JP2014511368A - 鎮痛剤化合物、方法、および製剤 - Google Patents
鎮痛剤化合物、方法、および製剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2014511368A JP2014511368A JP2013551992A JP2013551992A JP2014511368A JP 2014511368 A JP2014511368 A JP 2014511368A JP 2013551992 A JP2013551992 A JP 2013551992A JP 2013551992 A JP2013551992 A JP 2013551992A JP 2014511368 A JP2014511368 A JP 2014511368A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- bicyclo
- dimethylaminomethyl
- phenyl
- oct
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 C[C@@](CC[C@@]1CN(*)*)C[C@@]1(C1=CC(O*)=CC(*)C=C1)O Chemical compound C[C@@](CC[C@@]1CN(*)*)C[C@@]1(C1=CC(O*)=CC(*)C=C1)O 0.000 description 3
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C215/64—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C219/26—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C219/28—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C219/26—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C219/28—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C219/30—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
- C07C2602/20—All rings being cycloaliphatic the ring system containing seven carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
- C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
- C07C2602/44—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing eight carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/50—Spiro compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
式Ｉの化合物：
【化１】
（式中、Ａは、
【化２】
であり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ５アルカノール、−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）フェニル、もしくはフェニル、または式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２（ここでＲ１２はＣ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ５アルカノール、−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）フェニル、またはフェニルであってもよい）の基であり、
Ｒ２およびＲ３は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、またはＣ１−Ｃ５ハロアルコキシであり、
Ｒ４およびＲ５は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、または−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）フェニルであり、
Ｒ６は、水素、ヒドロキシであるか、または不在であり、
Ｒ７は、水素であり、
Ｒ８およびＲ９は独立して、水素またはメチルであり、
Ｒ１０は、水素であり、
Ｒ１１は、水素またはＣ１−Ｃ５アルキルであり、
あるいはＲ７およびＲ１０は一緒になって、−ＣＨ２−または−（ＣＨ２）２−を形成し、
あるいはＲ８およびＲ９は一緒になって、それらが結合する炭素と共にシクロプロピル基を形成し、
あるいはＲ１０およびＲ１１は一緒になって、−ＣＨ２−または−（ＣＨ２）３−を形成する）
またはその塩が提供される。さらに、上記化合物を利用する医薬製剤および使用方法が提供される。
【選択図】なし
【化１】
（式中、Ａは、
【化２】
であり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ５アルカノール、−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）フェニル、もしくはフェニル、または式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２（ここでＲ１２はＣ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ５アルカノール、−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）フェニル、またはフェニルであってもよい）の基であり、
Ｒ２およびＲ３は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、またはＣ１−Ｃ５ハロアルコキシであり、
Ｒ４およびＲ５は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、または−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）フェニルであり、
Ｒ６は、水素、ヒドロキシであるか、または不在であり、
Ｒ７は、水素であり、
Ｒ８およびＲ９は独立して、水素またはメチルであり、
Ｒ１０は、水素であり、
Ｒ１１は、水素またはＣ１−Ｃ５アルキルであり、
あるいはＲ７およびＲ１０は一緒になって、−ＣＨ２−または−（ＣＨ２）２−を形成し、
あるいはＲ８およびＲ９は一緒になって、それらが結合する炭素と共にシクロプロピル基を形成し、
あるいはＲ１０およびＲ１１は一緒になって、−ＣＨ２−または−（ＣＨ２）３−を形成する）
またはその塩が提供される。さらに、上記化合物を利用する医薬製剤および使用方法が提供される。
【選択図】なし
Description
本発明は鎮痛剤化合物、方法、および製剤に関する。
中枢作用性化合物のクラスであるアヘン剤は、疼痛抑制および軽減のために最も頻繁に使用される薬剤であり、それはヒトまたは哺乳動物のアヘン剤受容体の１つ以上に対して作用する。技術的に、アヘン剤はケシの樹脂に見出される天然アルカロイドであるが、その用語の現在の使用はオピオイドと呼ばれる合成バリエーションを含む。アヘン剤は、麻薬作動性鎮痛剤であり、モルヒネ、コデイン、およびモルヒネの多くの合成同族体などのアヘンを含むか、またはアヘン由来の薬物であり、モルヒネおよびヒドロコドン調製剤が最も広範に使用されている鎮痛剤である。アヘン剤はモルヒネ様の作用を有する天然および合成薬物であり、それらの中毒性および乱用者に強いられるその後の破壊的な損害およびそれらに関連するあらゆるもののために、米国連邦麻薬法（指定薬物）および多くの他の国の法律および国際機関の下で管理されている。
トラマドールはフェナントレンアルカロイドコデインの合成類似体であり、それ自体、オピオイドであり、薬物でもある（コデインはモルヒネに代謝され、トラマドールはＯ−デスメチルトラマドールとも呼ばれるＭ−１に変換される）。アヘン剤様のトラマドールは、身体的および精神的依存性、重篤な禁断症状などの副作用、ならびに吐き気、嘔吐、発汗、便秘、および眠気を含む、他のそれほど重篤でない副作用と関連する。
アヘン剤および関連する薬物は明確に有用な目的を果たすが、疼痛を軽減するための代替療法および化合物が、アヘン剤の公知の問題に起因して望ましい。特に、少ない投与頻度を可能にし、ならびに／または全くもしくはアヘン剤および関連する薬物に関連する程度まで副作用を示さない、予定されていない化合物がそのような代替療法を提供する。
式Ｉの鎮痛剤化合物：
（式中、Ａは、
であり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ５アルカノール、−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）フェニル、またはフェニル、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２の基（ここでＲ１２はＣ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ５アルカノール、−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）フェニル、またはフェニルである）であり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、またはＣ１−Ｃ５ハロアルコキシであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、またはＣ１−Ｃ５ハロアルコキシであり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、または−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）フェニルであり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、または−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）フェニルであり、
Ｒ６は、水素、ヒドロキシであるか、または不在であり、
Ｒ７は、水素であり、
Ｒ８は、水素またはメチルであり、
Ｒ９は、水素またはメチルであり、
Ｒ１０は、水素であり、
Ｒ１１は、水素またはＣ１−Ｃ５アルキルであり、
あるいはＲ７およびＲ１０は一緒になって、−ＣＨ２−または−（ＣＨ２）２−を形成し、
あるいはＲ８およびＲ９は一緒になって、それらが結合する炭素と共にシクロプロピル基を形成し、
あるいはＲ１０およびＲ１１は一緒になって、−ＣＨ２−または−（ＣＨ２）３−を形成する）
およびその塩が提供される。
（式中、Ａは、
であり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ５アルカノール、−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）フェニル、またはフェニル、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２の基（ここでＲ１２はＣ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ５アルカノール、−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）フェニル、またはフェニルである）であり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、またはＣ１−Ｃ５ハロアルコキシであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、またはＣ１−Ｃ５ハロアルコキシであり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、または−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）フェニルであり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、または−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）フェニルであり、
Ｒ６は、水素、ヒドロキシであるか、または不在であり、
Ｒ７は、水素であり、
Ｒ８は、水素またはメチルであり、
Ｒ９は、水素またはメチルであり、
Ｒ１０は、水素であり、
Ｒ１１は、水素またはＣ１−Ｃ５アルキルであり、
あるいはＲ７およびＲ１０は一緒になって、−ＣＨ２−または−（ＣＨ２）２−を形成し、
あるいはＲ８およびＲ９は一緒になって、それらが結合する炭素と共にシクロプロピル基を形成し、
あるいはＲ１０およびＲ１１は一緒になって、−ＣＨ２−または−（ＣＨ２）３−を形成する）
およびその塩が提供される。
より具体的には、Ａは、
であってもよい。
であってもよい。
Ａについてのすぐ上の最初の４つの定義の中で、以下が好ましい：
Ｃ１−Ｃ５アルキルとは、１〜５個の炭素原子を有する直鎖および分枝アルキルを指し、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、およびネオペンチルを含む。
Ｃ１−Ｃ５アルコキシとは、１〜５個の炭素原子を有する直鎖および分枝アルコキシを指し、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、およびネオペントキシを含む。
ハロゲンまたはハロとは、フッ素、臭素、塩素、およびヨウ素を指す。
本明細書で使用する場合、ハロアルキルとは、１つ以上のハロ原子で置換されるアルキル（上記で示した）を指す。このような基としては、トリフルオロメチル、塩化メチル、ジクロロメチル、塩化ペンチル、塩化ブチル、および塩化イソプロピルが挙げられる。
ハロアルキルとは、本明細書で記載されるようなアルコキシ基を指し、１〜６個のハロ基で置換される。フルオロアルコキシ基の例としては、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、およびトリフルオロメトキシが挙げられる。
Ｃ１−Ｃ５アルカノールとは、メタノール、エタノール、プロパノール、またはメトキシエタノールを指す。
Ａ：
の定義において、部分
は、必要に応じて、
であってもよい。
の定義において、部分
は、必要に応じて、
であってもよい。
ＰｉｖＣｌとは、塩化ピバロイルを指す。
疼痛を抑制するとは、疼痛、その重症度、および／または期間を鎮圧、抑止、改善、減少、または取り除くことのいずれかを指す。このように、本発明は、存在する疼痛の軽減および差し迫った疼痛を引き起こす事象から起こる疼痛の鎮圧または抑止に適用可能である。軽減される疼痛は慢性であっても、急性であってもよい。
哺乳動物はヒトまたは非ヒト哺乳動物の両方を含む。非ヒト哺乳動物としては、家畜動物およびコンパニオン動物などの家庭内動物が挙げられる。家畜動物としては、畜牛、ラクダ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、およびウマが挙げられる。コンパニオン動物としては、ヒトと動物の結びつきの一部としてヒトと密接に関連して所有され、維持されているイヌ、ウサギ、ネコ、および他のペットが挙げられる。
有効量とは、それを必要とする哺乳動物における疼痛を抑制または軽減するのに十分な式Ｉの化合物、またはその塩の量を指し、それ自体はいくつかの要因に依存する。方法における式Ｉの化合物、またはその塩についての範囲は、動物の体重の０．０１〜１０００ｍｇ／ｋｇ、より望ましくは０．１〜１００ｍｇ／ｋｇを含む。投与頻度もまた、いくつかの要因に依存し、医師または獣医により決定される期間の間、１日に１回または１週間に１回投与される単回投与であってもよい。用量はまた、疼痛の抑制または軽減を生じるように時間枠内に与えられる２つ以上のより少ない用量に分割されてもよい。
本出願に使用される場合、例えば塩および担体などの製剤成分に関して、薬学的に許容可能は「獣医学的に許容可能」を含み、したがって、独立してヒトおよび動物の両方の適用を含む。
薬学的に許容可能な塩、およびそれらを調製するための一般的な方法は当該分野において公知である。例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら，ＨＡＮＤＢＯＯＫ ＯＦ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＳＡＬＴ：ＰＲＯＰＥＲＴＩＥＳ，ＳＥＬＥＣＴＩＯＮ ＡＮＤ ＵＳＥ，（ＶＣＨＡ／Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２００２）；Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．６６，Ｎｏ．１，１９７７年１月を参照のこと。好ましい塩は塩酸塩である。
式Ｉの化合物およびそれらの塩は全身投与のために医薬組成物として製剤化されてもよい。そのような医薬組成物およびそれを製造するためのプロセスは、ヒトおよび非ヒト哺乳動物の両方についての分野において公知である。例えば、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ：ＴＨＥ ＳＣＩＥＮＣＥ ＡＮＤ ＰＲＡＣＴＩＣＥ ＯＦ ＰＨＡＲＭＡＣＹ，（Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏら，ｅｄｓ．，１９ｔｈｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，１９９５）を参照のこと。さらなる活性成分が、式Ｉの化合物またはその塩を含有する製剤に含まれてもよい。
本明細書において、担体は製剤中の活性成分（複数も含む）以外の任意の成分を示すために使用される。担体の選択は、かなりの程度まで、特定の投与様式、溶解度および安定性に対する担体の効果、ならびに投与形態の性質などの要因に依存する。
本発明の化合物は、以下に記載される手順、およびＳｅｌｎｉｃｋ，Ｈ．Ｃ．；Ｂｏｕｒｇｅｏｉｓ，Ｍ．Ｌ．；Ｂｕｔｃｈｅｒ，Ｊ．Ｗ．；Ｒａｄｚｉｌｏｗｓｋｉ，Ｅ．Ｍ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ，１９９３，３４，２０４３；Ａｌｖａｒａｄｏ，Ｃ；Ｇｕｚｍａｎ，Ａ．；Ｄｉａｚ，Ｅ．；Ｐａｔｉｎｏ．Ｒ．Ｊ．Ｍｅｘ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００５，４９，３２４；Ｅｖａｎｓ，Ｇ．Ｒ．；Ｐａｌｏｍａ，Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ，Ｄ．；Ｈｅｎｓｈｉｌｗｏｏｄ，Ｊ．Ａ．，Ｌｌｏｙｄ，Ｓ．；Ｎｉｃｋｌｉｎ，Ｃ．Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．２００２，６，７２９；およびＭｏｈａｃｓｉ，Ｅ．；Ｏ’Ｂｒｉｅｎ，Ｊ．Ｐ．；Ｂｌｏｕｎｔ，Ｊ．Ｆ．Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１９９０，２７，１６２３に記載される手順により作製され得る。
本発明は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と、１種以上の薬学的に許容可能な担体とを含む、医薬製剤を提供する。医薬製剤はさらに、少なくとも１つの追加の活性成分を含んでもよい。医薬製剤は、ヒト用医薬製剤または獣医用医薬製剤であってもよい。
本発明は、有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における疼痛を抑制する方法を提供する。その方法はさらに、少なくとも１つの他の活性成分を前記哺乳動物に投与することを提供してもよい。哺乳動物はヒトまたは非ヒト哺乳動物であってもよく、さらにイヌまたはネコなどのコンパニオン動物であってもよい。
以下の式Ｉａの化合物について、スキームＡ〜Ｃならびに調製例および／または実施例１〜７６にそれらを調製する方法を例示する。
調製例１
２−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オンの合成
８０℃にて２時間、ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中のビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン（５．２ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）、（ＨＣＨＯ）ｎ（１．５１ｇ、５０．３ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン塩酸塩（３．４２ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）および０．５ｍＬの濃ＨＣｌの混合物を攪拌する。真空下で溶媒を除去した後、残渣をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で洗浄する。水溶液をＮａＯＨでｐＨ＝１０に塩基性化する。得られた水性混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗２−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オンを茶色の油状物（５．９ｇ、収率：７８．７％）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１８２（Ｍ＋１）。
２−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オンの合成
８０℃にて２時間、ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中のビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン（５．２ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）、（ＨＣＨＯ）ｎ（１．５１ｇ、５０．３ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン塩酸塩（３．４２ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）および０．５ｍＬの濃ＨＣｌの混合物を攪拌する。真空下で溶媒を除去した後、残渣をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で洗浄する。水溶液をＮａＯＨでｐＨ＝１０に塩基性化する。得られた水性混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗２−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オンを茶色の油状物（５．９ｇ、収率：７８．７％）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１８２（Ｍ＋１）。
実施例２
２−ジメチルアミノメチル−３−（３−メトキシ−フェニル）−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オールの合成
Ｎ２下で−７８℃にて、シリンジにより、ヘキサン中のｔ−ＢｕＬｉ（１９．２ｍＬ、２５．０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の１−ブロモ−３−メトキシ−ベンゼン（３．７４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加える。−７８℃にて１時間攪拌した後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン（１．８１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に滴下して加え、得られた混合物を−７８℃にてさらに１時間攪拌する。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチする。水性混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝３０：１）により残渣を精製して、白色固体（１．４９ｇ、収率：５１％）として２−ジメチルアミノメチル−３−（３−メトキシ−フェニル）−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オールを得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９０（Ｍ＋１）。
２−ジメチルアミノメチル−３−（３−メトキシ−フェニル）−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オールの合成
Ｎ２下で−７８℃にて、シリンジにより、ヘキサン中のｔ−ＢｕＬｉ（１９．２ｍＬ、２５．０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の１−ブロモ−３−メトキシ−ベンゼン（３．７４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加える。−７８℃にて１時間攪拌した後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン（１．８１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に滴下して加え、得られた混合物を−７８℃にてさらに１時間攪拌する。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチする。水性混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝３０：１）により残渣を精製して、白色固体（１．４９ｇ、収率：５１％）として２−ジメチルアミノメチル−３−（３−メトキシ−フェニル）−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オールを得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９０（Ｍ＋１）。
以下の化合物は本質的に実施例２の方法によって調製できる。
実施例１４
２−ジメチルアミノメチル−３−（３−メトキシ−フェニル）−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール塩酸塩の合成
Ｈ２Ｏ（１００ｍｇ、５．５６ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣｌ（３６１ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を、２−ブタノン（６０ｍＬ）中の２−ジメチルアミノメチル−３−（３−メトキシ−フェニル）−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール（８７７ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）の溶液に加える。混合物を周囲温度にて１２時間攪拌する。真空下で混合物を濃縮して、２−ジメチルアミノメチル−３−（３−メトキシ−フェニル）−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール塩酸塩を白色固体（９８６ｍｇ、収率：１００％）として得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ７．２３−７．２７（ｔ，Ｊ＝１６．４，１Ｈ），７．００−７．０２（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），６．９５−６．９６（ｔ，Ｊ＝４．０，１Ｈ），６．７８−６．８０（ｄ，Ｊ＝１０．４，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．０５−３．１９（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．５８（ｍ，４Ｈ），２．１４−２．２６（ｍ，４Ｈ），２．０９−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．０６（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），１．８９−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．６８（ｍ，４Ｈ），１．４０−１．５２（ｍ，１Ｈ）。
