BR112013018527B1 - Compostos analgésicos, e formulação farmacêutica - Google Patents
Compostos analgésicos, e formulação farmacêutica Download PDFInfo
- Publication number
- BR112013018527B1 BR112013018527B1 BR112013018527-9A BR112013018527A BR112013018527B1 BR 112013018527 B1 BR112013018527 B1 BR 112013018527B1 BR 112013018527 A BR112013018527 A BR 112013018527A BR 112013018527 B1 BR112013018527 B1 BR 112013018527B1
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- bicyclo
- dimethylaminomethyl
- phenyl
- oct
- fluoro
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 76
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 11
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 title abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- -1 3-(2-dimethylaminomethyl-3-hydroxy-bicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-4-fluoro-phenyl ester Chemical class 0.000 claims description 42
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 27
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 17
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 15
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- LPBQPPIDEROFKC-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[(dimethylamino)methyl]-3-bicyclo[3.2.1]oct-2-enyl]phenol Chemical compound CN(C)CC1C(C2)CCC2C=C1C1=CC=CC(O)=C1 LPBQPPIDEROFKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 8
- AJQUTVKWFOPMMX-UHFFFAOYSA-N 4-[(dimethylamino)methyl]-3-(2-fluoro-5-hydroxyphenyl)bicyclo[3.2.1]octan-3-ol Chemical compound CN(C)CC1C(C2)CCC2CC1(O)C1=CC(O)=CC=C1F AJQUTVKWFOPMMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ORHIJDXWWVLJNB-UHFFFAOYSA-N 4-[(dimethylamino)methyl]-5-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)bicyclo[4.1.0]heptan-5-ol Chemical compound CN(C)CC1CCC2CC2C1(O)C1=CC(O)=CC(F)=C1 ORHIJDXWWVLJNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- AGPFFDCORJAAKS-OQUILHJVSA-N (1r,3r,4r,5s)-4-[(dimethylamino)methyl]-3-(3-hydroxyphenyl)bicyclo[3.2.1]octan-3-ol Chemical compound C1([C@]2(O)[C@@H](CN(C)C)[C@@]3([H])CC[C@](C3)(C2)[H])=CC=CC(O)=C1 AGPFFDCORJAAKS-OQUILHJVSA-N 0.000 claims description 4
- BJUPQYOTEOMQSL-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[(dimethylamino)methyl]-3-bicyclo[3.2.1]octanyl]phenol Chemical compound CN(C)CC1C(C2)CCC2CC1C1=CC=CC(O)=C1 BJUPQYOTEOMQSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AGPFFDCORJAAKS-UHFFFAOYSA-N 4-[(dimethylamino)methyl]-3-(3-hydroxyphenyl)bicyclo[3.2.1]octan-3-ol Chemical compound CN(C)CC1C(C2)CCC2CC1(O)C1=CC=CC(O)=C1 AGPFFDCORJAAKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QFDJRKJHROWXEW-UHFFFAOYSA-N 4-[(dimethylamino)methyl]-3-(3-methoxyphenyl)bicyclo[3.2.1]octan-3-ol Chemical compound COC1=CC=CC(C2(O)C(C3CCC(C3)C2)CN(C)C)=C1 QFDJRKJHROWXEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AYOVNJMMBUJURH-UHFFFAOYSA-N 4-[(dimethylamino)methyl]-5-(3-hydroxyphenyl)bicyclo[4.1.0]heptan-5-ol Chemical compound CN(C)CC1CCC2CC2C1(O)C1=CC=CC(O)=C1 AYOVNJMMBUJURH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JYOVRXBGVXWMAQ-UHFFFAOYSA-N 5-[(dimethylamino)methyl]-4-(3-hydroxyphenyl)-1,2,3,3a,5,6,7,7a-octahydroinden-4-ol Chemical compound CN(C)CC1CCC2CCCC2C1(O)C1=CC=CC(O)=C1 JYOVRXBGVXWMAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YEWYQOFEBDJPAO-UHFFFAOYSA-N 7-[(dimethylamino)methyl]-6-(2-fluoro-5-hydroxyphenyl)spiro[2.5]octan-6-ol Chemical group C1CC(C=2C(=CC=C(O)C=2)F)(O)C(CN(C)C)CC21CC2 YEWYQOFEBDJPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 3
- AGPFFDCORJAAKS-NSNWQYSKSA-N (1s,3s,4s,5r)-4-[(dimethylamino)methyl]-3-(3-hydroxyphenyl)bicyclo[3.2.1]octan-3-ol Chemical compound C1([C@@]2(O)[C@H](CN(C)C)[C@]3([H])CC[C@@](C3)(C2)[H])=CC=CC(O)=C1 AGPFFDCORJAAKS-NSNWQYSKSA-N 0.000 claims description 2
- IIQRFDNCMJJGKW-OCCSQVGLSA-N 3-[(1r,5s)-4-[(dimethylamino)methyl]-3-bicyclo[3.2.1]oct-3-enyl]phenol Chemical compound CN(C)CC([C@@]1([H])CC[C@](C1)(C1)[H])=C1C1=CC=CC(O)=C1 IIQRFDNCMJJGKW-OCCSQVGLSA-N 0.000 claims description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 claims description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 claims description 2
- DYYRUFXSUMGILN-QORGQBNOSA-N [3-[(1r,3r,4r,5s)-4-[(dimethylamino)methyl]-3-hydroxy-3-bicyclo[3.2.1]octanyl]phenyl] (2s)-2-phenylpropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1([C@H](C)C(=O)OC=2C=CC=C(C=2)[C@]2(O)[C@@H](CN(C)C)[C@@]3([H])CC[C@](C3)(C2)[H])=CC=CC=C1 DYYRUFXSUMGILN-QORGQBNOSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 8
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 5
- BYRKPZXOHNAYBB-UHFFFAOYSA-N 4-[(dimethylamino)methyl]-3-(3-hydroxy-5-methylphenyl)bicyclo[3.2.1]octan-3-ol Chemical compound CN(C)CC1C(C2)CCC2CC1(O)C1=CC(C)=CC(O)=C1 BYRKPZXOHNAYBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- DBZDSSMXWOFIJX-UHFFFAOYSA-N 4-[(dimethylamino)methyl]-3-(3-methoxy-5-methylphenyl)bicyclo[3.2.1]octan-3-ol Chemical compound COC1=CC(C)=CC(C2(O)C(C3CCC(C3)C2)CN(C)C)=C1 DBZDSSMXWOFIJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- BGKATASPIWFILN-UHFFFAOYSA-N 4-[(dimethylamino)methyl]-5-(2-fluoro-5-hydroxyphenyl)bicyclo[4.1.0]heptan-5-ol Chemical compound CN(C)CC1CCC2CC2C1(O)C1=CC(O)=CC=C1F BGKATASPIWFILN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- JMBMRRYYYPQBMR-UHFFFAOYSA-N 4-[(dimethylamino)methyl]-5-(3-hydroxyphenyl)-2,2-dimethylbicyclo[4.1.0]heptan-5-ol Chemical compound CN(C)CC1CC(C)(C)C2CC2C1(O)C1=CC=CC(O)=C1 JMBMRRYYYPQBMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- VCXFVLADXZKVGE-UHFFFAOYSA-N 4-[(dimethylamino)methyl]-5-(3-methoxyphenyl)-2,2-dimethylbicyclo[4.1.0]heptan-5-ol Chemical compound COC1=CC=CC(C2(O)C(CC(C)(C)C3CC32)CN(C)C)=C1 VCXFVLADXZKVGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- GQVWVLXQQXNCPH-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(2-fluoro-5-methoxyphenyl)-4-bicyclo[3.2.1]oct-2-enyl]-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound COC1=CC=C(F)C(C=2C(C3CCC(C3)C=2)CN(C)C)=C1 GQVWVLXQQXNCPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IUKZFOHGBYRGSK-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(2-fluoro-5-methoxyphenyl)-4-bicyclo[3.2.1]octanyl]-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound COC1=CC=C(F)C(C2C(C3CCC(C3)C2)CN(C)C)=C1 IUKZFOHGBYRGSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HXTVZEFRWJOWCR-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(3-fluoro-5-methoxyphenyl)-4-bicyclo[3.2.1]oct-2-enyl]-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound COC1=CC(F)=CC(C=2C(C3CCC(C3)C=2)CN(C)C)=C1 HXTVZEFRWJOWCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZZSCPDJFTKCIHO-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(3-fluoro-5-methoxyphenyl)-4-bicyclo[3.2.1]octanyl]-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound COC1=CC(F)=CC(C2C(C3CCC(C3)C2)CN(C)C)=C1 ZZSCPDJFTKCIHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MGABHYNSDRHHOU-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(3-methoxy-5-methylphenyl)-4-bicyclo[3.2.1]oct-2-enyl]-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound COC1=CC(C)=CC(C=2C(C3CCC(C3)C=2)CN(C)C)=C1 MGABHYNSDRHHOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OJCVHELQSTWJSO-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(3-methoxy-5-methylphenyl)-4-bicyclo[3.2.1]octanyl]-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound COC1=CC(C)=CC(C2C(C3CCC(C3)C2)CN(C)C)=C1 OJCVHELQSTWJSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JUJKOLJCCOUYJV-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(3-methoxyphenyl)-4-bicyclo[3.2.1]oct-2-enyl]-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C(C3CCC(C3)C=2)CN(C)C)=C1 JUJKOLJCCOUYJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OHTUQMWUOLNJDZ-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(3-methoxyphenyl)-4-bicyclo[3.2.1]octanyl]-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound COC1=CC=CC(C2C(C3CCC(C3)C2)CN(C)C)=C1 OHTUQMWUOLNJDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XBTHSSIBRHIDIU-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(5-methoxy-2-methylphenyl)-4-bicyclo[3.2.1]oct-2-enyl]-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C(C=2C(C3CCC(C3)C=2)CN(C)C)=C1 XBTHSSIBRHIDIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KHINMFBUUPMWDD-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[5-methoxy-2-(trifluoromethoxy)phenyl]-4-bicyclo[3.2.1]oct-2-enyl]-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound COC1=CC=C(OC(F)(F)F)C(C=2C(C3CCC(C3)C=2)CN(C)C)=C1 KHINMFBUUPMWDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QULIIBSRGOIQJE-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloro-5-hydroxyphenyl)-4-[(dimethylamino)methyl]bicyclo[3.2.1]octan-3-ol Chemical compound CN(C)CC1C(C2)CCC2CC1(O)C1=CC(O)=CC=C1Cl QULIIBSRGOIQJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UYKQDCUZIAPWPS-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloro-5-methoxyphenyl)-4-[(dimethylamino)methyl]bicyclo[3.2.1]octan-3-ol Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(C2(O)C(C3CCC(C3)C2)CN(C)C)=C1 UYKQDCUZIAPWPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ABCGIEMJHWENEB-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-difluoro-5-hydroxyphenyl)-4-[(dimethylamino)methyl]bicyclo[3.2.1]octan-3-ol Chemical compound CN(C)CC1C(C2)CCC2CC1(O)C1=CC(O)=C(F)C(F)=C1 ABCGIEMJHWENEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OIBXXCVJWMTOAK-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloro-5-hydroxyphenyl)-4-[(dimethylamino)methyl]bicyclo[3.2.1]octan-3-ol Chemical compound CN(C)CC1C(C2)CCC2CC1(O)C1=CC(O)=CC(Cl)=C1 OIBXXCVJWMTOAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SJNDGLWYOHDQHB-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloro-5-methoxyphenyl)-4-[(dimethylamino)methyl]bicyclo[3.2.1]octan-3-ol Chemical compound COC1=CC(Cl)=CC(C2(O)C(C3CCC(C3)C2)CN(C)C)=C1 SJNDGLWYOHDQHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GLFOQJJEWJDFCH-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[(dimethylamino)methyl]-3-bicyclo[3.2.1]oct-2-enyl]-4-(trifluoromethoxy)phenol Chemical compound CN(C)CC1C(C2)CCC2C=C1C1=CC(O)=CC=C1OC(F)(F)F GLFOQJJEWJDFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZTZHVGZNTCZLHY-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[(dimethylamino)methyl]-3-bicyclo[3.2.1]oct-2-enyl]-4-fluorophenol Chemical compound CN(C)CC1C(C2)CCC2C=C1C1=CC(O)=CC=C1F ZTZHVGZNTCZLHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FGTFVRPGXPOROM-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[(dimethylamino)methyl]-3-bicyclo[3.2.1]oct-2-enyl]-4-methylphenol Chemical compound CN(C)CC1C(C2)CCC2C=C1C1=CC(O)=CC=C1C FGTFVRPGXPOROM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- TZMGGIYOWZQUMX-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[(dimethylamino)methyl]-3-bicyclo[3.2.1]oct-2-enyl]-5-fluorophenol Chemical compound CN(C)CC1C(C2)CCC2C=C1C1=CC(O)=CC(F)=C1 TZMGGIYOWZQUMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MSAPGUVQYKNLLV-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[(dimethylamino)methyl]-3-bicyclo[3.2.1]oct-2-enyl]-5-methylphenol Chemical compound CN(C)CC1C(C2)CCC2C=C1C1=CC(C)=CC(O)=C1 MSAPGUVQYKNLLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AOKAGSVIIVQSAA-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[(dimethylamino)methyl]-3-bicyclo[3.2.1]octanyl]-4-fluorophenol Chemical compound CN(C)CC1C(C2)CCC2CC1C1=CC(O)=CC=C1F AOKAGSVIIVQSAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QUNVZLMSCVCERZ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[(dimethylamino)methyl]-3-bicyclo[3.2.1]octanyl]-5-fluorophenol Chemical compound CN(C)CC1C(C2)CCC2CC1C1=CC(O)=CC(F)=C1 QUNVZLMSCVCERZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZKNOEJAEQFUNDP-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[(dimethylamino)methyl]-3-bicyclo[3.2.1]octanyl]-5-methylphenol Chemical compound CN(C)CC1C(C2)CCC2CC1C1=CC(C)=CC(O)=C1 ZKNOEJAEQFUNDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JDQJLIQHUARHFO-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-[4-[(dimethylamino)methyl]-3-bicyclo[3.2.1]oct-2-enyl]phenol Chemical compound CN(C)CC1C(C2)CCC2C=C1C1=CC(O)=CC(Cl)=C1 JDQJLIQHUARHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WUSKMVLUWOJEEX-UHFFFAOYSA-N 4-[(dimethylamino)methyl]-3-(2-fluoro-3-hydroxyphenyl)bicyclo[3.2.1]octan-3-ol Chemical compound CN(C)CC1C(C2)CCC2CC1(O)C1=CC=CC(O)=C1F WUSKMVLUWOJEEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BTCNKNVIBGIYSS-UHFFFAOYSA-N 4-[(dimethylamino)methyl]-3-(2-fluoro-3-methoxyphenyl)bicyclo[3.2.1]octan-3-ol Chemical compound COC1=CC=CC(C2(O)C(C3CCC(C3)C2)CN(C)C)=C1F BTCNKNVIBGIYSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JBRRJHDPZFDVEQ-UHFFFAOYSA-N 4-[(dimethylamino)methyl]-3-(2-fluoro-5-methoxyphenyl)bicyclo[3.2.1]octan-3-ol Chemical compound COC1=CC=C(F)C(C2(O)C(C3CCC(C3)C2)CN(C)C)=C1 JBRRJHDPZFDVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WUGXNSWWJYCPKW-UHFFFAOYSA-N 4-[(dimethylamino)methyl]-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)bicyclo[3.2.1]octan-3-ol Chemical compound CN(C)CC1C(C2)CCC2CC1(O)C1=CC(O)=CC(F)=C1 WUGXNSWWJYCPKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GXWYSEUJGIJHRO-UHFFFAOYSA-N 4-[(dimethylamino)methyl]-3-(3-fluoro-5-methoxyphenyl)bicyclo[3.2.1]octan-3-ol Chemical compound COC1=CC(F)=CC(C2(O)C(C3CCC(C3)C2)CN(C)C)=C1 GXWYSEUJGIJHRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FWLJAJCIZCPYHX-UHFFFAOYSA-N 4-[(dimethylamino)methyl]-3-(3-hydroxy-4-methylphenyl)bicyclo[3.2.1]octan-3-ol Chemical compound CN(C)CC1C(C2)CCC2CC1(O)C1=CC=C(C)C(O)=C1 FWLJAJCIZCPYHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JUFYZHZSDCRJBU-UHFFFAOYSA-N 4-[(dimethylamino)methyl]-3-(3-methoxy-4-methylphenyl)bicyclo[3.2.1]octan-3-ol Chemical compound C1=C(C)C(OC)=CC(C2(O)C(C3CCC(C3)C2)CN(C)C)=C1 JUFYZHZSDCRJBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VFGDHKSJQGWTLI-UHFFFAOYSA-N 4-[(dimethylamino)methyl]-3-(4-fluoro-3-hydroxyphenyl)bicyclo[3.2.1]octan-3-ol Chemical compound CN(C)CC1C(C2)CCC2CC1(O)C1=CC=C(F)C(O)=C1 VFGDHKSJQGWTLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QMYVQPUFDXCWEO-UHFFFAOYSA-N 4-[(dimethylamino)methyl]-3-(4-fluoro-3-methoxyphenyl)bicyclo[3.2.1]octan-3-ol Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC(C2(O)C(C3CCC(C3)C2)CN(C)C)=C1 QMYVQPUFDXCWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZTDUODMNMNFNGN-UHFFFAOYSA-N 4-[(dimethylamino)methyl]-3-(5-hydroxy-2-methylphenyl)bicyclo[3.2.1]octan-3-ol Chemical compound