BR112013018527B1 - Compostos analgésicos, e formulação farmacêutica - Google Patents

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Abstract

compostos analgésicos e formulação farmacêutica. a presente invenção se refere a compostos analgésicos e a sais dos mesmos, de fórmula i: na qual a é ou adicionalmente, são fornecidas formulações farmacêuticas empregando os compostos acima.

Description

[001] Opiatos, uma classe de compostos centralmente agindo, são os mais frequentemente empregados agentes para aliviar e controlar a dor, e que agem em um ou mais dos receptores de opiato humanos ou mamíferos. Tecnicamente, os opiatos são os alcaloides naturais encontrados na resina da papoula do ópio, porém o uso corrente do termo inclui variações sintéticas, denominadas opioides. Os opiatos são analgésicos agonísticos narcóticos e são fármacos incluindo ou derivados de ópio, tais como morfolina, codeína, e muitos congêneres sintéticos de morfolina, com morfolina e preparações de hidrocodona sendo os opiatos mais amplamente empregados. Os opiatos são fármacos sintéticos e naturais com ações como morfoli- na, e são submetidos ao controle sob a Lei de Narcóticos Federal dos E.U.A. (fármacos planejados) e as leis e mais outras nações e organizações internacionais por causa de suas propriedades de vício e a subsequente taxa destrutiva exata sobre os abusadores e aqueles com qualquer conexão com eles.
[002] Tramadol é um análogo sintético da codeína de alcaloide de fenantreno e, como tal, é um opioide e também um profármaco (codeína é metabolizada para morfolina, tramadol é convertido em M1 também chamado O-desmetiltramadol). Tramadol, como os opiatos, está associado com efeitos adversos, tal como uma dependência física e psicológica, severos sintomas de abstinência, bem como outros um pouco menos sérios efeitos colaterais, incluindo náusea, vômito, suor, constipação e sonolência.
[003] Ao mesmo tempo em que os opiatos e os fármacos relacionados claramente servem propósitos úteis, as terapias alternativas e os compostos para o alívio de dor são desejáveis devido aos problemas conhecidos dos opiatos. Particularmente, os compostos os quais não são planejados, levam em consideração a frequência de dosagem menor, e/ou não exibem os efeitos colaterais de modo algum ou ao grau associado com os opiatos e fármacos relacionados, forneceriam tais terapias alternativas.
[004] WO2002/26694 se refere aos derivados de 6-metil-tramadol O-substituído, processos para sua produção, medicamentos contendo os derivados e usos dos derivados para tratar dor.
[005] EP112787 se refere a novos ésteres derivados de compos tos fenil-cicloexil substituídos, os quais são derivados de tramadol.
[006] WO2003/048113 se refere aos análogos de tramadol úteis para o tratamento de distúrbios relacionados ao SNC, incluindo dor, ansiedade, depressão e distúrbio de déficit de atenção.
[007] EP2022778 se refere a um sal (R,R)-tramadol-(S)- naproxeno, uma forma cristalina de sal de (R,R)-tramadol-(S)- naproxeno seus processos para preparação e uso como medicamento para o tratamento de dor.
[008] GB997399 se refere a éteres de fenol que contêm grupos básicos e aos métodos para prepará-los.
[009] US3564100 se refere aos compostos de cicloalqueno e aos processos para sua preparação.
[010] US3652589 se refere aos éteres de fenol substituídos por cicloalcanol tendo grupos básicos, às composições farmacêuticas contendo os compostos, processos para preparar os compostos e métodos de empregar os compostos.
[011] Atzneimittel-Forschung/Drug Research, Vol. 28, N° 1a (1978) páginas 107-113 se refere aos compostos de aminometilciclo- alcanol substituídos por fenila testados para propriedades analgésicas.
[012] Journal of the Mexican Chemical Society, Vol. 49, N° 4, (2005) páginas 324-327 se refere a tramadol e derivados de tramadol, e aos processos para prepará-los.
[013] Fornecidos são os compostos analgésicos e os sais destes, de Fórmula I:
Figure img0001
na qual
Figure img0002
R1 é hidrogênio, C1-C5 alquila, C1-C5 alcóxi, C1-C5 haloal- quila, C1-C5 alcanol, -(C1-C5 alquil)fenila, ou fenila, ou um grupo da Fórmula -C(O)-R12, onde R12pode ser C1-C5 alquila, C1-C5 alcóxi, Ci- C5 haloalquila, C1-C5 alcanol, -(C1-C5 alquil)fenila, ou fenila; R2é hidrogênio, C1-C5 alquila, C1-C5 alcóxi, halogênio, C1-C5haloalquila, ou C1-C5 haloalcóxi; R3é hidrogênio, C1-C5 alquila, C1-C5 alcóxi, halogênio, C1-C5haloalquila, ou C1-C5 haloalcóxi; R4é hidrogênio, C1-C5 alquila, ou -(C1-C5 alquil)fenila; R5é hidrogênio, C1-C5 alquila, ou -(C1-C5 alquil)fenila; R6é hidrogênio, hidróxi, ou é ausente; R7é hidrogênio; R8é hidrogênio ou metila; R9é hidrogênio ou metila; R10é hidrogênio; R11é hidrogênio ou C1-C5 alquila; ou R7e R10combinam para formar -CH2- ou -(CH2)2-; ou R8e R9combinam para formar um grupo ciclopropila com o carbon ao qual eles são ligados; ou R10e R11 combinam para formar -CH2- ou -(CH2)3- .
[014] Mais particularmente, A pode ser:
Figure img0003
[015] Das primeiras quatro definições imediatamente acima para A, as seguintes são preferidas:
Figure img0004
[016] C1-C5 alquila se refere a alquilas de cadeia reta ou ramifi- cada tendo de um a cinco átomos de carbono, e inclui metila, etila, propila, n-butila, iso-butila, pentila, isopentila, e neopentila.
[017] C1-C5 alcóxi se refere aos alcóxis de cadeia reta ou ramifi cada tendo de um a cinco átomos de carbono, e inclui metóxi, etóxi, propóxi, n-butóxi, iso-butóxi, pentóxi, isopentóxi, e neopentóxi.
[018] Halogênio ou halo se refere a flúor, bromo, cloro, e iodo.
[019] Haloalquila como empregado aqui se refere a uma alquila (como acima mencionado) substituída com um ou mais átomos de halo. Tais grupos incluem trifluorometila, metilcloreto, diclorometila, pen- tilcloreto, cloreto de butila, e cloreto de isopropila.
[020] Haloalcóxi se refere a um grupo alcóxi, como descrito aqui, o qual é substituído com de um a seis grupos halo. Exemplos de grupos fluoroalcóxi incluem fluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, pentafluoroetóxi, e trifluoroetóxi.
[021] C1-C5 alcanóis se refere a metanol, etanol, propanol, ou metoxietanol.
[022] Na definição de A:
Figure img0005
como apropriado.
[023] PivCl se refere a cloreto de pivaloíla.
[024] Controle de dor se refere a suprimir, inibir, melhorar, reduzir ou eliminar a dor, sua severidade, e/ou duração. Como tal, a invenção é aplicável ao alívio da dor existente bem como a supressão ou inibição dad or que de outra forma resulta de um evento causando dor iminente. A dor sendo aliviada pode ser crônica ou aguda.
[025] Mamíferos incluem igualmente mamíferos humanos ou não humanos. Os mamíferos não humanos incluem animais domésti- cos, tais como animais de criação e animais de companhia. Os animais de criação incluem gado vacuum, camellids, porcos, carneiro, cabras e cavalos. Os animais de companhia incluem cachorros, coelhos, gatos e outros animais de estimação possuídos e mantidos em associação junto com humanos como parte da ligação humano- animal.
[026] A quantidade eficaz se refere à quantidade de um composto de Fórmula I, ou um sal deste, suficiente para controlar ou aliviar a dor em um mamífero em necessidade deste, e como tal dependerá de vários fatores. As variações para um composto de Fórmula I, ou um sal deste, nos métodos incluem de 0,01 a 1000 mg/kg e mais desejavelmente, de 0,1 a 100 mg/kg do peso corporal do animal. A frequência da administração também será dependente de vários fatores, e pode ser uma dose única administrada uma vez por dia ou uma vez por semana durante uma duração determinada pelo veterinário ou doutor atendente. A dose pode ser também dividida em duas ou mais doses menores fornecidas em um prazo para resultar no controle ou alívio da dor.
[027] Farmaceuticamente aceitável como empregado neste pedido, por exemplo, com referência aos sais e components de formulação tais como veículos, inclui "veterinariamente aceitável", e desse modo inclui igualmente aplicações humanas e animais independentemente.
[028] Sais farmaceuticamente aceitáveis, e a metodologia comum para prepará-los, são conhecidos na técnica. Ver por exemplo, P. Stahl, e outro(s), HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS: PROPERTIES, SELECTION AND USE, (VCHA/Wiley-VCH, 2002); S.M. Berge, e outro(s), "Pharmaceutical Salts,"Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 66, N° 1, Janeiro de 1977. Um sal preferido é o sal de cloridrato.
[029] Os compostos de Fórmula I e seus sais podem ser formulados como composições farmacêuticas para administração sistêmica. Tais composições farmacêuticas e os processos para preparer as mesmas, são conhecidos na técnica para ambos mamíferos humanos e não humanos. Ver, por exemplo, REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY, (A. Gennaro, e outro(s), eds., 19aed., Mack Publishing Co., 1995). Os ingredientes ativos adicionais podem ser incluídos na formulação contendo um composto de Fórmula I ou um sal deste.
[030] Veículo é como empregado aqui para descrever qualquer ingrediente diferente do(s) componente(s) ativo(s) em uma formulação. A escolha do veículo dependerá de uma grande extensão de fatores tais como o método particular de administração, o efeito do veículo sobre a solubilidade e estabilidade, e da natureza da forma de dosagem.
[031] Os compostos da invenção podem ser preparados pelos procedimentos descritos a seguir, bem como os procedimentos descritos em Selnick, H. C.; Bourgeois, M. L.; Butcher, J. W.; Radzilowski, E. M. Tetrahedron Lett, 1993, 34, 2043; Alvarado, C; Guzmán, A.; Díaz, E.; Patino. R. J. Mex. Chem. Soc. 2005, 49, 324; Evans, G. R.; Palo-ma,Fernández, D.; Henshilwood, J. A., Lloyd, S.; Nicklin, C. Org. Process Res. Dev. 2002, 6, 729; e Mohacsi, E.; O'Brien, J. P.; Blount, J. F. J.Heterocycl.Chem. 1990, 27, 1623.
[032] A invenção fornece uma formulação farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis. A formulação farmacêutica pode também compreender pelo menos um ingrediente ativo adicional. Uma formulação farmacêutica pode ser uma formulação farmacêutica humana ou uma formulação farmacêuti-caveterinária.