２−ジメチルアミノメチル−３−（３−メトキシ−フェニル）−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール塩酸塩の合成
Ｈ２Ｏ（１００ｍｇ、５．５６ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣｌ（３６１ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を、２−ブタノン（６０ｍＬ）中の２−ジメチルアミノメチル−３−（３−メトキシ−フェニル）−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール（８７７ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）の溶液に加える。混合物を周囲温度にて１２時間攪拌する。真空下で混合物を濃縮して、２−ジメチルアミノメチル−３−（３−メトキシ−フェニル）−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール塩酸塩を白色固体（９８６ｍｇ、収率：１００％）として得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ７．２３−７．２７（ｔ，Ｊ＝１６．４，１Ｈ），７．００−７．０２（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），６．９５−６．９６（ｔ，Ｊ＝４．０，１Ｈ），６．７８−６．８０（ｄ，Ｊ＝１０．４，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．０５−３．１９（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．５８（ｍ，４Ｈ），２．１４−２．２６（ｍ，４Ｈ），２．０９−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．０６（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），１．８９−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．６８（ｍ，４Ｈ），１．４０−１．５２（ｍ，１Ｈ）。
以下の化合物は本質的に実施例１４の方法によって調製できる。
調製例２６
（３−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シランの合成
ＴＢＳＣｌ（３．３７ｇ、２２．３７ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１．９ｇ、２７．９６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍｌ）中の３−ブロモ−４−フルオロ−フェノール（３．５６ｇ、１８．６４ｍｍｏｌ）の溶液に加える。溶液を周囲温度にて３時間攪拌する。反応物を水（３０ｍＬ）でクエンチする。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル）により精製して、（３−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シランを無色の油状物（５．８１ｇ、９９％）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０３（Ｍ−１）。
（３−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シランの合成
ＴＢＳＣｌ（３．３７ｇ、２２．３７ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１．９ｇ、２７．９６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍｌ）中の３−ブロモ−４−フルオロ−フェノール（３．５６ｇ、１８．６４ｍｍｏｌ）の溶液に加える。溶液を周囲温度にて３時間攪拌する。反応物を水（３０ｍＬ）でクエンチする。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル）により精製して、（３−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シランを無色の油状物（５．８１ｇ、９９％）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０３（Ｍ−１）。
以下の化合物は本質的に実施例２６の方法によって調製できる。
実施例３９
２−ジメチルアミノメチル−３−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オールの合成
Ｎ２下で−７８℃までＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（３−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（５．８１ｇ、１９．０３ｍｍｏｌ）の溶液を冷却する。次いでシリンジによりヘキサン中のｔ−ＢｕＬｉ（１４．６ｍＬ、１９．０３ｍｍｏｌ）の溶液を反応溶液に滴下して加える。−７８℃にて１時間攪拌した後、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の２−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン（２．８７ｇ、１５．８６ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に滴下して加え、さらに１時間、−７８℃にて混合物を攪拌する。反応物を６０ｍＬの希釈したＨＣｌ（２Ｎ）でクエンチし、周囲温度にて２時間攪拌する。得られた混合物をＫ２ＣＯ３でｐＨ＝９に塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、２−ジメチルアミノメチル−３−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オールを白色固体（２．３８ｇ、収率：５１．２％）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９４（Ｍ＋１）。
２−ジメチルアミノメチル−３−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オールの合成
Ｎ２下で−７８℃までＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（３−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（５．８１ｇ、１９．０３ｍｍｏｌ）の溶液を冷却する。次いでシリンジによりヘキサン中のｔ−ＢｕＬｉ（１４．６ｍＬ、１９．０３ｍｍｏｌ）の溶液を反応溶液に滴下して加える。−７８℃にて１時間攪拌した後、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の２−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン（２．８７ｇ、１５．８６ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に滴下して加え、さらに１時間、−７８℃にて混合物を攪拌する。反応物を６０ｍＬの希釈したＨＣｌ（２Ｎ）でクエンチし、周囲温度にて２時間攪拌する。得られた混合物をＫ２ＣＯ３でｐＨ＝９に塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、２−ジメチルアミノメチル−３−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オールを白色固体（２．３８ｇ、収率：５１．２％）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９４（Ｍ＋１）。
以下の化合物は本質的に実施例３９の方法によって調製できる。
実施例５２
２−ジメチルアミノメチル−３−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オールの合成
Ｈ２Ｏ（１７５．１ｍｇ、９．７３ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣｌ（１．０５７ｇ、９．７３ｍｍｏｌ）を、２−ブタノン（６０ｍＬ）中の２−ジメチルアミノメチル−３−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール（２．３８ｇ、８．１１ｍｍｏｌ）の溶液に加える。反応混合物を周囲温度にて３時間攪拌する。溶媒を蒸発により除去した後、残渣をＥｔＯＡｃで洗浄して、２−ジメチルアミノメチル−３−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール塩酸塩を白色固体（２．２３ｇ、収率：８３．５％）として得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ６．８９−６．９３（ｍ，２Ｈ），６．６６−６．７０（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．６５（ｍ，４Ｈ），２．４２−２．４４（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），２．３６−２．４１（ｄ，Ｊ＝２０．０，３Ｈ），２．３０−２．３３（ｄ，Ｊ＝１２．０，２Ｈ），２．１８（ｓ，１Ｈ），１．８９−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．６７（ｍ，４Ｈ），１．４７−１．５０（ｍ，１Ｈ）。
２−ジメチルアミノメチル−３−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オールの合成
Ｈ２Ｏ（１７５．１ｍｇ、９．７３ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣｌ（１．０５７ｇ、９．７３ｍｍｏｌ）を、２−ブタノン（６０ｍＬ）中の２−ジメチルアミノメチル−３−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール（２．３８ｇ、８．１１ｍｍｏｌ）の溶液に加える。反応混合物を周囲温度にて３時間攪拌する。溶媒を蒸発により除去した後、残渣をＥｔＯＡｃで洗浄して、２−ジメチルアミノメチル−３−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール塩酸塩を白色固体（２．２３ｇ、収率：８３．５％）として得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ６．８９−６．９３（ｍ，２Ｈ），６．６６−６．７０（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．６５（ｍ，４Ｈ），２．４２−２．４４（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），２．３６−２．４１（ｄ，Ｊ＝２０．０，３Ｈ），２．３０−２．３３（ｄ，Ｊ＝１２．０，２Ｈ），２．１８（ｓ，１Ｈ），１．８９−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．６７（ｍ，４Ｈ），１．４７−１．５０（ｍ，１Ｈ）。
以下の化合物は本質的に実施例５２の方法によって調製できる。
実施例６５
２，２−ジメチル−プロピオン酸３−（２−ジメチルアミノメチル−３−ヒドロキシ−ビシクル［３．２．１］オクト−３−イル）−４−フルオロ−フェニルエステルの合成
周囲温度にて１２時間、ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中の２−ジメチルアミノメチル−３−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール（５８７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチル−プロピオニルクロリド（３６１．５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６０６ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）の混合物を攪拌する。真空下で混合物を濃縮し、分取ＴＬＣにより残渣を精製して、２，２−ジメチル−プロピオン酸３−（２−ジメチルアミノメチル−３−ヒドロキシ−ビシクル［３．２．１］オクト−３−イル）−４−フルオロ−フェニルエステル（３６８ｍｇ、収率：４８．８％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７８（Ｍ＋１）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ７．２９−７．３２（ｄ，Ｊ１＝６．８，Ｊ２＝２．８，１Ｈ），７．１４−７．１９（ｄ，Ｊ１＝１１．６，Ｊ２＝８．８，１Ｈ），７．０１−７．０５（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．２５（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．６７（ｄ，Ｊ＝１３．６，１Ｈ），２．５１（ｓ，６Ｈ），２．４６−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．３０（ｍ，１Ｈ），１．９９−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．８５（ｍ，４Ｈ），１．６１−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）。
２，２−ジメチル−プロピオン酸３−（２−ジメチルアミノメチル−３−ヒドロキシ−ビシクル［３．２．１］オクト−３−イル）−４−フルオロ−フェニルエステルの合成
周囲温度にて１２時間、ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中の２−ジメチルアミノメチル−３−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール（５８７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチル−プロピオニルクロリド（３６１．５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６０６ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）の混合物を攪拌する。真空下で混合物を濃縮し、分取ＴＬＣにより残渣を精製して、２，２−ジメチル−プロピオン酸３−（２−ジメチルアミノメチル−３−ヒドロキシ−ビシクル［３．２．１］オクト−３−イル）−４−フルオロ−フェニルエステル（３６８ｍｇ、収率：４８．８％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７８（Ｍ＋１）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ７．２９−７．３２（ｄ，Ｊ１＝６．８，Ｊ２＝２．８，１Ｈ），７．１４−７．１９（ｄ，Ｊ１＝１１．６，Ｊ２＝８．８，１Ｈ），７．０１−７．０５（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．２５（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．６７（ｄ，Ｊ＝１３．６，１Ｈ），２．５１（ｓ，６Ｈ），２．４６−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．３０（ｍ，１Ｈ），１．９９−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．８５（ｍ，４Ｈ），１．６１−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）。
以下の化合物は本質的に実施例６５の方法によって調製できる。
実施例７１
２，２−ジメチル−プロピオン酸３−（２−ジメチルアミノメチル−３−ヒドロキシ−ビシクル［３．２．１］オクト−３−イル）−４−フルオロフェニルエステル塩酸塩の合成
Ｈ２Ｏ（９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣｌ（４３ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）を、２−ブタノン（５０ｍＬ）中の２，２−ジメチル−プロピオン酸３−（２−ジメチルアミノメチル−３−ヒドロキシ−ビシクル［３．２．１］オクト−３−イル）−４−フルオロ−フェニルエステル（１５０ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）の溶液に加える。反応混合物を０℃にて２時間攪拌する。真空下で混合物を蒸発させて、２，２−ジメチル−プロピオン酸３−（２−ジメチルアミノメチル−３−ヒドロキシ−ビシクル［３．２．１］オクト−３−イル）−４−フルオロ−フェニルエステル塩酸塩を白色固体（１６４ｍｇ、収率：１００％）として得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ７．３０−７．３２（ｄ，Ｊ１＝６．８，Ｊ２＝２．８，１Ｈ），７．１５−７．２０（ｄ，Ｊ１＝１１．６，Ｊ２＝８．８，１Ｈ），７．０３−７．０６（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．３１（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．８１（ｍ，４Ｈ），２．３７−２．５２（ｍ，７Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．８６（ｍ，４Ｈ），１．６３−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。
２，２−ジメチル−プロピオン酸３−（２−ジメチルアミノメチル−３−ヒドロキシ−ビシクル［３．２．１］オクト−３−イル）−４−フルオロフェニルエステル塩酸塩の合成
Ｈ２Ｏ（９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣｌ（４３ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）を、２−ブタノン（５０ｍＬ）中の２，２−ジメチル−プロピオン酸３−（２−ジメチルアミノメチル−３−ヒドロキシ−ビシクル［３．２．１］オクト−３−イル）−４−フルオロ−フェニルエステル（１５０ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）の溶液に加える。反応混合物を０℃にて２時間攪拌する。真空下で混合物を蒸発させて、２，２−ジメチル−プロピオン酸３−（２−ジメチルアミノメチル−３−ヒドロキシ−ビシクル［３．２．１］オクト−３−イル）−４−フルオロ−フェニルエステル塩酸塩を白色固体（１６４ｍｇ、収率：１００％）として得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ７．３０−７．３２（ｄ，Ｊ１＝６．８，Ｊ２＝２．８，１Ｈ），７．１５−７．２０（ｄ，Ｊ１＝１１．６，Ｊ２＝８．８，１Ｈ），７．０３−７．０６（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．３１（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．８１（ｍ，４Ｈ），２．３７−２．５２（ｍ，７Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．８６（ｍ，４Ｈ），１．６３−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。
以下の化合物は本質的に実施例７１の方法によって調製できる。
以下の式Ｉｂの化合物について、スキームＤおよびＥならびに実施例７７〜１１３にそれらを調製する方法を例示する。
実施例７７
３−（４−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル）−フェノールの合成
ＴｓＯＨ（５．０ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）を、トルエン（１５０ｍＬ）中の２−ジメチルアミノメチル−３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール（４．８ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）の溶液に加える。反応混合物を２時間還流で加熱し、次いでＫ２ＣＯ３（２０ｍＬ）飽和水溶液を添加することにより反応物をクエンチする。ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×３）で水層を抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発する。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、３−（４−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル）−フェノールを白色固体（２．２７ｇ、５０．２％）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５８（Ｍ＋１）。
３−（４−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル）−フェノールの合成
ＴｓＯＨ（５．０ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）を、トルエン（１５０ｍＬ）中の２−ジメチルアミノメチル−３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール（４．８ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）の溶液に加える。反応混合物を２時間還流で加熱し、次いでＫ２ＣＯ３（２０ｍＬ）飽和水溶液を添加することにより反応物をクエンチする。ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×３）で水層を抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発する。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、３−（４−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル）−フェノールを白色固体（２．２７ｇ、５０．２％）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５８（Ｍ＋１）。
以下の化合物は本質的に実施例７７の方法によって調製できる。
実施例９１
３−（４−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル）−フェノール塩酸塩の合成
Ｈ２Ｏ（３９２ｍｇ、２１．８ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣｌ（１．４ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を、２−ブタノン（２００ｍＬ）中の３−（４−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル）−フェノール（２．８ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の溶液に加える。反応混合物を周囲温度にて１２時間攪拌する。濾過により沈殿物を回収し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で洗浄し、真空下で乾燥させて、３−（４−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル）−フェノール塩酸塩を白色固体（２．４１ｇ、収率：７５．５％）として得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ７．２０−７．２４（ｔ，Ｊ＝１５．６，１Ｈ），６．７６−６．８１（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝６．４，１Ｈ），３．５８−３．６１（ｄ，Ｊ＝１２．８，１Ｈ），３．０８−３．１４（ｔ，Ｊ＝２６．０，１Ｈ），２．８９−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．８３（ｍ，６Ｈ）。
３−（４−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル）−フェノール塩酸塩の合成
Ｈ２Ｏ（３９２ｍｇ、２１．８ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣｌ（１．４ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を、２−ブタノン（２００ｍＬ）中の３−（４−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル）−フェノール（２．８ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の溶液に加える。反応混合物を周囲温度にて１２時間攪拌する。濾過により沈殿物を回収し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で洗浄し、真空下で乾燥させて、３−（４−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル）−フェノール塩酸塩を白色固体（２．４１ｇ、収率：７５．５％）として得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ７．２０−７．２４（ｔ，Ｊ＝１５．６，１Ｈ），６．７６−６．８１（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝６．４，１Ｈ），３．５８−３．６１（ｄ，Ｊ＝１２．８，１Ｈ），３．０８−３．１４（ｔ，Ｊ＝２６．０，１Ｈ），２．８９−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．８３（ｍ，６Ｈ）。
以下の化合物は本質的に実施例９１の方法によって調製できる。
実施例１０５
２，２−ジメチル−プロピオン酸３−（４−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル）−フェニルエステルの合成