CN(C)CC1C(C2)CCC2CC1(O)C1=CC(O)=CC=C1C ZTDUODMNMNFNGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XPDQUJLHSWRGMO-UHFFFAOYSA-N 4-[(dimethylamino)methyl]-3-(5-methoxy-2-methylphenyl)bicyclo[3.2.1]octan-3-ol Chemical compound COC1=CC=C(C)C(C2(O)C(C3CCC(C3)C2)CN(C)C)=C1 XPDQUJLHSWRGMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YVWBENNVYMNUQI-UHFFFAOYSA-N 4-[(dimethylamino)methyl]-3-[3-hydroxy-4-(trifluoromethyl)phenyl]bicyclo[3.2.1]octan-3-ol Chemical compound CN(C)CC1C(C2)CCC2CC1(O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C(O)=C1 YVWBENNVYMNUQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BJBREABZGOIEEJ-UHFFFAOYSA-N 4-[(dimethylamino)methyl]-3-[3-hydroxy-5-(trifluoromethyl)phenyl]bicyclo[3.2.1]octan-3-ol Chemical compound CN(C)CC1C(C2)CCC2CC1(O)C1=CC(O)=CC(C(F)(F)F)=C1 BJBREABZGOIEEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JMNAZOZJQGDMMO-UHFFFAOYSA-N 4-[(dimethylamino)methyl]-3-[5-hydroxy-2-(trifluoromethoxy)phenyl]bicyclo[3.2.1]octan-3-ol Chemical compound CN(C)CC1C(C2)CCC2CC1(O)C1=CC(O)=CC=C1OC(F)(F)F JMNAZOZJQGDMMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PMIDRRSWTYTLIS-UHFFFAOYSA-N 4-[(dimethylamino)methyl]-3-[5-methoxy-2-(trifluoromethoxy)phenyl]bicyclo[3.2.1]octan-3-ol Chemical compound COC1=CC=C(OC(F)(F)F)C(C2(O)C(C3CCC(C3)C2)CN(C)C)=C1 PMIDRRSWTYTLIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IYKPHZOWBHDAGA-UHFFFAOYSA-N 4-[(dimethylamino)methyl]-5-(3-fluoro-5-methoxyphenyl)bicyclo[4.1.0]heptan-5-ol Chemical compound COC1=CC(F)=CC(C2(O)C(CCC3CC32)CN(C)C)=C1 IYKPHZOWBHDAGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DXOJXEAEHFDEHR-UHFFFAOYSA-N 4-[(dimethylamino)methyl]-5-(3-hydroxy-5-methylphenyl)bicyclo[4.1.0]heptan-5-ol Chemical compound CN(C)CC1CCC2CC2C1(O)C1=CC(C)=CC(O)=C1 DXOJXEAEHFDEHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FHPCUJNSUFHEMK-UHFFFAOYSA-N 4-[(dimethylamino)methyl]-5-(3-methoxyphenyl)bicyclo[4.1.0]heptan-5-ol Chemical compound COC1=CC=CC(C2(O)C(CCC3CC32)CN(C)C)=C1 FHPCUJNSUFHEMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QFJFYNZHWVLYRO-UHFFFAOYSA-N 4-[(dimethylamino)methyl]-5-(5-methoxy-2-methylphenyl)bicyclo[4.1.0]heptan-5-ol Chemical compound COC1=CC=C(C)C(C2(O)C(CCC3CC32)CN(C)C)=C1 QFJFYNZHWVLYRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VQGTXLSMORXLED-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-[4-[(dimethylamino)methyl]-3-bicyclo[3.2.1]oct-2-enyl]phenol Chemical compound CN(C)CC1C(C2)CCC2C=C1C1=CC(O)=CC=C1Cl VQGTXLSMORXLED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 claims 1
- DYYRUFXSUMGILN-PXNVCYDCSA-N [3-[(1s,3s,4s,5r)-4-[(dimethylamino)methyl]-3-hydroxy-3-bicyclo[3.2.1]octanyl]phenyl] (2s)-2-phenylpropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1([C@H](C)C(=O)OC=2C=CC=C(C=2)[C@@]2(O)[C@H](CN(C)C)[C@]3([H])CC[C@@](C3)(C2)[H])=CC=CC=C1 DYYRUFXSUMGILN-PXNVCYDCSA-N 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 58
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 56
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 238000000034 method Methods 0.000 description 47
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 40
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 32
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 24
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 23
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 20
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 20
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 20
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 17
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 16
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 16
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 16
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 description 15
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 description 15
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 9
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 8
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 7
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 description 6
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 6
- VVQIBTCORXCOPK-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)C(O)=O VVQIBTCORXCOPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- DPAWTJMHAWVFII-UHFFFAOYSA-N 4-[(dimethylamino)methyl]bicyclo[4.1.0]heptan-5-one Chemical compound O=C1C(CN(C)C)CCC2CC21 DPAWTJMHAWVFII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RZKSECIXORKHQS-UHFFFAOYSA-N Heptan-3-ol Chemical compound CCCCC(O)CC RZKSECIXORKHQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- NGAZZOYFWWSOGK-UHFFFAOYSA-N heptan-3-one Chemical compound CCCCC(=O)CC NGAZZOYFWWSOGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NMRPBPVERJPACX-UHFFFAOYSA-N octan-3-ol Chemical compound CCCCCC(O)CC NMRPBPVERJPACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 4
- RAGLLQLODARMHU-UUGZZFCKSA-N (1r,2r,3s,4s,5s)-3-(3-hydroxyphenyl)-2,6,6-trimethyl-4-[[methyl(2-phenylethyl)amino]methyl]bicyclo[3.1.1]heptan-3-ol Chemical compound C([C@@H]1[C@@]2(C[C@]([C@H]([C@@]1(O)C=1C=C(O)C=CC=1)C)(C2(C)C)[H])[H])N(C)CCC1=CC=CC=C1 RAGLLQLODARMHU-UUGZZFCKSA-N 0.000 description 3
- NBTAJPKFSJBSJO-UHFFFAOYSA-N (3-bromo-4-fluorophenoxy)-tert-butyl-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC1=CC=C(F)C(Br)=C1 NBTAJPKFSJBSJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MNOJRWOWILAHAV-UHFFFAOYSA-N 3-bromophenol Chemical compound OC1=CC=CC(Br)=C1 MNOJRWOWILAHAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AVFBUKXTAQYJQM-UHFFFAOYSA-N 4-[(dimethylamino)methyl]bicyclo[3.2.1]octan-3-one Chemical compound C1C(=O)C(CN(C)C)C2CCC1C2 AVFBUKXTAQYJQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XOYJKKOSOYZCLN-UHFFFAOYSA-N 5-bicyclo[4.1.0]hept-4-enyloxy(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)OC1=CCCC2CC12 XOYJKKOSOYZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 3
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940127450 Opioid Agonists Drugs 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000002756 mu opiate receptor agonist Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- MQPHVIPKLRXGDJ-GJMOJQLCSA-N (1s,4r,5r)-4,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]heptan-3-one Chemical compound C1[C@]2([H])[C@@H](C)C(=O)C[C@@]1([H])C2(C)C MQPHVIPKLRXGDJ-GJMOJQLCSA-N 0.000 description 2
- FKHQVTZBKCBVOA-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3a,5,6,7,7a-octahydroinden-4-one Chemical compound O=C1CCCC2CCCC12 FKHQVTZBKCBVOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XVXADROTVMYHLC-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,6,7,7a-hexahydro-1h-inden-4-yloxy(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)OC1=CCCC2CCCC12 XVXADROTVMYHLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- LYDCNIQXRQMGBP-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[(dimethylamino)methyl]-3-bicyclo[3.2.1]octanyl]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CC1C(C2)CCC2CC1C1=CC=CC(O)=C1 LYDCNIQXRQMGBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IEJZFOODIGCPSM-UHFFFAOYSA-N 4-[(dimethylamino)methyl]-3-(3-methoxyphenyl)bicyclo[3.2.1]octan-3-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC(C2(O)C(C3CCC(C3)C2)CN(C)C)=C1 IEJZFOODIGCPSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSDWJLHCKQOOEI-UHFFFAOYSA-N 4-[(dimethylamino)methyl]-5-(3-hydroxyphenyl)bicyclo[4.1.0]heptan-5-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CC1CCC2CC2C1(O)C1=CC=CC(O)=C1 YSDWJLHCKQOOEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- YRWKWFMEGOHEPT-UHFFFAOYSA-N 5-[(dimethylamino)methyl]-1,2,3,3a,5,6,7,7a-octahydroinden-4-one Chemical compound O=C1C(CN(C)C)CCC2CCCC21 YRWKWFMEGOHEPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTUNDGCLRUGAGU-UHFFFAOYSA-N 5-[(dimethylamino)methyl]-4-(3-hydroxyphenyl)-1,2,3,3a,5,6,7,7a-octahydroinden-4-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CC1CCC2CCCC2C1(O)C1=CC=CC(O)=C1 NTUNDGCLRUGAGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOPVTLRROAOGKX-UHFFFAOYSA-N 7-[(dimethylamino)methyl]-6-(2-fluoro-5-hydroxyphenyl)spiro[2.5]octan-6-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC(C=2C(=CC=C(O)C=2)F)(O)C(CN(C)C)CC21CC2 VOPVTLRROAOGKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGEIZSPVUYUMDZ-UHFFFAOYSA-N 7-[(dimethylamino)methyl]spiro[2.5]octan-6-one Chemical compound C1CC(=O)C(CN(C)C)CC11CC1 MGEIZSPVUYUMDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F Chemical compound OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- CINFRRXNDRBHMD-UHFFFAOYSA-N bicyclo[4.1.0]heptan-5-one Chemical compound O=C1CCCC2CC12 CINFRRXNDRBHMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- QDOXWKRWXJOMAK-UHFFFAOYSA-N dichromium trioxide Chemical compound O=[Cr]O[Cr]=O QDOXWKRWXJOMAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 2
- 102000051367 mu Opioid Receptors Human genes 0.000 description 2
- 229940126487 mu opioid receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 239000002767 noradrenalin uptake inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 2
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008379 phenol ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N selpercatinib Chemical compound OC(COC=1C=C(C=2N(C=1)N=CC=2C#N)C=1C=NC(=CC=1)N1CC2N(C(C1)C2)CC=1C=NC(=CC=1)OC)(C)C XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020001612 μ-opioid receptors Proteins 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- RPJCPCCGBJSPGG-DDBAPUKQSA-N (1r,2r,4s,5s)-2,6,6-trimethyl-4-[[methyl(2-phenylethyl)amino]methyl]bicyclo[3.1.1]heptan-3-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@]2(C[C@]([C@H](C1=O)C)(C2(C)C)[H])[H])N(C)CCC1=CC=CC=C1 RPJCPCCGBJSPGG-DDBAPUKQSA-N 0.000 description 1
- REPVLJRCJUVQFA-BZNPZCIMSA-N (1s,3r,4r,5r)-4,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]heptan-3-ol Chemical compound C1[C@@H](O)[C@H](C)[C@@H]2C(C)(C)[C@H]1C2 REPVLJRCJUVQFA-BZNPZCIMSA-N 0.000 description 1
- FOTITZRWZUAVPH-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-phenylpropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC=C1 FOTITZRWZUAVPH-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- CJBQHUDSGJQEJD-UHFFFAOYSA-N (3-bromo-5-fluorophenoxy)-tert-butyl-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC1=CC(F)=CC(Br)=C1 CJBQHUDSGJQEJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPGCWEMNNLXISK-ZETCQYMHSA-N (S)-hydratropic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC=C1 YPGCWEMNNLXISK-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- FIARMZDBEGVMLV-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2,2-pentafluoroethanolate Chemical group [O-]C(F)(F)C(F)(F)F FIARMZDBEGVMLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLDWAJLZAAHOGG-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(Br)=C1 PLDWAJLZAAHOGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical compound CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQCZQTSHSZLZIQ-UHFFFAOYSA-N 1-chloropentane Chemical compound CCCCCCl SQCZQTSHSZLZIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-M 2-Phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)C(C)C1=CC=CC=C1 YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CETWDUZRCINIHU-UHFFFAOYSA-N 2-heptanol Chemical compound CCCCCC(C)O CETWDUZRCINIHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005084 2D-nuclear magnetic resonance Methods 0.000 description 1
- ZELFLGGRLLOERW-YECZQDJWSA-N 3-[(2r,3r)-1-(dimethylamino)-2-methylpentan-3-yl]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C[C@H](C)[C@@H](CC)C1=CC=CC(O)=C1 ZELFLGGRLLOERW-YECZQDJWSA-N 0.000 description 1
- FSCPMHCTJLMQHW-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[(dimethylamino)methyl]-3-bicyclo[3.2.1]oct-2-enyl]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CC1C(C2)CCC2C=C1C1=CC=CC(O)=C1 FSCPMHCTJLMQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIQRFDNCMJJGKW-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[(dimethylamino)methyl]-3-bicyclo[3.2.1]oct-3-enyl]phenol Chemical compound C1C(C2)CCC2C(CN(C)C)=C1C1=CC=CC(O)=C1 IIQRFDNCMJJGKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWTULQLVGNZMLF-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(F)C(Br)=C1 QWTULQLVGNZMLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUCMFOLTFNNJMP-UHFFFAOYSA-N 4-[(dimethylamino)methyl]-3-(2-fluoro-5-hydroxyphenyl)bicyclo[3.2.1]octan-3-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CC1C(C2)CCC2CC1(O)C1=CC(O)=CC=C1F WUCMFOLTFNNJMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDZQYBMMWHCMHU-UHFFFAOYSA-N 4-[(dimethylamino)methyl]-5-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)bicyclo[4.1.0]heptan-5-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CC1CCC2CC2C1(O)C1=CC(O)=CC(F)=C1 NDZQYBMMWHCMHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 4-[3-amino-6-[(1S,3S,4S)-3-fluoro-4-hydroxycyclohexyl]pyrazin-2-yl]-N-[(1S)-1-(3-bromo-5-fluorophenyl)-2-(methylamino)ethyl]-2-fluorobenzamide Chemical compound CNC[C@@H](NC(=O)c1ccc(cc1F)-c1nc(cnc1N)[C@H]1CC[C@H](O)[C@@H](F)C1)c1cc(F)cc(Br)c1 YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010305 Confusional state Diseases 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008454 Hyperhidrosis Diseases 0.000 description 1
- 241000581650 Ivesia Species 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- UWJUQVWARXYRCG-HIFRSBDPSA-N O-Desmethyltramadol Chemical compound CN(C)C[C@H]1CCCC[C@]1(O)C1=CC=CC(O)=C1 UWJUQVWARXYRCG-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000008896 Opium Substances 0.000 description 1
- 240000001090 Papaver somniferum Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 235000009233 Stachytarpheta cayennensis Nutrition 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- HAQCMLNZXHLYAR-IPYJCREVSA-N [3-[(1r,3r,4r,5s)-4-[(dimethylamino)methyl]-3-hydroxy-3-bicyclo[3.2.1]octanyl]phenyl] (2s)-2-phenylpropanoate Chemical compound C1([C@H](C)C(=O)OC=2C=CC=C(C=2)[C@]2(O)[C@@H](CN(C)C)[C@@]3([H])CC[C@](C3)(C2)[H])=CC=CC=C1 HAQCMLNZXHLYAR-IPYJCREVSA-N 0.000 description 1
- UWWJQFHAYNPWIM-UHFFFAOYSA-N [3-[4-[(dimethylamino)methyl]-3-bicyclo[3.2.1]octanyl]phenyl] 2,2-dimethylpropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CC1C(C2)CCC2CC1C1=CC=CC(OC(=O)C(C)(C)C)=C1 UWWJQFHAYNPWIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N alpha-phenylpropionic acid Natural products OC(=O)C(C)C1=CC=CC=C1 YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- HREZEXWGSYQUAI-UHFFFAOYSA-N bicyclo[3.2.1]octan-3-ol Chemical compound C1C(O)CC2CCC1C2 HREZEXWGSYQUAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIMMOVPGAJKVOS-UHFFFAOYSA-N bicyclo[3.2.1]octan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC2CCC1C2 HIMMOVPGAJKVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000039 congener Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- FWFSEYBSWVRWGL-UHFFFAOYSA-N cyclohex-2-enone Chemical compound O=C1CCCC=C1 FWFSEYBSWVRWGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 1
