TWI564275B - 止痛之化合物、方法及調配物 - Google Patents

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Description

止痛之化合物、方法及調配物
鴉片劑作為一類中樞性作用化合物，係針對疼痛控制及緩解最常用之藥劑，且其作用於人類或哺乳動物鴉片劑受體中之一或多者。技術上，鴉片劑係於鴉片罌粟之樹脂中發現之天然生物鹼，但其現今之用途包括合成變體，並取名為類鴉片。鴉片劑係麻醉性激動止痛劑且係包含或自以下物質衍生之藥物：鴉片，如嗎啡、可待因及嗎啡之許多合成同類物，其中嗎啡及氫可酮製劑係最廣泛使用之鴉片劑。鴉片劑係具有嗎啡樣作用之天然及合成藥物，且由於其等成癮性質及後續對濫用者及與其等相關者索取之巨額費用而受到美國聯邦麻醉藥法律(管制藥物)及大部份其他國家及國際組織法律控制。
曲馬多(tramadol)係菲生物鹼可待因之合成類似物，及因此，係類鴉片且亦係前藥(可待因代謝為嗎啡，曲馬多被轉化為M-1，亦稱為O-去甲基曲馬多)。曲馬多與鴉片劑類似，會產生負面作用，如生理及心理依賴，嚴重戒斷癥狀，及其他某程度上之較不嚴重副作用，包括噁心、嘔吐、發汗、便秘及嗜睡。
雖然鴉片劑及相關藥物確實可用於有用目的，但由於鴉片劑之已知問題，需用於緩解疼痛之替代療法及化合物。特定言之，不受管制、容許較低投與頻率及/或完全不展現副作用或不展現鴉片劑及相關藥物所產生之副作用程度之化合物將提供此等替代療法。
提供如式I之止痛化合物及其等鹽： 其中A係
R1係氫、C1至C5烷基、C1至C5鹵代烷基、C1至C5烷醇基、-(C1至C5烷基)苯基、或苯基、或如式-C(O)-R12之基團，其中R12可係C1至C5烷基、C1至C5烷氧基、C1至C5鹵代烷基、C1至C5烷醇基、-(C1至C5烷基)苯基、或苯基；R2係氫、C1至C5烷基、C1至C5烷氧基、鹵素、C1至C5鹵代烷基、或C1至C5鹵代烷氧基；R3係氫、C1至C5烷基、C1至C5烷氧基、鹵素、C1至C5鹵代烷基、或C1至C5鹵代烷氧基；R4係氫、C1至C5烷基、或-(C1至C5烷基)苯基；R5係氫、C1至C5烷基、或-(C1至C5烷基)苯基；R6係氫、羥基或不存在；R7係氫； R8係氫或甲基；R9係氫或甲基；R10係氫；R11係氫或C1至C5烷基；或R7及R10組合形成-CH2-或-(CH2)2-；或R8及R9與其等連接之碳組合形成環丙基；或R10及R11組合形成-CH2-或-(CH2)3-。
特定言之，A可係：
於以上關於A之前四個定義中，以如下者為較佳：
C1至C5烷基係指具有一至五個碳原子之直鏈及支鏈烷基，且包括甲基、乙基、丙基、正丁基、異丁基、戊基、異戊基及新戊基。
C1至C5烷氧基係指具有一至五個碳原子之直鏈及支鏈烷氧基，且包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、戊氧基、異戊氧基及新戊氧基。
鹵素或鹵基係指氟、溴、氯及碘。
如本文中所使用之鹵代烷基係指經一或多個鹵原子取代之烷基(如上所述)。此等基團包括三氟甲基、甲基氯、二氯甲基、戊基氯、丁基氯及異丙基氯。
鹵代烷氧基係指經一至六個鹵基取代之如本文中所描述之烷氧基。氟烷氧基之實例包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、五氟乙氧基及三氟乙氧基。
C1至C5烷醇基係指甲醇基、乙醇基、丙醇基或甲氧基乙醇基。
於A之定義中：
部分
可適宜地係，，。
PivCl係指特戊醯氯。
控制疼痛係指壓制、抑制、舒緩、減輕或消除疼痛、其嚴重性及/或持續時間。因此，本發明可應用於緩解既有疼痛及壓制或抑制在其他情況中於先前之疼痛誘發事件之續發疼痛。待緩解之疼痛可係慢性或急性疼痛。
哺乳動物包括人類或非人類哺乳動物。非人類哺乳動物包括飼養動物，如食用飼養動物及陪伴動物。食用飼養動物包括牛、羊駝、豬、綿羊、山羊及馬。陪伴動物包括狗、兔、貓及作為人-動物羈絆之一部分之人類所擁有且與人類維持密切關係之其他寵物。
有效量係指足以控制或緩解有需求之哺乳動物中之疼痛之如式I之化合物或其鹽之量，及因此係視數個因素而定。於該等方法中，如式I之化合物或其鹽之有效量範圍包括0.01至1000 mg/kg及更適宜，0.1至100 mg/kg動物體重。投藥頻率亦視數個因素而定，且可係每日一次或每週一次投與單劑量，持續時間由主治醫師或獸醫師決定。亦可將劑量分為在某一時段中指定之兩或更多次較小劑量以達成對疼痛之控制或緩解。
如本申請案中所使用，例如，針對鹽及調配物組分(如載劑)之醫藥可接受描述包括「獸醫上可接受」及因此包括獨立地進行人類及動物應用。
醫藥可接受鹽及用於製備其等之一般方法係為本技藝已 知。參見，例如，P.Stahl等人，HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS：PROPERTIES,SELECTION AND USE，(VCHA/Wiley-VCH,2002)；S.M.Berge等人，「Pharmaceutical Salts,」Journal of Pharmaceutical Sciences，第66卷，No.1，1977年1月。較佳鹽係鹽酸鹽。
可將如式I之化合物及其等鹽調配成用於全身投與之醫藥組合物。用於人類及非人類哺乳動物之此等醫藥組合物及其等製造方法係為本技藝已知。參見，例如，REMINGTON：THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY,(A.Gennaro等人，編著，19th版，Mack Publishing Co.1995)。含有如式I之化合物或其鹽之調配物可包含其他活性成分。
於本文中，載劑係用於描述除調配物中之活性組分外之任何成分。載劑之選擇很大程度上取決於諸如特定投與模式、載劑對可溶性及穩定性之作用、及劑型屬性之因素。
本發明之化合物可藉由以下描述之製程及如下文獻中所描述之製程製得：Selnick,H.C.、Bourgeois,M.L.、Butcher,J.W.、Radzilowski,E.M.Tetrahedron Lett,1993，34，2043；Alvarado,C、Guzmán,A、Diaz,E.、Patino.R.J.Mex.Chem.Soc.2005，49，324；Evans,G.R.、Paloma,Fernández,D、Henshilwood,J.A.,Lloyd,S.、Nicklin,C.Org.Process Res.Dev.2002,6,729；及Mohacsi,E.、O'Brien,J.P.、Blount,J.F.J.Heterocycl.Chem.1990，27，1623。
本發明提供一種醫藥調配物，其包含如式I之化合物或其醫藥可接受鹽，及一或多種醫藥可接受載劑。醫藥調配物 可進一步包含至少一額外活性成分。醫藥調配物可係人類用醫藥調配物或獸用醫藥調配物。
本發明提供一種控制有需求之哺乳動物之疼痛之方法，其包含將有效量之如式I之化合物或其醫藥可接受鹽投與至該哺乳動物。該方法可進一步提供將至少另一種活性成分投與至該哺乳動物。該哺乳動物可係人類或非人類哺乳動物，且亦可係陪伴動物，如狗或貓。
針對以下如式Ia之化合物，方案A至C及製備及/或實例1至76闡明製備其等之方法。
製備1
2-二甲胺基甲基-雙環[3.2.1]辛-3-酮之合成
在80℃下將雙環[3.2.1]辛-3-酮(5.2 g，41.9 mmol)、(HCHO)n(1.51 g，50.3 mmol)、二甲胺鹽酸鹽(3.42 g，41.9 mmol)及0.5 mL濃HCl於MeCN(50 mL)中之混合物攪拌2小時。真空移除溶劑之後，將殘餘物溶於H2O(20 mL)中及以EtOAc(20 mL×3)清洗。利用NaOH將水溶液鹼化至pH=10。藉由EtOAc(60 mL×3)萃取所得之水性混合物。藉由鹽水(10 mL)清洗合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾及真空濃縮至獲得呈棕色油形式之粗製2-二甲胺基甲基-雙環[3.2.1]辛-3-酮(5.9 g，產率：78.7%)。MS(m/z)：182(M+1)。
實例2
2-二甲胺基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-雙環[3.2.1]辛-3-醇之合成
在-78℃下於N2中藉由注射器將t-BuLi(19.2 mL，25.0 mmol)之己烷溶液逐滴添加至1-溴-3-甲氧基-苯(3.74 g，20.0 mmol)之THF(60 mL)溶液中。在-78℃下攪拌1小時後，將2-二甲胺基甲基-雙環[3.2.1]辛-3-酮(1.81 g，10.0 mmol)之THF(10 mL)溶液逐滴添加至反應混合物中及在-78℃下將所得混合物再攪拌1小時。藉由飽和NH4Cl水溶液(20 mL)淬滅反應。藉由EtOAc(50 mL×3)萃取水性混合物。藉由鹽 水(15 mL)清洗合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾及真空濃縮。藉由矽膠層析(CH2Cl2：MeOH=30：1)純化殘餘物以提供呈白色固體形式之2-二甲胺基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-雙環[3.2.1]辛-3-醇(1.49 g，產率51%)。MS(m/z)：290(M+1)。