[033] A invenção fornece um método para controlar a dor em um mamífero em necessidade deste compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceu- ticamente aceitável deste, ao referido mamífero. O método pode também fornecer administrando pelo menos um outro ingrediente ativo ao referido mamífero. O mamífero pode ser um mamífero humano ou não humano, e também pode ser um animal de companhia, tal como um cachorro ou gato.
[034] Para os compostos da Fórmula Ia, abaixo, os Esquemas AC e as Preparações e/ou Exemplos 1-76 ilustram os métodos de prepará-los.
Figure img0006
Figure img0007
[035] Agitar uma mistura de biciclo[3.2.1]octan-3-ona (5,2 g, 41,9 mmol), (HCHO)n (1,51 g, 50,3 mmol), cloridrato de dimetilamina (3,42 g, 41,9 mmol) e 0,5 mL de HCl conc. em MeCN (50 mL) a 80°C durante 2 horas. Após a remoção do solvent sob vácuo, dissolver o resíduo em H2O (20 mL) e lavar com EtOAc (20 mL x 3). Basificar a solução aquosa com NaOH para pH = 10. Extrair a mistura aquosa resultante com EtOAc (60 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura (10 mL), secadas sobre Na2SO4, filtradas, e concentradas sob vácuo para remover 2-dimetilaminometil- bici- clo[3.2.1]octan-3-ona cru como óleo marrom (5,9 g, rendimento: 78,7%). MS (m/z): 182 (M+1). Exemplo 2 Síntese de 2-dimetilaminometil-3-(3-metóxi-fenil)-biciclo[3.2.1]octan-3-ol.
Figure img0008
[036] Adicionar gota a gota uma solução de t-BuLi (19,2 mL, 25,0 mmol) em hexano por meio de uma seringa a uma solução de 1- bromo-3-metóxi-benzeno (3,74 g, 20,0 mmol) em THF (60 mL) a -78°C sob N2. Após ser agitada a -78°C durante 1 hora, adicionar gota a gota uma solução de 2-dimetilaminometil-biciclo[3.2.1]octan-3-ona (1,81 g, 10,0 mmol) em THF (10 mL) à mistura reacional e agitar a mistura resultante a -78°C durante 1 hora adicional. Saciar a reação com solução NH4Cl aquosa saturada (20 mL). Extrair a mistura aquosa com EtOAc (50 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura (15 mL), secadas sobre Na2SO4, filtradas, e concentradas sob vácuo. Purificar o resíduo por cromatografia em sílica gel (CH2Cl2:MeOH = 30:1) para fornecer 2-dimetilaminometil-3-(3-metóxi- fenil)-biciclo[3.2.1]octan-3-ol como sólido branco (1,49 g, rendimento: 51%). MS (m/z): 290 (M+1).
[037] Os seguintes compostos podem ser preparados essencial- mente pelo método do Exemplo 2.
Figure img0009
Figure img0010
Exemplo 14 Síntese de cloridrato de 2-dimetilaminometil-3-(3-metóxi-fenil)- biciclo[3.2.1] octan-3-ol.
Figure img0011
[038] Adicionar H2O (100 mg, 5,56 mmol) e TMSCl (361 mg, 3,34 mmol) a uma solução de 2-dimetilaminometil-3-(3-metóxi-fenil)- biciclo[3.2.1] octan-3-ol (877 mg, 3,03 mmol) em 2-butanona (60 mL). Agitar a mistura em temperatura ambiente durante 12 horas. Concentrar a mistura sob vácuo para remover o cloridrato de 2- dimetilaminometil-3-(3-metóxi- fenil)-biciclo[3.2.1]octan-3-ol como sólido branco (986 mg, Rendimento: 100%). 1H RMN (400 MHz, D2O) δ 7,23-7,27 (t, J = 16,4, 1H), 7,00-7,02 (d, J = 8,0, 1H), 6,95-6,96 (t, J = 4,0, 1H), 6,78-6,80 (d, J = 10,4, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,05-3,19 (m, 1H), 2,52-2,58 (m, 4H), 2,14-2,26 (m, 4H), 2,09-2,14 (m, 2H), 2,05-2,06 (d, J = 2,4, 1H), 1,89-1,92 (m, 1H), 1,78-1,80 (m, 1H), 1,51-1,68 (m, 4H), 1,40-1,52 (m, 1H).
[039] Os seguintes compostos podem ser preparados essencial- mente pelo método do Exemplo 14.
Figure img0012
Figure img0013
Figure img0014
Figure img0015
[040] Adicionar TBSCl (3,37 g, 22,37 mmol) e imidazol (1,9 g, 27,96 mmol) a uma solução de 3-bromo-4-fluoro-fenol (3,56 g 18,64 mmol) em CH2Cl2 (60 ml). Agitar a solução em temperatura ambiente durante 3 horas. Saciar a reação com água (30 mL). Extrair a camada aquosa com CH2Cl2 (30 mL x 3). As camadas orgânicas combinadassão lavadas com salmoura, secadas sobre Na2SO4, concentradas sob vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia em sílica gel (éter de petróleo) para remover (3-bromo-4-fluoro-fenóxi)-terc- butil- dimetil-silano como óleo incolor (5,81 g, 99%), MS (m/z): 303 (M-1).
[041] Os seguintes compostos podem ser preparados essencialmente pelo método de Preparação 26.
Figure img0016
Figure img0017
Exemplo 39 Síntesede2-dimetilaminometil-3-(2-fluoro-5-hidróxi-fenil)- biciclo[3.2.1]octan -3-ol
Figure img0018
[042] Resfriar uma solução de (3-bromo-4-fluoro- fenóxi)-terc- butil-dimetil-silano (5,81 g, 19,03 mmol) em THF (100 mL) a -78°C sob N2. Em seguida adicionar gota a gota uma solução de t-BuLi (14,6 mL, 19,03 mmol) em hexano por meio de uma seringa à solução reacional. Após ser agitada a -78°C durante 1 hora, adicionar gota a gota uma solução de 2-dimetilaminometil-biciclo[3.2.1]octan-3-ona (2,87 g, 15,86 mmol) em THF (1,5 mL) à mistura reacional e agitar a mistura a -78°C durante 1 hora adicional. Saciar a reação com 60 mL de HCl diluído (2N), e agitar em temperatura ambiente durante 2 horas. Basificar a mistura resultante com K2CO3 para pH = 9, e extrair com EtOAc (100 mL X 3). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas sobre Na2SO4, filtradas, e concentradas sob vácuo. Purificar o resíduo por cromatografia em sílica gel (CH2Cl2 para CH2Cl2:MeOH = 10:1) para fornecer 2-dimetilaminometil-3-(2-fluoro-5- hidróxi-fenil)-biciclo[3.2.1]octan-3-ol como sólido branco (2,38 g, rendimento: 51,2%). MS (m/z): 294 (M+1).
[043] Os seguintes compostos podem ser preparados essencialmente pelo método do Exemplo 39.
Figure img0019
Figure img0020
Exemplo 52 Síntesede2-dimetilaminometil-3-(2-fluoro-5-hidróxi-fenil)- biciclo[3.2.1]octan -3-ol
Figure img0021
[044] Adicionar H2O (175,1 mg, 9,73 mmol) e TMSCl (1,057 g, 9,73 mmol) a uma solução de 2-dimetilaminometil-3-(2-fluoro-5-hidróxi- fenil)-biciclo[3.2.1]octan-3-ol (2,38 g, 8,11 mmol) em 2-butanona (60 mL). Agitar a mistura reacional em temperatura ambiente durante 3 horas. Após a remoção do solvente por evaporação, lavar o resíduo com EtOAc para remover o cloridrato de 2-dimetilaminometil-3-(2- fluoro-5-hidróxi-fenil)-biciclo[3.2.1] octan-3-ol como sólido branco (2,23 g, rendimento: 83,5%). 1H RMN (400 MHz, D2O) δ 6,89-6,93 (m, 2H), 6,66-6,70 (m, 1H), 3,10-3,14 (m, 1H), 2,59-2,65 (m, 4H), 2,42-2,44 (d, J = 8,0,1H), 2,36-2,41 (d, J = 20,0, 3H), 2,30-2,33 (d, J = 12,0, 2H), 2,18 (s, 1H), 1,89-1,95 (m, 1H), 1,74-1,78 (m, 1H), 1,51-1,67 (m, 4H), 1,47-1,50 (m, 1H).
[045] Os seguintes compostos podem ser preparados essencial- mente pelo método do Exemplo 52.
Figure img0022
Figure img0023
Figure img0024
Figure img0025
Exemplo 65 Síntese de 3-(2-dimetilaminometil-3-hidróxi-biciclo [3.2.1]oct-3-il)-4- fluoro-fenil éster de ácido 2,2-dimetil-propiônico
Figure img0026
[046] Agitar uma mistura de 2-dimetilaminometil-3-(2-fluoro-5- hidróxi-fenil)-biciclo [3.2. 1]octan-3-ol (587 mg, 2,0 mmol), cloreto de 2,2-dimetil-propionila (361,5 mg, 3,0 mmol) e trietil amina (606 mg, 6,0 mmol) em CH2Cl2 (60 mL) em temperatura ambiente durante 12 horas. Concentrar a mistura sob vácuo, e purificar o resíduo por TLC prepara-tiva para remover 3-(2-dimetilaminometil-3- hidróxi-biciclo[3.2.1]oct-3- il)-4-fluoro-fenil éster de ácido 2,2-dimetil-propiônico (368 mg, rendimento: 48,8%). MS (m/z): 378 (M+1). 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,29-7,32 (d, J1 = 6,8, J2 = 2,8, 1H), 7,14-7,19 (d, J1 = 11,6, J2 = 8,8, 1H), 7,01-7,05 (m, 1H), 3,19-3,25 (m, 1H), 2 ,64-2,67 (d , J = 13,6, 1H), 2,51 (s, 6H), 2,46-2,48 (m, 2H), 2,36-2,40 (m, 2H), 2,25-2,30 (m, 1H) , 1,99-2,06 (m, 1H), 1,78-1,85 (m, 4H), 1,61-1,65 (m, 1H), 1,36 (s, 9H).
[047] Os seguintes compostos podem ser preparados essencial- mente pelo método do Exemplo 65.
Figure img0027
Figure img0028
Exemplo 71 Síntese de cloridrato de 3-(2-dimetilaminometil-3-hidróxi-biciclo [3.2.1]oct-3-il)-4-fluoro-fenil éster de ácido 2,2-dimetil-propiônico
Figure img0029
[048] Adicionar H2O (9 mg, 0,5mmol) e TMSCl (43 mg, 0,397 mmol) a uma solução de 3-(2-dimetilaminometil-3-hidróxi-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-4- fluoro-fenil éster de ácido 2,2-dimetil-propiônico (150 mg, 0,397 mmol) em 2-butanona (50 mL). Agitar a mistura reacional a 0°Cdurante 2 horas. Evaporar a mistura sob vácuo para remover o cloridrato de 3-(2- dimetilaminometil- 3-hidróxi-biciclo [3.2.1]oct-3-il)-4-fluoro- fenil éster de ácido 2,2-dimetil- propiônico como sólido branco (164 mg, rendimento: 100%). 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,30-7,32 (d, J1 = 6,8, J2 = 2,8, 1H), 7,15-7,20 (d, J1 = 11,6, J2 = 8,8, 1H) , 7,03-7,06 (m, 1H), 3,28-3,31 (m, 1H), 2,77-2,81 (m, 4H), 2,37-2,52 (m, 7H), 2,27 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 1,79-1,86 (m, 4H), 1,63-1,65 (m, 1H), 1,38 (s, 9H).