周囲温度にて１２時間、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の３−（４−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル）−フェノール（２００ｍｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチル−プロピオニルクロリド（１１１ｍｇ、０．９２７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２３４ｍｇ、２．３１６ｍｍｏｌ）の混合物を攪拌する。真空下で混合物を濃縮し、残渣を分取ＴＬＣにより精製して、２，２−ジメチル−プロピオン酸３−（４−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル）−フェニルエステルを白色固体（２３２ｍｇ、収率：８７．５％）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４２（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．２９−７．３２（ｔ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．０８（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），６．８８−６．９０（ｄ，Ｊ１＝８．０，Ｊ２＝１．６，１Ｈ），６．８４−６．８５（ｔ，Ｊ＝３．６，１Ｈ），６．０５−６．０７（ｄ，Ｊ＝６．８，１Ｈ），３．２２−３．３２（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，６Ｈ），２．０７−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．８５（ｍ，６Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）。
２，２−ジメチル−プロピオン酸３−（４−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル）−フェニルエステルの合成
周囲温度にて１２時間、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の３−（４−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル）−フェノール（２００ｍｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチル−プロピオニルクロリド（１１１ｍｇ、０．９２７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２３４ｍｇ、２．３１６ｍｍｏｌ）の混合物を攪拌する。真空下で混合物を濃縮し、残渣を分取ＴＬＣにより精製して、２，２−ジメチル−プロピオン酸３−（４−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル）−フェニルエステルを白色固体（２３２ｍｇ、収率：８７．５％）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４２（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．２９−７．３２（ｔ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．０８（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），６．８８−６．９０（ｄ，Ｊ１＝８．０，Ｊ２＝１．６，１Ｈ），６．８４−６．８５（ｔ，Ｊ＝３．６，１Ｈ），６．０５−６．０７（ｄ，Ｊ＝６．８，１Ｈ），３．２２−３．３２（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，６Ｈ），２．０７−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．８５（ｍ，６Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）。
以下の化合物は本質的に実施例１０５の方法によって調製できる。
実施例１１１
２，２−ジメチル−プロピオン酸３−（４−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル）−フェニルエステル塩酸塩の合成
Ｈ２Ｏ（１８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣｌ（７５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を、２−ブタノン（７０ｍＬ）中の２，２−ジメチル−プロピオン酸３−（４−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル）−フェニルエステル（１９７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に加える。反応混合物を周囲温度にて２時間攪拌する。真空下で混合物を蒸発させて、２，２−ジメチル−プロピオン酸３−（４−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル）−フェニルエステル塩酸塩を白色固体（２１９ｍｇ、収率：１００％）として得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．３８−７．４２（ｔ，Ｊ＝１６．４，１Ｈ），７．１３−７．１５（ｄ，Ｊ１＝７．２，Ｊ２＝０．８，１Ｈ），６．９６−６．９８（ｍ，２Ｈ），６．２１−６．２３（ｄ，Ｊ＝６．８，１Ｈ），３．６８−３．７１（ｄ，Ｊ＝１２．０，１Ｈ），３．１６−３．２３（ｔ，Ｊ＝２５．６，１Ｈ），２．９９−３．００（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．９２（ｄ，Ｊ＝１４．８，６Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．８６（ｍ，５Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）。
２，２−ジメチル−プロピオン酸３−（４−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル）−フェニルエステル塩酸塩の合成
Ｈ２Ｏ（１８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣｌ（７５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を、２−ブタノン（７０ｍＬ）中の２，２−ジメチル−プロピオン酸３−（４−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル）−フェニルエステル（１９７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に加える。反応混合物を周囲温度にて２時間攪拌する。真空下で混合物を蒸発させて、２，２−ジメチル−プロピオン酸３−（４−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル）−フェニルエステル塩酸塩を白色固体（２１９ｍｇ、収率：１００％）として得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．３８−７．４２（ｔ，Ｊ＝１６．４，１Ｈ），７．１３−７．１５（ｄ，Ｊ１＝７．２，Ｊ２＝０．８，１Ｈ），６．９６−６．９８（ｍ，２Ｈ），６．２１−６．２３（ｄ，Ｊ＝６．８，１Ｈ），３．６８−３．７１（ｄ，Ｊ＝１２．０，１Ｈ），３．１６−３．２３（ｔ，Ｊ＝２５．６，１Ｈ），２．９９−３．００（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．９２（ｄ，Ｊ＝１４．８，６Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．８６（ｍ，５Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）。
以下の化合物は本質的に実施例１１１の方法によって調製できる。
以下の式Ｉｃの化合物について、スキームＦおよびＧならびに調製例および／または実施例１１４〜１４０にそれらを調製する方法を例示する。
実施例１１４
３−（２−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−フェノールの合成
Ｐｄ／Ｃ（８０ｍｇ）を、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の３−（４−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル）−フェノール（２５０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の溶液に加える。次いで４５ＰＳＩのＨ２下で混合物を２５℃にて１２時間攪拌する。濾過後、真空下で溶液を濃縮して、３−（２−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−フェノールを白色固体（２５２ｍｇ、収率：１００％）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６０（Ｍ＋１）。
３−（２−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−フェノールの合成
Ｐｄ／Ｃ（８０ｍｇ）を、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の３−（４−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル）−フェノール（２５０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の溶液に加える。次いで４５ＰＳＩのＨ２下で混合物を２５℃にて１２時間攪拌する。濾過後、真空下で溶液を濃縮して、３−（２−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−フェノールを白色固体（２５２ｍｇ、収率：１００％）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６０（Ｍ＋１）。
以下の化合物は本質的に実施例１１４の方法によって調製できる。
実施例１２２
３−（２−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−フェノール塩酸塩の合成
Ｈ２Ｏ（７０ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣｌ（１２６ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を、２−ブタノン（３０ｍｌ）中の３−（２−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−フェノール（２５２ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の溶液に加える。次いで周囲温度にて１２時間、反応混合物を攪拌する。真空下で混合物を蒸発させて、３−（２−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−フェノール塩酸塩を白色固体（２８６ｍｇ、収率：９９．８％）として得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ７．０４−７．０７（ｔ，Ｊ＝１０．４，１Ｈ），６．５８−６．７２（ｍ，３Ｈ），２．８０−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．５４（ｍ，３Ｈ），２．４４−２．４８（ｍ，３Ｈ），２．３３−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｓ，１Ｈ），１．９９（ｓ，２Ｈ），１．３６−１．４７（ｍ，８Ｈ）。
３−（２−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−フェノール塩酸塩の合成
Ｈ２Ｏ（７０ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣｌ（１２６ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を、２−ブタノン（３０ｍｌ）中の３−（２−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−フェノール（２５２ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の溶液に加える。次いで周囲温度にて１２時間、反応混合物を攪拌する。真空下で混合物を蒸発させて、３−（２−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−フェノール塩酸塩を白色固体（２８６ｍｇ、収率：９９．８％）として得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ７．０４−７．０７（ｔ，Ｊ＝１０．４，１Ｈ），６．５８−６．７２（ｍ，３Ｈ），２．８０−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．５４（ｍ，３Ｈ），２．４４−２．４８（ｍ，３Ｈ），２．３３−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｓ，１Ｈ），１．９９（ｓ，２Ｈ），１．３６−１．４７（ｍ，８Ｈ）。
以下の化合物は本質的に実施例１２２の方法によって調製できる。
実施例１３０
２，２−ジメチル−プロピオン酸３−（２−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−フェニルエステルの合成
周囲温度にて１２時間、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の３−（２−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−フェノール（２００ｍｇ、０．７７２ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチル−プロピオニルクロリド（１１１．６ｍｇ、０．９２７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２３４ｍｇ、２．３１６ｍｍｏｌ）の混合物を攪拌する。減圧下で混合物を濃縮し、残渣を分取ＴＬＣにより精製して、２，２−ジメチル−プロピオン酸３−（２−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−フェニルエステルを白色固体（２１７ｍｇ、収率：８１．９％）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４４（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．３６−７．４０（ｔ，Ｊ＝１３．６，１Ｈ），７．１９−７．２１（ｄ，Ｊ＝７．２，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．９２−６．９４（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），２．９７−３．０３（ｔ，Ｊ＝２３．６，１Ｈ），２．４９−２．６８（ｍ，６Ｈ），２．４０−２．４４（ｄ，Ｊ＝１３．２，１Ｈ），２．３５（ｓ，２Ｈ），２．１７−２．２１（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．８４（ｍ，８Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）。
２，２−ジメチル−プロピオン酸３−（２−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−フェニルエステルの合成
周囲温度にて１２時間、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の３−（２−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−フェノール（２００ｍｇ、０．７７２ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチル−プロピオニルクロリド（１１１．６ｍｇ、０．９２７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２３４ｍｇ、２．３１６ｍｍｏｌ）の混合物を攪拌する。減圧下で混合物を濃縮し、残渣を分取ＴＬＣにより精製して、２，２−ジメチル−プロピオン酸３−（２−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−フェニルエステルを白色固体（２１７ｍｇ、収率：８１．９％）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４４（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．３６−７．４０（ｔ，Ｊ＝１３．６，１Ｈ），７．１９−７．２１（ｄ，Ｊ＝７．２，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．９２−６．９４（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），２．９７−３．０３（ｔ，Ｊ＝２３．６，１Ｈ），２．４９−２．６８（ｍ，６Ｈ），２．４０−２．４４（ｄ，Ｊ＝１３．２，１Ｈ），２．３５（ｓ，２Ｈ），２．１７−２．２１（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．８４（ｍ，８Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）。
以下の化合物は本質的に実施例１３０の方法によって調製できる。
実施例１３６
２，２−ジメチル−プロピオン酸３−（２−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−フェニルエステル塩酸塩の合成
Ｈ２Ｏ（９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣｌ（３９ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）を、２−ブタノン（５０ｍＬ）中の２，２−ジメチル−プロピオン酸３−（２−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−フェニルエステル（１０２ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）の溶液に加える。次いで周囲温度にて４時間、反応混合物を攪拌する。混合物を真空下で蒸発させて、２，２−ジメチル−プロピオン酸３−（２−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−フェニルエステル塩酸塩を白色固体（１１２ｍｇ、収率：１００％）として得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．３８−７．４２（ｔ，Ｊ＝１５．６，１Ｈ），７．２０−７．２２（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．９４−６．９６（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．５３−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，２Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．８５（ｍ，８Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）。
２，２−ジメチル−プロピオン酸３−（２−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−フェニルエステル塩酸塩の合成
Ｈ２Ｏ（９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣｌ（３９ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）を、２−ブタノン（５０ｍＬ）中の２，２−ジメチル−プロピオン酸３−（２−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−フェニルエステル（１０２ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）の溶液に加える。次いで周囲温度にて４時間、反応混合物を攪拌する。混合物を真空下で蒸発させて、２，２−ジメチル−プロピオン酸３−（２−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−フェニルエステル塩酸塩を白色固体（１１２ｍｇ、収率：１００％）として得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．３８−７．４２（ｔ，Ｊ＝１５．６，１Ｈ），７．２０−７．２２（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．９４−６．９６（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．５３−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，２Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．８５（ｍ，８Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）。
以下の化合物は本質的に実施例１３５の方法によって調製できる。
以下の式Ｉｄの化合物について、スキームＨ〜Ｊならびに調製例および／または実施例１４７〜１６４にそれらを調製する方法を例示する。
調製例１４１
ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−オンの合成
周囲温度にて１０分以内に、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（１２６．３ｇ、０．５７２ｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＳＯ（５５０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（油分散中に２２．９ｇ、６０％、０．５７２ｍｏｌ）の懸濁液に加える。混合物を１時間攪拌し、次いで乾燥ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中のシクロヘキサ−２−エノン（５１．２ｇ、０．５２ｍｏｌ）の溶液を反応混合物に滴下して加える。反応混合物をさらに２時間５０℃にて攪拌する。反応混合物を氷水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ×３）で水性混合物を抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣を蒸留（５５〜６０℃、５ｍｍＨｇ）により精製して、ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−オンを無色の油状物（３８．４５ｇ、６６．６％）として得る、ＭＳ（ｍ／ｚ）：１０９（Ｍ−１）。
ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−オンの合成
周囲温度にて１０分以内に、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（１２６．３ｇ、０．５７２ｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＳＯ（５５０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（油分散中に２２．９ｇ、６０％、０．５７２ｍｏｌ）の懸濁液に加える。混合物を１時間攪拌し、次いで乾燥ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中のシクロヘキサ−２−エノン（５１．２ｇ、０．５２ｍｏｌ）の溶液を反応混合物に滴下して加える。反応混合物をさらに２時間５０℃にて攪拌する。反応混合物を氷水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ×３）で水性混合物を抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣を蒸留（５５〜６０℃、５ｍｍＨｇ）により精製して、ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−オンを無色の油状物（３８．４５ｇ、６６．６％）として得る、ＭＳ（ｍ／ｚ）：１０９（Ｍ−１）。
以下の化合物は本質的に実施例１４１の方法によって調製できる。
調製例１４３
（ビシクロ［４．１．０］ヘプト−２−エン−２−イルオキシ）−トリメチル−シランの合成
乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−オン（４３．４ｇ、０．３９３ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のＬＤＡ（２３７ｍＬ、０．４７２ｍｏｌ）の溶液に滴下して加える。反応混合物を３０分間攪拌し、次いでＴＭＳＣｌ（６４．２ｇ、０．５９ｍｏｌ）を反応混合物に滴下して加える。得られた溶液をさらに１時間攪拌する。混合物を氷水（９２ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で水性混合物を抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗（ビシクロ［４．１．０］ヘプト−２−エン−２−イルオキシ）−トリメチル−シラン（６８．０ｇ、９５．０％）を黄色がかった油状物として得る、ＭＳ（ｍ／ｚ）：１８１（Ｍ−１）。
（ビシクロ［４．１．０］ヘプト−２−エン−２−イルオキシ）−トリメチル−シランの合成
乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−オン（４３．４ｇ、０．３９３ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のＬＤＡ（２３７ｍＬ、０．４７２ｍｏｌ）の溶液に滴下して加える。反応混合物を３０分間攪拌し、次いでＴＭＳＣｌ（６４．２ｇ、０．５９ｍｏｌ）を反応混合物に滴下して加える。得られた溶液をさらに１時間攪拌する。混合物を氷水（９２ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で水性混合物を抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗（ビシクロ［４．１．０］ヘプト−２−エン−２−イルオキシ）−トリメチル−シラン（６８．０ｇ、９５．０％）を黄色がかった油状物として得る、ＭＳ（ｍ／ｚ）：１８１（Ｍ−１）。
以下の化合物は本質的に調製例１４３の方法によって調製できる。
調製例１４５
３−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−オンの合成
０℃にて、（ビシクロ［４．１．０］ヘプト−２−エン−２−イルオキシ）−トリメチル−シラン（７２．９ｇ、０．４０ｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジメチルメチレンイミニウムクロリド（４８．６ｇ、０．５２ｍｏｌ）の冷却した懸濁液に加える。周囲温度にて一晩攪拌した後、反応混合物を２ＮのＨＣｌ（２００ｍＬ）で希釈する。有機層を除去した後、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で洗浄し、次いでＮａＯＨでｐＨ＝１０に塩基性化する。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×４）で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残渣を蒸溜（８０〜８５℃、５ｍｍＨｇ）により精製して、３−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−オン（１６．０ｇ、２４．０％）を無色の油状物として得る、ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６８（Ｍ＋１）。
３−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−オンの合成