以下化合物基本上係藉由實例2之方法製備。
實例14
2-二甲胺基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-雙環[3.2.1]辛-3-醇鹽酸鹽之合成
將H2O(100 mg，5.56 mmol)及TMSCl(361 mg，3.34 mmol)添加至2-二甲胺基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-雙環[3.2.1]辛-3-醇(877 mg，3.03 mmol)於2-丁酮(60 mL)中之溶液中。在周溫下將混合物攪拌12小時。真空濃縮該混合物以獲得呈白色固體形式之2-二甲胺基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-雙環[3.2.1]辛-3-醇鹽酸鹽(986 mg，產率：100%)。1H NMR(400 MHz,D2O)δ 7.23-7.27(t,J=16.4,1H),7.00-7.02(d,J=8.0,1H),6.95-6.96(t,J=4.0,1H),6.78-6.80(d,J=10.4,1H),3.71(s,3H),3.05-3.19(m,1H),2.52-2.58(m,4H),2.14-2.26(m,4H),2.09-2.14(m,2H),2.05-2.06(d,J=2.4,1H),1.89-1.92(m,1H),1.78-1.80(m,1H),1.51-1.68(m,4H),1.40-1.52(m,1H)。
以下化合物基本上係藉由實例14之方法製備。
製備26
(3-溴-4-氟-苯氧基)-第三丁基-二甲基-矽烷之合成
將TBSCl(3.37 g，22.37 mmol)及咪唑(1.9 g，27.96 mmol)添加至3-溴-4-氟-苯酚(3.56 g，18.64 mmol)之CH2Cl2(60 mL)溶液中。在周溫下將該溶液攪拌3小時。藉由水(30 mL)淬滅反應。藉由CH2Cl2(30 mL×3)萃取水性層。藉由鹽水清洗合併之有機層，經Na2SO4乾燥，真空濃縮。藉由矽膠層析(石油醚)純化殘餘物以獲得呈無色油形式之(3-溴-4-氟-苯氧基)-第三丁基-二甲基-矽烷(5.81 g，99%)，MS(m/z)：303(M-1)。
以下化合物基本上可藉由製備26之方法製備。
實例39
2-二甲胺基甲基-3-(2-氟-5-羥基-苯基)-雙環[3.2.1]辛-3-醇之合成
在N2下將(3-溴-4-氟-苯氧基)-第三丁基-二甲基-矽烷(5.81 g，19.03 mmol)之THF(100 mL)溶液冷卻至-78℃。隨後藉由注射器將t-BuLi(14.6 mL，19.03 mmol)之己烷溶液逐滴添加至反應溶液。在-78℃下攪拌1小時之後，將2-二甲胺基甲基-雙環[3.2.1]辛-3-酮(2.87 g，15.86 mmol)之THF(1.5 mL)溶液逐滴添加至反應混合物及在-78℃下將混合物再攪拌1小時。藉由60 mL稀HCl(2 N)淬滅反應，及在周溫下攪拌2小時。藉由K2CO3使所得之混合物鹼化至pH=9，及藉由EtOAc(100 mL×3)萃取。藉由鹽水清洗合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾及真空濃縮。藉由矽膠層析(CH2Cl2至CH2Cl2：MeOH=10：1)純化殘餘物以獲得呈白色固體形式之2-二甲胺基甲基-3-(2-氟-5-羥基-苯基)雙環[3.2.1]辛-3-醇(2.38 g，產率51.2%)。MS(m/z)：294(M+1)。
以下化合物基本上可藉由實例39之方法製備。
實例52
2-二甲胺基甲基-3-(2-氟-5-羥基-苯基)-雙環[3.2.1]辛-3-醇之合成
將H2O(175.1 mg，9.73 mmol)及TMSCl(1.057 g，9.73 mmol)添加至2-二甲胺基甲基-3-(2-氟-5-羥基-苯基)-雙環[3.2.1]辛-3-醇(2.38 g，8.11 mmol)之2-丁酮(60 mL)溶液 中。在周溫下將該反應混合物攪拌3小時。蒸發移除溶劑之後，以EtOAc清洗殘餘物以獲得呈白色固體形式之2-二甲胺基甲基-3-(2-氟-5-羥基-苯基)-雙環[3.2.1]辛-3-醇鹽酸鹽(2.23 g，產率：83.5%)。1H NMR(400 MHz,D2O)δ 6.89-6.93(m,2H),6.66-6.70(m,1H),3.10-3.14(m,1H),2.59-2.65(m,4H),2.42-2.44(d,J=8.0,1H),2.36-2.41(d,J=20.0,3H),2.30-2.33(d,J=12.0,2H),2.18(s,1H),1.89-1.95(m,1H),1.74-1.78(m,1H),1.51-1.67(m,4H),1.47-1.50(m,1H)。
以下化合物基本上可藉由實例52之方法製備。
實例65
2,2-二甲基-丙酸-3-(2-二甲胺基甲基-3-羥基-雙環[3.2.1]辛-3-基)-4-氟-苯基酯之合成
在周溫下將2-二甲胺基甲基-3-(2-氟-5-羥基-苯基)-雙環[3.2.1]辛-3-醇(587 mg，2.0 mmol)、2,2-二甲基-丙醯氯(361.5 mg，3.0 mmol)及三乙基胺(606 mg，6.0 mmol)於CH2Cl2(60 mL)中之混合物攪拌12小時。真空濃縮該混合物，及藉由製備TLC純化殘餘物以獲得2,2-二甲基-丙酸-3-(2-二甲胺基甲基-3-羥基-雙環[3.2.1]辛-3-基)-4-氟-苯基酯(368 mg，產率：48.8%)。MS(m/z)：378(M+1).1H NMR(400 MHz,甲醇-d4)δ 7.29-7.32(d,J 1=6.8,J 2=2.8,1H),7.14-7.19(d,J 1=11.6,J 2=8.8,1H),7.01-7.05(m,1H),3.19-3.25(m,1H),2.64-2.67(d,J=13.6,1H),2.51(s,6H),2.46-2.48(m,2H),2.36-2.40(m,2H),2.25-2.30(m,1H),1.99-2.06(m,1H),1.78-1.85(m,4H),1.61-1.65(m,1H),1.36(s,9H)。
以下化合物基本上可藉由實例65之方法製備。
實例71
2,2-二甲基-丙酸3-(2-二甲胺基甲基-3-羥基-雙環[3.2.1]辛-3-基)-4-氟-苯基酯鹽酸鹽之合成
將H2O(9 mg，0.5 mmol)及TMSCl(43 mg，0.397 mmol)添加至2,2-二甲基-丙酸3-(2-二甲胺基甲基-3-羥基-雙環[3.2.1]辛-3-基)-4-氟-苯基酯(150 mg，0.397 mmol)之2-丁酮(50 mL)溶液中。在0℃下將該反應混合物攪拌2小時。真空蒸發該混合物以獲得呈白色固體形式之2,2-二甲基-丙酸3-(2-二甲胺基甲基-3-羥基-雙環[3.2.1]辛-3-基)-4-氟-苯基酯鹽酸鹽(164 mg，產率：100%)。1H NMR(400 MHz，甲醇-d4)δ 7.30-7.32(d,J 1=6.8,J 2=2.8,1H),7.15-7.20(d,J 1=11.6,J 2=8.8,1H),7.03-7.06(m,1H),3.28-3.31(m,1H),2.77-2.81(m,4H),2.37-2.52(m,7H),2.27(m,1H),2.03(m,1H),1.79-1.86(m,4H),1.63-1.65(m,1H),1.38(s,9H)。
以下化合物基本上可藉由實例71之方法製備。
針對以下如式Ib之化合物，方案D及E及實例77至113將闡明製備其等之方法。
實例77
3-(4-二甲胺基甲基-雙環[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-苯酚之合成
將TsOH(5.0 g，29.1 mmol)加入2-二甲胺基甲基-3-(3-羥基-苯基)-雙環[3.2.1]辛-3-醇(4.8 g，17.5 mmol)之甲苯(150 mL)溶液中。加熱該反應混合物以回流2小時及隨後藉由添加飽和K2CO3(20 mL)水溶液淬滅反應。藉由EtOAc(60 mL×3)萃取水層。藉由鹽水清洗合併之有機層，藉由Na2SO4乾燥及在真空下蒸發。藉由製備性HPLC純化殘餘物以獲得呈白色固體形式之3-(4-二甲胺基甲基-雙環[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-苯酚(2.27 g，50.2%)。MS(m/z)：258(M+1)。
以下化合物基本上可藉由實例77之方法製備。
實例91
3-(4-二甲胺基甲基-雙環[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-苯酚鹽酸鹽之合成