[049] Os seguintes compostos podem ser preparados essencial- mente pelo método do Exemplo 71.
Figure img0030
[050] Para os compostos da Fórmula Ib, abaixo, os Esquemas D e E e os Exemplos 77- 113 ilustram os métodos de prepará-los.
Figure img0031
Exemplo 77 Síntese de 3-(4-dimetilaminometil-biciclo[3.2.1 ]oct-2-en-3-il)-fenol
Figure img0032
[051] Adicionar TsOH (5,0 g, 29,1 mmol) a uma solução de 2- dimetilaminometil-3-(3- hidróxi-fenil)-biciclo[3.2.1]octan-3-ol (4,8 g, 17,5 mmol) em tolueno (150 mL). Aquecer a mistura reacional ao refluxo durante 2 horas e em seguida saciar a reação pela adição de K2CO3 aquoso saturado (20 mL). Extrair a camada aquosa com EtOAc (60 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas sobre Na2SO4 e evaporadas sob vácuo. Purificar o resíduo por HPLC preparativa para produzir 3-(4-dimetil aminometil- biciclo[3.2.1]oct-2-en-3-il)-fenol como sólido branco (2,27 g, 50,2 %). MS (m/z): 258 (M+1).
[052] Os seguintes compostos podem ser preparados essencial- mente pelo método do Exemplo 77.
Figure img0033
Figure img0034
Exemplo 91 Síntese de Cloridrato de 3-(4-dimetilaminometil-biciclo[3.2.1]oct-2-en- 3-il)-fenol
Figure img0035
[053] Adicionar H2O (392 mg, 21,8 mmol) e TMSCl (1,4 g, 12,9 mmol) a uma solução de 3-(4-dimetilaminometil-biciclo[3.2.1]oct-2-en- 3-il)-fenol (2,8 g, 10,9 mmol) em 2-butanona (200 mL). Agitar a mistura reacional em temperatura ambiente durante 12 horas. Coletar o preci- pitado por filtro, e lavar com EtOAc (30 mL x 2), seco sob vácuo para remover o cloridrato de 3-(4-dimetilaminometil-biciclo[3.2.1]oct-2-en-3- il)-fenol como sólido branco (2,41 g, rendimento: 75,5%). 1H RMN(400 MHz, D2O) δ 7,20-7,24 (t, J = 15,6, 1H), 6,76-6,81 (m, 2H), 6,72 (s, 1H), 6,15 (d, J = 6,4, 1H), 3,58-3,61 (d, J = 12,8, 1H), 3,08-3,14 (t, J = 26,0, 1H), 2,89-2,92 (m, 1H), 2,88 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 2,56 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 1,72-1,83 (m, 6H).
[054] Os seguintes compostos podem ser preparados essencial- mente pelo método do Exemplo 91.
Figure img0036
Figure img0037
Figure img0038
Exemplo 105 Síntese de 3-(4-dimetilaminometil-biciclo[3.2.1]oct- 2-en-3-il)-fenil éster de ácido 2,2-dimetil-propiônico
Figure img0039
[055] Agitar uma mistura de 3-(4-dimetilaminometil- biciclo[3.2.1]oct-2-en-3-il)-fenol (200 mg, 0,778 mmol), cloreto de 2,2- dimetil-propionila (111 mg, 0,927 mmol) e trietil amina (234 mg, 2,316 mmol) em CH2Cl2 (40mL) em temperatura ambiente durante 12 horas. Concentrar a mistura sob vácuo, e purificar o resíduo por TLC prepara-tiva para remover o 3-(4-dimetilaminometil-biciclo [3.2.1]oct-2-en-3-il)- fenil éster de ácido 2,2-dimetil-propiônico como sólido branco (232 mg, rendimento: 87,5%). MS (m/z): 342 (M+1). 1H RMN (400 MHz, Meta- nol-d4) δ 7,29-7,32 (t, J = 15,6Hz, 1H), 7,06-7,08 (d, J = 7,6, 1H), 6,886,90 (d, J1 = 8,0, J2 = 1,6, 1H), 6,84-6,85 (t, J = 3,6, 1H), 6,05-6,07 (d, J= 6,8, 1H), 3,22-3,32 (m, 1H), 2,52-2,60 (m, 1H), 2,62-2,63 (m, 1H), 2,37-2,41 (m, 1H), 2,17 (s, 6H), 2,07-2,14 (m, 1H), 1,71-1,85 (m, 6H), 1,37 (s, 9H).
[056] Os seguintes compostos podem ser preparados essencial- mente pelo método do Exemplo 105.
Figure img0040
Figure img0041
Exemplo 111 Síntese de cloridrato de 3-(4-dimetilaminometil-biciclo[3.2.1]oct- 2-en- 3-il)-fenil éster de ácido 2,2-dimetil-propiônico
Figure img0042
[057] Adicionar H2O (18 mg, 1 mmol) e TMSCl (75 mg, 0,69 mmol) a uma solução de 3-(4-dimetilaminometil-biciclo[3.2.1]oct-2-en- 3-il)-fenil éster de ácido 2,2-dimetil-propiônico (197 mg, 0,58 mmol) em 2-butanona (70 mL). Agitar a mistura reacional em temperatura ambi- ente durante 2 horas. Evaporar a mistura sob vácuo para fornecer o cloridrato de 3-(4-dimetilaminometil -biciclo[3.2.1]oct-2-en-3-il)- fenil éster de ácido 2,2-dimetil-propiônico como sólido branco (219 mg, rendimento: 100%). 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,38-7,42 (t, J = 16,4, 1H), 7,13-7,15 (d, J1 = 7,2, J2 = 0,8, 1H), 6,96-6,98 (m, 2H), 6,216,23 (d, J = 6,8, 1H), 3,68-3,71 (d, J = 12,0, 1H), 3,16-3,23 (t, J = 25,6, 1H), 2,99-3,00 (m, 1H), 2,88-2,92 (d, J = 14,8, 6H), 2,65 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 1,95-1,98 (m, 1H), 1,82-1,86 (m, 5H), 1,37 (s, 9H).
[058] Os seguintes compostos podem ser preparados essencial- mente pelo método do Exemplo 111.
Figure img0043
[059] Para os compostos da Fórmula Ic, abaixo, os Esquemas F e G e as Preparações e/ou os Exemplos 114-140 ilustram os métodos de prepará-los.
Figure img0044
Figure img0045
[060] Adicionar Pd/C (80 mg) a uma solução de 3-(4-dimetilamino- metil-biciclo[3.2.1] oct-2-en-3-il)-fenol (250 mg, 0,97 mmol) em MeOH (40 mL). Em seguida agitar a mistura a 25°C durante 12 horas sob 3,16377 kg/cm2(45 PSI) de H2. Após a filtração, concentrar a solução sob vácuo para fornecer 3-(2-dimetilaminometil-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-fenol como só-lido branco (252 mg, rendimento: 100 %). MS (m/z): 260 (M+1).
[061] Os seguintes compostos podem ser preparados essencialmente pelo método do Exemplo 114.
Figure img0046
Figure img0047
Exemplo 122 Síntese de cloridrato de 3-(2-dimetilaminometil-biciclo[3.2.1]oct-3-il)- Fenol
Figure img0048
[062] Adicionar H2O (70 mg, 3,89 mmol) e TMSCl (126 mg, 1,17 mmol) a uma solução de 3-(2-dimetilaminometil-biciclo[3.2.1]oct-3-il)- fenol (252 mg, 0,97 mmol) em 2-butanona (30 ml). Em seguida, agitar a mistura reacional em temperatura ambiente durante 12 horas. Evaporar a mistura sob vácuo para remover o cloridrato de 3-(2- dimetilaminometil-biciclo [3.2.1]oct-3-il)-fenol como sólido branco (286 mg, rendimento: 99,8%), 1H RMN (400 MHz, D2O) δ 7,04-7,07 (t, J = 10,4, 1H), 6,58-6,72 (m, 3H), 2,80-2,91 (m, 1H), 2,52-2,54 (m, 3H), 2,44-2,48 (m, 3H), 2,33-2,41 (m, 1H), 2,20-2,29 (m, 1H), 2,11 (s, 1H), 1,99 (s, 2H), 1,36-1,47 (m, 8H).
[063] Os seguintes compostos podem ser preparados essencial- mente pelo método do Exemplo 122.
Figure img0049
Figure img0050
Figure img0051
Exemplo 130 Síntese de 3-(2-dimetilaminometil-biciclo[3.2.1]oct -3-il)-fenil éster de ácido 2,2-dimetil-propiônico
Figure img0052
[064] Agitar uma mistura de 3-(2-dimetilaminometil- biciclo[3.2.1]oct-3-il)-fenol (200 mg, 0,772 mmol), cloreto de 2,2- dimetil-propionila (111,6 mg, 0,927 mmol) e trietil amina (234 mg, 2,316 mmol) em CH2Cl2 (40 mL) em temperatura ambiente durante 12 horas. Concentrar a mistura sob pressão reduzida, e purificar o resíduo por TLC preparativa para fornecer 3-(2-dimetilaminometil- biciclo[3.2.1] oct-3-il)-fenil éster de ácido 2,2-dimetil-propiônico como sólido branco (217 mg, rendimento: 81,9%). MS (m/z): 344 (M+1). 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,36-7,40 (t, J = 13,6, 1H), 7,19-7,21 (d, J = 7,2, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,92-6,94 (d, J = 8,0, 1H), 2,97-3,03 (t, J = 23,6, 1H), 2,49-2,68 (m, 6H), 2,40-2,44 (d, J = 13,2, 1H), 2,35 (s, 2H), 2,17-2,21 (m, 2H), 1,60-1,84 (m, 8H), 1,37 (s, 9H).
[065] Os seguintes compostos são preparados essencialmente pelo método do Exemplo 130.
Figure img0053
Exemplo 136 Síntese de cloridrato de 3-(2-dimetilaminometil-biciclo[3.2.1]oct-3-il)- fenil éster de ácido 2,2-dimetil-propiônico
Figure img0054
[066] Adicionar H2O (9 mg, 0,5mmol) e TMSCl (39 mg, 0,357 mmol) a uma solução de 3-(2-dimetilaminometil-biciclo[3.2.1]oct-3-il)- fenil éster de ácido 2,2-dimetil-propiônico (102 mg, 0,297 mmol) em 2- butanona (50 mL). Em seguida, agitar mistura reacional em temperatura ambiente durante 4 horas. Evaporar a mistura sob vácuo para remover o cloridrato de 3-(2-dimetilaminometil-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-fenil éster de ácido 2,2-dimetil-propiônico como sólido branco (112 mg, rendimento: 100%),1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,38-7,42 (t, J = 15,6, 1H), 7,20-7,22 (d, J = 7,6, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,94-6,96 (m, 1H), 3,08-3,14 (m, 1H), 2,79 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 2,53-2,57 (m, 2H), 2,36 (s, 2H), 2,23 (m, 1H), 1,61-1,85 (m, 8H), 1,39 (s, 9H).
