,8,8,8a, 9-octahydro-4a, 8a-trans-1H- | pyrrole (2,3-g) isoquinolin-4-one Analysis Calculated Found 2 C 64.74 C 64.53 H 8.49 H 8.38 N 9.44 N 936 Cl 11.94 Cl 12.16 C 77. 23 C 77.23 H 7.53 H 7.50 N 9.52 N 9.54 C 62.56 C 62.19 H 7.88 H 7.97 N 10.42 N 10.20 Cl 13.19 Cl 13.41 C 66.22 C 66.24 H 8.15 H 8.35 N 8.58 N 8.36 Cl 10.85 Cl 10.51 C 63.42 C 63.13 H 8.57 H 8, 71 N 8.21 N 8.17 Cl 10.40 Cl 10.64 C 73.81 C 73.91 H 9.29 H 9.30 N 10.76 N 10.84 C 74.41 C 74.29 H 9.55 H 9.40 N 10.21 N 10.21 C 74.96 C 75.24 H 9.79 H 9.89 N 9.71 N 9.70 Melting point | 3 280 ° C 1 (decomposition) methanol 240 ° C (decomposition) ethanol / ethyl acetate | 275-80 ° C (decomposition) ethanol / ether 215-9 ° C ethanol / ethyl acetate 213-5 ° C ethanol / ethyl acetate 228-30 ° C ethanol 226-8 ° C ethanol 213-15 ° C ethanol 126 673 9 1 ~ 1 1 rac. 6- (cyclobylmethyl) -3-ethyl-2-methyl-, 4a, 5,6,7,8,8a, 9-octahydro-4i, 8a-trans-1H-pyrrolo (2,3-g) / isochino ii-4-one rac. 2,6-dimume Wo-3-propyl-4,4a, 5,6,7,8,8a, * y-hydro-4a, 8a-trans-1H-pAolo (2,3-g) isoquinolin-4-one rac . 2,6-dimety octahydro-4a (/ 2,3-g) isoquinoliii I4,4a, 5,6,7,8,8a, 9- a-trans-1H-pyrrolo-4-one 2 CHNCHNCHN 75.96 9 , 39 9.32 73.81 9.29 10.76 71.53 8.31 12.83 CHNCHNCHN 75.70 9.34 9.23 73.56 9.30 10.91 71.44 8.44 12, 98 3 222-4 ° C ethanol 250-251 ° C 261-263 ° C Claims 1. The process of the new octane-1H-pyrrole (2,3-g) isoquinolines of general formula 1, wherein R2 and R3 are independent? from each other represent hydrogen atoms, alkyl, cycloalkyl, alkenyl radicals, acyl, aryl groups, M) aralkyl, and R4 is an alkyl radical of at least 2 carbon atoms, an alkoxyalkyl or alkyl-yalkyl radical, as well as optical and geometric isomers of these compounds and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, characterized in that a compound of general formula 2, in which R4 is as defined above, is reacted with a compound of general formula 7, in which R2 and R4 are as defined above, in the presence of the agent reducing, or with the relationship of Fr. in the general formula 8, in which R2 and R3 have the meaning given above, or with the precursor of this compound and the optionally obtained mixture of cis and trans isomers isomerized to the final product containing predominantly the trans isomer or, optionally from the mixture obtained, the trans isomer and / or obtained the mixture (the lacemic cleaves into optical antipodes and / or the resulting compound or the pharmaceutically incompatible acid addition salt is optionally converted into a pharmaceutically acceptable acid addition salt. 2. The method according to claim A process according to claim 1, characterized in that for the preparation of 2-methyl-3-ethyl-6- (2-ethoxyethyl) -4.4a, 5,6,7,8,8a, 9-octahydro-4a, 8a-trans-1H - pyrrole (2,3-g) isoquinolin-4-one, octahydrogen-2- (2-ethoxyethyl) -isoquinolin-6,8-dione is reacted with 2-isonitroso-3-pentanone in the presence of a reducing agent or with 2-amino-3-pentanone or a precursor thereof. 3. A method for the preparation of the new octane-1H-pyrrolo [2,3-g] isoquinolines of the general formula I, in which R2 and R3 independently of each other represent hydrogen, alkyl, cycloalkyl, alkenyl or aralkyl radicals, and R4 is a radical methyl, as well as optical and geometric isomers of these compounds and their pharmaceutically acceptable acid addition salts, characterized in that a compound of general formula 2, in which R 4 is as defined above, is reacted with a compound of general formula 7, wherein R 2 and R3 are as defined above, in the presence of a reducing agent, either with a compound of the general formula 8, in which R2 and R3 are as defined above, or with a precursor of this compound and possibly the resulting mixture of cis and trans isomers isomerized to a final product containing a predominance of the trans isomer and / or optionally the trans isomer is isolated from the mixture obtained and / or the racemic mixture obtained, if appropriate, cleaves into optical antipodes and / or the resulting compound or a pharmaceutically incompatible acid addition salt is optionally converted into a pharmaceutically acceptable acid addition salt. 4. The method according to p. 3. A process according to claim 3, characterized in that in the case of the preparation of 3-ethyl-2,6-dimethyl-4,4a, 5,6,7,8,8a, 9-octahydro-4a, 8a-trans-1H-pyrrole / 2,3-g) isoquinolin-4-one, octahydro-2-methylisoquinolin-6,8-dione is reacted with 2-isonitroso-3-pentanone in the presence of a reducing agent or with 2-amino-3-pentanone or its precursor. 126 673 O PATTERN 1 ^ HNO '^^^ N ^ R, HH 2 PATTERN 1' k ^^ N ^ R, HI 2 H OCH, PATTERN T NH2 ^ PATTERN V, O II C2H5OCNH PATTERN 3 OCH: OCH - R ^ NH OCH3 | R ^ CH3 OCH3 OCH-, PATTERN 4 SCHEME (part 1) fVN o PATTERN 2 ° yR3 HON ^^ R2 PATTERN 7 0 ^ * 3 U ^ l RN h2N '^ R:: H3 PATTERN 8 0 ^ R, -N- 'OCH- /.OCH- PATTERN 4 0CH' PATTERN 10 "XXX.OCHr O PATTERN 11 0 ^ / R * X3 * * V R3 O H0I ^ R2 H2 ^ R2 PATTERN 2 J PATTERN 7 or PATTERN 8 O RN- \ Ai r ^ R3 OUvCR 1 l H PATTERN 1 SCHEME (part II) of the studio * Poligraficzna PRL. Mintage 100 ep. Price PLN 100 PL