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYHSFFFCLDOXCJ-UHFFFAOYSA-N dimethyl(methylidene)azanium Chemical compound C[N+](C)=C HYHSFFFCLDOXCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJTROANVDZIEGB-UHFFFAOYSA-M dimethyl(methylidene)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)=C ZJTROANVDZIEGB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000004428 fluoroalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004785 fluoromethoxy group Chemical group [H]C([H])(F)O* 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 1
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 description 1
- ZXRCAYWYTOIRQS-UHFFFAOYSA-N hydron;phenol;chloride Chemical compound Cl.OC1=CC=CC=C1 ZXRCAYWYTOIRQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 208000035231 inattentive type attention deficit hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000013284 inhibition of norepinephrine uptake Effects 0.000 description 1
- 230000008517 inhibition of serotonin uptake Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- BVJUXXYBIMHHDW-UHFFFAOYSA-N iodane Chemical compound I.I BVJUXXYBIMHHDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ULYZAYCEDJDHCC-UHFFFAOYSA-N isopropyl chloride Chemical compound CC(C)Cl ULYZAYCEDJDHCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SASNBVQSOZSTPD-UHFFFAOYSA-N n-methylphenethylamine Chemical compound CNCCC1=CC=CC=C1 SASNBVQSOZSTPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004081 narcotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005484 neopentoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940126569 noradrenaline reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000966 norepinephrine reuptake Effects 0.000 description 1
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 1
- 229960001027 opium Drugs 0.000 description 1
- 230000008058 pain sensation Effects 0.000 description 1
- 235000006502 papoula Nutrition 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229930015710 phenanthrene alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000002987 phenanthrenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004351 phenylcyclohexyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)C1(CCCCC1)* 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000031070 response to heat Effects 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 230000000697 serotonin reuptake Effects 0.000 description 1
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- PXIGSUWVCSOFMF-UHFFFAOYSA-N spiro[2.5]octan-6-one Chemical compound C1CC(=O)CCC11CC1 PXIGSUWVCSOFMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 229960004143 tapentadol hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N trans-dihydrocodeinone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2CCC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- 125000003652 trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfoxonium iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)(C)=O BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C215/64—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C219/26—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C219/28—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C219/26—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C219/28—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C219/30—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
- C07C2602/20—All rings being cycloaliphatic the ring system containing seven carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
- C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
- C07C2602/44—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing eight carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/50—Spiro compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
compostos analgésicos e formulação farmacêutica. a presente invenção se refere a compostos analgésicos e a sais dos mesmos, de fórmula i: na qual a é ou adicionalmente, são fornecidas formulações farmacêuticas empregando os compostos acima.
Description
[001] Opiatos, uma classe de compostos centralmente agindo, são os mais frequentemente empregados agentes para aliviar e controlar a dor, e que agem em um ou mais dos receptores de opiato humanos ou mamíferos. Tecnicamente, os opiatos são os alcaloides naturais encontrados na resina da papoula do ópio, porém o uso corrente do termo inclui variações sintéticas, denominadas opioides. Os opiatos são analgésicos agonísticos narcóticos e são fármacos incluindo ou derivados de ópio, tais como morfolina, codeína, e muitos congêneres sintéticos de morfolina, com morfolina e preparações de hidrocodona sendo os opiatos mais amplamente empregados. Os opiatos são fármacos sintéticos e naturais com ações como morfoli- na, e são submetidos ao controle sob a Lei de Narcóticos Federal dos E.U.A. (fármacos planejados) e as leis e mais outras nações e organizações internacionais por causa de suas propriedades de vício e a subsequente taxa destrutiva exata sobre os abusadores e aqueles com qualquer conexão com eles.
[002] Tramadol é um análogo sintético da codeína de alcaloide de fenantreno e, como tal, é um opioide e também um profármaco (codeína é metabolizada para morfolina, tramadol é convertido em M1 também chamado O-desmetiltramadol). Tramadol, como os opiatos, está associado com efeitos adversos, tal como uma dependência física e psicológica, severos sintomas de abstinência, bem como outros um pouco menos sérios efeitos colaterais, incluindo náusea, vômito, suor, constipação e sonolência.
[003] Ao mesmo tempo em que os opiatos e os fármacos relacionados claramente servem propósitos úteis, as terapias alternativas e os compostos para o alívio de dor são desejáveis devido aos problemas conhecidos dos opiatos. Particularmente, os compostos os quais não são planejados, levam em consideração a frequência de dosagem menor, e/ou não exibem os efeitos colaterais de modo algum ou ao grau associado com os opiatos e fármacos relacionados, forneceriam tais terapias alternativas.
[004] WO2002/26694 se refere aos derivados de 6-metil-tramadol O-substituído, processos para sua produção, medicamentos contendo os derivados e usos dos derivados para tratar dor.
[005] EP112787 se refere a novos ésteres derivados de compos tos fenil-cicloexil substituídos, os quais são derivados de tramadol.
[006] WO2003/048113 se refere aos análogos de tramadol úteis para o tratamento de distúrbios relacionados ao SNC, incluindo dor, ansiedade, depressão e distúrbio de déficit de atenção.
[007] EP2022778 se refere a um sal (R,R)-tramadol-(S)- naproxeno, uma forma cristalina de sal de (R,R)-tramadol-(S)- naproxeno seus processos para preparação e uso como medicamento para o tratamento de dor.
[008] GB997399 se refere a éteres de fenol que contêm grupos básicos e aos métodos para prepará-los.
[009] US3564100 se refere aos compostos de cicloalqueno e aos processos para sua preparação.
[010] US3652589 se refere aos éteres de fenol substituídos por cicloalcanol tendo grupos básicos, às composições farmacêuticas contendo os compostos, processos para preparar os compostos e métodos de empregar os compostos.
[011] Atzneimittel-Forschung/Drug Research, Vol. 28, N° 1a (1978) páginas 107-113 se refere aos compostos de aminometilciclo- alcanol substituídos por fenila testados para propriedades analgésicas.
[012] Journal of the Mexican Chemical Society, Vol. 49, N° 4, (2005) páginas 324-327 se refere a tramadol e derivados de tramadol, e aos processos para prepará-los.
[013] Fornecidos são os compostos analgésicos e os sais destes, de Fórmula I: na qual R1 é hidrogênio, C1-C5 alquila, C1-C5 alcóxi, C1-C5 haloal- quila, C1-C5 alcanol, -(C1-C5 alquil)fenila, ou fenila, ou um grupo da Fórmula -C(O)-R12, onde R12pode ser C1-C5 alquila, C1-C5 alcóxi, Ci- C5 haloalquila, C1-C5 alcanol, -(C1-C5 alquil)fenila, ou fenila; R2é hidrogênio, C1-C5 alquila, C1-C5 alcóxi, halogênio, C1-C5haloalquila, ou C1-C5 haloalcóxi; R3é hidrogênio, C1-C5 alquila, C1-C5 alcóxi, halogênio, C1-C5haloalquila, ou C1-C5 haloalcóxi; R4é hidrogênio, C1-C5 alquila, ou -(C1-C5 alquil)fenila; R5é hidrogênio, C1-C5 alquila, ou -(C1-C5 alquil)fenila; R6é hidrogênio, hidróxi, ou é ausente; R7é hidrogênio; R8é hidrogênio ou metila; R9é hidrogênio ou metila; R10é hidrogênio; R11é hidrogênio ou C1-C5 alquila; ou R7e R10combinam para formar -CH2- ou -(CH2)2-; ou R8e R9combinam para formar um grupo ciclopropila com o carbon ao qual eles são ligados; ou R10e R11 combinam para formar -CH2- ou -(CH2)3- .
[016] C1-C5 alquila se refere a alquilas de cadeia reta ou ramifi- cada tendo de um a cinco átomos de carbono, e inclui metila, etila, propila, n-butila, iso-butila, pentila, isopentila, e neopentila.
[017] C1-C5 alcóxi se refere aos alcóxis de cadeia reta ou ramifi cada tendo de um a cinco átomos de carbono, e inclui metóxi, etóxi, propóxi, n-butóxi, iso-butóxi, pentóxi, isopentóxi, e neopentóxi.
[018] Halogênio ou halo se refere a flúor, bromo, cloro, e iodo.
[019] Haloalquila como empregado aqui se refere a uma alquila (como acima mencionado) substituída com um ou mais átomos de halo. Tais grupos incluem trifluorometila, metilcloreto, diclorometila, pen- tilcloreto, cloreto de butila, e cloreto de isopropila.
[020] Haloalcóxi se refere a um grupo alcóxi, como descrito aqui, o qual é substituído com de um a seis grupos halo. Exemplos de grupos fluoroalcóxi incluem fluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, pentafluoroetóxi, e trifluoroetóxi.
[021] C1-C5 alcanóis se refere a metanol, etanol, propanol, ou metoxietanol.
[023] PivCl se refere a cloreto de pivaloíla.
[024] Controle de dor se refere a suprimir, inibir, melhorar, reduzir ou eliminar a dor, sua severidade, e/ou duração. Como tal, a invenção é aplicável ao alívio da dor existente bem como a supressão ou inibição dad or que de outra forma resulta de um evento causando dor iminente. A dor sendo aliviada pode ser crônica ou aguda.
[025] Mamíferos incluem igualmente mamíferos humanos ou não humanos. Os mamíferos não humanos incluem animais domésti- cos, tais como animais de criação e animais de companhia. Os animais de criação incluem gado vacuum, camellids, porcos, carneiro, cabras e cavalos. Os animais de companhia incluem cachorros, coelhos, gatos e outros animais de estimação possuídos e mantidos em associação junto com humanos como parte da ligação humano- animal.
[026] A quantidade eficaz se refere à quantidade de um composto de Fórmula I, ou um sal deste, suficiente para controlar ou aliviar a dor em um mamífero em necessidade deste, e como tal dependerá de vários fatores. As variações para um composto de Fórmula I, ou um sal deste, nos métodos incluem de 0,01 a 1000 mg/kg e mais desejavelmente, de 0,1 a 100 mg/kg do peso corporal do animal. A frequência da administração também será dependente de vários fatores, e pode ser uma dose única administrada uma vez por dia ou uma vez por semana durante uma duração determinada pelo veterinário ou doutor atendente. A dose pode ser também dividida em duas ou mais doses menores fornecidas em um prazo para resultar no controle ou alívio da dor.
[027] Farmaceuticamente aceitável como empregado neste pedido, por exemplo, com referência aos sais e components de formulação tais como veículos, inclui "veterinariamente aceitável", e desse modo inclui igualmente aplicações humanas e animais independentemente.
[028] Sais farmaceuticamente aceitáveis, e a metodologia comum para prepará-los, são conhecidos na técnica. Ver por exemplo, P. Stahl, e outro(s), HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS: PROPERTIES, SELECTION AND USE, (VCHA/Wiley-VCH, 2002); S.M. Berge, e outro(s), "Pharmaceutical Salts,"Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 66, N° 1, Janeiro de 1977. Um sal preferido é o sal de cloridrato.
[029] Os compostos de Fórmula I e seus sais podem ser formulados como composições farmacêuticas para administração sistêmica. Tais composições farmacêuticas e os processos para preparer as mesmas, são conhecidos na técnica para ambos mamíferos humanos e não humanos. Ver, por exemplo, REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY, (A. Gennaro, e outro(s), eds., 19aed., Mack Publishing Co., 1995). Os ingredientes ativos adicionais podem ser incluídos na formulação contendo um composto de Fórmula I ou um sal deste.
[030] Veículo é como empregado aqui para descrever qualquer ingrediente diferente do(s) componente(s) ativo(s) em uma formulação. A escolha do veículo dependerá de uma grande extensão de fatores tais como o método particular de administração, o efeito do veículo sobre a solubilidade e estabilidade, e da natureza da forma de dosagem.
[031] Os compostos da invenção podem ser preparados pelos procedimentos descritos a seguir, bem como os procedimentos descritos em Selnick, H. C.; Bourgeois, M. L.; Butcher, J. W.; Radzilowski, E. M. Tetrahedron Lett, 1993, 34, 2043; Alvarado, C; Guzmán, A.; Díaz, E.; Patino. R. J. Mex. Chem. Soc. 2005, 49, 324; Evans, G. R.; Palo-ma,Fernández, D.; Henshilwood, J. A., Lloyd, S.; Nicklin, C. Org. Process Res. Dev. 2002, 6, 729; e Mohacsi, E.; O'Brien, J. P.; Blount, J. F. J.Heterocycl.Chem. 1990, 27, 1623.
[032] A invenção fornece uma formulação farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis. A formulação farmacêutica pode também compreender pelo menos um ingrediente ativo adicional. Uma formulação farmacêutica pode ser uma formulação farmacêutica humana ou uma formulação farmacêuti-caveterinária.
[033] A invenção fornece um método para controlar a dor em um mamífero em necessidade deste compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceu- ticamente aceitável deste, ao referido mamífero. O método pode também fornecer administrando pelo menos um outro ingrediente ativo ao referido mamífero. O mamífero pode ser um mamífero humano ou não humano, e também pode ser um animal de companhia, tal como um cachorro ou gato.
[034] Para os compostos da Fórmula Ia, abaixo, os Esquemas AC e as Preparações e/ou Exemplos 1-76 ilustram os métodos de prepará-los.