[067] Os seguintes compostos podem ser preparados essencial- mente pelo método do Exemplo 135.
Figure img0055
Figure img0056
[068] Para os compostos da Fórmula Id, abaixo, os Esquemas H- J e as Preparações e/ou os Exemplos 147-164 ilustram os métodos de prepará-los.
Figure img0057
[069] Adicionar iodeto de trimetilsulfoxônio (126,3 g, 0,572 mol) a uma suspensão de hidreto de sódio (22,9 g, 60% em dispersão de óleo, 0,572 mol) em DMSO seco (550 mL) em temperatura ambiente dentro de 10 minutos. Agitar a mistura durante 1 hora, e em seguida adicionar gota a gota uma solução de cicloex-2-enona (51,2 g, 0,52 mol) em DMSO seco (100 mL) à mistura reacional. Agitar a mistura reacional a 50°C durante 2 horas adicionais. Despejar a mistura reacional em água gelada, e extrair a mistura aquosa com CH2Cl2 (300 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre MgSO4, concentradas em vácuo. Purificar o resíduo por destilação (55~60°C, 5 mmHg) para fornecer biciclo[4.1.0] heptan-2- ona como óleo incolor (38,45 g, 66,6 %), MS (m/z): 109 (M-1).
[070] O seguinte composto pode ser preparado essencialmente pelo método de Preparação 141.
Figure img0058
Preparação 143 Síntese de (biciclo[4.1.0]hept-2-en-2-ilóxi)-trimetil-silano
Figure img0059
[071] Adicionar gota a gota biciclo[4.1.0]heptan-2-ona (43,3 g, 0,393 mol) em THF seco (50 mL) a uma solução de LDA (237 mL, 0,472 mol) em THF (500 mL). Agitar a mistura reacional durante 30 minutos e em seguida adicionar gota a gota TMSCl (64,2 g, 0,59 mol) à mistura reacional. Agitar a solução resultante durante 1 hora adicional. Derramar a mistura em água gelada (92 mL) e extrair a mistura aquosa com EtOAc (100 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas sobre MgSO4, filtradas e con-centradas em vácuo vacuo para fornecer o (biciclo[4,1.0]hept-2-en-2- ilóxi)-trimetil-silano cru (68,0 g, 95,0%) como óleo amarelado, MS (m/z): 181 (M-1).
[072] O seguinte composto pode ser preparado essencialmente pelo método de Preparação 143.
Figure img0060
Preparação 145 Síntese de 3-dimetilaminometil-biciclo[4.1.0]heptan-2-ona
Figure img0061
[073] Adicionar (biciclo[4.1.0]hept-2-en-2-ilóxi)-trimetil-silano (72,9 g, 0,40 mol) a uma suspensão resfriada de cloreto de N,N- dimetilmetilenoimínio (48,6 g, 0,52 mol) em CH2Cl2 (400 mL) a 0°C. Após ser agitada durante a noite em temperatura ambiente, diluir a mistura reacional com 2 N de HCl (200 mL). Após a remoção de camadas orgânicas, lavar a camada aquosa com EtOAc (50 mL x 3) e em seguida basificar com NaOH para PH = 10. Extrair a mistura resultante com EtOAc (100 mL x 4). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. Purificar o resíduo por destilação (80 ~ 85 0C, 5 mmHg) para fornecer 3-dimetilaminometil-biciclo [4.1.0]heptan-2-ona (16,0 g, 24,0 %) como óleo incolor, MS (m/z): 168 (M+1).
[074] O seguinte composto pode ser preparado essencialmente pelo método de Preparação 145.
Figure img0062
Exemplo 147 Síntese de 3-Dimetilaminometil-2-(3-hidróxi-fenil)-biciclo[4.1.0]heptan-2-ol
Figure img0063
[075] Adicionar uma solução de t-BuLi (5,8 mL, 8,68 mmol) por meio de uma seringa a uma solução de 3-bromo-fenol (752 mg, 4,34 mmol) em THF (60 mL) a -78oC sob N2. Após ser agitada a -78°C durante 1 hora, adicionar uma solução de 3-dimetilaminometil- biciclo[4.1.0] heptan-2-ona (300 mg, 2,17mmol) em THF (2 mL) à mistura reacional e agitar a mistura reacional a -78°C durante 2 horas adicionais. Saciar a mistura reacional com solução saturada de NH4Cl (30 mL). Extrair a mistura resultante aquosa com EtOAc (60 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura (30 mL), secadas sobre Na2SO4, filtradas, e concentradas sob vácuo. Purificar o resíduo por HPLC preparativa para remover o 3-dimetilaminometil-2- (3-hidróxi-fenil)-biciclo[4.1.0]heptan-2-ol como sólido branco (73 mg, rendimento: 12,9%). MS (m/z): 262 (M+1).
[076] Os seguintes compostos podem ser preparados essencialmente pelo método do Exemplo 147.
Figure img0064
Figure img0065
Exemplo 153 Síntese de cloridrato de 3-dimetilaminometil-2-(3-hidróxi-fenil)- biciclo[4.1.0] heptan-2-ol
Figure img0066
[077] Adicionar H2O (10 mg, 0,560 mmol) e TMSCl (33 mg, 0,308 mmol) a uma solução de 3-dimetilaminometil-2-(3-hidróxi-fenil)- biciclo[4.1.0] heptan-2-ol (73 mg, 0,280 mmol) em 2-butanona (10 mL). Em seguida, agitar a mistura em temperatura ambiente durante 2 horas. Evaporar a mistura sob vácuo para remover o cloridrato de 3- dimetilaminometil-2-(3-hidroxil-fenil)-biciclo[4.1.0]heptan-2-ol como só-lido branco (83 mg, rendimento: 100%). 1H RMN (400 MHz, Metanold4) δ 7,21-7,25 (t, J=16,0, 1H), 7,17-7,18 (t, J= 4,4, 1H), 7,11-7,13 (m, 1H), 6,76-6,79 (d, J= 10,0, 1H), 3,23-3,25 (m, 1H), 2,68-2,69 (m, 7H), 2,14-2,17 (m, 1H), 2,04-2,09 (m, 1H), 1,76-1,81 (m, 1H), 1,62-1,64 (m, 1H), 1,47-1,49 (m, 1H), 1,11-1,16 (m, 1H), 0,93-1,05 (m, 1H), 0,73-0,84 (m, 1H), 0,50-0,53 (m, 1H).
[078] Os seguintes compostos podem ser preparados essencialmente pelo método do Exemplo 153.
Figure img0067
Exemplo 157 Síntese de 3-dimetilaminometil-2-(3-fluoro-5-hidróxi-fenil)-biciclo[4.1.0] heptan-2-ol
Figure img0068
[079] Adicionar uma solução de t-BuLi (19,4 mL, 25,2 mmol) por meio de uma seringa a uma solução de (3-bromo-5-fluoro-fenóxi)-terc- butil-dimetil-silano (6,99 g, 22,9 mmol) em THF (100 mL) a -78°C sob N2. Após ser agitada a -78°C durante 1 hora, adicionar gota a gota uma solu-ção de 3-dimetilaminometil-biciclo[4.1.0]heptan-2-ona (2,55 g, 15,3 mmol) à mistura reacional e agitar a mistura reacional a -78°C durante 2 horas adicionais. Saciar a reação com solução de NH4Cl saturada (30 mL). Ex-trair a mistura resultante aquosa com EtOAc (100 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura (30 mL), secadas so-bre Na2SO4, filtradas, e concentradas sob vácuo. Tratar o resíduo com TBAF (6,00 g, 22,9 mmol) em CH2Cl2 (80 mL) em temperatura ambiente durante 4 horas. Concentrar a mistura, e purificar o resíduo por HPLC preparativa para remover 3-dimetilaminometil-2-(3-fluoro-5-hidróxi-fenil)- biciclo[4.1.0]heptan-2-ol como sólido branco (592 mg, rendimento: 13,9%). MS (m/z): 280 (M+1).
[080] Os seguintes compostos podem ser preparados essencialmente pelo método do Exemplo 157.
Figure img0069
Exemplo 160 Síntese de cloridrato de 3-dimetilaminometil-2-(3-fluoro-5-hidróxi-fenil)- biciclo [4.1.0] heptan-2-ol
Figure img0070
[081] Adicionar H2O (18 mg, 1,0 mmol) e TMSCl (92 mg, 0,857 mmol) a uma solução de 3-dimetilaminometil-2-(3-fluoro-5-hidróxi- fenil)-biciclo [4.1.0]heptan-2-ol (218 mg, 0,781 mmol) em 2-butanona (70 mL). Em seguida, agitar a mistura reacional em temperatura ambiente durante 2 horas. Após a remoção do solvente por evaporação, lavar o resíduo com EtOAc (3 mL x 2) para remover o cloridrato de 3- dimetilaminometil-2-(3-fluoro-5-hidróxi-fenil)- biciclo[4.1.0]heptan-2-ol como sólido branco (72 mg, rendimento: 67,8%). 1H RMN (400 MHz, D2O) δ 6,93 (s, 1H), 6,87-6,89 (d, J = 9,6, 1H), 6,42-6,58 (m, 1H), 3,323,33 (t, J = 3,2, 1H), 2,98-3,04 (m, 1H), 2,77 (m, 6H), 2,22-2,23 (m, 1H), 2,06 (m, 1H), 1,81-1,85 (m, 2H), 1,61-1,71 (m, 1H), 1,17-1,21 (m, 1H), 1,08-1,10 (m, 1H), 0,83-0,86 (m, 1H), 0,56-0,60 (m, 1H).
[082] Os seguintes compostos podem ser preparados essencialmente pelo método do Exemplo 160.