０℃にて、（ビシクロ［４．１．０］ヘプト−２−エン−２−イルオキシ）−トリメチル−シラン（７２．９ｇ、０．４０ｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジメチルメチレンイミニウムクロリド（４８．６ｇ、０．５２ｍｏｌ）の冷却した懸濁液に加える。周囲温度にて一晩攪拌した後、反応混合物を２ＮのＨＣｌ（２００ｍＬ）で希釈する。有機層を除去した後、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で洗浄し、次いでＮａＯＨでｐＨ＝１０に塩基性化する。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×４）で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残渣を蒸溜（８０〜８５℃、５ｍｍＨｇ）により精製して、３−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−オン（１６．０ｇ、２４．０％）を無色の油状物として得る、ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６８（Ｍ＋１）。
以下の化合物は本質的に調製例１４５の方法によって調製できる。
実施例１４７
３−ジメチルアミノメチル−２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−オールの合成
Ｎ２下で−７８℃にて、シリンジにより、ｔ−ＢｕＬｉ（５．８ｍＬ、８．６８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の３−ブロモ−フェノール（７５２ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）の溶液に加える。−７８℃にて１時間攪拌した後、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の３−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−オン（３００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に加え、−７８℃にてさらに２時間反応混合物を攪拌する。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）でクエンチする。得られた水性混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、３−ジメチルアミノメチル−２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−オールを白色固体（７３ｍｇ、収率：１２．９％）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６２（Ｍ＋１）。
３−ジメチルアミノメチル−２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−オールの合成
Ｎ２下で−７８℃にて、シリンジにより、ｔ−ＢｕＬｉ（５．８ｍＬ、８．６８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の３−ブロモ−フェノール（７５２ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）の溶液に加える。−７８℃にて１時間攪拌した後、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の３−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−オン（３００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に加え、−７８℃にてさらに２時間反応混合物を攪拌する。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）でクエンチする。得られた水性混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、３−ジメチルアミノメチル−２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−オールを白色固体（７３ｍｇ、収率：１２．９％）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６２（Ｍ＋１）。
以下の化合物は本質的に実施例１４７の方法によって調製できる。
実施例１５３
３−ジメチルアミノメチル−２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−オール塩酸塩の合成
３−ジメチルアミノメチル−２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−オール塩酸塩の合成
Ｈ２Ｏ（１０ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣｌ（３３ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）を、２−ブタノン（１０ｍＬ）中の３−ジメチルアミノメチル−２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−オール（７３ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）の溶液に加える。次いで室温にて２時間、混合物を攪拌する。真空下で混合物を蒸発させて、３−ジメチルアミノメチル−２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−オール塩酸塩を白色固体（８３ｍｇ、収率：１００％）として得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．２１−７．２５（ｔ，Ｊ＝１６．０，１Ｈ），７．１７−７．１８（ｔ，Ｊ＝４．４，１Ｈ），７．１１−７．１３（ｍ，１Ｈ），６．７６−６．７９（ｄ，Ｊ＝１０．０，１Ｈ），３．２３−３．２５（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．６９（ｍ，７Ｈ），２．１４−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０４−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．１１−１．１６（ｍ，１Ｈ），０．９３−１．０５（ｍ，１Ｈ），０．７３−０．８４（ｍ，１Ｈ），０．５０−０．５３（ｍ，１Ｈ）。
以下の化合物は本質的に実施例１５３の方法によって調製できる。
実施例１５７
３−ジメチルアミノメチル−２−（３−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−オールの合成
Ｎ２下で−７８℃にて、シリンジにより、ｔ−ＢｕＬｉ（１９．４ｍＬ、２５．２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（３−ブロモ−５−フルオロ−フェノキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（６．９９ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）の溶液に加える。−７８℃にて１時間攪拌した後、３−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−オン（２．５５ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に滴下して加え、−７８℃にてさらに２時間、反応混合物を攪拌する。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）でクエンチする。得られた水性混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。周囲温度にて４時間、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）中のＴＢＡＦ（６．００ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、３−ジメチルアミノメチル２−（３−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−オールを白色固体（５９２ｍｇ、収率：１３．９％）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８０（Ｍ＋１）。
３−ジメチルアミノメチル−２−（３−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−オールの合成
Ｎ２下で−７８℃にて、シリンジにより、ｔ−ＢｕＬｉ（１９．４ｍＬ、２５．２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（３−ブロモ−５−フルオロ−フェノキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（６．９９ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）の溶液に加える。−７８℃にて１時間攪拌した後、３−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−オン（２．５５ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に滴下して加え、−７８℃にてさらに２時間、反応混合物を攪拌する。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）でクエンチする。得られた水性混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。周囲温度にて４時間、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）中のＴＢＡＦ（６．００ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、３−ジメチルアミノメチル２−（３−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−オールを白色固体（５９２ｍｇ、収率：１３．９％）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８０（Ｍ＋１）。
以下の化合物は本質的に実施例１５７の方法によって調製できる。
実施例１６０
３−ジメチルアミノメチル−２−（３−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−オール塩酸塩の合成
Ｈ２Ｏ（１８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣｌ（９２ｍｇ、０．８５７ｍｍｏｌ）を、２−ブタノン（７０ｍＬ）中の３−ジメチルアミノメチル−２−（３−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−オール（２１８ｍｇ、０．７８１ｍｍｏｌ）の溶液に加える。次いで室温にて２時間、反応混合物を攪拌する。溶媒を蒸発により除去した後、残渣をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ×２）で洗浄して、３−ジメチルアミノメチル−２−（３−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−オール塩酸塩を白色固体（７２ｍｇ、収率：６７．８％）として得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ６．９３（ｓ，１Ｈ），６．８７−６．８９（ｄ，Ｊ＝９．６，１Ｈ），６．４２−６．５８（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．３３（ｔ，Ｊ＝３．２，１Ｈ），２．９８−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｍ，６Ｈ），２．２２−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．１７−１．２１（ｍ，１Ｈ），１．０８−１．１０（ｍ，１Ｈ），０．８３−０．８６（ｍ，１Ｈ），０．５６−０．６０（ｍ，１Ｈ）。
３−ジメチルアミノメチル−２−（３−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−オール塩酸塩の合成
Ｈ２Ｏ（１８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣｌ（９２ｍｇ、０．８５７ｍｍｏｌ）を、２−ブタノン（７０ｍＬ）中の３−ジメチルアミノメチル−２−（３−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−オール（２１８ｍｇ、０．７８１ｍｍｏｌ）の溶液に加える。次いで室温にて２時間、反応混合物を攪拌する。溶媒を蒸発により除去した後、残渣をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ×２）で洗浄して、３−ジメチルアミノメチル−２−（３−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−オール塩酸塩を白色固体（７２ｍｇ、収率：６７．８％）として得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ６．９３（ｓ，１Ｈ），６．８７−６．８９（ｄ，Ｊ＝９．６，１Ｈ），６．４２−６．５８（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．３３（ｔ，Ｊ＝３．２，１Ｈ），２．９８−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｍ，６Ｈ），２．２２−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．１７−１．２１（ｍ，１Ｈ），１．０８−１．１０（ｍ，１Ｈ），０．８３−０．８６（ｍ，１Ｈ），０．５６−０．６０（ｍ，１Ｈ）。
以下の化合物は本質的に実施例１６０の方法によって調製できる。
実施例１６３
２，２−ジメチル−プロピオン酸３−（３−ジメチルアミノメチル−２−ヒドロキシ−ビシクロ［４．１．０］ヘプト−２−イル）−５−フルオロ−フェニルエステルの合成
周囲温度にて５時間、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の３−ジメチルアミノメチル−２−（３−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−オール（２９５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチル−プロピオニルクロリド（１５３ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）およびトリエチル−アミン（３２１ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）の混合物を攪拌する。混合物を１０ｍＬのＨ２Ｏでクエンチする。水層を分離し、減圧下で有機層を濃縮する。残渣を分取ＴＬＣにより精製して、２，２−ジメチル−プロピオン酸３−（３−ジメチルアミノメチル−２−ヒドロキシ−ビシクロ［４．１．０］ヘプト−２−イル）−５−フルオロ−フェニルエステルを白色固体（２２８ｍｇ、収率：５９．２％）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６４（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．２５−７．２８（ｄ，Ｊ１＝１０．４，Ｊ２＝１．６，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．７６−６．７８（ｄ，Ｊ１＝９．２，Ｊ２＝２．４，１Ｈ），２．３７−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．１９（ｍ，７Ｈ），１．９９−２．０３（ｄ，Ｊ＝１３．２，１Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．１７（ｍ，１Ｈ），１．０１−１．０６（ｍ，１Ｈ），０．７５−０．８１（ｍ，１Ｈ），０．４８−０．５０（ｍ，１Ｈ）。
２，２−ジメチル−プロピオン酸３−（３−ジメチルアミノメチル−２−ヒドロキシ−ビシクロ［４．１．０］ヘプト−２−イル）−５−フルオロ−フェニルエステルの合成
周囲温度にて５時間、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の３−ジメチルアミノメチル−２−（３−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−オール（２９５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチル−プロピオニルクロリド（１５３ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）およびトリエチル−アミン（３２１ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）の混合物を攪拌する。混合物を１０ｍＬのＨ２Ｏでクエンチする。水層を分離し、減圧下で有機層を濃縮する。残渣を分取ＴＬＣにより精製して、２，２−ジメチル−プロピオン酸３−（３−ジメチルアミノメチル−２−ヒドロキシ−ビシクロ［４．１．０］ヘプト−２−イル）−５−フルオロ−フェニルエステルを白色固体（２２８ｍｇ、収率：５９．２％）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６４（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．２５−７．２８（ｄ，Ｊ１＝１０．４，Ｊ２＝１．６，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．７６−６．７８（ｄ，Ｊ１＝９．２，Ｊ２＝２．４，１Ｈ），２．３７−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．１９（ｍ，７Ｈ），１．９９−２．０３（ｄ，Ｊ＝１３．２，１Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．１７（ｍ，１Ｈ），１．０１−１．０６（ｍ，１Ｈ），０．７５−０．８１（ｍ，１Ｈ），０．４８−０．５０（ｍ，１Ｈ）。
以下の化合物は本質的に実施例１６３の方法によって調製できる。
以下の式Ｉｅの化合物について、スキームＫならびに調製例および／または実施例１６５〜１７６にそれらを調製する方法を例示する。
調製例１６５
（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−オン
ジョーンズ試薬：０℃にて、９ｍｌのＨ２ＳＯ４および４０ｍｌのＨ２Ｏの混合物を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中のＣｒ２Ｏ３（１５．０ｇ、０．１５ｍｏｌ）の溶液に加える。
（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−オン
ジョーンズ試薬：０℃にて、９ｍｌのＨ２ＳＯ４および４０ｍｌのＨ２Ｏの混合物を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中のＣｒ２Ｏ３（１５．０ｇ、０．１５ｍｏｌ）の溶液に加える。
上記のジョーンズ試薬を、０℃にて２時間の時間にわたって、アセトン（１００ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−オール（２３．１ｇ、０．１５ｍｏｌ）の溶液に滴下して加える。得られた混合物をさらに１時間攪拌する。混合物を１００ｍＬの水で希釈し、次いでエーテル（５０ｍＬ×３）で水性混合物を抽出する。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−オンを淡黄色の油状物（２１．３ｇ、収率：９３．４％）として得る、ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５１（Ｍ−１）。
以下の化合物は本質的に実施例１６５の方法によって調製できる。
調製例１６７
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチル−４−（（メチル（フェネチル）アミノ）メチル）ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−オン
７０℃にて３時間、ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−オン（７．６ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）、（ＨＣＨＯ）ｎ（１．８ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−２−フェニルエタンアミン（６．７５ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）および５．０ｍＬの濃ＨＣｌの混合物を攪拌する。真空下で溶媒を除去した後、残渣をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で洗浄する。水溶液をＫ２ＣＯ３でｐＨ＝９に塩基性化し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を茶色の油状物として得、それをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチル−４−（（メチル（フェニチル）アミノ）メチル）ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−オンを淡黄色の油状物（９．２４ｇ、収率：６１．８％）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３００（Ｍ＋１）。
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチル−４−（（メチル（フェネチル）アミノ）メチル）ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−オン
７０℃にて３時間、ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−オン（７．６ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）、（ＨＣＨＯ）ｎ（１．８ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−２−フェニルエタンアミン（６．７５ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）および５．０ｍＬの濃ＨＣｌの混合物を攪拌する。真空下で溶媒を除去した後、残渣をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で洗浄する。水溶液をＫ２ＣＯ３でｐＨ＝９に塩基性化し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を茶色の油状物として得、それをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチル−４−（（メチル（フェニチル）アミノ）メチル）ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−オンを淡黄色の油状物（９．２４ｇ、収率：６１．８％）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３００（Ｍ＋１）。
以下の化合物は本質的に調製例１６７の方法によって調製できる。
実施例１６９
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−２，６，６−トリメチル−４−（（メチル（フェネチル）アミノ）メチル）ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−オール
−７８℃にてＮ２下で、シリンジにより、ｔ−ＢｕＬｉ（２０ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３−ブロモ−フェノール（２．０６ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液に加える。−７８℃にて１時間攪拌した後、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチル−４−（（メチル（フェネチル）アミノ）メチル）ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−オン（２．９９ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に加え、−７８℃にてさらに２時間反応混合物を攪拌する。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）で反応物をクエンチする。水性混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−２，６，６−トリメチル−４−（（メチル（フェネチル）アミノ）メチル）ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−オールを淡黄色の油状物（０．２７ｇ、収率：６．９％）として得る、ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９４（Ｍ＋１）。
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−２，６，６−トリメチル−４−（（メチル（フェネチル）アミノ）メチル）ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−オール
−７８℃にてＮ２下で、シリンジにより、ｔ−ＢｕＬｉ（２０ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３−ブロモ−フェノール（２．０６ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液に加える。−７８℃にて１時間攪拌した後、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチル−４−（（メチル（フェネチル）アミノ）メチル）ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−オン（２．９９ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に加え、−７８℃にてさらに２時間反応混合物を攪拌する。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）で反応物をクエンチする。水性混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−２，６，６−トリメチル−４−（（メチル（フェネチル）アミノ）メチル）ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−オールを淡黄色の油状物（０．２７ｇ、収率：６．９％）として得る、ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９４（Ｍ＋１）。
以下の化合物は本質的に実施例１６９の方法によって調製できる。
実施例１７３
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−２，６，６−トリメチル−４−（（メチル（フェネチル）アミノ）メチル）ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−オール塩酸塩