[035] Agitar uma mistura de biciclo[3.2.1]octan-3-ona (5,2 g, 41,9 mmol), (HCHO)n (1,51 g, 50,3 mmol), cloridrato de dimetilamina (3,42 g, 41,9 mmol) e 0,5 mL de HCl conc. em MeCN (50 mL) a 80°C durante 2 horas. Após a remoção do solvent sob vácuo, dissolver o resíduo em H2O (20 mL) e lavar com EtOAc (20 mL x 3). Basificar a solução aquosa com NaOH para pH = 10. Extrair a mistura aquosa resultante com EtOAc (60 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura (10 mL), secadas sobre Na2SO4, filtradas, e concentradas sob vácuo para remover 2-dimetilaminometil- bici- clo[3.2.1]octan-3-ona cru como óleo marrom (5,9 g, rendimento: 78,7%). MS (m/z): 182 (M+1). Exemplo 2 Síntese de 2-dimetilaminometil-3-(3-metóxi-fenil)-biciclo[3.2.1]octan-3-ol.
[036] Adicionar gota a gota uma solução de t-BuLi (19,2 mL, 25,0 mmol) em hexano por meio de uma seringa a uma solução de 1- bromo-3-metóxi-benzeno (3,74 g, 20,0 mmol) em THF (60 mL) a -78°C sob N2. Após ser agitada a -78°C durante 1 hora, adicionar gota a gota uma solução de 2-dimetilaminometil-biciclo[3.2.1]octan-3-ona (1,81 g, 10,0 mmol) em THF (10 mL) à mistura reacional e agitar a mistura resultante a -78°C durante 1 hora adicional. Saciar a reação com solução NH4Cl aquosa saturada (20 mL). Extrair a mistura aquosa com EtOAc (50 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura (15 mL), secadas sobre Na2SO4, filtradas, e concentradas sob vácuo. Purificar o resíduo por cromatografia em sílica gel (CH2Cl2:MeOH = 30:1) para fornecer 2-dimetilaminometil-3-(3-metóxi- fenil)-biciclo[3.2.1]octan-3-ol como sólido branco (1,49 g, rendimento: 51%). MS (m/z): 290 (M+1).
[037] Os seguintes compostos podem ser preparados essencial- mente pelo método do Exemplo 2.
Exemplo 14 Síntese de cloridrato de 2-dimetilaminometil-3-(3-metóxi-fenil)- biciclo[3.2.1] octan-3-ol.
[038] Adicionar H2O (100 mg, 5,56 mmol) e TMSCl (361 mg, 3,34 mmol) a uma solução de 2-dimetilaminometil-3-(3-metóxi-fenil)- biciclo[3.2.1] octan-3-ol (877 mg, 3,03 mmol) em 2-butanona (60 mL). Agitar a mistura em temperatura ambiente durante 12 horas. Concentrar a mistura sob vácuo para remover o cloridrato de 2- dimetilaminometil-3-(3-metóxi- fenil)-biciclo[3.2.1]octan-3-ol como sólido branco (986 mg, Rendimento: 100%). 1H RMN (400 MHz, D2O) δ 7,23-7,27 (t, J = 16,4, 1H), 7,00-7,02 (d, J = 8,0, 1H), 6,95-6,96 (t, J = 4,0, 1H), 6,78-6,80 (d, J = 10,4, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,05-3,19 (m, 1H), 2,52-2,58 (m, 4H), 2,14-2,26 (m, 4H), 2,09-2,14 (m, 2H), 2,05-2,06 (d, J = 2,4, 1H), 1,89-1,92 (m, 1H), 1,78-1,80 (m, 1H), 1,51-1,68 (m, 4H), 1,40-1,52 (m, 1H).
[040] Adicionar TBSCl (3,37 g, 22,37 mmol) e imidazol (1,9 g, 27,96 mmol) a uma solução de 3-bromo-4-fluoro-fenol (3,56 g 18,64 mmol) em CH2Cl2 (60 ml). Agitar a solução em temperatura ambiente durante 3 horas. Saciar a reação com água (30 mL). Extrair a camada aquosa com CH2Cl2 (30 mL x 3). As camadas orgânicas combinadassão lavadas com salmoura, secadas sobre Na2SO4, concentradas sob vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia em sílica gel (éter de petróleo) para remover (3-bromo-4-fluoro-fenóxi)-terc- butil- dimetil-silano como óleo incolor (5,81 g, 99%), MS (m/z): 303 (M-1).
[041] Os seguintes compostos podem ser preparados essencialmente pelo método de Preparação 26.
Exemplo 39 Síntesede2-dimetilaminometil-3-(2-fluoro-5-hidróxi-fenil)- biciclo[3.2.1]octan -3-ol
[042] Resfriar uma solução de (3-bromo-4-fluoro- fenóxi)-terc- butil-dimetil-silano (5,81 g, 19,03 mmol) em THF (100 mL) a -78°C sob N2. Em seguida adicionar gota a gota uma solução de t-BuLi (14,6 mL, 19,03 mmol) em hexano por meio de uma seringa à solução reacional. Após ser agitada a -78°C durante 1 hora, adicionar gota a gota uma solução de 2-dimetilaminometil-biciclo[3.2.1]octan-3-ona (2,87 g, 15,86 mmol) em THF (1,5 mL) à mistura reacional e agitar a mistura a -78°C durante 1 hora adicional. Saciar a reação com 60 mL de HCl diluído (2N), e agitar em temperatura ambiente durante 2 horas. Basificar a mistura resultante com K2CO3 para pH = 9, e extrair com EtOAc (100 mL X 3). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas sobre Na2SO4, filtradas, e concentradas sob vácuo. Purificar o resíduo por cromatografia em sílica gel (CH2Cl2 para CH2Cl2:MeOH = 10:1) para fornecer 2-dimetilaminometil-3-(2-fluoro-5- hidróxi-fenil)-biciclo[3.2.1]octan-3-ol como sólido branco (2,38 g, rendimento: 51,2%). MS (m/z): 294 (M+1).
[043] Os seguintes compostos podem ser preparados essencialmente pelo método do Exemplo 39.
Exemplo 52 Síntesede2-dimetilaminometil-3-(2-fluoro-5-hidróxi-fenil)- biciclo[3.2.1]octan -3-ol
[044] Adicionar H2O (175,1 mg, 9,73 mmol) e TMSCl (1,057 g, 9,73 mmol) a uma solução de 2-dimetilaminometil-3-(2-fluoro-5-hidróxi- fenil)-biciclo[3.2.1]octan-3-ol (2,38 g, 8,11 mmol) em 2-butanona (60 mL). Agitar a mistura reacional em temperatura ambiente durante 3 horas. Após a remoção do solvente por evaporação, lavar o resíduo com EtOAc para remover o cloridrato de 2-dimetilaminometil-3-(2- fluoro-5-hidróxi-fenil)-biciclo[3.2.1] octan-3-ol como sólido branco (2,23 g, rendimento: 83,5%). 1H RMN (400 MHz, D2O) δ 6,89-6,93 (m, 2H), 6,66-6,70 (m, 1H), 3,10-3,14 (m, 1H), 2,59-2,65 (m, 4H), 2,42-2,44 (d, J = 8,0,1H), 2,36-2,41 (d, J = 20,0, 3H), 2,30-2,33 (d, J = 12,0, 2H), 2,18 (s, 1H), 1,89-1,95 (m, 1H), 1,74-1,78 (m, 1H), 1,51-1,67 (m, 4H), 1,47-1,50 (m, 1H).
[045] Os seguintes compostos podem ser preparados essencial- mente pelo método do Exemplo 52.
Exemplo 65 Síntese de 3-(2-dimetilaminometil-3-hidróxi-biciclo [3.2.1]oct-3-il)-4- fluoro-fenil éster de ácido 2,2-dimetil-propiônico
[046] Agitar uma mistura de 2-dimetilaminometil-3-(2-fluoro-5- hidróxi-fenil)-biciclo [3.2. 1]octan-3-ol (587 mg, 2,0 mmol), cloreto de 2,2-dimetil-propionila (361,5 mg, 3,0 mmol) e trietil amina (606 mg, 6,0 mmol) em CH2Cl2 (60 mL) em temperatura ambiente durante 12 horas. Concentrar a mistura sob vácuo, e purificar o resíduo por TLC prepara-tiva para remover 3-(2-dimetilaminometil-3- hidróxi-biciclo[3.2.1]oct-3- il)-4-fluoro-fenil éster de ácido 2,2-dimetil-propiônico (368 mg, rendimento: 48,8%). MS (m/z): 378 (M+1). 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,29-7,32 (d, J1 = 6,8, J2 = 2,8, 1H), 7,14-7,19 (d, J1 = 11,6, J2 = 8,8, 1H), 7,01-7,05 (m, 1H), 3,19-3,25 (m, 1H), 2 ,64-2,67 (d , J = 13,6, 1H), 2,51 (s, 6H), 2,46-2,48 (m, 2H), 2,36-2,40 (m, 2H), 2,25-2,30 (m, 1H) , 1,99-2,06 (m, 1H), 1,78-1,85 (m, 4H), 1,61-1,65 (m, 1H), 1,36 (s, 9H).
[047] Os seguintes compostos podem ser preparados essencial- mente pelo método do Exemplo 65.
Exemplo 71 Síntese de cloridrato de 3-(2-dimetilaminometil-3-hidróxi-biciclo [3.2.1]oct-3-il)-4-fluoro-fenil éster de ácido 2,2-dimetil-propiônico
[048] Adicionar H2O (9 mg, 0,5mmol) e TMSCl (43 mg, 0,397 mmol) a uma solução de 3-(2-dimetilaminometil-3-hidróxi-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-4- fluoro-fenil éster de ácido 2,2-dimetil-propiônico (150 mg, 0,397 mmol) em 2-butanona (50 mL). Agitar a mistura reacional a 0°Cdurante 2 horas. Evaporar a mistura sob vácuo para remover o cloridrato de 3-(2- dimetilaminometil- 3-hidróxi-biciclo [3.2.1]oct-3-il)-4-fluoro- fenil éster de ácido 2,2-dimetil- propiônico como sólido branco (164 mg, rendimento: 100%). 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,30-7,32 (d, J1 = 6,8, J2 = 2,8, 1H), 7,15-7,20 (d, J1 = 11,6, J2 = 8,8, 1H) , 7,03-7,06 (m, 1H), 3,28-3,31 (m, 1H), 2,77-2,81 (m, 4H), 2,37-2,52 (m, 7H), 2,27 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 1,79-1,86 (m, 4H), 1,63-1,65 (m, 1H), 1,38 (s, 9H).
[050] Para os compostos da Fórmula Ib, abaixo, os Esquemas D e E e os Exemplos 77- 113 ilustram os métodos de prepará-los. Exemplo 77 Síntese de 3-(4-dimetilaminometil-biciclo[3.2.1 ]oct-2-en-3-il)-fenol
[051] Adicionar TsOH (5,0 g, 29,1 mmol) a uma solução de 2- dimetilaminometil-3-(3- hidróxi-fenil)-biciclo[3.2.1]octan-3-ol (4,8 g, 17,5 mmol) em tolueno (150 mL). Aquecer a mistura reacional ao refluxo durante 2 horas e em seguida saciar a reação pela adição de K2CO3 aquoso saturado (20 mL). Extrair a camada aquosa com EtOAc (60 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas sobre Na2SO4 e evaporadas sob vácuo. Purificar o resíduo por HPLC preparativa para produzir 3-(4-dimetil aminometil- biciclo[3.2.1]oct-2-en-3-il)-fenol como sólido branco (2,27 g, 50,2 %). MS (m/z): 258 (M+1).
[052] Os seguintes compostos podem ser preparados essencial- mente pelo método do Exemplo 77.
Exemplo 91 Síntese de Cloridrato de 3-(4-dimetilaminometil-biciclo[3.2.1]oct-2-en- 3-il)-fenol
[053] Adicionar H2O (392 mg, 21,8 mmol) e TMSCl (1,4 g, 12,9 mmol) a uma solução de 3-(4-dimetilaminometil-biciclo[3.2.1]oct-2-en- 3-il)-fenol (2,8 g, 10,9 mmol) em 2-butanona (200 mL). Agitar a mistura reacional em temperatura ambiente durante 12 horas. Coletar o preci- pitado por filtro, e lavar com EtOAc (30 mL x 2), seco sob vácuo para remover o cloridrato de 3-(4-dimetilaminometil-biciclo[3.2.1]oct-2-en-3- il)-fenol como sólido branco (2,41 g, rendimento: 75,5%). 1H RMN(400 MHz, D2O) δ 7,20-7,24 (t, J = 15,6, 1H), 6,76-6,81 (m, 2H), 6,72 (s, 1H), 6,15 (d, J = 6,4, 1H), 3,58-3,61 (d, J = 12,8, 1H), 3,08-3,14 (t, J = 26,0, 1H), 2,89-2,92 (m, 1H), 2,88 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 2,56 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 1,72-1,83 (m, 6H).
[054] Os seguintes compostos podem ser preparados essencial- mente pelo método do Exemplo 91.
Exemplo 105 Síntese de 3-(4-dimetilaminometil-biciclo[3.2.1]oct- 2-en-3-il)-fenil éster de ácido 2,2-dimetil-propiônico
[055] Agitar uma mistura de 3-(4-dimetilaminometil- biciclo[3.2.1]oct-2-en-3-il)-fenol (200 mg, 0,778 mmol), cloreto de 2,2- dimetil-propionila (111 mg, 0,927 mmol) e trietil amina (234 mg, 2,316 mmol) em CH2Cl2 (40mL) em temperatura ambiente durante 12 horas. Concentrar a mistura sob vácuo, e purificar o resíduo por TLC prepara-tiva para remover o 3-(4-dimetilaminometil-biciclo [3.2.1]oct-2-en-3-il)- fenil éster de ácido 2,2-dimetil-propiônico como sólido branco (232 mg, rendimento: 87,5%). MS (m/z): 342 (M+1). 1H RMN (400 MHz, Meta- nol-d4) δ 7,29-7,32 (t, J = 15,6Hz, 1H), 7,06-7,08 (d, J = 7,6, 1H), 6,886,90 (d, J1 = 8,0, J2 = 1,6, 1H), 6,84-6,85 (t, J = 3,6, 1H), 6,05-6,07 (d, J= 6,8, 1H), 3,22-3,32 (m, 1H), 2,52-2,60 (m, 1H), 2,62-2,63 (m, 1H), 2,37-2,41 (m, 1H), 2,17 (s, 6H), 2,07-2,14 (m, 1H), 1,71-1,85 (m, 6H), 1,37 (s, 9H).
[056] Os seguintes compostos podem ser preparados essencial- mente pelo método do Exemplo 105.
Exemplo 111 Síntese de cloridrato de 3-(4-dimetilaminometil-biciclo[3.2.1]oct- 2-en- 3-il)-fenil éster de ácido 2,2-dimetil-propiônico
[057] Adicionar H2O (18 mg, 1 mmol) e TMSCl (75 mg, 0,69 mmol) a uma solução de 3-(4-dimetilaminometil-biciclo[3.2.1]oct-2-en- 3-il)-fenil éster de ácido 2,2-dimetil-propiônico (197 mg, 0,58 mmol) em 2-butanona (70 mL). Agitar a mistura reacional em temperatura ambi- ente durante 2 horas. Evaporar a mistura sob vácuo para fornecer o cloridrato de 3-(4-dimetilaminometil -biciclo[3.2.1]oct-2-en-3-il)- fenil éster de ácido 2,2-dimetil-propiônico como sólido branco (219 mg, rendimento: 100%). 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,38-7,42 (t, J = 16,4, 1H), 7,13-7,15 (d, J1 = 7,2, J2 = 0,8, 1H), 6,96-6,98 (m, 2H), 6,216,23 (d, J = 6,8, 1H), 3,68-3,71 (d, J = 12,0, 1H), 3,16-3,23 (t, J = 25,6, 1H), 2,99-3,00 (m, 1H), 2,88-2,92 (d, J = 14,8, 6H), 2,65 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 1,95-1,98 (m, 1H), 1,82-1,86 (m, 5H), 1,37 (s, 9H).