將H2O(392 mg，21.8 mmol)及TMSCl(1.4 g，12.9 mmol)加入3-(4-二甲胺基甲基-雙環[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-苯酚(2.8 g，10.9 mmol)之2-丁酮(200 mL)溶液中。在周溫下將該反應混合物攪拌12小時。藉由過濾器收集沉澱物，及利用EtOAc(30 mL×2)清洗，在真空下乾燥以獲得呈白色固體形式之3-(4-二甲胺基甲基-雙環[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-苯酚鹽 酸鹽(2.41 g，產率：75.5%)。1H NMR(400 MHz,D2O)δ 7.20-7.24(t,J=15.6,1H),6.76-6.81(m,2H),6.72(s,1H),6.15(d,J=6.4,1H),3.58-3.61(d,J=12.8,1H),3.08-3.14(t,J=26.0,1H),2.89-2.92(m,1H),2.88(s,3H),2.76(s,3H),2.56(m,1H),2.45(m,1H),1.72-1.83(m,6H)。
以下化合物基本上可藉由實例91之方法製備。
方案E
實例105
2,2-二甲基-丙酸3-(4-二甲胺基甲基-雙環[3.2.1]辛-2-烯-3-基)苯基酯之合成
在周溫下，將3-(4-二甲胺基甲基-雙環[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-苯酚(200 mg，0.778 mmol)、2,2-二甲基-丙醯氯(111 mg，0.927 mmol)及三乙胺(234 mg，2.316 mmol)於CH2Cl2(40 mL)中之混合物攪拌12小時。在真空下濃縮該混合物，及藉由製備性TLC純化殘餘物以獲得呈白色固體形式之2,2-二甲基-丙酸3-(4-二甲胺基甲基-雙環[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-苯基酯(232 mg，產率87.5%)。MS(m/z)：342(M+1)。1H NMR(400 MHz，甲醇-d4)δ 7.29-7.32(t,J=15.6Hz,1H),7.06-7.08(d,J=7.6,1H),6.88-6.90(d,J 1=8.0,J 2=1.6,1H),6.84-6.85(t,J=3.6,1H),6.05-6.07(d,J=6.8,1H),3.22-3.32(m,1H),2.52-2.60(m,1H),2.62-2.63(m,1H),2.37-2.41(m,1H),2.17(s,6H),2.07-2.14(m,1H),1.71-1.85(m,6H),1.37(s,9H)。
以下化合物可基本上藉由實例105之方法製備。
實例111
2,2-二甲基-丙酸3-(4-二甲胺基甲基-雙環[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-苯基酯鹽酸鹽之合成
將H2O(18 mg，1 mmol)及TMSCl(75 mg，0.69 mmol)加入2,2-二甲基-丙酸3-(4-二甲胺基甲基-雙環[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-苯基酯(197 mg，0.58 mmol)之2-丁酮(70 mL)溶液中。在周溫下將該反應混合物攪拌2小時。在真空下蒸發該混合物以得到呈白色固體形式之2,2-二甲基-丙酸3-(4-二甲胺基甲基-雙環[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-苯基酯鹽酸鹽(219 mg，產率：100%)。1H NMR(400 MHz，甲醇-d4)δ 7.38-7.42(t,J=16.4,1H),7.13-7.15(d,J 1 =7.2,J 2 =0.8,1H),6.96-6.98(m,2H),6.21-6.23(d,J=6.8,1H),3.68-3.71(d,J=12.0,1H),3.16-3.23(t,J=25.6,1H),2.99-3.00(m,1H),2.88-2.92(d,J=14.8,6H),2.65(m,1H),2.60(m,1H),1.95-1.98(m,1H), 1.82-1.86(m,5H),1.37(s,9H)。
以下化合物基本上可藉由實例111之方法製備。
針對以下如式Ic之化合物，方案F及G及製備及/或實例114至140將闡明製備其等之方法。
實例114
3-(2-二甲胺基甲基-雙環[3.2.1]辛-3-基)-苯酚之合成
將Pd/C(80 mg)加入3-(4-二甲胺基甲基-雙環[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-苯酚(250 mg，0.97 mmol)之MeOH(40 mL)溶液中。隨後在25℃下，於45 PSI H2中將該混合物攪拌12小時。過濾之後，在真空下濃縮溶液以得到呈白色固體形式之3-(2-二甲胺基甲基-雙環[3.2.1]辛-3-基)-苯酚(252 mg，產率：100%)。MS(m/z)：260(M+1)。
以下化合物基本上可藉由實例114之方法製備。
實例122
3-(2-二甲胺基甲基-雙環[3.2.1]辛-3-基)-苯酚鹽酸鹽之合成
將H2O(70 mg，3.89 mmol)及TMSCl(126 mg，1.17 mmol)加入3-(2-二甲胺基甲基-雙環[3.2.1]辛-3-基)-苯酚(252 mg，0.97 mmol)之2-丁酮(30 mL)溶液中。隨後在周溫下將 該反應混合物攪拌12小時。在真空下蒸發該混合物以獲得呈白色固體形式之3-(2-二甲胺基甲基-雙環[3.2.1]辛-3-基)-苯酚鹽酸鹽(286 mg，產率：99.8%)。1H NMR(400 MHz,D2O)δ 7.04-7.07(t,J=10.4,1H),6.58-6.72(m,3H),2.80-2.91(m,1H),2.52-2.54(m,3H),2.44-2.48(m,3H),2.33-2.41(m,1H),2.20-2.29(m,1H),2.11(s,1H),1.99(s,2H),1.36-1.47(m,8H)。
以下化合物基本上可藉由實例122之方法製備。
實例130
2,2-二甲基-丙酸3-(2-二甲胺基甲基-雙環[3.2.1]辛-3-基)- 苯基酯之合成
在周溫下，將3-(2-二甲胺基甲基-雙環[3.2.1]辛-3-基)-苯酚(200 mg，0.772 mol)、2,2-二甲基-丙醯氯(111.6 mg，0.927 mmol)及三乙胺(234 mg，2.316 mmol)於CH2Cl2(40 mL)中之混合物攪拌12小時。在減壓下濃縮該混合物，及藉由製備性TLC純化殘餘物以得到呈白色固體形式之2,2-二甲基-丙酸3-(2-二甲胺基甲基-雙環[3.2.1]辛-3-基)-苯基酯(217 mg，產率81.9%)。MS(m/z)：344(M+1)。1H NMR(400 MHz,甲醇-d4)δ 7.36-7.40(t,J=13.6,1H),7.19-7.21(d,J=7.2,1H),7.03(s,1H),6.92-6.94(d,J=8.0,1H),2.97-3.03(t,J=23.6,1H),2.49-2.68(m,6H),2.40-2.44(d,J=13.2,1H),2.35(s,2H),2.17-2.21(m,2H),1.60-1.84(m,8H),1.37(s,9H)。
以下化合物基本上係藉由實例130之方法製備。
實例136
2,2-二甲基-丙酸3-(2-二甲胺基甲基-雙環[3.2.1]辛-3-基)-苯基酯鹽酸鹽之合成
將H2O(9 mg，0.5 mmol)及TMSCl(39 mg，0.357 mmol)加入2,2-二甲基-丙酸3-(2-二甲胺基甲基-雙環[3.2.1]辛-3-基)-苯基酯(102 mg，0.297 mmol)之2-丁酮(50 mL)溶液中。隨後在周溫下，將該反應混合物攪拌4小時。在真空下蒸發該混合物以獲得呈白色固體形式之2,2-二甲基-丙酸3-(2-二甲胺基甲基-雙環[3.2.1]辛-3-基)-苯基酯鹽酸鹽(112 mg，產率：100%)。1H NMR(400 MHz，甲醇-d4)δ 7.38-7.42(t,J=15.6,1H),7.20-7.22(d,J=7.6,1H),7.05(s,1H),6.94-6.96(m,1H),3.08-3.14(m,1H),2.79(s,3H),2.66(s,3H),2.53-2.57(m,2H),2.36(s,2H),2.23(m,1H),1.61-1.85(m,8H),1.39(s,9H)。
以下化合物基本上可藉由實例135之方法製備。
針對以下如式Id之化合物，方案H至J及製備及/或實例147至164將闡明製備其等之方法。
製備141
雙環[4.1.0]庚-2-酮之合成