Ｈ２Ｏ（４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣｌ（２７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、２−ブタノン（５ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−２，６，６−トリメチル−４−（（メチル（フェネチル）アミノ）メチル）ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−オール（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に加える。反応混合物を室温にて３時間攪拌する。溶媒を蒸発により除去した後、残渣をＥｔＯＡｃ（１ｍＬ×２）で洗浄し、真空下で乾燥させて、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−２，６，６−トリメチル−４−（（メチル（フェネチル）アミノ）メチル）ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−オール塩酸塩（９３ｍｇ、収率：８５．３％）を白色固体として得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ７．２１−７．３２（ｍ，７Ｈ），７．９７−７．９９（ｄ，Ｊ＝７．２，１Ｈ），６．７１−６．７８（ｄｄ，Ｊ１＝８．０，Ｊ２＝２２．０，１Ｈ），２．８６−３．３３（ｍ，５Ｈ），２．４３−２．６８（ｍ，７Ｈ），２．１１−２．２０（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．２３−１．２５（ｄ，Ｊ＝５．６，３Ｈ），１．０４−１．０５（ｄ，Ｊ＝４．４，３Ｈ），０．６９−０．７１（ｄ，Ｊ＝５．６，３Ｈ）。
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−２，６，６−トリメチル−４−（（メチル（フェネチル）アミノ）メチル）ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−オール塩酸塩
Ｈ２Ｏ（４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣｌ（２７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、２−ブタノン（５ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−２，６，６−トリメチル−４−（（メチル（フェネチル）アミノ）メチル）ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−オール（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に加える。反応混合物を室温にて３時間攪拌する。溶媒を蒸発により除去した後、残渣をＥｔＯＡｃ（１ｍＬ×２）で洗浄し、真空下で乾燥させて、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−２，６，６−トリメチル−４−（（メチル（フェネチル）アミノ）メチル）ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−オール塩酸塩（９３ｍｇ、収率：８５．３％）を白色固体として得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ７．２１−７．３２（ｍ，７Ｈ），７．９７−７．９９（ｄ，Ｊ＝７．２，１Ｈ），６．７１−６．７８（ｄｄ，Ｊ１＝８．０，Ｊ２＝２２．０，１Ｈ），２．８６−３．３３（ｍ，５Ｈ），２．４３−２．６８（ｍ，７Ｈ），２．１１−２．２０（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．２３−１．２５（ｄ，Ｊ＝５．６，３Ｈ），１．０４−１．０５（ｄ，Ｊ＝４．４，３Ｈ），０．６９−０．７１（ｄ，Ｊ＝５．６，３Ｈ）。
以下の化合物は本質的に実施例１７３の方法によって調製できる。
以下の式Ｉｆの化合物について、スキームＬならびに調製例および／または実施例１７７〜１８０にそれらを調製する方法を例示する。
調製例１７７
（２，３，３ａ−６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イルオキシ）トリメチルシランの合成
乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中のヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−４（２Ｈ）−オン（１．６ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＬＤＡ（２３．２ｍＬ、２３．２ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加える。反応混合物を３０分間攪拌し、次いでＴＭＳＣｌ（３．５ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下して加える。得られた溶液をさらに１時間攪拌する。混合物を氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、水性混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗（２，３，３ａ，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イルオキシ）トリメチルシラン（２．４５ｇ、１００％）を黄色がかった油状物として得る、ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０９（Ｍ−１）。
（２，３，３ａ−６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イルオキシ）トリメチルシランの合成
乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中のヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−４（２Ｈ）−オン（１．６ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＬＤＡ（２３．２ｍＬ、２３．２ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加える。反応混合物を３０分間攪拌し、次いでＴＭＳＣｌ（３．５ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下して加える。得られた溶液をさらに１時間攪拌する。混合物を氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、水性混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗（２，３，３ａ，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イルオキシ）トリメチルシラン（２．４５ｇ、１００％）を黄色がかった油状物として得る、ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０９（Ｍ−１）。
調製例１７８
５−（（ジメチルアミノ）メチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−４（２Ｈ）−オン
０℃にて、（２，３，３ａ，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イルオキシ）トリメチルシラン（２．４５ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中のヨウ化Ｎ，Ｎ−ジメチルメチレンイミニウム（２．７８ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の冷却した懸濁液に加える。周囲温度にて一晩攪拌した後、反応混合物を２ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）で希釈する。有機層を除去した後、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で洗浄し、次いでＮａＯＨでｐＨ＝１０に塩基性化する。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×４）で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、５−（（ジメチルアミノ）メチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−４（２Ｈ）−オン（６２３ｍｇ、２７．５％）を油状物として得る、ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９６（Ｍ＋１）。
５−（（ジメチルアミノ）メチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−４（２Ｈ）−オン
０℃にて、（２，３，３ａ，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イルオキシ）トリメチルシラン（２．４５ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中のヨウ化Ｎ，Ｎ−ジメチルメチレンイミニウム（２．７８ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の冷却した懸濁液に加える。周囲温度にて一晩攪拌した後、反応混合物を２ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）で希釈する。有機層を除去した後、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で洗浄し、次いでＮａＯＨでｐＨ＝１０に塩基性化する。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×４）で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、５−（（ジメチルアミノ）メチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−４（２Ｈ）−オン（６２３ｍｇ、２７．５％）を油状物として得る、ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９６（Ｍ＋１）。
実施例１７９
５−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−（３−ヒドロキシフェニル）オクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オール
Ｎ２下で−７８℃にて、シリンジにより、ｔ−ＢｕＬｉ（２．１ｍＬ、３．０７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３−ブロモ−フェノール（５６９ｍｇ、３．０７６ｍｍｏｌ）の溶液に加える。−７８℃にて１時間攪拌した後、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の３５−（（ジメチルアミノ）メチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−４（２Ｈ）−オン（３００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に加え、その反応混合物を−７８℃にてさらに２時間攪拌する。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）でクエンチする。得られた水性混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、５−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−（３−ヒドロキシフェニル）オクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オール（９２ｍｇ、収率：１９．７％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９０（Ｍ＋１）。
５−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−（３−ヒドロキシフェニル）オクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オール
Ｎ２下で−７８℃にて、シリンジにより、ｔ−ＢｕＬｉ（２．１ｍＬ、３．０７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３−ブロモ−フェノール（５６９ｍｇ、３．０７６ｍｍｏｌ）の溶液に加える。−７８℃にて１時間攪拌した後、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の３５−（（ジメチルアミノ）メチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−４（２Ｈ）−オン（３００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に加え、その反応混合物を−７８℃にてさらに２時間攪拌する。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）でクエンチする。得られた水性混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、５−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−（３−ヒドロキシフェニル）オクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オール（９２ｍｇ、収率：１９．７％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９０（Ｍ＋１）。
実施例１８０
５−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−（３−ヒドロキシフェニル）オクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オール塩酸塩
Ｈ２Ｏ（１０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣｌ（３５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、２−ブタノン（１０ｍＬ）中の５−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−（３−ヒドロキシフェニル）オクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オール（７８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に加える。次いで混合物を室温にて１２時間攪拌する。混合物を真空下で蒸発させて、５−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−（３−ヒドロキシフェニル）オクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オール塩酸塩を４つのジアステレオ異性体の混合物（９１ｍｇ、収率：１００％）として得る。
５−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−（３−ヒドロキシフェニル）オクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オール塩酸塩
Ｈ２Ｏ（１０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣｌ（３５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、２−ブタノン（１０ｍＬ）中の５−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−（３−ヒドロキシフェニル）オクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オール（７８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に加える。次いで混合物を室温にて１２時間攪拌する。混合物を真空下で蒸発させて、５−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−（３−ヒドロキシフェニル）オクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オール塩酸塩を４つのジアステレオ異性体の混合物（９１ｍｇ、収率：１００％）として得る。
実施例１８１
（＋）−（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（３−ヒドロキシフェニル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オールおよび（−）−（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（３−ヒドロキシフェニル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール
ＳＦＣにより０．５ｇの２−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（３−ヒドロキシフェニル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール（１．８２ｍｍｏｌ）を分離して、（＋）−（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（３−ヒドロキシフェニル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール（８ｍｇ、収率：３．２％；ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７６（Ｍ＋１））および（−）−（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（３−ヒドロキシフェニル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール（１３５ｍｇ、収率：５４．０％；ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７６（Ｍ＋１））を白色固体として得る。２つの鏡像異性体の相対配置を２Ｄ ＮＭＲにより確認し、２つの鏡像異性体の絶対配置をｘ線分析により決定する。（＋）−鏡像異性体はバイオアッセイ（複数も含む）において（−）−鏡像異性体より良い生物活性を示す。
（＋）−（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（３−ヒドロキシフェニル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オールおよび（−）−（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（３−ヒドロキシフェニル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール
ＳＦＣにより０．５ｇの２−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（３−ヒドロキシフェニル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール（１．８２ｍｍｏｌ）を分離して、（＋）−（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（３−ヒドロキシフェニル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール（８ｍｇ、収率：３．２％；ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７６（Ｍ＋１））および（−）−（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（３−ヒドロキシフェニル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール（１３５ｍｇ、収率：５４．０％；ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７６（Ｍ＋１））を白色固体として得る。２つの鏡像異性体の相対配置を２Ｄ ＮＭＲにより確認し、２つの鏡像異性体の絶対配置をｘ線分析により決定する。（＋）−鏡像異性体はバイオアッセイ（複数も含む）において（−）−鏡像異性体より良い生物活性を示す。
実施例１８２
（Ｓ）−３−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）フェニル２−フェニルプロパノエート塩酸塩
室温にて３時間、５ｍＬの塩化オキサリル中の（Ｓ）−２−フェニルプロパン酸（３００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液を攪拌する。真空下で溶媒を除去した後、（Ｓ）−２−フェニルプロパノイルクロリドを淡黄色の油状物として得る。その油状物を１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解する。（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（３−ヒドロキシフェニル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール（４００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２９３ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を溶液に加える。得られた混合物を室温にてさらに３時間攪拌する。２０ｍＬの水を添加した後、混合物をＫ２ＣＯ３でｐＨ＝１０に塩基性化し、水性混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝３０：１）により精製して、（Ｓ）−３−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）フェニル２−フェニルプロパノエート（５００ｍｇ、８４．７％；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０８（Ｍ＋１））を黄色の油状物として得る。２−ブタノン（５ｍＬ）中のＨ２Ｏ（１１ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣｌ（６６ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）と共に（Ｓ）−３−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）フェニル２−フェニルプロパノエート（２５０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を３時間攪拌する。濾過により沈殿物を回収して、（Ｓ）−３−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）フェニル２−フェニルプロパノエート塩酸塩（２１５ｍｇ、収率：７９．３％）を白色固体として得る。その塩酸塩の絶対配置をｘ線分析により確認した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．８１（ｂｒ，１Ｈ），７．３１−７．４１（ｍ，７Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．８７−６．９０（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ），４．０８−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．０２−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．５８（ｍ，４Ｈ），２．１２−２．２６（ｍ，６Ｈ），１．９０−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．５９（ｍ，６Ｈ）。
（Ｓ）−３−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）フェニル２−フェニルプロパノエート塩酸塩
室温にて３時間、５ｍＬの塩化オキサリル中の（Ｓ）−２−フェニルプロパン酸（３００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液を攪拌する。真空下で溶媒を除去した後、（Ｓ）−２−フェニルプロパノイルクロリドを淡黄色の油状物として得る。その油状物を１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解する。（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（３−ヒドロキシフェニル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール（４００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２９３ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を溶液に加える。得られた混合物を室温にてさらに３時間攪拌する。２０ｍＬの水を添加した後、混合物をＫ２ＣＯ３でｐＨ＝１０に塩基性化し、水性混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝３０：１）により精製して、（Ｓ）−３−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）フェニル２−フェニルプロパノエート（５００ｍｇ、８４．７％；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０８（Ｍ＋１））を黄色の油状物として得る。２−ブタノン（５ｍＬ）中のＨ２Ｏ（１１ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣｌ（６６ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）と共に（Ｓ）−３−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）フェニル２−フェニルプロパノエート（２５０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を３時間攪拌する。濾過により沈殿物を回収して、（Ｓ）−３−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）フェニル２−フェニルプロパノエート塩酸塩（２１５ｍｇ、収率：７９．３％）を白色固体として得る。その塩酸塩の絶対配置をｘ線分析により確認した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．８１（ｂｒ，１Ｈ），７．３１−７．４１（ｍ，７Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．８７−６．９０（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ），４．０８−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．０２−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．５８（ｍ，４Ｈ），２．１２−２．２６（ｍ，６Ｈ），１．９０−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．５９（ｍ，６Ｈ）。