[059] Para os compostos da Fórmula Ic, abaixo, os Esquemas F e G e as Preparações e/ou os Exemplos 114-140 ilustram os métodos de prepará-los.
[060] Adicionar Pd/C (80 mg) a uma solução de 3-(4-dimetilamino- metil-biciclo[3.2.1] oct-2-en-3-il)-fenol (250 mg, 0,97 mmol) em MeOH (40 mL). Em seguida agitar a mistura a 25°C durante 12 horas sob 3,16377 kg/cm2(45 PSI) de H2. Após a filtração, concentrar a solução sob vácuo para fornecer 3-(2-dimetilaminometil-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-fenol como só-lido branco (252 mg, rendimento: 100 %). MS (m/z): 260 (M+1).
[061] Os seguintes compostos podem ser preparados essencialmente pelo método do Exemplo 114.
Exemplo 122 Síntese de cloridrato de 3-(2-dimetilaminometil-biciclo[3.2.1]oct-3-il)- Fenol
[062] Adicionar H2O (70 mg, 3,89 mmol) e TMSCl (126 mg, 1,17 mmol) a uma solução de 3-(2-dimetilaminometil-biciclo[3.2.1]oct-3-il)- fenol (252 mg, 0,97 mmol) em 2-butanona (30 ml). Em seguida, agitar a mistura reacional em temperatura ambiente durante 12 horas. Evaporar a mistura sob vácuo para remover o cloridrato de 3-(2- dimetilaminometil-biciclo [3.2.1]oct-3-il)-fenol como sólido branco (286 mg, rendimento: 99,8%), 1H RMN (400 MHz, D2O) δ 7,04-7,07 (t, J = 10,4, 1H), 6,58-6,72 (m, 3H), 2,80-2,91 (m, 1H), 2,52-2,54 (m, 3H), 2,44-2,48 (m, 3H), 2,33-2,41 (m, 1H), 2,20-2,29 (m, 1H), 2,11 (s, 1H), 1,99 (s, 2H), 1,36-1,47 (m, 8H).
[063] Os seguintes compostos podem ser preparados essencial- mente pelo método do Exemplo 122.
Exemplo 130 Síntese de 3-(2-dimetilaminometil-biciclo[3.2.1]oct -3-il)-fenil éster de ácido 2,2-dimetil-propiônico
[064] Agitar uma mistura de 3-(2-dimetilaminometil- biciclo[3.2.1]oct-3-il)-fenol (200 mg, 0,772 mmol), cloreto de 2,2- dimetil-propionila (111,6 mg, 0,927 mmol) e trietil amina (234 mg, 2,316 mmol) em CH2Cl2 (40 mL) em temperatura ambiente durante 12 horas. Concentrar a mistura sob pressão reduzida, e purificar o resíduo por TLC preparativa para fornecer 3-(2-dimetilaminometil- biciclo[3.2.1] oct-3-il)-fenil éster de ácido 2,2-dimetil-propiônico como sólido branco (217 mg, rendimento: 81,9%). MS (m/z): 344 (M+1). 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,36-7,40 (t, J = 13,6, 1H), 7,19-7,21 (d, J = 7,2, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,92-6,94 (d, J = 8,0, 1H), 2,97-3,03 (t, J = 23,6, 1H), 2,49-2,68 (m, 6H), 2,40-2,44 (d, J = 13,2, 1H), 2,35 (s, 2H), 2,17-2,21 (m, 2H), 1,60-1,84 (m, 8H), 1,37 (s, 9H).
[065] Os seguintes compostos são preparados essencialmente pelo método do Exemplo 130. Exemplo 136 Síntese de cloridrato de 3-(2-dimetilaminometil-biciclo[3.2.1]oct-3-il)- fenil éster de ácido 2,2-dimetil-propiônico
[066] Adicionar H2O (9 mg, 0,5mmol) e TMSCl (39 mg, 0,357 mmol) a uma solução de 3-(2-dimetilaminometil-biciclo[3.2.1]oct-3-il)- fenil éster de ácido 2,2-dimetil-propiônico (102 mg, 0,297 mmol) em 2- butanona (50 mL). Em seguida, agitar mistura reacional em temperatura ambiente durante 4 horas. Evaporar a mistura sob vácuo para remover o cloridrato de 3-(2-dimetilaminometil-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-fenil éster de ácido 2,2-dimetil-propiônico como sólido branco (112 mg, rendimento: 100%),1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,38-7,42 (t, J = 15,6, 1H), 7,20-7,22 (d, J = 7,6, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,94-6,96 (m, 1H), 3,08-3,14 (m, 1H), 2,79 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 2,53-2,57 (m, 2H), 2,36 (s, 2H), 2,23 (m, 1H), 1,61-1,85 (m, 8H), 1,39 (s, 9H).
[068] Para os compostos da Fórmula Id, abaixo, os Esquemas H- J e as Preparações e/ou os Exemplos 147-164 ilustram os métodos de prepará-los.
[069] Adicionar iodeto de trimetilsulfoxônio (126,3 g, 0,572 mol) a uma suspensão de hidreto de sódio (22,9 g, 60% em dispersão de óleo, 0,572 mol) em DMSO seco (550 mL) em temperatura ambiente dentro de 10 minutos. Agitar a mistura durante 1 hora, e em seguida adicionar gota a gota uma solução de cicloex-2-enona (51,2 g, 0,52 mol) em DMSO seco (100 mL) à mistura reacional. Agitar a mistura reacional a 50°C durante 2 horas adicionais. Despejar a mistura reacional em água gelada, e extrair a mistura aquosa com CH2Cl2 (300 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre MgSO4, concentradas em vácuo. Purificar o resíduo por destilação (55~60°C, 5 mmHg) para fornecer biciclo[4.1.0] heptan-2- ona como óleo incolor (38,45 g, 66,6 %), MS (m/z): 109 (M-1).
[070] O seguinte composto pode ser preparado essencialmente pelo método de Preparação 141. Preparação 143 Síntese de (biciclo[4.1.0]hept-2-en-2-ilóxi)-trimetil-silano
[071] Adicionar gota a gota biciclo[4.1.0]heptan-2-ona (43,3 g, 0,393 mol) em THF seco (50 mL) a uma solução de LDA (237 mL, 0,472 mol) em THF (500 mL). Agitar a mistura reacional durante 30 minutos e em seguida adicionar gota a gota TMSCl (64,2 g, 0,59 mol) à mistura reacional. Agitar a solução resultante durante 1 hora adicional. Derramar a mistura em água gelada (92 mL) e extrair a mistura aquosa com EtOAc (100 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas sobre MgSO4, filtradas e con-centradas em vácuo vacuo para fornecer o (biciclo[4,1.0]hept-2-en-2- ilóxi)-trimetil-silano cru (68,0 g, 95,0%) como óleo amarelado, MS (m/z): 181 (M-1).
[072] O seguinte composto pode ser preparado essencialmente pelo método de Preparação 143. Preparação 145 Síntese de 3-dimetilaminometil-biciclo[4.1.0]heptan-2-ona
[073] Adicionar (biciclo[4.1.0]hept-2-en-2-ilóxi)-trimetil-silano (72,9 g, 0,40 mol) a uma suspensão resfriada de cloreto de N,N- dimetilmetilenoimínio (48,6 g, 0,52 mol) em CH2Cl2 (400 mL) a 0°C. Após ser agitada durante a noite em temperatura ambiente, diluir a mistura reacional com 2 N de HCl (200 mL). Após a remoção de camadas orgânicas, lavar a camada aquosa com EtOAc (50 mL x 3) e em seguida basificar com NaOH para PH = 10. Extrair a mistura resultante com EtOAc (100 mL x 4). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. Purificar o resíduo por destilação (80 ~ 85 0C, 5 mmHg) para fornecer 3-dimetilaminometil-biciclo [4.1.0]heptan-2-ona (16,0 g, 24,0 %) como óleo incolor, MS (m/z): 168 (M+1).
[074] O seguinte composto pode ser preparado essencialmente pelo método de Preparação 145. Exemplo 147 Síntese de 3-Dimetilaminometil-2-(3-hidróxi-fenil)-biciclo[4.1.0]heptan-2-ol
[075] Adicionar uma solução de t-BuLi (5,8 mL, 8,68 mmol) por meio de uma seringa a uma solução de 3-bromo-fenol (752 mg, 4,34 mmol) em THF (60 mL) a -78oC sob N2. Após ser agitada a -78°C durante 1 hora, adicionar uma solução de 3-dimetilaminometil- biciclo[4.1.0] heptan-2-ona (300 mg, 2,17mmol) em THF (2 mL) à mistura reacional e agitar a mistura reacional a -78°C durante 2 horas adicionais. Saciar a mistura reacional com solução saturada de NH4Cl (30 mL). Extrair a mistura resultante aquosa com EtOAc (60 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura (30 mL), secadas sobre Na2SO4, filtradas, e concentradas sob vácuo. Purificar o resíduo por HPLC preparativa para remover o 3-dimetilaminometil-2- (3-hidróxi-fenil)-biciclo[4.1.0]heptan-2-ol como sólido branco (73 mg, rendimento: 12,9%). MS (m/z): 262 (M+1).
[076] Os seguintes compostos podem ser preparados essencialmente pelo método do Exemplo 147.
Exemplo 153 Síntese de cloridrato de 3-dimetilaminometil-2-(3-hidróxi-fenil)- biciclo[4.1.0] heptan-2-ol
[077] Adicionar H2O (10 mg, 0,560 mmol) e TMSCl (33 mg, 0,308 mmol) a uma solução de 3-dimetilaminometil-2-(3-hidróxi-fenil)- biciclo[4.1.0] heptan-2-ol (73 mg, 0,280 mmol) em 2-butanona (10 mL). Em seguida, agitar a mistura em temperatura ambiente durante 2 horas. Evaporar a mistura sob vácuo para remover o cloridrato de 3- dimetilaminometil-2-(3-hidroxil-fenil)-biciclo[4.1.0]heptan-2-ol como só-lido branco (83 mg, rendimento: 100%). 1H RMN (400 MHz, Metanold4) δ 7,21-7,25 (t, J=16,0, 1H), 7,17-7,18 (t, J= 4,4, 1H), 7,11-7,13 (m, 1H), 6,76-6,79 (d, J= 10,0, 1H), 3,23-3,25 (m, 1H), 2,68-2,69 (m, 7H), 2,14-2,17 (m, 1H), 2,04-2,09 (m, 1H), 1,76-1,81 (m, 1H), 1,62-1,64 (m, 1H), 1,47-1,49 (m, 1H), 1,11-1,16 (m, 1H), 0,93-1,05 (m, 1H), 0,73-0,84 (m, 1H), 0,50-0,53 (m, 1H).
[078] Os seguintes compostos podem ser preparados essencialmente pelo método do Exemplo 153. Exemplo 157 Síntese de 3-dimetilaminometil-2-(3-fluoro-5-hidróxi-fenil)-biciclo[4.1.0] heptan-2-ol
[079] Adicionar uma solução de t-BuLi (19,4 mL, 25,2 mmol) por meio de uma seringa a uma solução de (3-bromo-5-fluoro-fenóxi)-terc- butil-dimetil-silano (6,99 g, 22,9 mmol) em THF (100 mL) a -78°C sob N2. Após ser agitada a -78°C durante 1 hora, adicionar gota a gota uma solu-ção de 3-dimetilaminometil-biciclo[4.1.0]heptan-2-ona (2,55 g, 15,3 mmol) à mistura reacional e agitar a mistura reacional a -78°C durante 2 horas adicionais. Saciar a reação com solução de NH4Cl saturada (30 mL). Ex-trair a mistura resultante aquosa com EtOAc (100 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura (30 mL), secadas so-bre Na2SO4, filtradas, e concentradas sob vácuo. Tratar o resíduo com TBAF (6,00 g, 22,9 mmol) em CH2Cl2 (80 mL) em temperatura ambiente durante 4 horas. Concentrar a mistura, e purificar o resíduo por HPLC preparativa para remover 3-dimetilaminometil-2-(3-fluoro-5-hidróxi-fenil)- biciclo[4.1.0]heptan-2-ol como sólido branco (592 mg, rendimento: 13,9%). MS (m/z): 280 (M+1).
[080] Os seguintes compostos podem ser preparados essencialmente pelo método do Exemplo 157. Exemplo 160 Síntese de cloridrato de 3-dimetilaminometil-2-(3-fluoro-5-hidróxi-fenil)- biciclo [4.1.0] heptan-2-ol
[081] Adicionar H2O (18 mg, 1,0 mmol) e TMSCl (92 mg, 0,857 mmol) a uma solução de 3-dimetilaminometil-2-(3-fluoro-5-hidróxi- fenil)-biciclo [4.1.0]heptan-2-ol (218 mg, 0,781 mmol) em 2-butanona (70 mL). Em seguida, agitar a mistura reacional em temperatura ambiente durante 2 horas. Após a remoção do solvente por evaporação, lavar o resíduo com EtOAc (3 mL x 2) para remover o cloridrato de 3- dimetilaminometil-2-(3-fluoro-5-hidróxi-fenil)- biciclo[4.1.0]heptan-2-ol como sólido branco (72 mg, rendimento: 67,8%). 1H RMN (400 MHz, D2O) δ 6,93 (s, 1H), 6,87-6,89 (d, J = 9,6, 1H), 6,42-6,58 (m, 1H), 3,323,33 (t, J = 3,2, 1H), 2,98-3,04 (m, 1H), 2,77 (m, 6H), 2,22-2,23 (m, 1H), 2,06 (m, 1H), 1,81-1,85 (m, 2H), 1,61-1,71 (m, 1H), 1,17-1,21 (m, 1H), 1,08-1,10 (m, 1H), 0,83-0,86 (m, 1H), 0,56-0,60 (m, 1H).
[082] Os seguintes compostos podem ser preparados essencialmente pelo método do Exemplo 160.
Exemplo 163 Síntese de 3-(3-dimetilaminometil-2-hidróxi-biciclo [4.1.0]hept-2-il)-5- fluoro-fenil éster de ácido 2,2-dimetil-propiônico
[083] Agitar uma mistura de 3-dimetilaminometil-2-(3-fluoro-5- hidróxi-fenil)-biciclo [4. 1,0]heptan-2-ol (295 mg, 1,06 mmol), cloreto de 2,2-dimetil-propionila (153 mg, 1,27 mmol) e trietil-amina (321 mg, 3,18 mmol) em CH2Cl2 (40 mL) em temperatura ambiente durante 5 horas. Saciar a mistura com 10 mL de H2O. Separar a camada aquosa, e concentrar a camada orgânica sob pressão reduzida. Purificar o resíduo por TLC preparativa para remover 3-(3-dimetilaminometil-2- hidró- xi-biciclo [4.1.0]hept-2-il)-5-fluoro-fenil éster de ácido 2,2-dimetil- propiônico como sólido branco (228 mg, rendimento: 59,2%). MS (m/z): 364 (M+1). 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,25-7,28 (d, J1 = 10,4, J2 = 1,6, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,76-6,78 (d, J1 = 9,2, J2 = 2,4, 1H), 2,37-2,46 (m, 1H), 2,15-2,19 (m, 7H), 1,99-2,03 (d, J = 13,2, 1H), 1,82 (m, 2H), 1,53-1,68 (m, 2H), 1,37 (s, 9H), 1,17 (m, 1H), 1,01-1,06 (m, 1H), 0,75-0,81 (m, 1H), 0,48-0,50 (m, 1H).
[085] Para os compostos da Fórmula Ie, abaixo, o Esquema K e as Preparações e/ou os Exemplos 165-176 ilustram os métodos de prepará-los. Preparação 165 (1R,2R,5S)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]heptan-3-ona
[086] Reagente Jones: Adicionar uma mistura de 9 ml de H2SO4 e 40 ml de H2O a uma solução de Cr2O3 (15,0 g, 0,15 mol) em H2O (20 mL) a 0°C.