Figure img0071
Figure img0072
Exemplo 163 Síntese de 3-(3-dimetilaminometil-2-hidróxi-biciclo [4.1.0]hept-2-il)-5- fluoro-fenil éster de ácido 2,2-dimetil-propiônico
Figure img0073
[083] Agitar uma mistura de 3-dimetilaminometil-2-(3-fluoro-5- hidróxi-fenil)-biciclo [4. 1,0]heptan-2-ol (295 mg, 1,06 mmol), cloreto de 2,2-dimetil-propionila (153 mg, 1,27 mmol) e trietil-amina (321 mg, 3,18 mmol) em CH2Cl2 (40 mL) em temperatura ambiente durante 5 horas. Saciar a mistura com 10 mL de H2O. Separar a camada aquosa, e concentrar a camada orgânica sob pressão reduzida. Purificar o resíduo por TLC preparativa para remover 3-(3-dimetilaminometil-2- hidró- xi-biciclo [4.1.0]hept-2-il)-5-fluoro-fenil éster de ácido 2,2-dimetil- propiônico como sólido branco (228 mg, rendimento: 59,2%). MS (m/z): 364 (M+1). 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,25-7,28 (d, J1 = 10,4, J2 = 1,6, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,76-6,78 (d, J1 = 9,2, J2 = 2,4, 1H), 2,37-2,46 (m, 1H), 2,15-2,19 (m, 7H), 1,99-2,03 (d, J = 13,2, 1H), 1,82 (m, 2H), 1,53-1,68 (m, 2H), 1,37 (s, 9H), 1,17 (m, 1H), 1,01-1,06 (m, 1H), 0,75-0,81 (m, 1H), 0,48-0,50 (m, 1H).
[084] O seguinte composto pode ser preparado essencialmente pelo método do Exemplo 163.
Figure img0074
[085] Para os compostos da Fórmula Ie, abaixo, o Esquema K e as Preparações e/ou os Exemplos 165-176 ilustram os métodos de prepará-los.
Figure img0075
Preparação 165 (1R,2R,5S)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]heptan-3-ona
Figure img0076
[086] Reagente Jones: Adicionar uma mistura de 9 ml de H2SO4 e 40 ml de H2O a uma solução de Cr2O3 (15,0 g, 0,15 mol) em H2O (20 mL) a 0°C.
[087] Adicionar gota a gota o reagente Jones acima a uma solução de (1R,2R,3R,5S)-2,6,6- trimetilbiciclo[3.1.1]heptan-3-ol (23,1 g, 0,15 mol) em acetona (100 mL) durante um período de 2 horas a 0°C. Agitar a mistura resultante durante 1 hora adicional. Diluir a mistura com 100 mL de água e em seguida extrair a mistura aquosa com éter (50 mL X3). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura (20 mL), se-cadas sobre Na2SO4, filtradas, e concentradas sob vácuo para remover o (1R,2R,5S)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]heptan-3-ona cru como óleo amarelo claro (21,3 g, rendimento: 93,4%), MS (m/z): 151 (M-1).
[088] O seguinte composto pode ser preparado essencialmente pelo método de Preparação 165.
Figure img0077
Preparação 167 (1 R,2R,4S,5S)-2,6,6-trimetil-4- ((metil(fenetil)amino)metil)biciclo[3.1. 1 ]heptan-3-ona
Figure img0078
[089] Agitar uma mistura de (1R,2R,5S)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1] heptan-3-ona (7,6 g, 50,0 mmol), (HCHO)n (1,8 g, 60,0 mmol), N-metil- 2-feniletanamina (6,75 g, 50,0 mmol) e 5,0 mL de HCl concentrado em MeCN (50 mL) a 70°C durante 3 horas. Após remoção do solvente sob vácuo, dissolver o resíduo em H2O (30 mL) e lavar com EtOAc (20 mL X 2). Basificar a solução aquosa com K2CO3 para pH = 9 e extrair a mistura resultante com EtOAc (30 mL*3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secadas sobre Na2SO4, filtradas, e concentradas sob vácuo para remover o produto cru como óleo marrom, o qual foi também purificado por cromatogra- fia em sílica gel para remover (1R,2R,4S,5S)-2,6,6-trimetil-4- ((metil(fenetil)amino)metil)biciclo[3.1.1]heptan-3-ona como óleo amarelo claro (9,24 g, rendimento: 61,8%), MS (m/z): 300 (M+1).
[090] O seguinte composto pode ser preparado essencialmente pelo método de Preparação 167.
Figure img0079
Exemplo 169 (1R,2R,3S,4S,5S)-3-(3-hidroxifenil)-2,6,6-trimetil-4- ((metil(fenetil)amino)metil) biciclo[3.1. 1 ]heptan-3-ol
Figure img0080
[091] Adicionar uma solução de t-BuLi (20 mL, 26,0 mmol) por meio de uma seringa a uma solução de 3-bromo-fenol (2,06 g, 12 mmol) em THF (20 mL) a -78oC sob N2. Após ser agitada a -78°C durante 1 hora, adicionar uma solução de (1R,2R,4S,5S)-2,6,6-trimetil-4- ((metil(fenetil)amino)metil) biciclo[3.1.1]heptan-3-ona (2,99 g, 10 mmol) em THF (2 mL) à mistura reacional e agitar a mistura reacional a -78°C durante 2 horas adicionais. Saciar a reação com solução de NH4Cl sa-turada (30 mL). Extrair a mistura aquosa com EtOAc (60 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura (30 mL), secadas sobre Na2SO4, filtradas, e concentradas sob vácuo. Purificar o resíduo por HPLC preparativa para remover (1R,2R,3S,4S, 5S)-3-(3- hidroxifenil)-2,6,6-trimetil-4-((metil(fenetil)amino)metil)biciclo[3.1.1] heptan-3-ol como um óleo amarelo claro (0,27 g, rendimento: 6,9%), MS (m/z): 394 (M+1).
[092] O seguinte composto pode ser preparado essencialmente pelo método do Exemplo 169.
Figure img0081
Exemplo 173 Cloridrato de (1 R,2R,3S,4S,5S)-3-(3-hidroxifenil)-2,6,6-trimetil-4- ((metil(fenetil)amino)metil)biciclo[3.1. 1 ]heptan-3-ol
Figure img0082
[093] Adicionar H2O (4 mg, 0,25 mmol) e TMSCl (27 mg, 0,25 mmol) a uma solução de (1R,2R,3S,4S,5S)-3-(3-hidroxifenil)-2,6,6- trimetil-4-((metil (fenetil)amino)metil)biciclo[3.1.1]heptan-3-ol (100 mg, 0,25 mmol) em 2-butanona (5 mL). Agitar a mistura reacional em temperatura ambiente durante 3 horas. Após a remoção do solvente por evaporação, lavar o resíduo com EtOAc (1 mL X 2) e secar sob vácuo para remover o cloridrato de (1R,2R, 3S,4S,5S)-3-(3-hidroxifenil)-2,6,6- trimetil-4-((metil(fenetil)amino)metil)biciclo [3.1.1]heptan-3-ol (93 mg, rendimento: 85,3%) como sólido branco. 1H RMN (400 MHz, D2O) δ 7,21-7,32 (m, 7H), 7,97-7,99 (d, J = 7,2, 1H), 6,71-6,78 (dd, J1 = 8,0, J2 = 22,0, 1H), 2,86-3,33 (m, 5H), 2,43-2,68 (m, 7H), 2,11-2,20 (m, 2H), 1,73-1,75 (m, 1H), 1,23-1,25 (d, J = 5,6, 3H), 1,04-1,05 (d, J = 4,4, 3H), 0,69-0,71 (d, J = 5,6, 3H). [α]20,D = -8,6 (c= 1,4 mg/mL, MeOH).
[094] Os seguintes compostos podem ser preparados essencialmente pelo método do Exemplo 173.
Figure img0083
Figure img0084
[095] Para os compostos da Fórmula If, abaixo, o Esquema L e as Preparações e/ou os Exemplos 177-180 ilustram os métodos de prepará-los.
Figure img0085
[096] Adicionar gota a gota hexa-hidro-1H-inden-4(2H)-ona (1,6 g, 11,6 mmol) em THF seco (5 mL) a uma solução de LDA (23,2 mL, 23,2 mmol) em THF (30 mL). Agitar a mistura reacional durante 30 minutos e em seguida adicionar gota a gota TMSCl (3,5 g, 32,0 mmol) à mistura reacional. Agitar a solução resultante durante 1 hora adicional. Derramar a mistura em água gelada (50 mL) e extrair a mistura aquosa com EtOAc (50 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas sobre MgSO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer o (2,3,3a,6,7,7a-hexa-hidro-1H-inden-4- ilóxi) trimetilsilano cru (2,45 g, 100 %) como óleo amarelado, MS (m/z): 209 (M-1). Preparação 178 5-((dimetilamino)metil)hexa-hidro-1H-inden-4(2H)-ona
Figure img0086
[097] Adicionar (2,3,3a,6,7,7a-hexa-hidro-1H-inden-4-ilóxi) tri- metilsilano (2,45 g, 11,6 mmol) a uma suspensão resfriada de iodeto de N,N-dimetilmetilenoimínio (2,78 g, 15,0 mmol) em CH2Cl2 (60 mL) a 0°C. Após ser agitada durante a noite em temperatura ambiente, diluir a mistura reacional com 2 N HCl (20 mL). Após a remoção das camadas orgânicas, lavar a camada aquosa com EtOAc (30 mL x 3) e em seguida basificar com NaOH para PH = 10. Extraira a mistura resultante com EtOAc (50 mL x 4). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer 5-((dimetilamino) metil)hexa- hidro-1H-inden- 4(2H)-ona (623 mg, 27,5 %) como óleo, MS (m/z): 196 (M+1). Exemplo 179 5-((dimetilamino)metil)-4-(3-hidroxifenil)octa-hidro-1H-inden-4-ol
Figure img0087
[098] Adicionar uma solução de t-BuLi (2,1 mL, 3,07 mmol) por meio de uma seringa a uma solução de 3-bromo-fenol (569 mg, 3,076 mmol) em THF (50 mL) a -78oC sob N2. Após ser agitada a -78°C durante 1 hora, adicionar uma solução de 35-((dimetilamino)metil) hexa- hidro-1H-inden-4(2H)-ona (300 mg, 1,54 mmol) em THF (2 mL) à mistura reacional e agitar a mistura reacional a -78°C durante 2 horas adicionais. Saciar a mistura reacional com solução de NH4Cl saturada (30 mL). Extrair a mistura resultante aquosa com EtOAc (50 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura (30 mL), secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob vácuo. Purificar o resíduo por HPLC preparativa para remover 5-((dimetilamino)metil)-4- (3-hidroxifenil)octa-hidro-1H-inden-4-ol (92 mg, rendimento: 19,7%). MS (m/z): 290 (M+1). Exemplo 180 Cloridrato de 5-((dimetilamino)metil)-4-(3-hidroxifenil)octahidro-1 H- inden-4-ol
Figure img0088
[099] Adicionar H2O (10 mg, 0,54 mmol) e TMSCl (35 mg, 0,33 mmol) a uma solução de 5-((dimetilamino)metil)-4-(3-hidroxifenil)octa- hidro-1H-inden-4-ol (78 mg, 0,27 mmol) em 2-butanona (10 mL). Em seguida, agitar a mistura em temperatura ambiente durante 12 horas. Evaporar a mistura sob vácuo para remover o cloridrato de 5- ((dimetilamino)metil)-4-(3-hidroxifenil) octa-hidro-1H-inden-4-ol como uma mistura de 4 diastereoisômeros (91 mg, rendimento: 100%). Exemplo 181 (+)-(1 S,2R,3R,5R)-2-((dimetilamino)metil)-3-(3-hidroxifenil)biciclo[3.2.1 ] octan-3-ol e (-)-(1R,2S,3S,5S)-2-((dimetilamino)metil)-3-(3-hidroxifenil) biciclo[3.2.1]octan-3-ol.
Figure img0089
[0100] Separar 0,5 g de 2-((dimetilamino)metil)-3-(3- hidroxifenil)biciclo [3.2.1] octan-3-ol (1,82 mmol) por SFC para fornecer (+)-(1S,2R,3R,5R)-2-((dimetilamino) metil)-3-(3- hidroxifenil)biciclo[3.2.1]octan-3-ol (8 mg, rendimento: 3,2%; MS (m/z): 276 (M+1)) e (-)-(1R,2S,3S,5S)-2-((dimetilamino) metil)-3-(3- hidroxifenil) biciclo[3.2.1]octan-3-ol (135 mg, rendimento: 54,0%; MS (m/z): 276 (M+1)) como sólidos brancos. A configuração relativa dos dois enantioisômeros é confirmada por 2D RMN e a configuração absoluta dos dois enantioisômeros é determinada por análise de raios X. Os (+)-Enantioisômeros abaixo exibem melhor atividade biológica do que (-)-enantioisômero em bioensaio(s). Exemplo 182 Cloridrato de 2-fenilpropanoato de (S)-3-((1S,2R,3R,5R)-2- ((dimetilamino) metil)-3-hidroxibiciclo[3.2.1 ]octan-3-il)fenila
Figure img0090
CI1
[0101] Agitar uma solução de ácido (S)-2-fenilpropanoico (300 mg, 2,0 mmol) em 5 mL de cloreto de oxalila durante 3 horas em temperatura ambiente. Após a remoção do solvente sob vácuo, cloreto de (S)-2-fenilpropanoila é obtido como óleo amarelo claro. Dissolver o óleo em 10 mL de CH2Cl2. Adicionar (1S,2R,3R,5R)-2- ((dimetilamino)metil)-3-(3-hidroxifenil) biciclo[3.2.1] octan-3-ol (400 mg, 1,45 mmol) e Et3N (293 mg, 2,9 mmol) à solução. Agitar a mistura resultante em temperatura ambiente durante 3 horas adicionais. Após a adição de 20 mL de água, basificar a mistura com K2CO3 para pH = 10, e extrair a mistura aquosa com EtOAc (20 mL X 3). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura (20 mL), secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob vácuo. Purificar o resíduo por cromatografia em sílica gel (CH2Cl2:MeOH = 30:1) para fornecer 2-fenilpropanoato de (S)-3- ((1S,2R,3R,5R)-2-((dimetilamino)metil)-3-hidroxibiciclo[3.2.1]octan - 3-il) fenila (500 mg, 84,7%; MS (m/z): 408 (M+1)) como óleo amarelo. Agitar o 2-fenilpropanoato de (S)-3-((1S,2R,3R,5R)-2-((dimetil- amino)metil)-3-hidroxibiciclo[3.2.1]octan-3-il)fenila (250 mg, 0,61 mmol) com H2O (11 mg, 0,61 mmol) e TMSCl (66 mg, 0,61 mmol) em 2-butanona (5 mL) durante 3 horas. Coletar o precipitado por filtração para fornecer o cloridrato de 2-fenilpropanoato de (S)-3- ((1S,2R,3R,5R)-2-((dimetilamino)metil)-3- hidroxibiciclo[3.2.1]octan- 3-il)fenila (215 mg, rendimento: 79,3%) como sólido branco. A configuração absoluta de sua forma de sal de cloridrato foi confirmada por análise de raios X. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 9,81 (br, 1H), 7,31-7,41 (m, 7H), 7,14 (s, 1H), 6,87-6,90 (m, 1H), 5,01 (s, 1H), 4,08-4,10 (m, 1H), 3,02-3,08 (m, 1H), 2,42-2,58 (m, 4H), 2,12-2,26 (m, 6H), 1,90-1,99 (m, 2H), 1,75-1,80 (m, 2H), 1,51-1,59 (m, 6H).
[0102] O seguinte composto pode ser preparado essencialmente pelo método do Exemplo 182.
Figure img0091
Exemplo 184 3-(4-dimetilaminometil-biciclo[3.2.1 ]oct-2-en-3-il)-fenol e 3-((1 S,5R)-2-((dimetilamino)metil)biciclo[3.2.1 ]oct-2-en-3-il)fenol
Figure img0092
[0103] Adicionar TsOH (5,0 g, 29,1 mmol) a uma solução de 2- dimetilaminometil-3-(3-hidróxi-fenil)-biciclo[3.2.1]octan-3-ol (4,8 g, 17,5 mmol) em tolueno (150 mL). Aquecer a mistura reacional ao refluxo durante 2 horas e em seguida saciar a reação pela adição de K2CO3 aquoso saturado (20 mL). Extrair a camada aquosa com EtO- Ac (60 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas sobre Na2SO4 e evaporadas sob vácuo. Purificar o resíduo por HPLC preparativa para produzir 3-(4- dimetilaminometil-biciclo[3.2.1]oct-2-en-3-il)-fenol (2,27 g, 50,2 %; MS (m/z): 258 (M+1)) e 3-(2-((dimetilamino)metil)biciclo[3.2.1]oct-2- en-3-il) fenol (517 mg, 11,5 %; MS (m/z): 258 (M+1)) como sólido branco. Dois isômeros exibem atividade biológica comparável em bioensaio.
[0104] Para os compostos da Fórmula Ig, abaixo, o Esquema M e as Preparações e/ou os Exemplos 185-187 ilustram os métodos de prepará-los.
Figure img0093
Figure img0094
[0105] Agitar uma mistura de espiro[2.5]octan-6-ona (252 mg, 2,03 mmol), (HCHO)n (61 mg, 2,03 mmol), cloridrato de dimetilamina (166 mg, 2,03 mmol) e 0,3 mL de HCl concentrado em MeCN (30 mL) a 60°C durante 6 horas. Saciar a reação com solução de NH4Cl aquosa saturada (15 mL). Basificar a solução aquosa com K2CO3 para pH = 9. Extrair a mistura aquosa com EtOAc (30 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura (15 mL), secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob vácuo. Purificar o resíduo por cromatografia em sílica gel (CH2Cl2:MeOH = 30:1) para fornecer 5- Dimetilaminometil-espiro[2.5]octan-6-ona como óleo marrom (142 mg, rendimento: 38,4%). MS (m/z): 182 (M+1). Exemplo 186 5-dimetilaminometil-6-(2-fluoro-5-hidróxi-fenil)-espiro[2.5]octan -6-ol
Figure img0095
[0106] Resfriar uma solução de (3-bromo-4-fluoro- fenóxi)-terc- butil-dimetil-silano (472 mg, 1,547 mmol) em THF (40 mL) a -78°C sob N2. Em seguida, adicionar gota a gota uma solução de n-BuLi (0,63 mL, 1,547 mmol) em hexano por meio de uma seringa à solução de reação. Após ser agitada a -78°C durante 2 horas, adicionar gota a gota uma solução de 5-Dimetilaminometil-espiro[2.5]octan-6-ona (70 mg, 0,387 mmol) em THF (1 mL) à mistura reacional e agitar a mistura a -78°C durante 2 horas adicionais. Saciar a reação com 20 mL de HCl diluído (2N), e agitar em temperatura ambiente durante 2 horas. Basifi- car a mistura resultante com K2CO3 para pH = 9, e extrair com EtOAc (30 mL X 2). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob vácuo. Purificar o resíduo por cromatografia em sílica gel (CH2Cl2 para CH2Cl2:MeOH = 10:1) para fornecer 5-dimetilaminometil -6-(2-fluoro-5- hidróxi-fenil)-espiro[2.5]octan-6-ol como sólido branco (41mg, rendimento: 36,3%). MS (m/z): 294 (M+1). Exemplo 187 Cloridrato de 5-dimetilaminometil-6-(2-fluoro-5-hidróxi-fenil)- espiro[2.5]octan-6-ol
Figure img0096
[0107] Adicionar H2O (9 mg, 0,500 mmol) e TMSCl (18 mg, 0,167 mmol) a uma solução de 5-dimetilaminometil-6-(2-fluoro-5-hidróxi- fenil)-espiro[2.5] octan-6-ol (41 mg, 0,139 mmol) em 2-butanona (30 mL). Agitar a mistura a 0°Cdurante 2 horas. Concentrar a mistura sob vácuo para remover o cloridrato de 5-dimetilaminometil-6-(2-fluoro -5- hidróxi-fenil)-espiro[2.5]octan-6-ol como sólido branco (46 mg, rendimento: 100%). 1H RMN (400 MHz, D2O) δ 7,13-7,15 (d, J1 = 6,8, J2 = 3,2, 1H), 6,93-6,98 (d, J1 = 12,0, J2 = 8,8, 1H), 6,69-6,73 (m, 1H), 3,05-3,10 (m, 1H), 2,65-2,76 (m, 8H), 2,44-2,45 (m, 1H), 2,27-2,35 (m, 2H), 1,70-1,74 (m, 1H), 0,96-0,98 (m, 1H), 0,79-0,82 (m, 1H), 0,45 (m, 1H).
[0108] Os agonistas de opioide Mu, tal como morfolina, são bem conhecidos para controlar dor (Tschenkte e outro(s), Tapentadol Hydrochloride - Analgesic, Mu-opioid receptor agonist, Noradrenaline reuptake inhibitor. E. Drugs Fut 2006, 31(12): 1053). Entretanto, os agonistas de opioide mu também podem causar vários efeitos colaterais indesejados tal como náusea, êmese, constipação, confusão mental, e depressão respiratória. Além disso, o emprego de opioides durante um período de tempo extendido (como é necessário na dor crônica) pode resultar em dependência física e vício.
[0109] Tramadol, um agonista de opioide mu, não estava associado com os efeitos colaterais clinicamente significantes tal como depressão respiratória, constipação, ou sedação (Id.). Além disso, o emprego extendido de Tramadol não resulta em tolerância, dependência, e vício (Id.). Tramadol é acreditado exercer seu alívio na dor crônica através de uma combinação de três mecanismos de ação; agonismo de opioide mu e a inibição da recaptação de serotonina e norepinefrina (Raffa e outro(s), Opioid and nonopioid components independentemente contribute to the mechanism of action of tramadol, an 'atypical' opioid analgesic. J Pharmacol Exp Ther. 1992 Jan; 260(1):275-85). Por que o Tramadol alivia a dor através de uma combinação de mecanismos de ação é capaz de aliviar a dor mesmo, todavia é um agonista de receptor de opioide mu muito menos potente comparado com a morfolina. A razão para o melhor perfil de efeito colateral de Tramadol quando comparado à morfolina acredita-se ser um resultado de menor afinidade de Tramadol para o receptor de opioide mu. Uma molécula que, tipo Tramadol, controla a dor crônica por múltiplos mecanismos de ação é desejada, e um composto que possua um perfil de efeito colateral favorável, particularmente quando comparado à morfolina, e que também tenha ação por mais tempo foi pretendido. Preferivelmente, uma molécula que necessite ser administrada em mais de 1 vez por dia para alívio prolongado da dor é pretendida.
[0110] As moléculas que são agonistas de opioide mu e também inibidores de recaptação de norepinefrina e/ou serotonina são preferi-velmente selecionadas para avaliação no modelo de pancada leve da cauda do rato. A fim de ser selecionado para o modelo de pancada leve da cauda do rato o composto necessita demonstrar um EC50 de menos do que 50 micromolar em um ensaio funcional para a ativação do receptor de opioide mu. Além disso, a espécie ativa necessita de-monstrar um IC50 de menos do que 500 micromolar em um ensaio funcional para a inibição da recaptação de norepinefrina e/ou serotoni- na. A atividade dos correspondentes fenóis é empregada para selecionar os profármacos de éster e éter para avaliação no modelo de pancada leve da cauda do rato.
[0111] O ensaio de pancada leve da cauda, com base nos métodos de D'Amour & Smith (J. Pharmacol. Exp. Therap., 72: 74-79, 1941), é empregado para medir a perda da sensação de dor na cauda do rato, deixando o experimentador avaliar os fármacos para o efeito analgésico. Depois então, o método foi empregado em várias publicações. Por exemplo, ele foi empregado para avaliar o efeito analgésico de derivados de O-alquila de tramadol por Liming Shao and Michael Hewitt etc. (Boiorganic & Medicinal Chemistry Letters, 18:1674-1680, 2008).
[0112] Uma unidade de pancada leve da cauda é empregada para medir a latência da pancada leve da cauda em resposta ao calor. A unidade consiste em uma fonte de infravermelho (I.R.) (bulbo de 50W) com intensidade ajustável que é focada através de um jato na janela montada no painel superior da unidade e na cauda do rato. Uma vez que a fonte de I.R. é focada na cauda do rato e ligada, um timer inicia. Quando o limiar térmico para dor é alcançado e o rato bate sua cauda, a fonte de I.R automaticamente desliga e o timerpára, exibindo o tempo de latência.
[0113] No dia do experimento, os animais são testados para determinar a latência de referência. Cada rato é fornecido em teste para determinar a latência para pancada leve da cauda com um corte de 10 segundos. Os parâmetros são registrados e aqueles animais dentro de uma latência de referência de 2-5 segundos são empregados no experimento. Os animais são divididos em vários grupos de acordo com a latência de referência. As latências de pancada leve da cauda são medidas em diferentes pontos de tempo durante até 180 minutos após a administração de veículo ou artigos de teste. Se o grupo de tratamento continua a exibir controle de dor após 180 minutos, avaliações adicionais são tomadas a cada 60 minutos até o controle de dor não ser observado por mais tempo.
[0114] A fonte de I.R. é estabelecida em 40 unidades (determinado para eliciar a resposta da pancada leve da cauda em 2-5 segundos desejados em animais ingênuos). Um corte no tempo de 10 segundos é fixado para evitar dano ao tecido, no evento que o animal não bate sua cauda.
[0115] O veículo ou os artigos de teste são administrados por injeção intravenosa (IV) através da veia da cauda ou por gavagem oral no tempo 0. Os animais são suavemente contidos e mantidos no topo de uma unidade de pancada leve da cauda. A cauda é em seguida limpa esfregando com um quadrado de algodão e colocada sobre a fonte de I.R. para que o raio luminoso seja focado aproximadamente no meio do comprimento da cauda. Após o rato estar na posição, a fonte de I.R. é ligada. Quando o limiar térmico para dor é alcançado, o rato bate sua cauda e a fonte de I.R. automaticamente desliga. O tempo de la- tência (em segundos) é em seguida registrado.
[0116] Os dados são registrados e representados por meio de gráfico como %MPE (Efeito Máximo Possível). % MPE é calculada empregando-se a seguinte Fórmula: % MPE = [(latência teste - latência de referência) / (latência de corte (10 sec.'s) - latência de referência)] *100
[0117] Os compostos foram administrados pela rotina IV em 20% de 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina (20% de HP-α-CD). Os níveis de dose do artigo teste foram 2,5, 5, ou 20 mg/kg. Exemplos 2, 3, 13, 40, 77, 78, 114, e Tramadol forneceram pelo menos 50% de MPE a 20 mg/kg. Os compostos 5, 8, 17, 105, 107, 148, 158, e 159 forneceram pelo menos 50% de MPE a 5 mg/kg. Os compostos 82, 84, e 116 forneceram pelo menos 50% de MPE a 2,5 mg/kg.
[0118] Os compostos foram administrados por gavagem oral em 0,5% de metilcelulose a 20 ou 30 mg/kg. Os Exemplos 2, 3, 13, 115, e Tramadol forneceram pelo menos 50% de MPE a 30 mg/kg. Os compostos 5, 39, 65, 106, e 115 forneceram pelo menos 50% de MPE a 20 mg/kg.
[0119] Os dados acima sustentam a alegação de que os compostossão úteis no controle da dor.

Claims (14)

1. Composto, ou sal desse, caracterizado pelo fato de que apresenta a Formula I:
Figure img0097
na equal A e selecianado dentre:
Figure img0098
R1é hidrogênio, C1-C5 alquila, C1-C5 haloalquila, C1-C5 al- canol, -(C1-C5 alquil)fenila, ou fenila, ou um grupo da Fórmula -C(O)- R12, onde R12é C1-C5 alquila, C1-C5 alcóxi, C1-C5 haloalquila, C1-C5 alcanol, -(C1-C5 alquil)fenila, ou fenila; R2é hidrogênio, C1-C5 alquila, C1-C5 alcóxi, halogênio, C1-C5haloalquila, ou C1-C5 haloalcóxi; R3é hidrogênio, C1-C5 alquila, C1-C5 alcóxi, halogênio, C1-C5haloalquila, ou C1-C5 haloalcóxi; R4é hidrogênio, C1-C5 alquila, ou -(C1-C5 alquil)fenila; R5é hidrogênio, C1-C5 alquila, ou -(C1-C5 alquil)fenila; e R11é hidrogênio ou C1-C5 alquila.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é: 2-dimetilaminometil-3-(3-metóxi-fenil)-biciclo[3.2.1]octan-3-ol; 2-dimetilaminometil-3-(3-fluoro-5-metóxi-fenil)- biciclo[3.2.1]octan-3-ol; 2-dimetilaminometil-3-(5-metóxi-2-trifluorometóxi-fenil)- biciclo[3.2.1]octan-3-ol; 2-dimetilaminometil-3-(2-fluoro-5-metóxi-fenil)- biciclo[3.2.1]octan-3-ol; 2-dimetilaminometil-3-(4-fluoro-3-metóxi-fenil)- biciclo[3.2.1]octan-3-ol; 2-dimetilaminometil-3-(2-fluoro-3-metóxi-fenil)- biciclo[3.2.1]octan-3-ol; 2-dimetilaminometil-3-(3-metóxi-5-metil-fenil)- biciclo[3.2.1]octan-3-ol; 3-(2-cloro-5-metóxi-fenil)-2-dimetilaminometil- biciclo[3.2.1]octan-3-ol; 3-(3-cloro-5-metóxi-fenil)-2-dimetilaminometil- biciclo[3.2.1]octan-3-ol; 2-dimetilaminometil-3-(5-metóxi-2-metil-fenil)- biciclo[3.2.1]octan-3-ol; 2-dimetilaminometil-3-(3-metóxi-4-metil-fenil)- biciclo[3.2.1]octan-3-ol; 2-dimetilaminometil-3-(3-hidróxi-fenil)-biciclo[3.2.1]octan-3-ol; 2-dimetilaminometil-3-(2-fluoro-5-hidróxi-fenil)- biciclo[3.2.1]octan -3-ol; 2-dimetilaminometil-3-(3-fluoro-5-hidróxi-fenil)- biciclo[3.2.1]octan-3-ol; 2-dimetilaminometil-3-(3-hidróxi-5-trifluorometil-fenil)- biciclo[3.2.1]octan-3-ol; 2-dimetilaminometil-3-(5-hidróxi-2-trifluorometóxi-fenil)- biciclo[3.2.1]octan-3-ol; 2-dimetilaminometil-3-(3-hidróxi-4-trifluorometil-fenil)- biciclo[3.2.1]octan-3-ol; 2-dimetilaminometil-3-(4-fluoro-3-hidróxi-fenil)- biciclo[3.2.1]octan-3-ol; 2-dimetilaminometil-3-(2-fluoro-3-hidróxi-fenil)- biciclo[3.2.1]octan-3-ol; 2-dimetilaminometil-3-(3-hidróxi-5-metil-fenil)- biciclo[3.2.1]octan-3-ol; 3-(2-cloro-5-hidróxi-fenil)-2-dimetilaminometil- biciclo[3.2.1]octan-3-ol; 3-(3-cloro-5-hidróxi-fenil)-2-dimetilaminometil- biciclo[3.2.1]octan-3-ol; 2-dimetilaminometil-3-(5-hidróxi-2-metil-fenil)- biciclo[3.2.1]octan-3-ol; 2-dimetilaminometil-3-(3-hidróxi-4-metil-fenil)- biciclo[3.2.1]octan-3-ol; 3-(3,4-difluoro-5-hidróxi-fenil)-2-dimetilaminometil- biciclo[3.2.1]octan-3-ol; 2-dimetilaminometil-3-(2-fluoro-5-hidróxi-fenil)- biciclo[3.2.1]octan -3-ol; 3-(2-dimetilaminometil-3-hidróxi-biciclo[3.2.1 ] oct-3-il)-4- fluoro-fenil éster de ácido 2,2-dimetil-propiônico; 3-(2-dimetilaminometil-3-hidróxi-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-4- fluoro-fenil éster de ácido benzoico; 3-(2-dimetilaminometil-3-hidróxi-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-fenil éster de ácido 2,2-dimetil-propiônico; 3-(2-dimetilaminometil-3-hidróxi-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-fenil éster de ácido benzoico; 3-(2-dimetilaminometil-3-hidróxi-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il) -5- fluoro-fenil éster de ácido 2,2-dimetil-propiônico; ou 3-(2-dimetilaminometil-3-hidróxi-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-5- fluoro-fenil éster de ácido benzoico; 3-(4-dimetilaminometil-biciclo[3.2.1]oct-2-en-3-il)-fenol; [3-(3-metóxi-fenil)-biciclo[3.2.1]oct-3-en-2-ilmetil]-dimetil-amina; [3-(5-metóxi-2-trifluorometóxi-fenil)-biciclo[3.2.1]oct-3-en-2- ilmetil]-dimetil-amina; 3-(4-dimetilaminometil-biciclo[3.2.1 ]oct-2-en-3-il)-4- trifluorometóxi-fenol; [3-(3-fluoro-5-metóxi-fenil)-biciclo[3.2.1]oct-3-en-2-ilmetil]- dimetil-amina; 3-(4-dimetilaminometil-biciclo[3.2.1]oct-2-en-3-il)-5-fluoro-fenol; [3-(2-fluoro-5-metóxi-fenil)-biciclo[3.2.1]oct-3-en-2-ilmetil]- dimetil-amina; 3-(4-dimetilaminometil-biciclo[3.2.1]oct-2-en-3-il)-4-fluoro-fenol; [3-(3-metóxi-5-metil-fenil)-biciclo[3.2.1]oct-3-en-2-ilmetil]- dimetil-amina; 3-(4-dimetilaminometil-biciclo[3.2.1]oct-2-en-3-il)-5-metil-fenol; 3-cloro-5-(4-dimetilaminometil-biciclo[3.2.1]oct-2-en-3-il)-fenol; [3-(5-metóxi-2-metil-fenil)-biciclo[3.2.1]oct-3-en-2-ilmetil]- dimetil-amina; 3-(4-dimetilaminometil-biciclo[3.2.1]oct-2-en-3-il)-4-metil-fenol; 4-cloro-3-(4-dimetilaminometil-biciclo[3.2.1]oct-2-en-3-il)-fenol; 3-(4-dimetilaminometil-biciclo[3.2.1 ]oct- 2-en-3-il)-fenil éster de ácido 2,2-dimetil-propiônico; 3-(4-dimetilaminometil-biciclo[3.2.1 ]oct-2-en-3-il)-fenil éster de ácido benzoico; 3-(4-dimetilaminometil-biciclo[3.2.1 ]oct-2-en-3-il)-5-fluoro- fenil éster de ácido 2,2-dimetil-propiônico; 3-(4-dimetilaminometil-biciclo[3.2.1 ]oct-2-en-3-il)-5-fluoro- fenil éster de ácido isobutirico; 3-(4-dimetilaminometil-biciclo[3.2.1 ]oct-2-en-3-il) -4-fluoro- fenil éster de ácido 2,2-dimetil-propiônico; 3-(4-dimetilaminometil-biciclo[3.2.1 ]oct-2-en-3-il)-4-fluoro- fenil éster de ácido isobutirico; 3-(2-dimetilaminometil-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-fenol; [3-(3-metóxi-fenil)-biciclo[3.2.1]oct-2-ilmetil]-dimetil-amina; 3-(2-dimetilaminometil-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-fluoro-fenol; [3-(3-fluoro-5-metóxi-fenil)-biciclo[3.2.1]oct-2-ilmetil]-dimetil- amina; 3-(2-dimetilaminometil-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-4-fluoro-fenol; [3-(2-fluoro-5-metóxi-fenil)-biciclo[3.2.1]oct-2-ilmetil]-dimetil- amina; 3-(2-dimetilaminometil-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-metil-fenol; [3-(3-metóxi-5-metil-fenil)-biciclo[3.2.1]oct-2-ilmetil]-dimetil- amina; 3-(2-dimetilaminometil-biciclo[3.2.1]oct -3-il)-fenil éster de ácido 2,2-dimetil-propiônico; 3-(2-dimetilaminometil-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-fenil éster de ácido benzoico; 3-(2-dimetilaminometil-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-5-fluoro-fenil és-ter de ácido 2,2-dimetil-propiônico; 3-(2-dimetilaminometil-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-5-fluoro-fenil és-ter de ácido isobutirico; 3-(2-dimetilaminometil-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-4-fluoro-fenil és-ter de ácido 2,2-dimetil-propiônico; 3-(2-dimetilaminometil-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-4-fluoro-fenil és-ter de ácido isobutirico; 3-dimetilaminometil-2-(3-hidróxi-fenil)-biciclo[4.1.0]heptan-2-ol; 3-dimetilaminometil-2-(3-metóxi-fenil)-biciclo[4.1.0]heptan-2-ol; 3-dimetilaminometil-2-(3-fluoro-5-metóxi-fenil)- biciclo[4.1.0]heptan-2-ol; 3-dimetilaminometil-2-(5-metóxi-2-metil-fenil)- biciclo[4.1.0]heptan-2-ol; 3-dimetilaminometil-2-(3-metóxi-fenil)-5,5-dimetil- biciclo[4.1.0]heptan-2-ol; 3-dimetilaminometil-2-(3-hidróxi-fenil)-5,5-dimetil- biciclo[4.1.0]heptan-2-ol; 3-dimetilaminometil-2-(3-fluoro-5-hidróxi-fenil)-biciclo[4.1.0] heptan-2-ol; 3-dimetilaminometil-2-(2-fluoro-5-hidróxi-fenil)- biciclo[4.1.0]heptan-2-ol; 3-dimetilaminometil-2-(3-hidróxi-5-metil-fenil)- biciclo[4.1.0]heptan-2-ol; 3-(3-dimetilaminometil-2-hidróxi-biciclo[4.1.0]hept-2-il)-5- fluoro-fenil éster de ácido 2,2-dimetil-propiônico; 3-(3-dimetilaminometil-2-hidróxi-biciclo[4.1.0]hept-2-il)-4- fluoro-fenil éster de ácido 2,2-dimetil-propiônico; (1R,2R,3S,4S,5S)-3-(3-hidroxifenil)-2,6,6-trimetil-4- ((metil(fenetil)amino)metil)biciclo[3.1.1]heptan-3-ol; (1R,2R,3S,4S,5S)-3-(3-metoxifenil)-2,6,6-trimetil-4- ((metil(fenetil)amino)metil)biciclo[3.1.1]heptan-3-ol; (1S,2S,3R,4R,5R)-3-(3-hidroxifenil)-2,6,6-trimetil-4- ((metil(fenetil)amino) metil)biciclo[3.1.1]heptan-3-ol; (1S,2S,3R,4R,5R)-3-(3-metoxifenil)-2,6,6-trimetil-4- ((metil(fenetil)amino)metil)biciclo[3.1.1]heptan-3-ol; 5-((dimetilamino)metil)-4-(3-hidroxifenil)octa-hidro-1H- inden-4-ol; (+)-(1S,2R,3R,5R)-2-((dimetilamino)metil)-3-(3- hidroxifenil)biciclo[3.2.1] octan-3-ol; (-)-(1R,2S,3S,5S)-2-((dimetilamino)metil)-3-(3- hidroxifenil)biciclo [3.2.1]octan-3-ol; cloridrato de 2-fenilpropanoato de (S)-3-((1S,2R,3R,5R)-2- ((dimetilamino)metil)-3-hidroxibiciclo[3.2.1]octan-3-il)fenila; cloridrato de 2-fenilpropanoato de (S)-3-((1R,2S,3S,5S)-2- ((dimetilamino)metil)-3-hidroxibiciclo[3.2.1]octan-3-il)fenila; 3-(4-dimetilaminometil-biciclo[3.2.1]oct-2-en-3-il)-fenol; ou 3-((1 S,5R)-2-((dimetilamino)metil)biciclo[3.2.1 ]oct-2-en-3- il)fenol; ou um sal desses.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é 5-dimetilaminometil-6-(2-fluoro-5-hidróxi-fenil)- espiro[2.5]octan-6-ol, ou um sal deste.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é 2-dimetilaminometil-3-(3-metóxi-5-metil-fenil)- biciclo[3.2.1]octan-3-ol, ou um sal deste.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é 2-dimetilaminometil-3-(3-hidróxi-5-metil-fenil)- biciclo[3.2.1]octan-3-ol, ou um sal deste.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é 3-dimetilaminometil-2-(3-fluoro-5-hidróxi-fenil)- biciclo[4.1.0]heptan-2-ol, ou um sal deste.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é 3-dimetilaminometil-2-(2-fluoro-5-hidróxi-fenil)- biciclo[4.1.0]heptan-2-ol, ou um sal deste.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é 3-(3-dimetilaminometil-2-hidróxi-biciclo[4.1.0]hept- 2-il)-5-fluoro-fenil éster de ácido 2,2-dimetil-propiônico, ou um sal deste.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é 3-(3-dimetilaminometil-2-hidróxi-biciclo[4.1.0]hept-2-il)- 4-fluoro-fenil éster de ácido 2,2-dimetil-propiônico, ou um sal deste.
10. Composto, caracterizado pelo fato de que é: 3-dimetilaminometil-2-(3-metóxi-fenil)-5,5-dimetil- biciclo[4.1.0]heptan-2-ol; ou 3-dimetilaminometil-2-(3-hidróxi-fenil)-5,5-dimetil- biciclo[4.1.0]heptan-2-ol, ou sal destes.
11. Formulação farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivin-dicações 1 a 10, e um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.
12. Composto ou sal, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que é para o uso em terapia.
13. Composto ou sal, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que é para o uso no controle da dor em um mamífero não-humano.
14. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 13, ca-racterizado pelo fato de que o referido mamífero é um cão, coelho, gato ou outro animal doméstico.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1199764B (de) 1963-04-02 1965-09-02 Gruenenthal Chemie Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Phenolaethern
DE1518663A1 (de) * 1965-08-02 1969-12-18 Gruenenthal Chemie Basisch substituierte Cycloalken-derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
US3652589A (en) 1967-07-27 1972-03-28 Gruenenthal Chemie 1-(m-substituted phenyl)-2-aminomethyl cyclohexanols
DE19547766A1 (de) * 1995-12-20 1997-06-26 Gruenenthal Gmbh 1-Phenyl-2-dimethylaminomethyl-cyclohexan-1-ol-verbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe
DE19805370A1 (de) * 1997-03-14 1998-09-17 Gruenenthal Gmbh Substituierte Aminoverbindungen und ihre Verwendung als analgetisch wirksame Substanzen
ES2141688B1 (es) * 1998-11-06 2001-02-01 Vita Invest Sa Nuevos esteres derivados de compuestos fenil-ciclohexil sustituidos.
DE10049483A1 (de) * 2000-09-29 2002-05-02 Gruenenthal Gmbh Substituierte 1-Aminobutan-3-ol-Derivate
DE10049481A1 (de) * 2000-09-29 2002-05-02 Gruenenthal Gmbh Substituierte C-Cyclohexylmethylamin-Derivate
AU2002364517A1 (en) * 2001-11-30 2003-06-17 Sepracor Inc. Tramadol analogs and uses thereof
DE10233048A1 (de) * 2002-07-19 2004-01-29 Grünenthal GmbH Verwendung von 1-Phenyl-3dimethylamino-propanverbindungen zur Therapie von depressiven Symptomatiken
US20050182131A1 (en) 2002-07-19 2005-08-18 Gruenenthal Gmbh 1-Phenyl-2-dimethylaminomethyl cyclohexane compounds and therapies for depressive symptoms, pain and incontinence
EP2022778A1 (en) 2007-08-07 2009-02-11 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. A crystalline form of (R,R)-tramadol-(S)-naproxene salt

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