以下の化合物は本質的に実施例１８２の方法によって調製できる。
実施例１８４
３−（４−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル）−フェノールおよび３−（（１Ｓ，５Ｒ）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル）フェノール
ＴｓＯＨ（５．０ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）をトルエン（１５０ｍＬ）中の２−ジメチルアミノメチル−３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール（４．８ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）の溶液に加える。反応混合物を還流で２時間加熱し、次いで飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）の添加により反応物をクエンチする。水層をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させる。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、３−（４−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル）−フェノール（２．２７ｇ、５０．２％；ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５８（Ｍ＋１））および３−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル）フェノール（５１７ｍｇ、１１．５％；ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５８（Ｍ＋１））を白色固体として得る。２つの異性体はバイオアッセイにおいて同等の生物活性を示す。
３−（４−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル）−フェノールおよび３−（（１Ｓ，５Ｒ）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル）フェノール
ＴｓＯＨ（５．０ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）をトルエン（１５０ｍＬ）中の２−ジメチルアミノメチル−３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール（４．８ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）の溶液に加える。反応混合物を還流で２時間加熱し、次いで飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）の添加により反応物をクエンチする。水層をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させる。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、３−（４−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル）−フェノール（２．２７ｇ、５０．２％；ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５８（Ｍ＋１））および３−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル）フェノール（５１７ｍｇ、１１．５％；ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５８（Ｍ＋１））を白色固体として得る。２つの異性体はバイオアッセイにおいて同等の生物活性を示す。
以下の式Ｉｇの化合物について、スキームＭならびに調製例および／または実施例１８５〜１８７にそれらを調製する方法を例示する。
調製例１８５
５−ジメチルアミノメチル−スピロ［２．５］オクタン−６−オン
６０℃にて６時間、ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中のスピロ［２．５］オクタン−６−オン（２５２ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、（ＨＣＨＯ）ｎ（６１ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン塩酸塩（１６６ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）および０．３ｍＬの濃ＨＣｌの混合物を攪拌する。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１５ｍＬ）でクエンチする。その水溶液をＫ２ＣＯ３でｐＨ＝９に塩基性化する。水性混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出する。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝３０：１）により精製して、５−ジメチルアミノメチル−スピロ［２．５］オクタン−６−オンを茶色の油状物（１４２ｍｇ、収率：３８．４％）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１８２（Ｍ＋１）。
５−ジメチルアミノメチル−スピロ［２．５］オクタン−６−オン
６０℃にて６時間、ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中のスピロ［２．５］オクタン−６−オン（２５２ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、（ＨＣＨＯ）ｎ（６１ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン塩酸塩（１６６ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）および０．３ｍＬの濃ＨＣｌの混合物を攪拌する。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１５ｍＬ）でクエンチする。その水溶液をＫ２ＣＯ３でｐＨ＝９に塩基性化する。水性混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出する。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝３０：１）により精製して、５−ジメチルアミノメチル−スピロ［２．５］オクタン−６−オンを茶色の油状物（１４２ｍｇ、収率：３８．４％）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１８２（Ｍ＋１）。
実施例１８６
５−ジメチルアミノメチル−６−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−スピロ［２．５］オクタン−６−オール
Ｎ２下で−７８℃まで、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の（３−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（４７２ｍｇ、１．５４７ｍｍｏｌ）の溶液を冷却する。シリンジにより、ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉ（０．６３ｍＬ、１．５４７ｍｍｏｌ）の溶液を反応溶液に滴下して加える。−７８℃にて２時間攪拌した後、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の５−ジメチルアミノメチル−スピロ［２．５］オクタン−６−オン（７０ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に滴下して加え、その混合物を−７８℃にてさらに２時間攪拌する。反応物を２０ｍＬの希釈したＨＣｌ（２Ｎ）でクエンチし、周囲温度にて２時間攪拌する。得られた混合物をＫ２ＣＯ３でｐＨ＝９に塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、５−ジメチルアミノメチル−６−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−スピロ［２．５］オクタン−６−オールを白色固体（４１ｍｇ、収率：３６．３％）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９４（Ｍ＋１）。
５−ジメチルアミノメチル−６−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−スピロ［２．５］オクタン−６−オール
Ｎ２下で−７８℃まで、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の（３−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（４７２ｍｇ、１．５４７ｍｍｏｌ）の溶液を冷却する。シリンジにより、ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉ（０．６３ｍＬ、１．５４７ｍｍｏｌ）の溶液を反応溶液に滴下して加える。−７８℃にて２時間攪拌した後、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の５−ジメチルアミノメチル−スピロ［２．５］オクタン−６−オン（７０ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に滴下して加え、その混合物を−７８℃にてさらに２時間攪拌する。反応物を２０ｍＬの希釈したＨＣｌ（２Ｎ）でクエンチし、周囲温度にて２時間攪拌する。得られた混合物をＫ２ＣＯ３でｐＨ＝９に塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、５−ジメチルアミノメチル−６−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−スピロ［２．５］オクタン−６−オールを白色固体（４１ｍｇ、収率：３６．３％）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９４（Ｍ＋１）。
実施例１８７
５−ジメチルアミノメチル−６−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−スピロ［２．５］オクタン−６−オール塩酸塩
Ｈ２Ｏ（９ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣｌ（１８ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）を、２−ブタノン（３０ｍＬ）中の５−ジメチルアミノメチル−６−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−スピロ［２．５］オクタン−６−オール（４１ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）の溶液に加える。混合物を０℃にて２時間攪拌する。真空下で混合物を濃縮して、５−ジメチルアミノメチル−６−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−スピロ［２．５］オクタン−６−オール塩酸塩を白色固体（４６ｍｇ、収率：１００％）として得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ７．１３−７．１５（ｄ，Ｊ１＝６．８，Ｊ２＝３．２，１Ｈ），６．９３−６．９８（ｄ，Ｊ１＝１２．０，Ｊ２＝８．８，１Ｈ），６．６９−６．７３（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．７６（ｍ，８Ｈ），２．４４−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．３５（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．７４（ｍ，１Ｈ），０．９６−０．９８（ｍ，１Ｈ），０．７９−０．８２（ｍ，１Ｈ），０．４５（ｍ，１Ｈ）。
５−ジメチルアミノメチル−６−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−スピロ［２．５］オクタン−６−オール塩酸塩
Ｈ２Ｏ（９ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣｌ（１８ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）を、２−ブタノン（３０ｍＬ）中の５−ジメチルアミノメチル−６−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−スピロ［２．５］オクタン−６−オール（４１ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）の溶液に加える。混合物を０℃にて２時間攪拌する。真空下で混合物を濃縮して、５−ジメチルアミノメチル−６−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−スピロ［２．５］オクタン−６−オール塩酸塩を白色固体（４６ｍｇ、収率：１００％）として得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ７．１３−７．１５（ｄ，Ｊ１＝６．８，Ｊ２＝３．２，１Ｈ），６．９３−６．９８（ｄ，Ｊ１＝１２．０，Ｊ２＝８．８，１Ｈ），６．６９−６．７３（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．７６（ｍ，８Ｈ），２．４４−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．３５（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．７４（ｍ，１Ｈ），０．９６−０．９８（ｍ，１Ｈ），０．７９−０．８２（ｍ，１Ｈ），０．４５（ｍ，１Ｈ）。
モルヒネなどのミューオピオイドアゴニストは疼痛を抑制することが周知である（Ｔｓｃｈｅｎｋｔｅら，Ｔａｐｅｎｔａｄｏｌ Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ−Ａｎａｌｇｅｓｉｃ，Ｍｕ−ｏｐｉｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔ，Ｎｏｒａｄｒｅｎａｌｉｎｅ ｒｅｕｐｔａｋｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ．Ｅ．Ｄｒｕｇｓ Ｆｕｔ ２００６，３１（１２）：１０５３）。しかしながら、ミューオピオイドアゴニストはまた、吐き気、嘔吐、便秘、意識混濁、および呼吸抑制などのいくつかの望ましくない副作用を引き起こし得る。さらに、（必要な場合、慢性疼痛において）延長した期間のオピオイドの使用は身体的依存性および中毒を生じる場合がある。
トラマドール、ミュー−オピオイドアゴニストは、呼吸抑制、便秘、または鎮静（Ｉｄ．）などの臨床的に有意な副作用と関連しない。さらに、トラマドールの延長した使用は、耐性、依存性および中毒（Ｉｄ．）を導かない。トラマドールは、３つの作用機構；ミューオピオイドアゴニズムおよびセロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害の組み合わせによりその慢性疼痛軽減を与えると考えられる（Ｒａｆｆａら，Ｏｐｉｏｉｄ ａｎｄ ｎｏｎｏｐｉｏｉｄ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｌｙ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅ ｔｏ ｔｈｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｒａｍａｄｏｌ，ａｎ ’ａｔｙｐｉｃａｌ’ ｏｐｉｏｉｄ ａｎａｌｇｅｓｉｃ．Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．１９９２ Ｊａｎ；２６０（１）：２７５−８５）。トラマドールは作用機構の組み合わせにより疼痛を軽減するので、それはモルヒネと比べて非常に効力の弱いミューオピオイド受容体アゴニストでさえも疼痛を軽減できる。モルヒネと比べてトラマドールの良好な副作用プロファイルの理由は、ミューオピオイド受容体に対するトラマドールのより低い親和性の結果であると考えられる。複数の作用機構により慢性疼痛を抑制するトラマドールのような分子が望まれ、特にモルヒネと比べて有益な副作用プロファイルを有し、より長く作用する化合物が求められていた。好ましくは、長期の疼痛を軽減するために多くても１日に１回投与されることを必要とする分子が求められている。
ミューオピオイドアゴニストであり、またノルエピネフリンおよび／またはセロトニン再取り込み阻害剤である分子が好ましくは、ラットテールフリックモデルにおける評価のために選択される。ラットテールフリックモデルについて選択するために、化合物は、ミューオピオイド受容体活性化のための機能的アッセイにおいて５０マイクロモル未満のＥＣ５０を示すことを必要とする。さらに、活性種は、ノルエピネフリンおよび／またはセロトニン再取り込みを阻害するための機能的アッセイにおいて５００マイクロモル未満のＩＣ５０を示すことを必要とする。ラットテールフリックモデルにおいて評価するためにエーテルおよびエステルプロドラッグを選択するために対応するフェノールの活性を使用する。
Ｄ’Ａｍｏｕｒ ＆ Ｓｍｉｔｈ（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐ．，７２：７４−７９，１９４１）の方法に基づいたテールフリックアッセイを使用して、実験者が鎮痛効果のための薬物をスクリーニングできる、ラットテールにおける痛覚の損失を測定する。それ以来、この方法は多くの刊行物において使用されている。例えば、それは、Ｌｉｍｉｎｇ ＳｈａｏおよびＭｉｃｈａｅｌ ＨｅｗｉｔｔなどによりトラマドールのＯ−アルキル誘導体の鎮痛効果を評価するために使用されていた（Ｂｏｉｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃａｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１８：１６７４−１６８０，２００８）。
テールフリック装置を使用して、熱に反応するテールフリック潜伏時間を測定する。その装置は、装置の上部パネルおよびラットのテールに、ウインドウに取り付けられたフラッシュにより焦点を合わせられる調節可能な強度を有する赤外線（Ｉ．Ｒ．）源（５０Ｗ電球）からなる。一旦、Ｉ．Ｒ．源がラットのテールに焦点を合わせられると、起動し、タイマーが開始する。疼痛についての熱閾値に到達し、ラットがそのテールをフリックする場合、Ｉ．Ｒ源は自動的に止まり、タイマーが停止し、潜伏時間を表示する。
実験の日に、動物を試験して、ベースライン潜伏時間を決定する。各ラットに１回の試験を行い、１０秒の中断でテールフリックする潜伏時間を決定する。ベースラインを記録し、２〜５秒のベースライン潜伏時間を有するそれらの動物を実験に使用する。ベースライン潜伏時間に従って動物をいくつかの群に分ける。ビヒクルまたは試験物の投与後、テールフリック潜伏時間を１８０分まで異なる時点で測定する。１８０分後に処置群が疼痛抑制を表示し続ける場合、疼痛抑制がもはや観測されなくなるまで、６０分毎に追加の測定を行う。
Ｉ．Ｒ．源は４０個の装置に設定する（未処置の動物において所望の２〜５秒でテールフリック反応を誘導するのに測定した）。動物がそのテールをフリックしない事象において、組織損傷を回避するために１０秒の中断時間を設定する。
０時において尾静脈を介する静脈内（ＩＶ）注射または強制経口投与により試験物またはビヒクルを投与する。動物を穏やかに抑え、テールフリック装置の上部に保持する。次いでテールを四角い綿で拭き取り、ビームがほぼテールの長さの中ほどで焦点を当てられるようにＩ．Ｒ．源の上に置く。ラットを所定の位置に置いた後、Ｉ．Ｒ．源を起動する。疼痛についての熱閾値に到達する場合、ラットはそのテールをフリックし、Ｉ．Ｒ．源は自動的に停止する。次いで潜伏時間（秒）を記録する。
データを記録し、％ＭＰＥ（最大可能効果）としてグラフ化する。％ＭＰＥは以下の式を使用して算出される：
％ＭＰＥ＝［（試験潜伏時間−ベースライン潜伏時間）／（中断潜伏時間（１０秒）−ベースライン潜伏時間）］＊１００
％ＭＰＥ＝［（試験潜伏時間−ベースライン潜伏時間）／（中断潜伏時間（１０秒）−ベースライン潜伏時間）］＊１００
化合物を２０％の２−ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン（２０％のＨＰ−β−ＣＤ）中でＩＶ経路により投与した。試験物の用量レベルは２．５、５または２０ｍｇ／ｋｇであった。実施例２、３、１３、４０、７７、７８、１１４、およびトラマドールは２０ｍｇ／ｋｇにて少なくとも５０％のＭＰＥを示した。化合物５、８、１７、１０５、１０７、１４８、１５８、および１５９は、５ｍｇ／ｋｇにて少なくとも５０％のＭＰＥを示した。化合物８２、８４、および１１６は２．５ｍｇ／ｋｇにて少なくとも５０％のＭＰＥを示した。
化合物を２０または３０ｍｇ／ｋｇにて０．５％のメチルセルロース中で強制経口投与により投与した。実施例２、３、１３、１１５、およびトラマドールは３０ｍｇ／ｋｇにて少なくとも５０％のＭＰＥを示した。化合物５、３９、６５、１０６、および１１５は２０ｍｇ／ｋｇにて少なくとも５０％のＭＰＥを示した。
上記のデータは、化合物が疼痛を抑制するのに有用であるという論点を支持する。
上記のデータは、化合物が疼痛を抑制するのに有用であるという論点を支持する。 以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］ 式Ｉの化合物：
（式中、Ａは、
であり、
Ｒ １ は、水素、Ｃ １ −Ｃ ５ アルキル、Ｃ １ −Ｃ ５ アルコキシ、Ｃ １ −Ｃ ５ ハロアルキル、Ｃ １ −Ｃ ５ アルカノール、−（Ｃ １ −Ｃ ５ アルキル）フェニル、もしくはフェニル、または式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ １２ （ここでＲ １２ はＣ １ −Ｃ ５ アルキル、Ｃ １ −Ｃ ５ アルコキシ、Ｃ １ −Ｃ ５ ハロアルキル、Ｃ １ −Ｃ ５ アルカノール、−（Ｃ １ −Ｃ ５ アルキル）フェニル、またはフェニルであってもよい）の基であり、
Ｒ ２ は、水素、Ｃ １ −Ｃ ５ アルキル、Ｃ １ −Ｃ ５ アルコキシ、ハロゲン、Ｃ １ −Ｃ ５ ハロアルキル、またはＣ １ −Ｃ ５ ハロアルコキシであり、
Ｒ ３ は、水素、Ｃ １ −Ｃ ５ アルキル、Ｃ １ −Ｃ ５ アルコキシ、ハロゲン、Ｃ １ −Ｃ ５ ハロアルキル、またはＣ １ −Ｃ ５ ハロアルコキシであり、
Ｒ ４ は、水素、Ｃ １ −Ｃ ５ アルキル、または−（Ｃ １ −Ｃ ５ アルキル）フェニルであり、
Ｒ ５ は、水素、Ｃ １ −Ｃ ５ アルキル、または−（Ｃ １ −Ｃ ５ アルキル）フェニルであり、
Ｒ ６ は、水素、ヒドロキシであるか、または不在であり、
Ｒ ７ は、水素であり、
Ｒ ８ は、水素またはメチルであり、
Ｒ ９ は、水素またはメチルであり、
Ｒ １０ は、水素であり、
Ｒ １１ は、水素またはＣ １ −Ｃ ５ アルキルであり、
あるいはＲ ７ およびＲ １０ は一緒になって、−ＣＨ ２ −または−（ＣＨ ２ ） ２ −を形成し、
あるいはＲ ８ およびＲ ９ は一緒になって、それらが結合する炭素と共にシクロプロピル基を形成し、
あるいはＲ １０ およびＲ １１ は一緒になって、−ＣＨ ２ −または−（ＣＨ ２ ） ３ −を形成する）
またはその塩。
［２］ Ａが
から選択される、［１］に記載の化合物。
［３］ 式Ｉａ：
である、［２］に記載の化合物。
［４］ ２−ジメチルアミノメチル−３−（３−メトキシ−フェニル）−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール；
２−ジメチルアミノメチル−３−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール；
２−ジメチルアミノメチル−３−（５−メトキシ−２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール；
２−ジメチルアミノメチル−３−（２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール；
２−ジメチルアミノメチル−３−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール；
２−ジメチルアミノメチル−３−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール；
２−ジメチルアミノメチル−３−（３−メトキシ−５−メチル−フェニル）−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール；
３−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−２−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール；
３−（３−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−２−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール；
２−ジメチルアミノメチル−３−（５−メトキシ−２−メチル−フェニル）−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール；
２−ジメチルアミノメチル−３−（３−メトキシ−４−メチル−フェニル）−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール；
２−ジメチルアミノメチル−３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール；
２−ジメチルアミノメチル−３−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール；
２−ジメチルアミノメチル−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール；
２−ジメチルアミノメチル−３−（３−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール；
２−ジメチルアミノメチル−３−（５−ヒドロキシ−２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール；
２−ジメチルアミノメチル−３−（３−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール；
２−ジメチルアミノメチル−３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール；
２−ジメチルアミノメチル−３−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール；
２−ジメチルアミノメチル−３−（３−ヒドロキシ−５−メチル−フェニル）−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール；
３−（２−クロロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−２−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール；
３−（３−クロロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−２−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール；
２−ジメチルアミノメチル−３−（５−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール；