[087] Adicionar gota a gota o reagente Jones acima a uma solução de (1R,2R,3R,5S)-2,6,6- trimetilbiciclo[3.1.1]heptan-3-ol (23,1 g, 0,15 mol) em acetona (100 mL) durante um período de 2 horas a 0°C. Agitar a mistura resultante durante 1 hora adicional. Diluir a mistura com 100 mL de água e em seguida extrair a mistura aquosa com éter (50 mL X3). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura (20 mL), se-cadas sobre Na2SO4, filtradas, e concentradas sob vácuo para remover o (1R,2R,5S)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]heptan-3-ona cru como óleo amarelo claro (21,3 g, rendimento: 93,4%), MS (m/z): 151 (M-1).
[088] O seguinte composto pode ser preparado essencialmente pelo método de Preparação 165. Preparação 167 (1 R,2R,4S,5S)-2,6,6-trimetil-4- ((metil(fenetil)amino)metil)biciclo[3.1. 1 ]heptan-3-ona
[089] Agitar uma mistura de (1R,2R,5S)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1] heptan-3-ona (7,6 g, 50,0 mmol), (HCHO)n (1,8 g, 60,0 mmol), N-metil- 2-feniletanamina (6,75 g, 50,0 mmol) e 5,0 mL de HCl concentrado em MeCN (50 mL) a 70°C durante 3 horas. Após remoção do solvente sob vácuo, dissolver o resíduo em H2O (30 mL) e lavar com EtOAc (20 mL X 2). Basificar a solução aquosa com K2CO3 para pH = 9 e extrair a mistura resultante com EtOAc (30 mL*3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secadas sobre Na2SO4, filtradas, e concentradas sob vácuo para remover o produto cru como óleo marrom, o qual foi também purificado por cromatogra- fia em sílica gel para remover (1R,2R,4S,5S)-2,6,6-trimetil-4- ((metil(fenetil)amino)metil)biciclo[3.1.1]heptan-3-ona como óleo amarelo claro (9,24 g, rendimento: 61,8%), MS (m/z): 300 (M+1).
[090] O seguinte composto pode ser preparado essencialmente pelo método de Preparação 167. Exemplo 169 (1R,2R,3S,4S,5S)-3-(3-hidroxifenil)-2,6,6-trimetil-4- ((metil(fenetil)amino)metil) biciclo[3.1. 1 ]heptan-3-ol
[091] Adicionar uma solução de t-BuLi (20 mL, 26,0 mmol) por meio de uma seringa a uma solução de 3-bromo-fenol (2,06 g, 12 mmol) em THF (20 mL) a -78oC sob N2. Após ser agitada a -78°C durante 1 hora, adicionar uma solução de (1R,2R,4S,5S)-2,6,6-trimetil-4- ((metil(fenetil)amino)metil) biciclo[3.1.1]heptan-3-ona (2,99 g, 10 mmol) em THF (2 mL) à mistura reacional e agitar a mistura reacional a -78°C durante 2 horas adicionais. Saciar a reação com solução de NH4Cl sa-turada (30 mL). Extrair a mistura aquosa com EtOAc (60 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura (30 mL), secadas sobre Na2SO4, filtradas, e concentradas sob vácuo. Purificar o resíduo por HPLC preparativa para remover (1R,2R,3S,4S, 5S)-3-(3- hidroxifenil)-2,6,6-trimetil-4-((metil(fenetil)amino)metil)biciclo[3.1.1] heptan-3-ol como um óleo amarelo claro (0,27 g, rendimento: 6,9%), MS (m/z): 394 (M+1).
[092] O seguinte composto pode ser preparado essencialmente pelo método do Exemplo 169. Exemplo 173 Cloridrato de (1 R,2R,3S,4S,5S)-3-(3-hidroxifenil)-2,6,6-trimetil-4- ((metil(fenetil)amino)metil)biciclo[3.1. 1 ]heptan-3-ol
[093] Adicionar H2O (4 mg, 0,25 mmol) e TMSCl (27 mg, 0,25 mmol) a uma solução de (1R,2R,3S,4S,5S)-3-(3-hidroxifenil)-2,6,6- trimetil-4-((metil (fenetil)amino)metil)biciclo[3.1.1]heptan-3-ol (100 mg, 0,25 mmol) em 2-butanona (5 mL). Agitar a mistura reacional em temperatura ambiente durante 3 horas. Após a remoção do solvente por evaporação, lavar o resíduo com EtOAc (1 mL X 2) e secar sob vácuo para remover o cloridrato de (1R,2R, 3S,4S,5S)-3-(3-hidroxifenil)-2,6,6- trimetil-4-((metil(fenetil)amino)metil)biciclo [3.1.1]heptan-3-ol (93 mg, rendimento: 85,3%) como sólido branco. 1H RMN (400 MHz, D2O) δ 7,21-7,32 (m, 7H), 7,97-7,99 (d, J = 7,2, 1H), 6,71-6,78 (dd, J1 = 8,0, J2 = 22,0, 1H), 2,86-3,33 (m, 5H), 2,43-2,68 (m, 7H), 2,11-2,20 (m, 2H), 1,73-1,75 (m, 1H), 1,23-1,25 (d, J = 5,6, 3H), 1,04-1,05 (d, J = 4,4, 3H), 0,69-0,71 (d, J = 5,6, 3H). [α]20,D = -8,6 (c= 1,4 mg/mL, MeOH).
[095] Para os compostos da Fórmula If, abaixo, o Esquema L e as Preparações e/ou os Exemplos 177-180 ilustram os métodos de prepará-los.
[096] Adicionar gota a gota hexa-hidro-1H-inden-4(2H)-ona (1,6 g, 11,6 mmol) em THF seco (5 mL) a uma solução de LDA (23,2 mL, 23,2 mmol) em THF (30 mL). Agitar a mistura reacional durante 30 minutos e em seguida adicionar gota a gota TMSCl (3,5 g, 32,0 mmol) à mistura reacional. Agitar a solução resultante durante 1 hora adicional. Derramar a mistura em água gelada (50 mL) e extrair a mistura aquosa com EtOAc (50 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas sobre MgSO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer o (2,3,3a,6,7,7a-hexa-hidro-1H-inden-4- ilóxi) trimetilsilano cru (2,45 g, 100 %) como óleo amarelado, MS (m/z): 209 (M-1). Preparação 178 5-((dimetilamino)metil)hexa-hidro-1H-inden-4(2H)-ona
[097] Adicionar (2,3,3a,6,7,7a-hexa-hidro-1H-inden-4-ilóxi) tri- metilsilano (2,45 g, 11,6 mmol) a uma suspensão resfriada de iodeto de N,N-dimetilmetilenoimínio (2,78 g, 15,0 mmol) em CH2Cl2 (60 mL) a 0°C. Após ser agitada durante a noite em temperatura ambiente, diluir a mistura reacional com 2 N HCl (20 mL). Após a remoção das camadas orgânicas, lavar a camada aquosa com EtOAc (30 mL x 3) e em seguida basificar com NaOH para PH = 10. Extraira a mistura resultante com EtOAc (50 mL x 4). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer 5-((dimetilamino) metil)hexa- hidro-1H-inden- 4(2H)-ona (623 mg, 27,5 %) como óleo, MS (m/z): 196 (M+1). Exemplo 179 5-((dimetilamino)metil)-4-(3-hidroxifenil)octa-hidro-1H-inden-4-ol
[098] Adicionar uma solução de t-BuLi (2,1 mL, 3,07 mmol) por meio de uma seringa a uma solução de 3-bromo-fenol (569 mg, 3,076 mmol) em THF (50 mL) a -78oC sob N2. Após ser agitada a -78°C durante 1 hora, adicionar uma solução de 35-((dimetilamino)metil) hexa- hidro-1H-inden-4(2H)-ona (300 mg, 1,54 mmol) em THF (2 mL) à mistura reacional e agitar a mistura reacional a -78°C durante 2 horas adicionais. Saciar a mistura reacional com solução de NH4Cl saturada (30 mL). Extrair a mistura resultante aquosa com EtOAc (50 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura (30 mL), secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob vácuo. Purificar o resíduo por HPLC preparativa para remover 5-((dimetilamino)metil)-4- (3-hidroxifenil)octa-hidro-1H-inden-4-ol (92 mg, rendimento: 19,7%). MS (m/z): 290 (M+1). Exemplo 180 Cloridrato de 5-((dimetilamino)metil)-4-(3-hidroxifenil)octahidro-1 H- inden-4-ol
[099] Adicionar H2O (10 mg, 0,54 mmol) e TMSCl (35 mg, 0,33 mmol) a uma solução de 5-((dimetilamino)metil)-4-(3-hidroxifenil)octa- hidro-1H-inden-4-ol (78 mg, 0,27 mmol) em 2-butanona (10 mL). Em seguida, agitar a mistura em temperatura ambiente durante 12 horas. Evaporar a mistura sob vácuo para remover o cloridrato de 5- ((dimetilamino)metil)-4-(3-hidroxifenil) octa-hidro-1H-inden-4-ol como uma mistura de 4 diastereoisômeros (91 mg, rendimento: 100%). Exemplo 181 (+)-(1 S,2R,3R,5R)-2-((dimetilamino)metil)-3-(3-hidroxifenil)biciclo[3.2.1 ] octan-3-ol e (-)-(1R,2S,3S,5S)-2-((dimetilamino)metil)-3-(3-hidroxifenil) biciclo[3.2.1]octan-3-ol.
[0100] Separar 0,5 g de 2-((dimetilamino)metil)-3-(3- hidroxifenil)biciclo [3.2.1] octan-3-ol (1,82 mmol) por SFC para fornecer (+)-(1S,2R,3R,5R)-2-((dimetilamino) metil)-3-(3- hidroxifenil)biciclo[3.2.1]octan-3-ol (8 mg, rendimento: 3,2%; MS (m/z): 276 (M+1)) e (-)-(1R,2S,3S,5S)-2-((dimetilamino) metil)-3-(3- hidroxifenil) biciclo[3.2.1]octan-3-ol (135 mg, rendimento: 54,0%; MS (m/z): 276 (M+1)) como sólidos brancos. A configuração relativa dos dois enantioisômeros é confirmada por 2D RMN e a configuração absoluta dos dois enantioisômeros é determinada por análise de raios X. Os (+)-Enantioisômeros abaixo exibem melhor atividade biológica do que (-)-enantioisômero em bioensaio(s). Exemplo 182 Cloridrato de 2-fenilpropanoato de (S)-3-((1S,2R,3R,5R)-2- ((dimetilamino) metil)-3-hidroxibiciclo[3.2.1 ]octan-3-il)fenila CI1
[0101] Agitar uma solução de ácido (S)-2-fenilpropanoico (300 mg, 2,0 mmol) em 5 mL de cloreto de oxalila durante 3 horas em temperatura ambiente. Após a remoção do solvente sob vácuo, cloreto de (S)-2-fenilpropanoila é obtido como óleo amarelo claro. Dissolver o óleo em 10 mL de CH2Cl2. Adicionar (1S,2R,3R,5R)-2- ((dimetilamino)metil)-3-(3-hidroxifenil) biciclo[3.2.1] octan-3-ol (400 mg, 1,45 mmol) e Et3N (293 mg, 2,9 mmol) à solução. Agitar a mistura resultante em temperatura ambiente durante 3 horas adicionais. Após a adição de 20 mL de água, basificar a mistura com K2CO3 para pH = 10, e extrair a mistura aquosa com EtOAc (20 mL X 3). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura (20 mL), secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob vácuo. Purificar o resíduo por cromatografia em sílica gel (CH2Cl2:MeOH = 30:1) para fornecer 2-fenilpropanoato de (S)-3- ((1S,2R,3R,5R)-2-((dimetilamino)metil)-3-hidroxibiciclo[3.2.1]octan - 3-il) fenila (500 mg, 84,7%; MS (m/z): 408 (M+1)) como óleo amarelo. Agitar o 2-fenilpropanoato de (S)-3-((1S,2R,3R,5R)-2-((dimetil- amino)metil)-3-hidroxibiciclo[3.2.1]octan-3-il)fenila (250 mg, 0,61 mmol) com H2O (11 mg, 0,61 mmol) e TMSCl (66 mg, 0,61 mmol) em 2-butanona (5 mL) durante 3 horas. Coletar o precipitado por filtração para fornecer o cloridrato de 2-fenilpropanoato de (S)-3- ((1S,2R,3R,5R)-2-((dimetilamino)metil)-3- hidroxibiciclo[3.2.1]octan- 3-il)fenila (215 mg, rendimento: 79,3%) como sólido branco. A configuração absoluta de sua forma de sal de cloridrato foi confirmada por análise de raios X. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 9,81 (br, 1H), 7,31-7,41 (m, 7H), 7,14 (s, 1H), 6,87-6,90 (m, 1H), 5,01 (s, 1H), 4,08-4,10 (m, 1H), 3,02-3,08 (m, 1H), 2,42-2,58 (m, 4H), 2,12-2,26 (m, 6H), 1,90-1,99 (m, 2H), 1,75-1,80 (m, 2H), 1,51-1,59 (m, 6H).
[0102] O seguinte composto pode ser preparado essencialmente pelo método do Exemplo 182. Exemplo 184 3-(4-dimetilaminometil-biciclo[3.2.1 ]oct-2-en-3-il)-fenol e 3-((1 S,5R)-2-((dimetilamino)metil)biciclo[3.2.1 ]oct-2-en-3-il)fenol
[0103] Adicionar TsOH (5,0 g, 29,1 mmol) a uma solução de 2- dimetilaminometil-3-(3-hidróxi-fenil)-biciclo[3.2.1]octan-3-ol (4,8 g, 17,5 mmol) em tolueno (150 mL). Aquecer a mistura reacional ao refluxo durante 2 horas e em seguida saciar a reação pela adição de K2CO3 aquoso saturado (20 mL). Extrair a camada aquosa com EtO- Ac (60 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas sobre Na2SO4 e evaporadas sob vácuo. Purificar o resíduo por HPLC preparativa para produzir 3-(4- dimetilaminometil-biciclo[3.2.1]oct-2-en-3-il)-fenol (2,27 g, 50,2 %; MS (m/z): 258 (M+1)) e 3-(2-((dimetilamino)metil)biciclo[3.2.1]oct-2- en-3-il) fenol (517 mg, 11,5 %; MS (m/z): 258 (M+1)) como sólido branco. Dois isômeros exibem atividade biológica comparável em bioensaio.
[0104] Para os compostos da Fórmula Ig, abaixo, o Esquema M e as Preparações e/ou os Exemplos 185-187 ilustram os métodos de prepará-los.