在周溫下，於10分鐘內將三甲基氧化鋶碘(126.3 g，0.572 mol)加入氫化鈉(22.9 g，60%油分散液，0.572 mol)於無水DMSO(550 mL)中之懸浮液中。將該混合物攪拌1小時，及隨後將環己-2-烯酮(51.2 g，0.52 mol)之無水DMSO(100 mL)溶液逐滴加入該反應混合物中。在50℃下將該反應混合物再攪拌2小時。將該反應混合物傾入冰水中，及藉由CH2Cl2(300 mL×3)萃取水性混合物。藉由鹽水清洗合併之有機層，藉由MgSO4乾燥，真空濃縮。藉由蒸餾(55~60℃，5 mmHg)純化殘餘物以得到呈無色油形式之雙環[4.1.0]庚-2-酮(38.45 g，66.6%)，MS(m/z)：109(M-1)。
以下化合物基本上可藉由製備141之方法製備。
製備143
(雙環[4.1.0]庚-2-烯-2-基氧基)-三甲基-矽烷之合成
將雙環[4.1.0]庚-2-酮(43.3 g，0.393 mol)之無水THF(50 mL)溶液逐滴加入LDA(237 mL，0.472 mol)之THF(500 mL)溶液中。將該反應混合物攪拌30分鐘及隨後將TMSCl(64.2 g，0.59 mol)逐滴加入該反應混合物中。將所得之溶液再攪拌1小時。將該混合物傾入冰水(92 mL)中及藉由EtOAc(100 mL×3)萃取水性混合物。藉由鹽水清洗合併之有機層，藉由MgSO4乾燥，過濾及真空濃縮以得到呈黃綠色油形式之粗製(雙環[4.1.0]庚-2-烯-2-基氧基)-三甲基-矽烷(68.0 g，95.0%)，MS(m/z)：181(M-1)。
以下化合物基本上可藉由製備143之方法製備。
製備145
3-二甲胺基甲基-雙環[4.1.0]庚-2-酮之合成
在0℃下，將(雙環[4.1.0]庚-2-烯-2-基氧基)-三甲基-矽烷(72.9 g，0.40 mol)加入經冷卻之N,N-二甲基亞甲基氯化亞銨(48.6 g，0.52 mol)之CH2Cl2(400 mL)懸浮液中。在周溫下攪拌過夜之後，藉由2 N HCl(200 mL)稀釋該反應混合物。移除有機層之後，藉由EtOAc(50 mL×3)清洗水性層及隨後藉由NaOH鹼化至pH=10。藉由EtOAc(100 mL×4)萃取所得之混合物。藉由鹽水清洗合併之有機層，藉由Na2SO4乾燥，過濾及在真空下濃縮。藉由蒸餾純化殘餘物(80~85℃，5 mmHg)以得到呈無色油形式之3-二甲胺基甲基-雙環[4.1.0]庚-2-酮(16.0 g，24.0%)，MS(m/z)：168(M+1)。
以下化合物基本上可藉由製備145之方法製備。
實例147
3-二甲胺基甲基-2-(3-羥基-苯基)-雙環[4.1.0]庚-2-醇之合成
在-78℃下，於N2中藉由注射器將t-BuLi(5.8 mL，8.68 mmol)溶液加入3-溴-苯酚(752 mg，4.34 mmol)之THF(60 mL)溶液中。在-78℃下攪拌1小時之後，將3-二甲胺基甲基-雙環[4.1.0]庚-2-酮(300 mg，2.17 mmol)之THF(2 mL)溶液加入該反應混合物中及在-78℃下將該反應混合物再攪拌2小時。藉由飽和NH4Cl溶液(30 mL)淬冷該反應混合物。藉由EtOAc(60 mL×3)萃取所得之水性混合物。藉由鹽水(30 mL)清洗合併之有機層，藉由Na2SO4乾燥，過濾及在真空下濃縮。藉由製備性HPLC純化殘餘物以獲得呈白色固體形式之3-二甲胺基甲基-2-(3-羥基-苯基)-雙環[4.1.0]庚-2-醇(73 mg，產率：12.9%)。MS(m/z)：262(M+1)。
以下化合物基本上可藉由實例147之方法製備。
實例153
3-二甲胺基甲基-2-(3-羥基-苯基)-雙環[4.1.0]庚-2-醇鹽酸鹽之合成
將H2O(10 mg，0.560 mmol)及TMSCl(33 mg，0.308 mmol)加入3-二甲胺基甲基-2-(3-羥基-苯基)-雙環[4.1.0]庚-2-醇(73 mg，0.280 mmol)之2-丁酮(10 mL)溶液中。隨後在室溫下將該混合物攪拌2小時。在真空下蒸發該混合物以獲得呈白色固體形式之3-二甲胺基甲基-2-(3-羥基-苯基)-雙環[4.1.0]庚-2-醇鹽酸鹽(83 mg，產率：100%)。1H NMR(400 MHz，甲醇-d4)δ 7.21-7.25(t,J=16.0,1H),7.17-7.18(t,J=4.4,1H),7.11-7.13(m,1H),6.76-6.79(d,J=10.0,1H),3.23-3.25(m,1H),2.68-2.69(m,7H),2.14-2.17(m,1H),2.04-2.09(m,1H),1.76-1.81(m,1H),1.62-1.64(m,1H),1.47-1.49(m,1H),1.11-1.16(m,1H),0.93-1.05(m,1H),0.73-0.84(m,1H),0.50-0.53(m,1H)。
以下化合物基本上可藉由實例153之方法製備。
實例157
3-二甲胺基甲基-2-(3-氟-5-羥基-苯基)-雙環[4.1.0]庚-2-醇之合成
在-78℃下，於N2中藉由注射器將t-BuLi(19.4 mL，25.2 mmol)溶液加入(3-溴-5-氟-苯氧基)-第三丁基-二甲基-矽烷(6.99 g，22.9 mmol)之THF(100 mL)溶液中。在-78℃下攪拌1小時之後，將3-二甲胺基甲基-雙環[4.1.0]庚-2-酮(2.55 g，15.3 mmol)溶液逐滴加入該反應混合物中及在-78℃下將該反應混合物再攪拌2小時。藉由飽和NH4Cl溶液(30 mL)淬滅反應。藉由EtOAc(100 mL×3)萃取所得之水性混合物。藉由鹽水(30 mL)清洗合併之有機層，藉由Na2SO4乾燥，過濾，及在真空下濃縮。在周溫下，藉由TBAF(6.00 g，22.9 mmol)之CH2Cl2(80 mL)溶液處理殘餘物4小時。濃縮該混合物，及藉由製備性HPLC純化殘餘物以獲得呈白色固體形式之3-二甲胺基甲基-2-(3-氟-5-羥基-苯基)-雙環[4.1.0]庚-2-醇(592 mg，產率：13.9%)。MS(m/z)：280(M+1)。
以下化合物基本上可藉由實例157之方法製備。
實例160
3-二甲胺基甲基-2-(3-氟-5-羥基-苯基)-雙環[4.1.0]庚-2-醇鹽酸鹽之合成
將H2O(18 mg，1.0 mmol)及TMSCl(92 mg，0.857 mmol)加入3-二甲胺基甲基-2-(3-氟-5-羥基-苯基)-雙環[4.1.0]庚-2-醇(218 mg，0.781 mmol)之2-丁酮(70 mL)溶液中。隨後在室溫下將該反應混合物攪拌2小時。在藉由蒸發移除溶劑之後，以EtOAc(3 mL×2)清洗殘餘物以獲得呈白色固體形式之3-二甲胺基甲基-2-(3-氟-5-羥基-苯基)-雙環[4.1.0]庚-2-醇鹽酸鹽(72 mg，產率67.8%)。1H NMR(400 MHz,D2O)δ 6.93(s,1H),6.87-6.89(d,J=9.6,1H),6.42-6.58(m,1H),3.32-3.33(t,J=3.2,1H),2.98-3.04(m,1H),2.77(m,6H),2.22-2.23(m,1H),2.06(m,1H),1.81-1.85(m,2H),1.61-1.71(m,1H),1.17-1.21(m,1H),1.08-1.10(m,1H),0.83-0.86(m,1H),0.56-0.60(m,1H)。
以下化合物基本上可藉由實例160之方法製備。
實例163
2,2-二甲基-丙酸3-(3-二甲胺基甲基-2-羥基-雙環[4.1.0]庚-2-基)-5-氟-苯基酯之合成
在周溫下，將3-二甲胺基甲基-2-(3-氟-5-羥基-苯基)-雙環[4.1.0]庚-2-醇(295 mg，1.06 mmol)、2,2-二甲基-丙醯氯(153 mg，1.27 mmol)及三乙胺(321 mg，3.18 mmol)於CH2Cl2(40 mL)中之混合物攪拌5小時。藉由10 mL H2O淬冷該混合物。將水性層分離出來，及在減壓下濃縮有機層。藉由製備性TLC純化殘餘物以獲得呈白色固體形式之2,2-二甲基-丙酸3-(3-二甲胺基甲基-2-羥基-雙環[4.1.0]庚-2-基)-5-氟-苯基酯(228 mg，產率：59.2%)。MS(m/z)：364(M+1).1H NMR(400 MHz，甲醇-d4)δ 7.25-7.28(d,J 1=10.4,J 2=1.6,1H),7.14(s,1H),6.76-6.78(d,J 1=9.2,J 2=2.4,1H),2.37-2.46(m,1H),2.15-2.19(m,7H),1.99-2.03(d,J=13.2,1H),1.82(m,2H),1.53-1.68(m,2H),1.37(s,9H),1.17(m,1H),1.01-1.06(m,1H),0.75-0.81(m,1H),0.48-0.50(m,1H)。
以下化合物基本上可藉由實例163之方法製備。
針對以下如式Ie之化合物，方案K及製備及/或實例165至176將闡明製備其等之方法。
製備165
(1R,2R,5S)-2,6,6-三甲基雙環[3.1.1]庚-3-酮
瓊斯試劑：在0℃下將9 mL H2SO4及40 mL H2O之混合物加入Cr2O3(15.0 g，0.15 mol)之H2O(20 mL)溶液中。