２−ジメチルアミノメチル−３−（３−ヒドロキシ−４−メチル−フェニル）−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール；
３−（３，４−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−２−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール；
２−ジメチルアミノメチル−３−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール；
２，２−ジメチル−プロピオン酸３−（２−ジメチルアミノメチル−３−ヒドロキシ−ビシクル［３．２．１］オクト−３−イル）−４−フルオロ−フェニルエステル；
安息香酸３−（２−ジメチルアミノメチル−３−ヒドロキシ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−４−フルオロ−フェニルエステル；
２，２−ジメチル−プロピオン酸３−（２−ジメチルアミノメチル−３−ヒドロキシ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−フェニルエステル；
安息香酸３−（２−ジメチルアミノメチル−３−ヒドロキシ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−フェニルエステル；
２，２−ジメチル−プロピオン酸３−（２−ジメチルアミノメチル−３−ヒドロキシ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−５−フルオロ−フェニルエステル；もしくは
安息香酸３−（２−ジメチルアミノメチル−３−ヒドロキシ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−５−フルオロ−フェニルエステル
である［３］に記載の化合物、またはそれらの塩。
［５］ 式Ｉｂ：
である、［２］に記載の化合物。
［６］ ３−（４−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル）−フェノール；
［３−（３−メトキシ−フェニル）−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−イルメチル］−ジメチル−アミン；
［３−（５−メトキシ−２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−イルメチル］−ジメチル−アミン；
３−（４−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル）−４−トリフルオロメトキシ−フェノール；
［３−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−イルメチル］−ジメチル−アミン；
３−（４−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル）−５−フルオロ−フェノール；
［３−（２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−イルメチル］−ジメチル−アミン；
３−（４−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル）−４−フルオロ−フェノール；
［３−（３−メトキシ−５−メチル−フェニル）−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−イルメチル］−ジメチル−アミン；
３−（４−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル）−５−メチル−フェノール；
３−クロロ−５−（４−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル）−フェノール；
［３−（５−メトキシ−２−メチル−フェニル）−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−イルメチル］−ジメチル−アミン；
３−（４−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル）−４−メチル−フェノール；
４−クロロ−３−（４−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル）−フェノール；
２，２−ジメチル−プロピオン酸３−（４−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル）−フェニルエステル；
安息香酸３−（４−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル）−フェニルエステル；
２，２−ジメチル−プロピオン酸３−（４−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル）−５−フルオロ−フェニルエステル；
イソ酪酸３−（４−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル）−５−フルオロ−フェニルエステル；
２，２−ジメチル−プロピオン酸３−（４−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル）−４−フルオロ−フェニルエステル；もしくは
イソ酪酸３−（４−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル）−４−フルオロ−フェニルエステル
である［５］に記載の化合物、またはそれらの塩。
［７］ 式Ｉｃ：
である、［２］に記載の化合物。
［８］ ３−（２−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−フェノール；
［３−（３−メトキシ−フェニル）−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−イルメチル］−ジメチル−アミン；
３−（２−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−５−フルオロ−フェノール；
［３−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−イルメチル］−ジメチル−アミン；
３−（２−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−４−フルオロ−フェノール；
［３−（２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−イルメチル］−ジメチル−アミン；
３−（２−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−５−メチル−フェノール；
［３−（３−メトキシ−５−メチル−フェニル）−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−イルメチル］−ジメチル−アミン；
２，２−ジメチル−プロピオン酸３−（２−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−フェニルエステル；
安息香酸３−（２−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−フェニルエステル；
２，２−ジメチル−プロピオン酸３−（２−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−５−フルオロ−フェニルエステル；
イソ酪酸３−（２−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−５−フルオロ−フェニルエステル；
２，２−ジメチル−プロピオン酸３−（２−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−４−フルオロ−フェニルエステル；もしくは
イソ酪酸３−（２−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−４−フルオロ−フェニルエステル
である［７］に記載の化合物、またはそれらの塩。
［９］ 式Ｉｄ：
である、［２］に記載の化合物。
［１０］ ３−ジメチルアミノメチル−２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−オール；
３−ジメチルアミノメチル−２−（３−メトキシ−フェニル）−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−オール；
３−ジメチルアミノメチル−２−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−オール；
３−ジメチルアミノメチル−２−（５−メトキシ−２−メチル−フェニル）−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−オール；
３−ジメチルアミノメチル−２−（３−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−オール；
３−ジメチルアミノメチル−２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−オール；
３−ジメチルアミノメチル−２−（３−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−オール；
３−ジメチルアミノメチル−２−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−オール；
３−ジメチルアミノメチル−２−（３−ヒドロキシ−５−メチル−フェニル）−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−オール；
２，２−ジメチル−プロピオン酸３−（３−ジメチルアミノメチル−２−ヒドロキシ−ビシクロ［４．１．０］ヘプト−２−イル）−５−フルオロ−フェニルエステル；もしくは
２，２−ジメチル−プロピオン酸３−（３−ジメチルアミノメチル−２−ヒドロキシ−ビシクロ［４．１．０］ヘプト−２−イル）−４−フルオロ−フェニルエステル
である［９］に記載の化合物、またはそれらの塩。
［１１］ 式Ｉｅ：
である、［２］に記載の化合物。
［１２］ （１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチル−４−（（メチル（フェネチル）アミノ）メチル）ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−オン；
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−４−（（メチル（フェネチル）アミノ）メチル）ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−オン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−２，６，６−トリメチル−４−（（メチル（フェネチル）アミノ）メチル）ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−オール；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−３−（３−メトキシフェニル）−２，６，６−トリメチル−４−（（メチル（フェネチル）アミノ）メチル）ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−オール；
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−２，６，６−トリメチル−４−（（メチル（フェネチル）アミノ）メチル）ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−オール；
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（３−メトキシフェニル）−２，６，６−トリメチル−４−（（メチル（フェネチル）アミノ）メチル）ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−オール
である［１１］に記載の化合物、またはそれらの塩。
［１３］ 式Ｉｆ：
である、［２］に記載の化合物。
［１４］ ５−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−（３−ヒドロキシフェニル）オクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オールである［１３］に記載の化合物、またはその塩。
［１５］ （＋）−（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（３−ヒドロキシフェニル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール；
（−）−（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（３−ヒドロキシフェニル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール；
（Ｓ）−３−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）フェニル２−フェニルプロパノエート塩酸塩；
（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）フェニル２−フェニルプロパノエート塩酸塩；
３−（４−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル）−フェノール；
３−（（１Ｓ，５Ｒ）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル）フェノール
である［２］に記載の化合物、およびそれらの塩。
［１６］ 式Ｉｇ：
である、［２］に記載の化合物。
［１７］ ５−ジメチルアミノメチル−６−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−スピロ［２．５］オクタン−６−オールである［１６］に記載の化合物、またはその塩。
［１８］ ［１］〜［１７］のいずれかに記載の化合物と、１種以上の薬学的に許容可能な担体とを含む、医薬製剤。
［１９］ 少なくとも１つの追加の活性成分をさらに含む、［１８］に記載の医薬製剤。
［２０］ ヒト用医薬製剤である、［１８］に記載の医薬製剤。
［２１］ 獣医用医薬製剤である、［１８］に記載の医薬製剤。
［２２］ 有効量の［１］〜［１７］のいずれかに記載の化合物を、それを必要とする哺乳動物に投与する工程を含む、前記哺乳動物における疼痛を抑制する方法。
［２３］ 少なくとも１つの他の活性成分が前記哺乳動物に投与される、［２２］に記載の方法。
［２４］ 前記哺乳動物がヒトである、［２２］に記載の方法。
［２５］ 前記哺乳動物がコンパニオン動物である、［２２］に記載の方法。
［２６］ 前記コンパニオン動物がイヌまたはネコである、［２５］に記載の方法。
［２７］ 治療に使用するための［１］〜［１７］のいずれか一に記載の化合物または塩。
［２８］ 疼痛を抑制する際に使用するための［１］〜［１７］のいずれか一に記載の化合物または塩。
Claims (28)
- 式Ｉの化合物：
（式中、Ａは、
であり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ５アルカノール、−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）フェニル、もしくはフェニル、または式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２（ここでＲ１２はＣ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ５アルカノール、−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）フェニル、またはフェニルであってもよい）の基であり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、またはＣ１−Ｃ５ハロアルコキシであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、またはＣ１−Ｃ５ハロアルコキシであり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、または−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）フェニルであり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、または−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）フェニルであり、
Ｒ６は、水素、ヒドロキシであるか、または不在であり、
Ｒ７は、水素であり、
Ｒ８は、水素またはメチルであり、
Ｒ９は、水素またはメチルであり、
Ｒ１０は、水素であり、
Ｒ１１は、水素またはＣ１−Ｃ５アルキルであり、
あるいはＲ７およびＲ１０は一緒になって、−ＣＨ２−または−（ＣＨ２）２−を形成し、
あるいはＲ８およびＲ９は一緒になって、それらが結合する炭素と共にシクロプロピル基を形成し、
あるいはＲ１０およびＲ１１は一緒になって、−ＣＨ２−または−（ＣＨ２）３−を形成する）
またはその塩。 - Ａが
から選択される、請求項１に記載の化合物。 - 式Ｉａ：
である、請求項２に記載の化合物。 - ２−ジメチルアミノメチル−３−（３−メトキシ−フェニル）−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール；
２−ジメチルアミノメチル−３−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール；
２−ジメチルアミノメチル−３−（５−メトキシ−２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール；
２−ジメチルアミノメチル−３−（２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール；
２−ジメチルアミノメチル−３−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール；
２−ジメチルアミノメチル−３−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール；
２−ジメチルアミノメチル−３−（３−メトキシ−５−メチル−フェニル）−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール；
３−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−２−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール；
３−（３−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−２−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール；
２−ジメチルアミノメチル−３−（５−メトキシ−２−メチル−フェニル）−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール；
２−ジメチルアミノメチル−３−（３−メトキシ−４−メチル−フェニル）−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール；
２−ジメチルアミノメチル−３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール；
２−ジメチルアミノメチル−３−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール；
２−ジメチルアミノメチル−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール；
２−ジメチルアミノメチル−３−（３−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール；
２−ジメチルアミノメチル−３−（５−ヒドロキシ−２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール；
２−ジメチルアミノメチル−３−（３−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール；
２−ジメチルアミノメチル−３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール；
２−ジメチルアミノメチル−３−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール；
２−ジメチルアミノメチル−３−（３−ヒドロキシ−５−メチル−フェニル）−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール；
３−（２−クロロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−２−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール；
３−（３−クロロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−２−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール；
２−ジメチルアミノメチル−３−（５−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール；
２−ジメチルアミノメチル−３−（３−ヒドロキシ−４−メチル−フェニル）−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール；
３−（３，４−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−２−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール；
２−ジメチルアミノメチル−３−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール；
２，２−ジメチル−プロピオン酸３−（２−ジメチルアミノメチル−３−ヒドロキシ−ビシクル［３．２．１］オクト−３−イル）−４−フルオロ−フェニルエステル；
安息香酸３−（２−ジメチルアミノメチル−３−ヒドロキシ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−４−フルオロ−フェニルエステル；
２，２−ジメチル−プロピオン酸３−（２−ジメチルアミノメチル−３−ヒドロキシ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−フェニルエステル；
安息香酸３−（２−ジメチルアミノメチル−３−ヒドロキシ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−フェニルエステル；
２，２−ジメチル−プロピオン酸３−（２−ジメチルアミノメチル−３−ヒドロキシ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−５−フルオロ−フェニルエステル；もしくは
安息香酸３−（２−ジメチルアミノメチル−３−ヒドロキシ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−５−フルオロ−フェニルエステル
である請求項３に記載の化合物、またはそれらの塩。 - 式Ｉｂ：
である、請求項２に記載の化合物。 - ３−（４−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル）−フェノール；
［３−（３−メトキシ−フェニル）−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−イルメチル］−ジメチル−アミン；
［３−（５−メトキシ−２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−イルメチル］−ジメチル−アミン；
３−（４−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル）−４−トリフルオロメトキシ−フェノール；
［３−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−イルメチル］−ジメチル−アミン；
３−（４−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル）−５−フルオロ−フェノール；
［３−（２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−イルメチル］−ジメチル−アミン；
３−（４−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル）−４−フルオロ−フェノール；
［３−（３−メトキシ−５−メチル−フェニル）−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−イルメチル］−ジメチル−アミン；
３−（４−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル）−５−メチル−フェノール；
３−クロロ−５−（４−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル）−フェノール；
［３−（５−メトキシ−２−メチル−フェニル）−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−イルメチル］−ジメチル−アミン；
３−（４−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル）−４−メチル−フェノール；
４−クロロ−３−（４−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル）−フェノール；
２，２−ジメチル−プロピオン酸３−（４−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル）−フェニルエステル；
安息香酸３−（４−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル）−フェニルエステル；
２，２−ジメチル−プロピオン酸３−（４−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル）−５−フルオロ−フェニルエステル；
イソ酪酸３−（４−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル）−５−フルオロ−フェニルエステル；
２，２−ジメチル−プロピオン酸３−（４−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル）−４−フルオロ−フェニルエステル；もしくは
イソ酪酸３−（４−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル）−４−フルオロ−フェニルエステル
である請求項５に記載の化合物、またはそれらの塩。 - 式Ｉｃ：
である、請求項２に記載の化合物。 - ３−（２−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−フェノール；
［３−（３−メトキシ−フェニル）−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−イルメチル］−ジメチル−アミン；
３−（２−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−５−フルオロ−フェノール；
［３−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−イルメチル］−ジメチル−アミン；