[0105] Agitar uma mistura de espiro[2.5]octan-6-ona (252 mg, 2,03 mmol), (HCHO)n (61 mg, 2,03 mmol), cloridrato de dimetilamina (166 mg, 2,03 mmol) e 0,3 mL de HCl concentrado em MeCN (30 mL) a 60°C durante 6 horas. Saciar a reação com solução de NH4Cl aquosa saturada (15 mL). Basificar a solução aquosa com K2CO3 para pH = 9. Extrair a mistura aquosa com EtOAc (30 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura (15 mL), secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob vácuo. Purificar o resíduo por cromatografia em sílica gel (CH2Cl2:MeOH = 30:1) para fornecer 5- Dimetilaminometil-espiro[2.5]octan-6-ona como óleo marrom (142 mg, rendimento: 38,4%). MS (m/z): 182 (M+1). Exemplo 186 5-dimetilaminometil-6-(2-fluoro-5-hidróxi-fenil)-espiro[2.5]octan -6-ol
[0106] Resfriar uma solução de (3-bromo-4-fluoro- fenóxi)-terc- butil-dimetil-silano (472 mg, 1,547 mmol) em THF (40 mL) a -78°C sob N2. Em seguida, adicionar gota a gota uma solução de n-BuLi (0,63 mL, 1,547 mmol) em hexano por meio de uma seringa à solução de reação. Após ser agitada a -78°C durante 2 horas, adicionar gota a gota uma solução de 5-Dimetilaminometil-espiro[2.5]octan-6-ona (70 mg, 0,387 mmol) em THF (1 mL) à mistura reacional e agitar a mistura a -78°C durante 2 horas adicionais. Saciar a reação com 20 mL de HCl diluído (2N), e agitar em temperatura ambiente durante 2 horas. Basifi- car a mistura resultante com K2CO3 para pH = 9, e extrair com EtOAc (30 mL X 2). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob vácuo. Purificar o resíduo por cromatografia em sílica gel (CH2Cl2 para CH2Cl2:MeOH = 10:1) para fornecer 5-dimetilaminometil -6-(2-fluoro-5- hidróxi-fenil)-espiro[2.5]octan-6-ol como sólido branco (41mg, rendimento: 36,3%). MS (m/z): 294 (M+1). Exemplo 187 Cloridrato de 5-dimetilaminometil-6-(2-fluoro-5-hidróxi-fenil)- espiro[2.5]octan-6-ol
[0107] Adicionar H2O (9 mg, 0,500 mmol) e TMSCl (18 mg, 0,167 mmol) a uma solução de 5-dimetilaminometil-6-(2-fluoro-5-hidróxi- fenil)-espiro[2.5] octan-6-ol (41 mg, 0,139 mmol) em 2-butanona (30 mL). Agitar a mistura a 0°Cdurante 2 horas. Concentrar a mistura sob vácuo para remover o cloridrato de 5-dimetilaminometil-6-(2-fluoro -5- hidróxi-fenil)-espiro[2.5]octan-6-ol como sólido branco (46 mg, rendimento: 100%). 1H RMN (400 MHz, D2O) δ 7,13-7,15 (d, J1 = 6,8, J2 = 3,2, 1H), 6,93-6,98 (d, J1 = 12,0, J2 = 8,8, 1H), 6,69-6,73 (m, 1H), 3,05-3,10 (m, 1H), 2,65-2,76 (m, 8H), 2,44-2,45 (m, 1H), 2,27-2,35 (m, 2H), 1,70-1,74 (m, 1H), 0,96-0,98 (m, 1H), 0,79-0,82 (m, 1H), 0,45 (m, 1H).
[0108] Os agonistas de opioide Mu, tal como morfolina, são bem conhecidos para controlar dor (Tschenkte e outro(s), Tapentadol Hydrochloride - Analgesic, Mu-opioid receptor agonist, Noradrenaline reuptake inhibitor. E. Drugs Fut 2006, 31(12): 1053). Entretanto, os agonistas de opioide mu também podem causar vários efeitos colaterais indesejados tal como náusea, êmese, constipação, confusão mental, e depressão respiratória. Além disso, o emprego de opioides durante um período de tempo extendido (como é necessário na dor crônica) pode resultar em dependência física e vício.
[0109] Tramadol, um agonista de opioide mu, não estava associado com os efeitos colaterais clinicamente significantes tal como depressão respiratória, constipação, ou sedação (Id.). Além disso, o emprego extendido de Tramadol não resulta em tolerância, dependência, e vício (Id.). Tramadol é acreditado exercer seu alívio na dor crônica através de uma combinação de três mecanismos de ação; agonismo de opioide mu e a inibição da recaptação de serotonina e norepinefrina (Raffa e outro(s), Opioid and nonopioid components independentemente contribute to the mechanism of action of tramadol, an 'atypical' opioid analgesic. J Pharmacol Exp Ther. 1992 Jan; 260(1):275-85). Por que o Tramadol alivia a dor através de uma combinação de mecanismos de ação é capaz de aliviar a dor mesmo, todavia é um agonista de receptor de opioide mu muito menos potente comparado com a morfolina. A razão para o melhor perfil de efeito colateral de Tramadol quando comparado à morfolina acredita-se ser um resultado de menor afinidade de Tramadol para o receptor de opioide mu. Uma molécula que, tipo Tramadol, controla a dor crônica por múltiplos mecanismos de ação é desejada, e um composto que possua um perfil de efeito colateral favorável, particularmente quando comparado à morfolina, e que também tenha ação por mais tempo foi pretendido. Preferivelmente, uma molécula que necessite ser administrada em mais de 1 vez por dia para alívio prolongado da dor é pretendida.
[0110] As moléculas que são agonistas de opioide mu e também inibidores de recaptação de norepinefrina e/ou serotonina são preferi-velmente selecionadas para avaliação no modelo de pancada leve da cauda do rato. A fim de ser selecionado para o modelo de pancada leve da cauda do rato o composto necessita demonstrar um EC50 de menos do que 50 micromolar em um ensaio funcional para a ativação do receptor de opioide mu. Além disso, a espécie ativa necessita de-monstrar um IC50 de menos do que 500 micromolar em um ensaio funcional para a inibição da recaptação de norepinefrina e/ou serotoni- na. A atividade dos correspondentes fenóis é empregada para selecionar os profármacos de éster e éter para avaliação no modelo de pancada leve da cauda do rato.
[0111] O ensaio de pancada leve da cauda, com base nos métodos de D'Amour & Smith (J. Pharmacol. Exp. Therap., 72: 74-79, 1941), é empregado para medir a perda da sensação de dor na cauda do rato, deixando o experimentador avaliar os fármacos para o efeito analgésico. Depois então, o método foi empregado em várias publicações. Por exemplo, ele foi empregado para avaliar o efeito analgésico de derivados de O-alquila de tramadol por Liming Shao and Michael Hewitt etc. (Boiorganic & Medicinal Chemistry Letters, 18:1674-1680, 2008).
[0112] Uma unidade de pancada leve da cauda é empregada para medir a latência da pancada leve da cauda em resposta ao calor. A unidade consiste em uma fonte de infravermelho (I.R.) (bulbo de 50W) com intensidade ajustável que é focada através de um jato na janela montada no painel superior da unidade e na cauda do rato. Uma vez que a fonte de I.R. é focada na cauda do rato e ligada, um timer inicia. Quando o limiar térmico para dor é alcançado e o rato bate sua cauda, a fonte de I.R automaticamente desliga e o timerpára, exibindo o tempo de latência.
[0113] No dia do experimento, os animais são testados para determinar a latência de referência. Cada rato é fornecido em teste para determinar a latência para pancada leve da cauda com um corte de 10 segundos. Os parâmetros são registrados e aqueles animais dentro de uma latência de referência de 2-5 segundos são empregados no experimento. Os animais são divididos em vários grupos de acordo com a latência de referência. As latências de pancada leve da cauda são medidas em diferentes pontos de tempo durante até 180 minutos após a administração de veículo ou artigos de teste. Se o grupo de tratamento continua a exibir controle de dor após 180 minutos, avaliações adicionais são tomadas a cada 60 minutos até o controle de dor não ser observado por mais tempo.
[0114] A fonte de I.R. é estabelecida em 40 unidades (determinado para eliciar a resposta da pancada leve da cauda em 2-5 segundos desejados em animais ingênuos). Um corte no tempo de 10 segundos é fixado para evitar dano ao tecido, no evento que o animal não bate sua cauda.
[0115] O veículo ou os artigos de teste são administrados por injeção intravenosa (IV) através da veia da cauda ou por gavagem oral no tempo 0. Os animais são suavemente contidos e mantidos no topo de uma unidade de pancada leve da cauda. A cauda é em seguida limpa esfregando com um quadrado de algodão e colocada sobre a fonte de I.R. para que o raio luminoso seja focado aproximadamente no meio do comprimento da cauda. Após o rato estar na posição, a fonte de I.R. é ligada. Quando o limiar térmico para dor é alcançado, o rato bate sua cauda e a fonte de I.R. automaticamente desliga. O tempo de la- tência (em segundos) é em seguida registrado.
[0116] Os dados são registrados e representados por meio de gráfico como %MPE (Efeito Máximo Possível). % MPE é calculada empregando-se a seguinte Fórmula: % MPE = [(latência teste - latência de referência) / (latência de corte (10 sec.'s) - latência de referência)] *100
[0117] Os compostos foram administrados pela rotina IV em 20% de 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina (20% de HP-α-CD). Os níveis de dose do artigo teste foram 2,5, 5, ou 20 mg/kg. Exemplos 2, 3, 13, 40, 77, 78, 114, e Tramadol forneceram pelo menos 50% de MPE a 20 mg/kg. Os compostos 5, 8, 17, 105, 107, 148, 158, e 159 forneceram pelo menos 50% de MPE a 5 mg/kg. Os compostos 82, 84, e 116 forneceram pelo menos 50% de MPE a 2,5 mg/kg.
[0118] Os compostos foram administrados por gavagem oral em 0,5% de metilcelulose a 20 ou 30 mg/kg. Os Exemplos 2, 3, 13, 115, e Tramadol forneceram pelo menos 50% de MPE a 30 mg/kg. Os compostos 5, 39, 65, 106, e 115 forneceram pelo menos 50% de MPE a 20 mg/kg.
[0119] Os dados acima sustentam a alegação de que os compostossão úteis no controle da dor.
Claims (14)
1. Composto, ou sal desse, caracterizado pelo fato de que apresenta a Formula I: na equal A e selecianado dentre: R1é hidrogênio, C1-C5 alquila, C1-C5 haloalquila, C1-C5 al- canol, -(C1-C5 alquil)fenila, ou fenila, ou um grupo da Fórmula -C(O)- R12, onde R12é C1-C5 alquila, C1-C5 alcóxi, C1-C5 haloalquila, C1-C5 alcanol, -(C1-C5 alquil)fenila, ou fenila; R2é hidrogênio, C1-C5 alquila, C1-C5 alcóxi, halogênio, C1-C5haloalquila, ou C1-C5 haloalcóxi; R3é hidrogênio, C1-C5 alquila, C1-C5 alcóxi, halogênio, C1-C5haloalquila, ou C1-C5 haloalcóxi; R4é hidrogênio, C1-C5 alquila, ou -(C1-C5 alquil)fenila; R5é hidrogênio, C1-C5 alquila, ou -(C1-C5 alquil)fenila; e R11é hidrogênio ou C1-C5 alquila.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é: 2-dimetilaminometil-3-(3-metóxi-fenil)-biciclo[3.2.1]octan-3-ol; 2-dimetilaminometil-3-(3-fluoro-5-metóxi-fenil)- biciclo[3.2.1]octan-3-ol; 2-dimetilaminometil-3-(5-metóxi-2-trifluorometóxi-fenil)- biciclo[3.2.1]octan-3-ol; 2-dimetilaminometil-3-(2-fluoro-5-metóxi-fenil)- biciclo[3.2.1]octan-3-ol; 2-dimetilaminometil-3-(4-fluoro-3-metóxi-fenil)- biciclo[3.2.1]octan-3-ol; 2-dimetilaminometil-3-(2-fluoro-3-metóxi-fenil)- biciclo[3.2.1]octan-3-ol; 2-dimetilaminometil-3-(3-metóxi-5-metil-fenil)- biciclo[3.2.1]octan-3-ol; 3-(2-cloro-5-metóxi-fenil)-2-dimetilaminometil- biciclo[3.2.1]octan-3-ol; 3-(3-cloro-5-metóxi-fenil)-2-dimetilaminometil- biciclo[3.2.1]octan-3-ol; 2-dimetilaminometil-3-(5-metóxi-2-metil-fenil)- biciclo[3.2.1]octan-3-ol; 2-dimetilaminometil-3-(3-metóxi-4-metil-fenil)- biciclo[3.2.1]octan-3-ol; 2-dimetilaminometil-3-(3-hidróxi-fenil)-biciclo[3.2.1]octan-3-ol; 2-dimetilaminometil-3-(2-fluoro-5-hidróxi-fenil)- biciclo[3.2.1]octan -3-ol; 2-dimetilaminometil-3-(3-fluoro-5-hidróxi-fenil)- biciclo[3.2.1]octan-3-ol; 2-dimetilaminometil-3-(3-hidróxi-5-trifluorometil-fenil)- biciclo[3.2.1]octan-3-ol; 2-dimetilaminometil-3-(5-hidróxi-2-trifluorometóxi-fenil)- biciclo[3.2.1]octan-3-ol; 2-dimetilaminometil-3-(3-hidróxi-4-trifluorometil-fenil)- biciclo[3.2.1]octan-3-ol; 2-dimetilaminometil-3-(4-fluoro-3-hidróxi-fenil)- biciclo[3.2.1]octan-3-ol; 2-dimetilaminometil-3-(2-fluoro-3-hidróxi-fenil)- biciclo[3.2.1]octan-3-ol; 2-dimetilaminometil-3-(3-hidróxi-5-metil-fenil)- biciclo[3.2.1]octan-3-ol; 3-(2-cloro-5-hidróxi-fenil)-2-dimetilaminometil- biciclo[3.2.1]octan-3-ol; 3-(3-cloro-5-hidróxi-fenil)-2-dimetilaminometil- biciclo[3.2.1]octan-3-ol; 2-dimetilaminometil-3-(5-hidróxi-2-metil-fenil)- biciclo[3.2.1]octan-3-ol; 2-dimetilaminometil-3-(3-hidróxi-4-metil-fenil)- biciclo[3.2.1]octan-3-ol; 3-(3,4-difluoro-5-hidróxi-fenil)-2-dimetilaminometil- biciclo[3.2.1]octan-3-ol; 2-dimetilaminometil-3-(2-fluoro-5-hidróxi-fenil)- biciclo[3.2.1]octan -3-ol; 3-(2-dimetilaminometil-3-hidróxi-biciclo[3.2.1 ] oct-3-il)-4- fluoro-fenil éster de ácido 2,2-dimetil-propiônico; 3-(2-dimetilaminometil-3-hidróxi-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-4- fluoro-fenil éster de ácido benzoico; 3-(2-dimetilaminometil-3-hidróxi-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-fenil éster de ácido 2,2-dimetil-propiônico; 3-(2-dimetilaminometil-3-hidróxi-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-fenil éster de ácido benzoico; 3-(2-dimetilaminometil-3-hidróxi-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il) -5- fluoro-fenil éster de ácido 2,2-dimetil-propiônico; ou 3-(2-dimetilaminometil-3-hidróxi-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-5- fluoro-fenil éster de ácido benzoico; 3-(4-dimetilaminometil-biciclo[3.2.1]oct-2-en-3-il)-fenol; [3-(3-metóxi-fenil)-biciclo[3.2.1]oct-3-en-2-ilmetil]-dimetil-amina; [3-(5-metóxi-2-trifluorometóxi-fenil)-biciclo[3.2.1]oct-3-en-2- ilmetil]-dimetil-amina; 3-(4-dimetilaminometil-biciclo[3.2.1 ]oct-2-en-3-il)-4- trifluorometóxi-fenol; [3-(3-fluoro-5-metóxi-fenil)-biciclo[3.2.1]oct-3-en-2-ilmetil]- dimetil-amina; 3-(4-dimetilaminometil-biciclo[3.2.1]oct-2-en-3-il)-5-fluoro-fenol; [3-(2-fluoro-5-metóxi-fenil)-biciclo[3.2.1]oct-3-en-2-ilmetil]- dimetil-amina; 3-(4-dimetilaminometil-biciclo[3.2.1]oct-2-en-3-il)-4-fluoro-fenol; [3-(3-metóxi-5-metil-fenil)-biciclo[3.2.1]oct-3-en-2-ilmetil]- dimetil-amina; 3-(4-dimetilaminometil-biciclo[3.2.1]oct-2-en-3-il)-5-metil-fenol; 3-cloro-5-(4-dimetilaminometil-biciclo[3.2.1]oct-2-en-3-il)-fenol; [3-(5-metóxi-2-metil-fenil)-biciclo[3.2.1]oct-3-en-2-ilmetil]- dimetil-amina; 3-(4-dimetilaminometil-biciclo[3.2.1]oct-2-en-3-il)-4-metil-fenol; 4-cloro-3-(4-dimetilaminometil-biciclo[3.2.1]oct-2-en-3-il)-fenol; 3-(4-dimetilaminometil-biciclo[3.2.1 ]oct- 2-en-3-il)-fenil éster de ácido 2,2-dimetil-propiônico; 3-(4-dimetilaminometil-biciclo[3.2.1 ]oct-2-en-3-il)-fenil éster de ácido benzoico; 3-(4-dimetilaminometil-biciclo[3.2.1 ]oct-2-en-3-il)-5-fluoro- fenil éster de ácido 2,2-dimetil-propiônico; 3-(4-dimetilaminometil-biciclo[3.2.1 ]oct-2-en-3-il)-5-fluoro- fenil éster de ácido isobutirico; 3-(4-dimetilaminometil-biciclo[3.2.1 ]oct-2-en-3-il) -4-fluoro- fenil éster de ácido 2,2-dimetil-propiônico; 3-(4-dimetilaminometil-biciclo[3.2.1 ]oct-2-en-3-il)-4-fluoro- fenil éster de ácido isobutirico; 3-(2-dimetilaminometil-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-fenol; [3-(3-metóxi-fenil)-biciclo[3.2.1]oct-2-ilmetil]-dimetil-amina; 3-(2-dimetilaminometil-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-fluoro-fenol; [3-(3-fluoro-5-metóxi-fenil)-biciclo[3.2.1]oct-2-ilmetil]-dimetil- amina; 3-(2-dimetilaminometil-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-4-fluoro-fenol; [3-(2-fluoro-5-metóxi-fenil)-biciclo[3.2.1]oct-2-ilmetil]-dimetil- amina; 3-(2-dimetilaminometil-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-metil-fenol; [3-(3-metóxi-5-metil-fenil)-biciclo[3.2.1]oct-2-ilmetil]-dimetil- amina; 3-(2-dimetilaminometil-biciclo[3.2.1]oct -3-il)-fenil éster de ácido 2,2-dimetil-propiônico; 3-(2-dimetilaminometil-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-fenil éster de ácido benzoico; 3-(2-dimetilaminometil-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-5-fluoro-fenil és-ter de ácido 2,2-dimetil-propiônico; 3-(2-dimetilaminometil-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-5-fluoro-fenil és-ter de ácido isobutirico; 3-(2-dimetilaminometil-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-4-fluoro-fenil és-ter de ácido 2,2-dimetil-propiônico; 3-(2-dimetilaminometil-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-4-fluoro-fenil és-ter de ácido isobutirico; 3-dimetilaminometil-2-(3-hidróxi-fenil)-biciclo[4.1.0]heptan-2-ol; 3-dimetilaminometil-2-(3-metóxi-fenil)-biciclo[4.1.0]heptan-2-ol; 3-dimetilaminometil-2-(3-fluoro-5-metóxi-fenil)- biciclo[4.1.0]heptan-2-ol; 3-dimetilaminometil-2-(5-metóxi-2-metil-fenil)- biciclo[4.1.0]heptan-2-ol; 3-dimetilaminometil-2-(3-metóxi-fenil)-5,5-dimetil- biciclo[4.1.0]heptan-2-ol; 3-dimetilaminometil-2-(3-hidróxi-fenil)-5,5-dimetil- biciclo[4.1.0]heptan-2-ol; 3-dimetilaminometil-2-(3-fluoro-5-hidróxi-fenil)-biciclo[4.1.0] heptan-2-ol; 3-dimetilaminometil-2-(2-fluoro-5-hidróxi-fenil)- biciclo[4.1.0]heptan-2-ol; 3-dimetilaminometil-2-(3-hidróxi-5-metil-fenil)- biciclo[4.1.0]heptan-2-ol; 3-(3-dimetilaminometil-2-hidróxi-biciclo[4.1.0]hept-2-il)-5- fluoro-fenil éster de ácido 2,2-dimetil-propiônico; 3-(3-dimetilaminometil-2-hidróxi-biciclo[4.1.0]hept-2-il)-4- fluoro-fenil éster de ácido 2,2-dimetil-propiônico; (1R,2R,3S,4S,5S)-3-(3-hidroxifenil)-2,6,6-trimetil-4- ((metil(fenetil)amino)metil)biciclo[3.1.1]heptan-3-ol; (1R,2R,3S,4S,5S)-3-(3-metoxifenil)-2,6,6-trimetil-4- ((metil(fenetil)amino)metil)biciclo[3.1.1]heptan-3-ol; (1S,2S,3R,4R,5R)-3-(3-hidroxifenil)-2,6,6-trimetil-4- ((metil(fenetil)amino) metil)biciclo[3.1.1]heptan-3-ol; (1S,2S,3R,4R,5R)-3-(3-metoxifenil)-2,6,6-trimetil-4- ((metil(fenetil)amino)metil)biciclo[3.1.1]heptan-3-ol; 5-((dimetilamino)metil)-4-(3-hidroxifenil)octa-hidro-1H- inden-4-ol; (+)-(1S,2R,3R,5R)-2-((dimetilamino)metil)-3-(3- hidroxifenil)biciclo[3.2.1] octan-3-ol; (-)-(1R,2S,3S,5S)-2-((dimetilamino)metil)-3-(3- hidroxifenil)biciclo [3.2.1]octan-3-ol; cloridrato de 2-fenilpropanoato de (S)-3-((1S,2R,3R,5R)-2- ((dimetilamino)metil)-3-hidroxibiciclo[3.2.1]octan-3-il)fenila; cloridrato de 2-fenilpropanoato de (S)-3-((1R,2S,3S,5S)-2- ((dimetilamino)metil)-3-hidroxibiciclo[3.2.1]octan-3-il)fenila; 3-(4-dimetilaminometil-biciclo[3.2.1]oct-2-en-3-il)-fenol; ou 3-((1 S,5R)-2-((dimetilamino)metil)biciclo[3.2.1 ]oct-2-en-3- il)fenol; ou um sal desses.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é 5-dimetilaminometil-6-(2-fluoro-5-hidróxi-fenil)- espiro[2.5]octan-6-ol, ou um sal deste.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é 2-dimetilaminometil-3-(3-metóxi-5-metil-fenil)- biciclo[3.2.1]octan-3-ol, ou um sal deste.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é 2-dimetilaminometil-3-(3-hidróxi-5-metil-fenil)- biciclo[3.2.1]octan-3-ol, ou um sal deste.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é 3-dimetilaminometil-2-(3-fluoro-5-hidróxi-fenil)- biciclo[4.1.0]heptan-2-ol, ou um sal deste.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é 3-dimetilaminometil-2-(2-fluoro-5-hidróxi-fenil)- biciclo[4.1.0]heptan-2-ol, ou um sal deste.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é 3-(3-dimetilaminometil-2-hidróxi-biciclo[4.1.0]hept- 2-il)-5-fluoro-fenil éster de ácido 2,2-dimetil-propiônico, ou um sal deste.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é 3-(3-dimetilaminometil-2-hidróxi-biciclo[4.1.0]hept-2-il)- 4-fluoro-fenil éster de ácido 2,2-dimetil-propiônico, ou um sal deste.
10. Composto, caracterizado pelo fato de que é: 3-dimetilaminometil-2-(3-metóxi-fenil)-5,5-dimetil- biciclo[4.1.0]heptan-2-ol; ou 3-dimetilaminometil-2-(3-hidróxi-fenil)-5,5-dimetil- biciclo[4.1.0]heptan-2-ol, ou sal destes.
11. Formulação farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivin-dicações 1 a 10, e um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.
12. Composto ou sal, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que é para o uso em terapia.
13. Composto ou sal, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que é para o uso no controle da dor em um mamífero não-humano.
14. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 13, ca-racterizado pelo fato de que o referido mamífero é um cão, coelho, gato ou outro animal doméstico.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CNPCT/CN2011/070706 | 2011-01-27 | ||
PCT/CN2011/070706 WO2012100423A1 (en) | 2011-01-27 | 2011-01-27 | Analgesic compounds, methods, and formulations |
PCT/US2012/021181 WO2012102875A2 (en) | 2011-01-27 | 2012-01-13 | Analgesic compounds, methods, and formulations |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BR112013018527A2 BR112013018527A2 (pt) | 2016-10-18 |
BR112013018527B1 true BR112013018527B1 (pt) | 2021-11-09 |
Family
ID=45558412
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BR112013018527-9A BR112013018527B1 (pt) | 2011-01-27 | 2012-01-13 | Compostos analgésicos, e formulação farmacêutica |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8802728B2 (pt) |
EP (1) | EP2668152B1 (pt) |
JP (1) | JP6002153B2 (pt) |
KR (1) | KR101612168B1 (pt) |
CN (2) | CN105753723B (pt) |
AR (2) | AR084815A1 (pt) |
AU (1) | AU2012209430B2 (pt) |
BR (1) | BR112013018527B1 (pt) |
CA (1) | CA2825816C (pt) |
CL (1) | CL2013002102A1 (pt) |
CO (1) | CO6781505A2 (pt) |
EA (1) | EA024101B1 (pt) |
ES (1) | ES2612495T3 (pt) |
IL (1) | IL227250A (pt) |
IN (1) | IN2013MN01164A (pt) |
MX (1) | MX345518B (pt) |
MY (1) | MY163262A (pt) |
SG (1) | SG192131A1 (pt) |
TW (1) | TWI564275B (pt) |
UA (1) | UA110122C2 (pt) |
WO (2) | WO2012100423A1 (pt) |
ZA (1) | ZA201304786B (pt) |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1199764B (de) * | 1963-04-02 | 1965-09-02 | Gruenenthal Chemie | Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Phenolaethern |
DE1518663A1 (de) * | 1965-08-02 | 1969-12-18 | Gruenenthal Chemie | Basisch substituierte Cycloalken-derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
US3652589A (en) | 1967-07-27 | 1972-03-28 | Gruenenthal Chemie | 1-(m-substituted phenyl)-2-aminomethyl cyclohexanols |
DE19547766A1 (de) * | 1995-12-20 | 1997-06-26 | Gruenenthal Gmbh | 1-Phenyl-2-dimethylaminomethyl-cyclohexan-1-ol-verbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe |
DE19805370A1 (de) * | 1997-03-14 | 1998-09-17 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte Aminoverbindungen und ihre Verwendung als analgetisch wirksame Substanzen |
ES2141688B1 (es) * | 1998-11-06 | 2001-02-01 | Vita Invest Sa | Nuevos esteres derivados de compuestos fenil-ciclohexil sustituidos. |
DE10049483A1 (de) * | 2000-09-29 | 2002-05-02 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte 1-Aminobutan-3-ol-Derivate |
DE10049481A1 (de) * | 2000-09-29 | 2002-05-02 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte C-Cyclohexylmethylamin-Derivate |
AU2002364517A1 (en) * | 2001-11-30 | 2003-06-17 | Sepracor Inc. | Tramadol analogs and uses thereof |
US20050182131A1 (en) | 2002-07-19 | 2005-08-18 | Gruenenthal Gmbh | 1-Phenyl-2-dimethylaminomethyl cyclohexane compounds and therapies for depressive symptoms, pain and incontinence |
DE10233048A1 (de) * | 2002-07-19 | 2004-01-29 | Grünenthal GmbH | Verwendung von 1-Phenyl-3dimethylamino-propanverbindungen zur Therapie von depressiven Symptomatiken |
EP2022778A1 (en) * | 2007-08-07 | 2009-02-11 | Laboratorios del Dr. Esteve S.A. | A crystalline form of (R,R)-tramadol-(S)-naproxene salt |
-
2011
- 2011-01-27 WO PCT/CN2011/070706 patent/WO2012100423A1/en active Application Filing
-
2012
- 2012-01-10 AR ARP120100071A patent/AR084815A1/es active IP Right Grant
- 2012-01-13 MX MX2013008708A patent/MX345518B/es active IP Right Grant
- 2012-01-13 WO PCT/US2012/021181 patent/WO2012102875A2/en active Application Filing
- 2012-01-13 SG SG2013056627A patent/SG192131A1/en unknown
- 2012-01-13 JP JP2013551992A patent/JP6002153B2/ja active Active
- 2012-01-13 MY MYPI2013701314A patent/MY163262A/en unknown
- 2012-01-13 CN CN201610195255.7A patent/CN105753723B/zh active Active
- 2012-01-13 EP EP12701809.1A patent/EP2668152B1/en active Active
- 2012-01-13 BR BR112013018527-9A patent/BR112013018527B1/pt active IP Right Grant
- 2012-01-13 TW TW101101513A patent/TWI564275B/zh active
- 2012-01-13 US US13/883,803 patent/US8802728B2/en active Active
- 2012-01-13 EA EA201390857A patent/EA024101B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-01-13 AU AU2012209430A patent/AU2012209430B2/en active Active
- 2012-01-13 IN IN1164MUN2013 patent/IN2013MN01164A/en unknown
- 2012-01-13 CA CA2825816A patent/CA2825816C/en active Active
- 2012-01-13 ES ES12701809.1T patent/ES2612495T3/es active Active
- 2012-01-13 CN CN201280006664.8A patent/CN103328433B/zh active Active
- 2012-01-13 UA UAA201308974A patent/UA110122C2/uk unknown
- 2012-01-13 KR KR1020137022533A patent/KR101612168B1/ko active IP Right Grant
-
2013
- 2013-06-26 ZA ZA2013/04786A patent/ZA201304786B/en unknown
- 2013-06-27 IL IL227250A patent/IL227250A/en active IP Right Grant
- 2013-07-23 CL CL2013002102A patent/CL2013002102A1/es unknown
- 2013-07-26 CO CO13177731A patent/CO6781505A2/es active IP Right Grant
-
2022
- 2022-06-21 AR ARP220101618A patent/AR126189A2/es unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2737754C (en) | Co-crystals of tramadol and nsaids | |
JP4578580B2 (ja) | コカインの類似化合物 | |
CA2822453C (en) | Novel morphinans useful as analgesics | |
HUT61719A (en) | Process for producing 2-aminotetraline derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
NZ310344A (en) | Compounds active at a novel site on receptor-operated calcium channels useful for treatment of neurological disorders | |
CA2640366A1 (en) | Method for treatment of neuropathic pain | |
JP2023503601A (ja) | カンナビゲロール誘導体、およびカンナビノイド受容体モジュレーターとしてのその使用 | |
WO2015082932A1 (en) | Novel opioid compounds and their uses | |
BR112013018527B1 (pt) | Compostos analgésicos, e formulação farmacêutica | |
US11352365B2 (en) | Biased potent opioid-like agonists as improved medications to treat chronic and acute pain and methods of using the same | |
EP0850234B1 (en) | Novel heterocyclic compounds for the treatment of pain and use thereof | |
NZ612731B2 (en) | Analgesic compounds, methods, and formulations | |
WO2024073601A2 (en) | Ariadne and analogs for the treatment of neurological and neuromusclar disorders | |
EP2438050A1 (en) | Novel derivatives of aryl-{4-halogeno-4-[aminomethyl]-piperidin-1-yl}-methanone, their method of preparation and their use as medicinal products |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] | ||
B25A | Requested transfer of rights approved |
Owner name: ELANCO US INC. (US) |
|
B06F | Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette] | ||
B07E | Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette] |
Free format text: NOTIFICACAO DE ANUENCIA RELACIONADA COM O ART 229 DA LPI |
|
B06T | Formal requirements before examination [chapter 6.20 patent gazette] | ||
B06A | Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette] | ||
B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 13/01/2012, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. |