在0℃下，於2小時內將以上瓊斯試劑逐滴加入(1R,2R,3R,5S)-2,6,6-三甲基雙環[3.1.1]庚-3-醇(23.1 g，0.15 mol)之丙酮(100 mL)溶液中。藉由100 mL水稀釋該混合物及隨後藉由醚(50 mL×3)萃取水性混合物。藉由鹽水(20 mL)清洗合併之有機層，藉由Na2SO4乾燥，過濾及在真空下濃縮以獲得呈淺黃色油形式之(1R,2R,5S)-2,6,6-三甲基雙環[3.1.1]庚-3-酮(21.3 g，產率：93.4%)，MS(m/z)：151(M-1)。
以下化合物基本上可藉由製備165之方法製備。
製備167
(1R,2R,4S,5S)-2,6,6-三甲基-4-((甲基(苯乙基)胺基)甲基)雙環[3.1.1]庚-3-酮
在70℃下，將(1R,2R,5S)-2,6,6-三甲基雙環[3.1.1]庚-3-酮(7.6 g，50.0 mmol)、(HCHO)n(1.8 g，60.0 mmol)、N-甲基-2-苯基乙胺(6.75 g，50.0 mmol)及5.0 mL濃HCl於MeCN(50 mL)中之混合物攪拌3小時。在真空下移除溶劑之後，將殘餘物溶於H2O(30 mL)中及藉由EtOAc(20 mL×2)清洗。藉由K2CO3將該水溶液鹼化至pH=9及藉由EtOAc(30 mL×3)萃取所得之混合物。藉由鹽水(20 mL)清洗合併之有 機層，藉由Na2SO4乾燥，過濾及在真空下濃縮以獲得呈棕色油形式之粗產物，藉由矽膠層析進一步純化該粗產物以獲得呈淺黃色油形式之(1R,2R,4S,5S)-2,6,6-三甲基-4-((甲基(苯乙基)胺基)甲基)雙環[3.1.1]庚-3-酮(9.24 g，產率：61.8%)，MS(m/z)：300(M+1)。
以下化合物基本上可藉由製備167之方法製備。
實例169
(1R,2R,3S,4S,5S)3-(3-羥苯基)-2,6,6-三甲基-4-((甲基(苯乙基)胺基)甲基)雙環[3.1.1]庚-3-醇
在-78℃下，於N2中藉由注射器將t-BuLi(20 mL，26.0 mmol)溶液加入3-溴-苯酚(2.06 g，12 mmol)之THF(20 mL)溶液中。在-78℃下攪拌1小時之後，將(1R,2R,4S,5S)-2,6,6-三甲基-4-((甲基(苯乙基)胺基)甲基)雙環[3.1.1]庚-3-酮(2.99 g，10 mmol)之THF(2 mL)溶液加入該反應混合物中及在-78℃下將該反應混合物再攪拌2小時。藉由飽和NH4Cl 溶液(30 mL)淬滅反應。藉由EtOAc(60 mL×3)萃取水性混合物。藉由鹽水(30 mL)清洗合併之有機層，藉由Na2SO4乾燥，過濾及在真空下濃縮。藉由製備性HPLC純化殘餘物以獲得呈淺黃色油形式之(1R,2R,3S,4S,5S)-3-(3-羥苯基)-2,6,6-三甲基-4-((甲基(苯乙基)胺基)甲基)雙環[3.1.1]庚-3-醇(0.27 g，產率：6.9%)，MS(m/z)：394(M+1)。
以下化合物基本上可藉由實例169之方法製備。
實例173
(1R,2R,3S,4S,5S)-3-(3-羥苯基)-2,6,6-三甲基-4-((甲基(苯乙基)胺基)甲基)雙環[3.1.1]庚-3-醇鹽酸鹽
將H2O(4 mg，0.25 mmol)及TMSCl(27 mg，0.25 mmol)加入(1R,2R,3S,4S,5S)-3-(3-羥苯基)-2,6,6-三甲基-4-((甲基(苯乙基)胺基)甲基)雙環[3.1.1]庚-3-醇(100 mg，0.25 mmol)之2-丁酮(5 mL)溶液中。在室溫下將該反應混合物攪拌3小時。在藉由蒸發移除溶劑之後，藉由EtOAc(1 mL×2)清洗殘餘物及在真空下乾燥以獲得呈白色固體形式之(1R,2R,3S,4S,5S)-3-(3-羥苯基)-2,6,6-三甲基-4-((甲基(苯乙基)胺基)甲基)雙環[3.1.1]庚-3-醇鹽酸鹽(93 mg，產率：85.3%)。1H NMR(400 MHz,D2O)δ 7.21-7.32(m,7H),7.97-7.99(d,J=7.2,1H),6.71-6.78(dd,J 1 =8.0,J 2 =22.0,1H),2.86-3.33(m,5H),2.43-2.68(m,7H),2.11-2.20(m,2H),1.73-1.75(m,1H),1.23-1.25(d,J=5.6,3H),1.04-1.05(d,J=4.4,3H),0.69-0.71(d,J=5.6,3H).=-8.6(c=1.4 mg/mL,MeOH)。
以下化合物基本上可藉由實例173之方法製備。
針對以下如式If之化合物，方案L及製備及/或實例177至180將闡明製備其等之方法。
製備177
(2,3,3a,6,7,7a-六氫-1H-茚-4-基氧基)三甲基矽烷之合成
將六氫-1H-茚-4(2H)-酮(1.6 g，11.6 mmol)之無水THF(5 mL)溶液逐滴加入LDA(23.2 mL，23.2 mmol)之THF(30 mL)溶液中。將該反應混合物攪拌30分鐘及隨後將TMSCl(3.5 g，32.0 mmol)逐滴加入反應混合物中。將所得溶液再攪拌1小時。將該混合物傾入冰水(50 mL)中及藉由EtOAc(50 mL×3)萃取水性混合物。藉由鹽水清洗合併之有機層，藉由MgSO4乾燥，過濾及在真空下濃縮以得到呈黃綠色油形式之粗製(2,3,3a,6,7,7a-六氫-1H-茚-4-基氧基)三甲基矽烷(2.45 g，100%)，MS(m/z)：209(M-1)。
製備178
5-((二甲胺基)甲基)六氫-1H-茚-4(2H)-酮
在0℃下，將(2,3,3a,6,7,7a-六氫-1H-茚-4-基氧基)三甲基矽烷(2.45 g，11.6 mmol)加入經冷卻之N,N-二甲基亞甲基碘化亞銨(2.78 g，15.0 mmol)之CH2Cl2(60 mL)懸浮液中。在周溫下攪拌過夜之後，藉由2 N HCl(20 mL)稀釋該反應混合物。在移除有機層之後，藉由EtOAc(30 mL×3)清洗水性層及隨後藉由NaOH鹼化至pH=10。藉由EtOAc(50 mL×4)萃取所得之混合物。藉由鹽水清洗合併之有機層，藉由Na2SO4乾燥，過濾及在真空下濃縮以提供呈油形式之5-((二甲胺基)甲基)六氫-1H-茚-4(2H)-酮(623 mg，27.5%)，MS(m/z)：196(M+1)。
實例179
5-((二甲胺基)甲基)-4-(3-羥苯基)八氫-1H-茚-4-醇
在-78℃下，於N2中藉由注射器將t-BuLi(2.1 mL，3.07 mmol)溶液加入3-溴-苯酚(569 mg，3.076 mmol)之THF(50 mL)溶液中。在-78℃下攪拌1小時之後，將35-((二甲胺基)甲基)六氫-1H-茚-4(2H)-酮(300 mg，1.54 mmol)之THF(2 mL)溶液加入該反應混合物中及在-78℃下將反應混合物再攪拌2小時。藉由飽和NH4Cl溶液(30 mL)淬滅反應混合物。藉由EtOAc(50 mL×3)萃取所得之水性混合物。藉由鹽水(30 mL)清洗合併之有機層，藉由Na2SO4乾燥，過濾及在真空 下濃縮。藉由製備性HPLC純化殘餘物以獲得5-((二甲胺基)甲基)-4-(3-羥苯基)八氫-1H-茚-4-醇(92 mg，產率：19.7%)。MS(m/z)：290(M+1)。
實例180
5-((二甲胺基)甲基)-4-(3-羥苯基)八氫-1H-茚-4-醇鹽酸鹽
將H2O(10 mg，0.54 mmol)及TMSCl(35 mg，0.33 mmol)加入5-((二甲胺基)甲基)-4-(3-羥苯基)八氫-1H-茚-4-醇(78 mg，0.27 mmol)之2-丁酮(10 mL)溶液中。隨後在室溫下將該混合物攪拌12小時。在真空下蒸發該混合物以獲得作為4種非對映異構體之混合物之5-((二甲胺基)甲基)-4-(3-羥苯基)八氫-1H-茚-4-醇鹽酸鹽(91 mg，產率：100%)。
實例181
(+)-(1S,2R,3R,5R)-2-((二甲胺基)甲基)-3-(3-羥苯基)雙環[3.2.1]辛-3-醇及(-)-(1R,2R,3S,5S)-2-((二甲胺基)甲基)-3-(3-羥苯基)雙環[3.2.1]辛-3-醇
藉由SFC分離0.5 g之2-((二甲胺基)甲基)-3-(3-羥苯基)雙環[3.2.1]辛-3-醇(1.82 mmol)以得到呈白色固體形式之(+)-(1S,2R,3R,5R)-2-((二甲胺基)甲基)-3-(3-羥苯基)雙環[3.2.1]辛-3-醇(8 mg，產率：3.2%；MS(m/z)：276(M+1))及(-)-(1R,2S,3S,5S)-2-((二甲胺基)甲基)-3-(3-羥苯基)雙環[3.2.1]辛-3-醇(135 mg，產率：54.0%；MS(m/z)：276(M+1))。兩對映異構體之相對構型係藉由2D NMR確認及兩對映異構體之絕對構型係藉由x-射線分析確定。在生物試驗中，(+)-對映異構體展現較(-)-對映異構體佳之生物活性。
實例182
(S)-2-苯基丙酸3((1S,2R,3R,5R)-2-((二甲胺基)甲基)-3-羥基雙環[3.2.1]辛-3-基)苯基酯鹽酸鹽
在室溫下，將(S)-2-苯基丙酸(300 mg，2.0 mmol)於5 mL草醯氯中之溶液攪拌3小時。在真空中移除溶劑之後，獲得呈淺黃色油形式之(S)-2-苯基丙醯氯。將該油溶於10 mL之CH2Cl2中。將(1S,2R,3R,5R)-2-((二甲胺基)甲基)-3-(3-羥苯基)雙環[3.2.1]辛-3-醇(400 mg，1.45 mmol)及Et3N(293 mg，2.9 mmol)加入該溶液中。在室溫下，將所得之混合物再攪拌3小時。添加20 mL水之後，藉由K2CO3使混合物鹼化至pH=10，及藉由EtOAc(20 mL×3)萃取水性混合物。藉由鹽水(20 mL)清洗合併之有機層，藉由Na2SO4乾燥，過濾及在真空下濃縮。藉由矽膠層析(CH2Cl2：MeOH=30：1)純化殘餘物以得到呈黃色油形式之(S)-2-苯基丙酸3-((1S,2R,3R,5R)-2-((二甲胺基)甲基)-3-羥基雙環[3.2.1]辛-3-基)苯基酯(500 mg，84.7%；MS(m/z)：408(M+1))。將(S)- 2-苯基丙酸3-((1S,2R,3R,5R)-2-((二甲胺基)甲基)-3-羥基雙環[3.2.1]辛-3-基)苯基酯(250 mg，0.61 mmol)與H2O(11 mg，0.61 mmol)及TMSCl(66 mg，0.61 mmol)之2-丁酮(5 mL)溶液一起攪拌3小時。藉由過濾收集沉澱物以得到呈白色固體形式之(S)-2-苯基丙酸3-((1S,2R,3R,5R)-2-((二甲胺基)甲基)-3-羥基雙環[3.2.1]辛-3-基)苯基酯鹽酸鹽(215 mg，產率：79.3%)。其鹽酸鹽形式之絕對構型係藉由x-射線分析確認。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 9.81(br,1H),7.31-7.41(m,7H),7.14(s,1H),6.87-6.90(m,1H),5.01(s,1H),4.08-4.10(m,1H),3.02-3.08(m,1H),2.42-2.58(m,4H),2.12-2.26(m,6H),1.90-1.99(m,2H),1.75-1.80(m,2H),1.51-1.59(m,6H)。
以下化合物基本上可藉由實例182之方法製備。
實例184
3-(4-二甲胺基甲基-雙環[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-苯酚及3-((1S,5R)-2-((二甲胺基)甲基)雙環[3.2.1]辛-2-烯-3-基)苯酚
將TsOH(5.0 g，29.1 mmol)加入2-二甲胺基甲基-3-(3-羥基-苯基)-雙環[3.2.1]辛-3-醇(4.8 g，17.5 mmol)之甲苯(150 mL)溶液中。加熱該反應混合物以回流2小時及隨後藉由添加飽和K2CO3水溶液(20 mL)淬滅反應。藉由EtOAc(60 mL×3)萃取水性層。藉由鹽水清洗合併之有機層，藉由Na2SO4乾燥，及在真空下蒸發。藉由製備性HPLC純化殘餘物以獲得呈白色固體形式之3-(4-二甲胺基甲基-雙環[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-苯酚(2.27 g，50.2%；MS(m/z)：258(M+1))及3-(2-((二甲胺基)甲基)雙環[3.2.1]辛-2-烯-3-基)苯酚(517 mg，11.5%；MS(m/z)：258(M+1))。兩異構體在生物試驗中展現相當之生物活性。
針對以下如式Ig之化合物，方案M及製備及/或實例185至187將闡明製備其等之方法。
製備185
5-二甲胺基甲基-螺[2.5]辛-6-酮
在60℃下，將螺[2.5]辛-6-酮(252 mg，2.03 mmol)、(HCHO)n(61 mg，2.03 mmol)、二甲胺鹽酸鹽(166 mg，2.03 mmol)及0.3 mL濃HCl於MeCN(30 mL)中之混合物攪拌6小時。藉由飽和NH4Cl水溶液(15 mL)淬滅反應。藉由K2CO3將水溶液鹼化至pH=9。藉由EtOAc(30 mL×2)萃取水性混合物。藉由鹽水(15 mL)清洗合併之有機層，藉由Na2SO4乾燥，過濾及在真空下濃縮。藉由矽膠層析(CH2Cl2：MeOH=30：1)純化殘餘物以得到呈棕色油形式之5-二甲胺基甲基-螺[2.5]辛-6-酮(142 mg，產率：38.4%)。MS(m/z)：182(M+1)。
實例186
5-二甲胺基甲基-6-(2-氟-5-羥基-苯基)-螺[2.5]辛-6-醇
在N2下將(3-溴-4-氟-苯氧基)-第三丁基-二甲基-矽烷(472 mg，1.547 mmol)之THF(40 mL)溶液冷卻至-78℃。隨後藉由注射器將n-BuLi(0.63 mL，1.547 mmol)之己烷溶液逐滴加入該反應溶液中。在-78℃下攪拌2小時之後，將5-二甲胺基甲基-螺[2.5]辛-6-酮(70 mg，0.387 mmol)之THF(1 mL)溶液逐滴加入該反應混合物中及在-78℃下再攪拌該混合物2小時。藉由20 mL稀HCl(2 N)淬滅反應，及在周溫下攪拌2小時。藉由K2CO3將所得之混合物鹼化至pH=9，及藉由EtOAc(30 mL×2)萃取。藉由鹽水清洗合併之有機層，藉由Na2SO4乾燥，過濾及在真空下濃縮。藉由矽膠層析(CH2Cl2至CH2Cl2：MeOH=10：1)純化殘餘物以得到呈白色固體形式之5-二甲胺基甲基-6-(2-氟-5-羥基-苯基)-螺[2.5]辛-6-醇(41 mg，產率：36.3%)。MS(m/z)：294(M+1)。
實例187
5-二甲胺基甲基-6-(2-氟-5-羥基-苯基)-螺[2.5]辛-6-醇鹽酸鹽
將H2O(9 mg，0.500 mmol)及TMSCl(18 mg，0.167 mmol) 加入5-二甲胺基甲基-6-(2-氟-5-羥基-苯基)-螺[2.5]辛-6-醇(41 mg，0.139 mmol)之2-丁酮(30 mL)溶液中。在0℃下將該混合物攪拌2小時。在真空下濃縮該混合物以獲得呈白色固體形式之5-二甲胺基甲基-6-(2-氟-5-羥基-苯基)-螺[2.5]辛-6-醇鹽酸鹽(46 mg，產率：100%)。1H NMR(400 MHz,D2O)δ 7.13-7.15(d,J 1 =6.8,J 2 =3.2,1H),6.93-6.98(d,J 1 =12.0,J 2 =8.8,1H),6.69-6.73(m,1H),3.05-3.10(m,1H),2.65-2.76(m,8H),2.44-2.45(m,1H),2.27-2.35(m,2H),1.70-1.74(m,1H),0.96-0.98(m,1H),0.79-0.82(m,1H),0.45(m,1H)。
熟知Mu類鴉片激動劑(如嗎啡)可控制疼痛(Tschenkte等人，Tapentadol Hydrochloride-Analgesic,Mu-opioid receptor agonist,Noradrenaline reuptake inhibitor.E.Drugs Fut 2006,31(12)：1053)。然而，mu類鴉片激動劑亦可導致數種不期望之副作用，如噁心、嘔吐、便秘、情緒低落及抑制呼吸。此外，長期使用類鴉片(如慢性疼痛所需)可能導致生理依賴及成癮。
曲馬多(mu-類鴉片激動劑)不會產生臨床上明顯的副作用(如抑制呼吸、便秘或鎮靜(如上述文獻))。此外，長期使用曲馬多不會導致耐受、依賴及成癮(如上述文獻)。據信曲馬多係藉由三種作用機理之組合，亦即mu類鴉片激動作用及抑制5-羥色胺及正腎上腺素之再吸收，來發揮慢性疼痛緩解作用(Raffa等人，Opioid and nonopioid components independently contribute to the mechanism of action of tramadol，an「atypical」opioid analgesic.J Pharmacol Exp Ther.1992年1月；260(1)：275-85)。由於曲馬多藉由作用機理之組合來緩解疼痛，故即使其為效力遠低於嗎啡之mu類鴉片受體激動劑，但其仍可緩解疼痛。據信曲馬多之副作用型態優於嗎啡之原因係曲馬多對mu類鴉片受體之親和性較低之故。需要一種諸如曲馬多般藉由多種作用機理控制慢性疼痛之分子，及尋求一種尤其比嗎啡具有更適宜副作用型態且亦具有較長效作用之化合物。較佳，尋求需針對長期疼痛緩解進行至多每日1次投藥之分子。
在大鼠甩尾模型中較佳選擇該作為mu類鴉片激動劑且亦為正腎上腺素及/或5-羥色胺再吸收抑制劑之分子進行評估。為選擇用於大鼠甩尾模型，該化合物需在針對mu類鴉片受體活化作用之功能試驗中展現小於50微莫耳濃度之EC50。此外，該等活性物質需在針對正腎上腺素及/或5-羥色胺再吸收抑制作用之功能試驗中展現小於500微莫耳濃度之IC50。利用對應酚系物之活性以選擇用於大鼠甩尾模型之醚及酯前藥。
基於D'Amour & Smith方法(J.Pharmacol.Exp.Therap.,72：74-79,194)之甩尾試驗係用於測量鼠尾之疼痛感覺之喪失，以容許實驗者篩選用於止痛作用之藥物。自此開始，該方法已用於許多公開案。例如，Liming Shao及Michael Hewitt等人將其用於評估曲馬多之O-烷基衍生物之止痛效果(Boiorganic & Medicinal Chemistry Letters,18：1674-1680,2008)。
將甩尾單元用於測量對熱作出回應之甩尾等待時間。該單元係由可調節強度之紅外線(I.R.)光源(50 W燈泡)組成，該紅外線光源係透過一個於該單元之上面板上之嵌入式窗聚焦於鼠尾上。一旦I.R.光源聚焦於鼠尾上並打開時，即啟動計時器。當達到疼痛之熱臨界值及大鼠甩動其尾，I.R.光源自動關閉及計時器停止，顯示等待時間。
於實驗當天，測試動物以確定基線等待時間。每隻大鼠都接受一次測試，以測定以10秒為截止界限之甩尾等待時間。記錄基線及將具有2至5秒之基線等待時間之彼等動物用於實驗。根據基線等待時間將動物分為數個組。在投與載劑或測試物之後，在不同時間點測量甩尾等待時間直至180分鐘。若處理組在180分鐘之後仍表現疼痛控制，則再每60分鐘進行額外測量，直至不再觀察到疼痛控制。
I.R.光源設定為40單位(已經過測定可在所需之2至5秒內使未經過處理之動物產生甩尾反應)。設定10秒之截止時間以防止對不會甩尾之動物造成組織破壞。
在時間0點，經由尾靜脈施以靜脈內(IV)注射或藉由經口餵飼投與測試物或載劑。輕柔地約束動物並固定於甩尾單元之頂部上。隨後藉由棉花塊將尾部擦淨並置於I.R.光源上以使光束聚焦於尾長度之大約中點處。將大鼠置於正確位置之後，打開I.R.光源。當達到疼痛之熱臨界值時，大鼠會甩動其尾，I.R.光源將自動關閉。然後記錄等待時間(以秒為單位)。
將數據記錄為%MPE(最大可能作用)並作圖。%MPE係利 用以下方程式計算：%MPE=[(測試等待時間-基線等待時間)/(截止等待時間(10秒)-基線等待時間)]＊100
藉由IV路徑以20% 2-羥基丙基-β-環糊精(20% HP-β-CD)溶液之方式投與化合物。測試物之劑量為2.5、5或20 mg/kg。實例2、3、13、40、77、78、114及曲馬多在20 mg/kg下提供至少50% MPE。化合物5、8、17、105、107、148、158及159在5 mg/kg下提供至少50% MPE。化合物82、84及116在2.5 mg/kg下提供至少50% MPE。
藉由經口餵飼在20或30 mg/kg下以0.5%甲基纖維素溶液之方式投與化合物。實例2、3、13、115及曲馬多在30 mg/kg下提供至少50% MPE。化合物5、39、65、106及115在20 mg/kg下提供至少50% MPE。
以上數據證明該等化合物可用於控制疼痛。

Claims (35)

  1. 一種如式I之化合物， 或其鹽，其中A係 R1係氫、C1至C5烷基、C1至C5鹵代烷基、C1至C5烷醇基、-(C1至C5烷基)苯基、或苯基或如式-C(O)-R12之基團，其中R12係C1至C5烷基、C1至C5烷氧基、C1至C5鹵代烷基、C1至C5烷醇基、-(C1至C5烷基)苯基、或苯基；R2係氫、C1至C5烷基、C1至C5烷氧基、鹵素、C1至C5鹵代烷基、或C1至C5鹵代烷氧基；R3係氫、C1至C5烷基、C1至C5烷氧基、鹵素、C1至C5鹵代烷基、或C1至C5鹵代烷氧基；R4係氫、C1至C5烷基、或-(C1至C5烷基)苯基；R5係氫、C1至C5烷基、或-(C1至C5烷基)苯基；R6係氫、羥基或不存在；R7係氫；R8係氫或甲基；R9係氫或甲基； R10係氫；R11係氫或C1至C5烷基；條件為A)、B)及C)中之一者存在，其中A)、B)及C)係：A)R7及R10組合形成-CH2-或-(CH2)2-；B)R8及R9與其等所連接之碳組合形成環丙基；及C)R10及R11組合形成-CH2-或-(CH2)3-。
  2. 如請求項1之化合物，或其鹽，其中A係選自
  3. 如請求項2之化合物，其係如式Ia： 或其鹽。
  4. 如請求項3之化合物，其中其係2-二甲胺基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-雙環[3.2.1]辛-3-醇；2-二甲胺基甲基-3-(3-氟-5-甲氧基-苯基)-雙環[3.2.1]辛-3-醇；2-二-甲胺基甲基-3-(5-甲氧基-2-三氟甲氧基-苯基)-雙環[3.2.1]辛-3-醇；2-二甲胺基甲基-3-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-雙環[3.2.1]辛-3-醇；2-二甲胺基甲基-3-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-雙環[3.2.1]辛-3-醇；2-二甲胺基甲基-3-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-雙環[3.2.1]辛-3-醇；2-二甲胺基甲基-3-(3-甲氧基-5-甲基-苯基)-雙環[3.2.1]辛-3-醇；3-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-2-二甲胺基甲基-雙環[3.2.1]辛-3-醇；3-(3-氯-5-甲氧基-苯基)-2-二甲胺基甲基-雙環[3.2.1]辛-3-醇；2-二甲胺基甲基-3-(5-甲氧基-2-甲基-苯基)-雙環[3.2.1]辛-3-醇；2-二甲胺基甲基-3-(3-甲氧基-4-甲基-苯基)-雙環[3.2.1]辛-3-醇；2-二甲胺基甲基-3-(3-羥基-苯基)-雙環[3.2.1]辛-3-醇； 2-二甲胺基甲基-3-(2-氟-5-羥基-苯基)-雙環[3.2.1]辛-3-醇；2-二甲胺基甲基-3-(3-氟-5-羥基-苯基)-雙環[3.2.1]辛-3-醇；2-二甲胺基甲基-3-(3-羥基-5-三氟甲基-苯基)-雙環[3.2.1]辛-3-醇；2-二甲胺基甲基-3-(5-羥基-2-三氟甲氧基-苯基)-雙環[3.2.1]辛-3-醇；2-二甲胺基甲基-3-(3-羥基-4-三氟甲基-苯基)-雙環[3.2.1]辛-3-醇；2-二甲胺基甲基-3-(4-氟-3-羥基-苯基)-雙環[3.2.1]辛-3-醇；2-二甲胺基甲基-3-(2-氟-3-控基-苯基)-雙環[3.2.1]辛-3-醇；2-二甲胺基甲基-3-(3-羥基-5-甲基-苯基)-雙環[3.2.1]辛-3-醇；3-(2-氯-5-羥基-苯基)-2-二甲胺基甲基-雙環[3.2.1]辛-3-醇；3-(3-氯-5-羥基-苯基)-2-二甲胺基甲基-雙環[3.2.1]辛-3-醇；2-二甲胺基甲基-3-(5-羥基-2-甲基-苯基)-雙環[3.2.1]辛-3-醇；2-二甲胺基甲基-3-(3-羥基-4-甲基-苯基)-雙環[3.2.1]辛-3-醇； 3-(3,4-二氟-5-羥基-苯基)-2-二甲胺基甲基-雙環[3.2.1]辛-3-醇；2-二甲胺基甲基-3-(2-氟-5-羥基-苯基)-雙環[3.2.1]辛-3-醇；2,2-二甲基-丙酸3-(2-二甲胺基甲基-3-羥基-雙環[3.2.1]辛-3-基)-4-氟-苯基酯；苯甲酸3-(2-二甲胺基甲基-3-羥基-雙環[3.2.1]辛-3-基)-4-氟-苯基酯；2,2-二甲基-丙酸3-(2-二甲胺基甲基-3-羥基-雙環[3.2.1]辛-3-基)-苯基酯；苯甲酸3-(2-二甲胺基甲基-3-羥基-雙環[3.2.1]辛-3-基)-苯基酯；2,2-二甲基-丙酸3-(2-二甲胺基甲基-3-羥基-雙環[3.2.1]辛-3-基)-5-氟-苯基酯；或苯甲酸3-(2-二甲胺基甲基-3-羥基-雙環[3.2.1]辛-3-基)-5-氟-苯基酯；或其鹽。
  5. 如請求項2之化合物，其係如式Ib： 或其鹽。
  6. 如請求項5之化合物，其中其係 3-(4-二甲胺基甲基-雙環[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-苯酚；[3-(3-甲氧基-苯基)-雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-基甲基]-二甲基-胺；[3-(5-甲氧基-2-三氟甲氧基-苯基)-雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-基甲基]-二甲基-胺；3-(4-二甲胺基甲基-雙環[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-4-三氟甲氧基-苯酚；[3-(3-氟-5-甲氧基-苯基)-雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-基甲基]-二甲基-胺；3-(4-二甲胺基甲基-雙環[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-5-氟-苯酚；[3-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-基甲基]-二甲基-胺；3-(4-二甲胺基甲基-雙環[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-4-氟-苯酚；[3-(3-甲氧基-5-甲基-苯基)-雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-基甲基]-二甲基-胺；3-(4-二甲胺基甲基-雙環[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-5-甲基-苯酚；3-氯-5-(4-二甲胺基甲基-雙環[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-苯酚；[3-(5-甲氧基-2-甲基-苯基)-雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-基甲基]-二甲基-胺；3-(4-二甲胺基甲基-雙環[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-4-甲基- 苯酚；4-氯-3-(4-二甲胺基甲基-雙環[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-苯酚；2,2-二甲基-丙酸3-(4-二甲胺基甲基-雙環[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-苯基酯；苯甲酸3-(4-二甲胺基甲基-雙環[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-苯基酯；2,2-二甲基-丙酸3-(4-二甲胺基甲基-雙環[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-5-氟-苯基酯；異丁酸3-(4-二甲胺基甲基-雙環[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-5-氟-苯基酯；2,2-二甲基-丙酸3-(4-二甲胺基甲基-雙環[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-4-氟-苯基酯；或異丁酸3-(4-二甲胺基甲基-雙環[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-4-氟-苯基酯；或其鹽。
  7. 如請求項2之化合物，其係如式Ic： 或其鹽。
  8. 如請求項7之化合物，其中其係3-(2-二甲胺基甲基-雙環[3.2.1]辛-3-基)-苯酚； [3-(3-甲氧基-苯基)-雙環[3.2.1]辛-2-基甲基]-二甲基-胺；3-(2-二甲胺基甲基-雙環[3.2.1]辛-3-基)-5-氟-苯酚；[3-(3-氟-5-甲氧基-苯基)-雙環[3.2.1]辛-2-基甲基]-二甲基-胺；3-(2-二甲胺基甲基-雙環[3.2.1]辛-3-基)-4-氟-苯酚；[3-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-雙環[3.2.1]辛-2-基甲基]-二甲基-胺；3-(2-二甲胺基甲基-雙環[3.2.1]辛-3-基)-5-甲基-苯酚；[3-(3-甲氧基-5-甲基-苯基)-雙環[3.2.1]辛-2-基甲基]-二甲基-胺；2,2-二甲基-丙酸3-(2-二甲胺基甲基-雙環[3.2.1]辛-3-基)-苯基酯；苯甲酸3-(2-二甲胺基甲基-雙環[3.2.1]辛-3-基)-苯基酯；2,2-二甲基-丙酸3-(2-二甲胺基甲基-雙環[3.2.1]辛-3-基)-5-氟-苯基酯；異丁酸3-(2-二甲胺基甲基-雙環[3.2.1]辛-3-基)-5-氟-苯基酯；2,2-二甲基-丙酸3-(2-二甲胺基甲基-雙環[3.2.1]辛-3-基)-4-氟-苯基酯；或異丁酸3-(2-二甲胺基甲基-雙環[3.2.1]辛-3-基)-4-氟-苯基酯；或其鹽。
  9. 如請求項2之化合物，其中其係如式Id： 或其鹽。
  10. 如請求項9之化合物，其中其係3-二甲胺基甲基-2-(3-羥基-苯基)-雙環[4.1.0]庚-2-醇；3-二甲胺基甲基-2-(3-甲氧基-苯基)-雙環[4.1.0]庚-2-醇；3-二甲胺基甲基-2-(3-氟-5-甲氧基-苯基)-雙環[4.1.0]庚-2-醇；3-二甲胺基甲基-2-(5-甲氧基-2-甲基-苯基)-雙環[4.1.0]庚-2-醇；3-二甲胺基甲基-2-(3-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-雙環[4.1.0]庚-2-醇；3-二甲胺基甲基-2-(3-羥基-苯基)-5,5-二甲基-雙環[4.1.0]庚-2-醇；3-二甲胺基甲基-2-(3-氟-5-羥基-苯基)-雙環[4.1.0]庚-2-醇；3-二甲胺基甲基-2-(2-氟-5-羥基-苯基)-雙環[4.1.0]庚-2-醇；3-二甲胺基甲基-2-(3-羥基-5-甲基-苯基)-雙環[4.1.0]庚-2-醇； 2,2-二甲基-丙酸3-(3-二甲胺基甲基-2-羥基-雙環[4.1.0]庚-2-基)-5-氟-苯基酯；或2,2-二甲基-丙酸3-(3-二甲胺基甲基-2-羥基-雙環[4.1.0]庚-2-基)-4-氟-苯基酯；或其鹽。
  11. 如請求項2之化合物，其中其係如式Ie： 或其鹽。
  12. 如請求項11之化合物，其中其係(1R,2R,3S,4S,5S)-3-(3-羥基苯基)-2,6,6-三甲基-4-((甲基(苯乙基)胺基)甲基)雙環[3.1.1]庚-3-醇；(1R,2R,3S,4S,5S)-3-(3-甲氧基苯基)-2,6,6-三甲基-4-((甲基(苯乙基)胺基)甲基)雙環[3.1.1]庚-3-醇；(1S,2S,3R,4R,5R)-3-(3-羥基苯基)-2,6,6-三甲基-4-((甲基(苯乙基)胺基)甲基)雙環[3.1.1]庚-3-醇；(1S,2S,3R,4R,5R)-3-(3-甲氧基苯基)-2,6,6-三甲基-4-((甲基(苯乙基)胺基)甲基)雙環[3.1.1]庚-3-醇；或其鹽。
  13. 如請求項2之化合物，其中其係如式If： 或其鹽。
  14. 如請求項13之化合物，其中其係5-((二甲胺基)甲基)-4-(3-羥苯基)八氫-1H-茚-4-醇或其鹽。
  15. 如請求項2之化合物，其中其係(+)-(1S,2R,3R,5R)-2-((二甲胺基)甲基)-3-(3-羥苯基)雙環[3.2.1]辛-3-醇；(-)-(1R,2S,3S,5S)-2-((二甲胺基)甲基)-3-(3-羥苯基)雙環[3.2.1]辛-3-醇；(S)-2-苯基丙酸3-((1S,2R,3R,5R)-2-((二甲胺基)甲基)-3-羥基雙環[3.2.1]辛-3-基)苯基酯鹽酸鹽；(S)-2-苯基丙酸3-((1R,2S,3S,5S)-2-((二甲胺基)甲基)-3-羥基雙環[3.2.1]辛-3-基)苯基酯鹽酸鹽；3-(4-二甲胺基甲基-雙環[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-苯酚；3-((1S,5R)-2-((二甲胺基)甲基)雙環[3.2.1]辛-2-烯-3-基)苯酚；或其鹽。
  16. 如請求項2之化合物，其中其係如式Ig： 或其鹽。
  17. 如請求項16之化合物，其係5-二甲胺基甲基-6-(2-氟-5-羥基-苯基)-螺[2.5]辛-6-醇或其鹽。
  18. 如請求項4之化合物，其係2-二甲胺基甲基-3-(3-甲氧基-5-甲基-苯基)-雙環[3.2.1]辛-3-醇或其鹽。
  19. 如請求項4之化合物，其係2-二甲胺基甲基-3-(3-羥基-5-甲基-苯基)-雙環[3.2.1]辛-3-醇或其鹽。
  20. 如請求項10之化合物，其係3-二甲胺基甲基-2-(3-氟-5-羥基-苯基)-雙環[4.1.0]庚-2-醇或其鹽。
  21. 如請求項10之化合物，其係3-二甲胺基甲基-2-(2-氟-5-羥基-苯基)-雙環[4.1.0]庚-2-醇或其鹽。
  22. 如請求項10之化合物，其係2,2-二甲基-丙酸3-(3-二甲胺基甲基-2-羥基-雙環[4.1.0]庚-2-基)-5-氟-苯基酯或其鹽。
  23. 如請求項10之化合物，其係2,2-二甲基-丙酸3-(3-二甲胺基甲基-2-羥基-雙環[4.1.0]庚-2-基)-4-氟-苯基酯或其鹽。
  24. 如請求項18至23中任一項之化合物，其係其鹽酸鹽。
  25. 如請求項1至23中任一項之化合物或鹽，其係用於治療。
  26. 如請求項1至23中任一項之化合物或鹽，其係用於控制疼痛。
  27. 一種醫藥調配物，其包含如請求項1至24中任一項之化合物及一或多種醫藥可接受載劑。
  28. 如請求項27之醫藥調配物，其進一步包含至少另一種活性成分。
  29. 如請求項27之醫藥調配物，其係人類用醫藥調配物。
  30. 如請求項27之醫藥調配物，其係獸用醫藥調配物。
  31. 一種如請求項1至24中任一項之化合物之用途，其係用於製造用於控制哺乳動物疼痛之藥劑。
  32. 如請求項31之用途，其中該藥劑進一步包含至少另一種活性成分或與其組合使用。
  33. 如請求項31之用途，其中該哺乳動物係人類。
  34. 如請求項31之用途，其中該哺乳動物係陪伴動物。
  35. 如請求項34之用途，其中該陪伴動物係狗或貓。
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