３−（２−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−４−フルオロ−フェノール；
［３−（２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−イルメチル］−ジメチル−アミン；
３−（２−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−５−メチル−フェノール；
［３−（３−メトキシ−５−メチル−フェニル）−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−イルメチル］−ジメチル−アミン；
２，２−ジメチル−プロピオン酸３−（２−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−フェニルエステル；
安息香酸３−（２−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−フェニルエステル；
２，２−ジメチル−プロピオン酸３−（２−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−５−フルオロ−フェニルエステル；
イソ酪酸３−（２−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−５−フルオロ−フェニルエステル；
２，２−ジメチル−プロピオン酸３−（２−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−４−フルオロ−フェニルエステル；もしくは
イソ酪酸３−（２−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−４−フルオロ−フェニルエステル
である請求項７に記載の化合物、またはそれらの塩。 - 式Ｉｄ：
である、請求項２に記載の化合物。 - ３−ジメチルアミノメチル−２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−オール；
３−ジメチルアミノメチル−２−（３−メトキシ−フェニル）−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−オール；
３−ジメチルアミノメチル−２−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−オール；
３−ジメチルアミノメチル−２−（５−メトキシ−２−メチル−フェニル）−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−オール；
３−ジメチルアミノメチル−２−（３−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−オール；
３−ジメチルアミノメチル−２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−オール；
３−ジメチルアミノメチル−２−（３−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−オール；
３−ジメチルアミノメチル−２−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−オール；
３−ジメチルアミノメチル−２−（３−ヒドロキシ−５−メチル−フェニル）−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−オール；
２，２−ジメチル−プロピオン酸３−（３−ジメチルアミノメチル−２−ヒドロキシ−ビシクロ［４．１．０］ヘプト−２−イル）−５−フルオロ−フェニルエステル；もしくは
２，２−ジメチル−プロピオン酸３−（３−ジメチルアミノメチル−２−ヒドロキシ−ビシクロ［４．１．０］ヘプト−２−イル）−４−フルオロ−フェニルエステル
である請求項９に記載の化合物、またはそれらの塩。 - 式Ｉｅ：
である、請求項２に記載の化合物。 - （１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチル−４−（（メチル（フェネチル）アミノ）メチル）ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−オン；
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−４−（（メチル（フェネチル）アミノ）メチル）ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−オン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−２，６，６−トリメチル−４−（（メチル（フェネチル）アミノ）メチル）ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−オール；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−３−（３−メトキシフェニル）−２，６，６−トリメチル−４−（（メチル（フェネチル）アミノ）メチル）ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−オール；
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−２，６，６−トリメチル−４−（（メチル（フェネチル）アミノ）メチル）ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−オール；
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（３−メトキシフェニル）−２，６，６−トリメチル−４−（（メチル（フェネチル）アミノ）メチル）ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−オール
である請求項１１に記載の化合物、またはそれらの塩。 - 式Ｉｆ：
である、請求項２に記載の化合物。 - ５−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−（３−ヒドロキシフェニル）オクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オールである請求項１３に記載の化合物、またはその塩。
- （＋）−（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（３−ヒドロキシフェニル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール；
（−）−（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（３−ヒドロキシフェニル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール；
（Ｓ）−３−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）フェニル２−フェニルプロパノエート塩酸塩；
（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−ヒドロキシビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）フェニル２−フェニルプロパノエート塩酸塩；
３−（４−ジメチルアミノメチル−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル）−フェノール；
３−（（１Ｓ，５Ｒ）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル）フェノール
である請求項２に記載の化合物、およびそれらの塩。 - 式Ｉｇ：
である、請求項２に記載の化合物。 - ５−ジメチルアミノメチル−６−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−スピロ［２．５］オクタン−６−オールである請求項１６に記載の化合物、またはその塩。
- 請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物と、１種以上の薬学的に許容可能な担体とを含む、医薬製剤。
- 少なくとも１つの追加の活性成分をさらに含む、請求項１８に記載の医薬製剤。
- ヒト用医薬製剤である、請求項１８に記載の医薬製剤。
- 獣医用医薬製剤である、請求項１８に記載の医薬製剤。
- 有効量の請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物を、それを必要とする哺乳動物に投与する工程を含む、前記哺乳動物における疼痛を抑制する方法。
- 少なくとも１つの他の活性成分が前記哺乳動物に投与される、請求項２２に記載の方法。
- 前記哺乳動物がヒトである、請求項２２に記載の方法。
- 前記哺乳動物がコンパニオン動物である、請求項２２に記載の方法。
- 前記コンパニオン動物がイヌまたはネコである、請求項２５に記載の方法。
- 治療に使用するための請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- 疼痛を抑制する際に使用するための請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物または塩。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNPCT/CN2011/070706 | 2011-01-27 | ||
| PCT/CN2011/070706 WO2012100423A1 (en) | 2011-01-27 | 2011-01-27 | Analgesic compounds, methods, and formulations |
| PCT/US2012/021181 WO2012102875A2 (en) | 2011-01-27 | 2012-01-13 | Analgesic compounds, methods, and formulations |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2014511368A true JP2014511368A (ja) | 2014-05-15 |
| JP2014511368A5 JP2014511368A5 (ja) | 2015-03-05 |
| JP6002153B2 JP6002153B2 (ja) | 2016-10-05 |
Family
ID=45558412
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2013551992A Active JP6002153B2 (ja) | 2011-01-27 | 2012-01-13 | 鎮痛剤化合物、方法、および製剤 |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8802728B2 (ja) |
| EP (1) | EP2668152B1 (ja) |
| JP (1) | JP6002153B2 (ja) |
| KR (1) | KR101612168B1 (ja) |
| CN (2) | CN103328433B (ja) |
| AR (2) | AR084815A1 (ja) |
| AU (1) | AU2012209430B2 (ja) |
| BR (1) | BR112013018527B1 (ja) |
| CA (1) | CA2825816C (ja) |
| CL (1) | CL2013002102A1 (ja) |
| CO (1) | CO6781505A2 (ja) |
| EA (1) | EA024101B1 (ja) |
| ES (1) | ES2612495T3 (ja) |
| IL (1) | IL227250A (ja) |
| IN (1) | IN2013MN01164A (ja) |
| MX (1) | MX345518B (ja) |
| MY (1) | MY163262A (ja) |
| SG (1) | SG192131A1 (ja) |
| TW (1) | TWI564275B (ja) |
| UA (1) | UA110122C2 (ja) |
| WO (2) | WO2012100423A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA201304786B (ja) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH10338665A (ja) * | 1997-03-14 | 1998-12-22 | Gruenenthal Gmbh | 置換されたアミノ化合物及びこれを鎮痛に有効な物質として使用する方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1199764B (de) * | 1963-04-02 | 1965-09-02 | Gruenenthal Chemie | Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Phenolaethern |
| DE1518663A1 (de) | 1965-08-02 | 1969-12-18 | Gruenenthal Chemie | Basisch substituierte Cycloalken-derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US3652589A (en) * | 1967-07-27 | 1972-03-28 | Gruenenthal Chemie | 1-(m-substituted phenyl)-2-aminomethyl cyclohexanols |
| DE19547766A1 (de) * | 1995-12-20 | 1997-06-26 | Gruenenthal Gmbh | 1-Phenyl-2-dimethylaminomethyl-cyclohexan-1-ol-verbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe |
| ES2141688B1 (es) * | 1998-11-06 | 2001-02-01 | Vita Invest Sa | Nuevos esteres derivados de compuestos fenil-ciclohexil sustituidos. |
| DE10049481A1 (de) * | 2000-09-29 | 2002-05-02 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte C-Cyclohexylmethylamin-Derivate |
| DE10049483A1 (de) * | 2000-09-29 | 2002-05-02 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte 1-Aminobutan-3-ol-Derivate |
| AU2002364517A1 (en) | 2001-11-30 | 2003-06-17 | Sepracor Inc. | Tramadol analogs and uses thereof |
| US20050182131A1 (en) | 2002-07-19 | 2005-08-18 | Gruenenthal Gmbh | 1-Phenyl-2-dimethylaminomethyl cyclohexane compounds and therapies for depressive symptoms, pain and incontinence |
| DE10233048A1 (de) * | 2002-07-19 | 2004-01-29 | Grünenthal GmbH | Verwendung von 1-Phenyl-3dimethylamino-propanverbindungen zur Therapie von depressiven Symptomatiken |
| EP2022778A1 (en) | 2007-08-07 | 2009-02-11 | Laboratorios del Dr. Esteve S.A. | A crystalline form of (R,R)-tramadol-(S)-naproxene salt |
-
2011
- 2011-01-27 WO PCT/CN2011/070706 patent/WO2012100423A1/en active Application Filing
-
2012
- 2012-01-10 AR ARP120100071A patent/AR084815A1/es active IP Right Grant
- 2012-01-13 SG SG2013056627A patent/SG192131A1/en unknown
- 2012-01-13 CN CN201280006664.8A patent/CN103328433B/zh active Active
- 2012-01-13 TW TW101101513A patent/TWI564275B/zh active
- 2012-01-13 CA CA2825816A patent/CA2825816C/en active Active
- 2012-01-13 US US13/883,803 patent/US8802728B2/en active Active
- 2012-01-13 WO PCT/US2012/021181 patent/WO2012102875A2/en active Application Filing
- 2012-01-13 AU AU2012209430A patent/AU2012209430B2/en active Active
- 2012-01-13 EA EA201390857A patent/EA024101B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-01-13 KR KR1020137022533A patent/KR101612168B1/ko active IP Right Grant
- 2012-01-13 JP JP2013551992A patent/JP6002153B2/ja active Active
- 2012-01-13 ES ES12701809.1T patent/ES2612495T3/es active Active
- 2012-01-13 IN IN1164MUN2013 patent/IN2013MN01164A/en unknown
- 2012-01-13 CN CN201610195255.7A patent/CN105753723B/zh active Active
- 2012-01-13 BR BR112013018527-9A patent/BR112013018527B1/pt active IP Right Grant
- 2012-01-13 MY MYPI2013701314A patent/MY163262A/en unknown
- 2012-01-13 UA UAA201308974A patent/UA110122C2/uk unknown
- 2012-01-13 EP EP12701809.1A patent/EP2668152B1/en active Active
- 2012-01-13 MX MX2013008708A patent/MX345518B/es active IP Right Grant
-
2013
- 2013-06-26 ZA ZA2013/04786A patent/ZA201304786B/en unknown
- 2013-06-27 IL IL227250A patent/IL227250A/en active IP Right Grant
- 2013-07-23 CL CL2013002102A patent/CL2013002102A1/es unknown
- 2013-07-26 CO CO13177731A patent/CO6781505A2/es active IP Right Grant
-
2022
- 2022-06-21 AR ARP220101618A patent/AR126189A2/es unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH10338665A (ja) * | 1997-03-14 | 1998-12-22 | Gruenenthal Gmbh | 置換されたアミノ化合物及びこれを鎮痛に有効な物質として使用する方法 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| JPN6016002215; ＤＥＵＴＳＣＨ， Ｈ． Ｍ． ｅｔ ａｌ．: 'Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ ｓｉｔｅ-ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｃｏｃａｉｎｅ ａｂｕｓｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ａｇｅｎｔｓ： ２-（ａｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌ）-３-ｐｈｅｎｙｌ' Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４２（５）, 1999, ｐ．８８２-８９５ * |
| JPN6016002218; Ｂｒｉｄｇｅｄ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｓ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ａｎａｌｇｅｔｉｃｓ． Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ３-ｅｘｏ-ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌｎｏｒｂｏｒｎａｎｅｓ ａｓ ｐｏｔｅ: 'ＢＥＣＫＥＴＴ， Ａ． Ｈ． ｅｔ ａｌ．' Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １５（６）, 1972, ｐ．５９３-５９４ * |
| JPN6016002220; Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｅｘｏ-３-ｐｈｅｎｙｌｂｉｃｙｃｌｏ［３．２．１］ｏｃｔ-３-ｅｎ-２-ａｍｉｎｅ ａｎｄ ｒｅｌａｔｅｄ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｓ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ａｎａｌｇｅｓｉｃ: 'ＨＡＲＲＩＳ， Ａ． ｅｔ ａｌ．' Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２６（１）, 1983, ｐ．５５-６０ * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Robertson et al. | The absolute configurations and pharmacological activities of the optical isomers of fluoxetine, a selective serotonin-uptake inhibitor | |
| AU2019247842B2 (en) | Opioid receptor modulators and products and methods related thereto | |
| JPH0819065B2 (ja) | ベンゾ融合シクロアルカンおよびオキサ‐およびチア‐シクロアルカントランス‐１，２‐ジアミン誘導体 | |
| JP4532109B2 (ja) | 新規オリパビン誘導体および医薬としてのその使用 | |
| LU86435A1 (fr) | Nouveaux derives du morphinane et de la morphine,leur preparation,leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant | |
| Swain et al. | Identification of a series of 3-(benzyloxy)-1-azabicyclo [2.2. 2] octane human NK1 antagonists | |
| EP3077398A1 (en) | Novel opioid compounds and their uses | |
| AU706980B2 (en) | Diarylalkenylamine derivatives | |
| JP6002153B2 (ja) | 鎮痛剤化合物、方法、および製剤 | |
| US11352365B2 (en) | Biased potent opioid-like agonists as improved medications to treat chronic and acute pain and methods of using the same | |
| PL109690B1 (en) | Method of producing cis-4a-phenylo-2-substituted-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1h-2-pyrindines | |
| NZ612731B2 (en) | Analgesic compounds, methods, and formulations | |
| IE902313A1 (en) | 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives with¹cardiovascular activity, process for their preparation and¹pharmaceutical compositions containing them | |
| GB2117771A (en) | Enantiomers of substituted phenylazacycloalkanes | |
| US5286733A (en) | Substituted 3-piperidinealkanoates and alkanones and compositions and method of use thereof | |
| Huang | The synthesis of 5-substituted E ring, and B/E ring analogues of methyllycaconitine (MLA) | |
| EP2438050A1 (en) | Novel derivatives of aryl-{4-halogeno-4-[aminomethyl]-piperidin-1-yl}-methanone, their method of preparation and their use as medicinal products |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150109 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20150109 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20160114 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20160126 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160425 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20160809 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20160902 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6002153 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |