JP6002153B2 - 鎮痛剤化合物、方法、および製剤 - Google Patents
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Description
(式中、Aは、
であり、
R1は、水素、C1−C5アルキル、C1−C5アルコキシ、C1−C5ハロアルキル、C1−C5アルカノール、−(C1−C5アルキル)フェニル、またはフェニル、式−C(O)−R12の基(ここでR12はC1−C5アルキル、C1−C5アルコキシ、C1−C5ハロアルキル、C1−C5アルカノール、−(C1−C5アルキル)フェニル、またはフェニルである)であり、
R2は、水素、C1−C5アルキル、C1−C5アルコキシ、ハロゲン、C1−C5ハロアルキル、またはC1−C5ハロアルコキシであり、
R3は、水素、C1−C5アルキル、C1−C5アルコキシ、ハロゲン、C1−C5ハロアルキル、またはC1−C5ハロアルコキシであり、
R4は、水素、C1−C5アルキル、または−(C1−C5アルキル)フェニルであり、
R5は、水素、C1−C5アルキル、または−(C1−C5アルキル)フェニルであり、
R6は、水素、ヒドロキシであるか、または不在であり、
R7は、水素であり、
R8は、水素またはメチルであり、
R9は、水素またはメチルであり、
R10は、水素であり、
R11は、水素またはC1−C5アルキルであり、
あるいはR7およびR10は一緒になって、−CH2−または−(CH2)2−を形成し、
あるいはR8およびR9は一緒になって、それらが結合する炭素と共にシクロプロピル基を形成し、
あるいはR10およびR11は一緒になって、−CH2−または−(CH2)3−を形成する)
およびその塩が提供される。
であってもよい。
の定義において、部分
は、必要に応じて、
であってもよい。
2−ジメチルアミノメチル−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オンの合成
80℃にて2時間、MeCN(50mL)中のビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オン(5.2g、41.9mmol)、(HCHO)n(1.51g、50.3mmol)、ジメチルアミン塩酸塩(3.42g、41.9mmol)および0.5mLの濃HClの混合物を攪拌する。真空下で溶媒を除去した後、残渣をH2O(20mL)に溶解し、EtOAc(20mL×3)で洗浄する。水溶液をNaOHでpH=10に塩基性化する。得られた水性混合物をEtOAc(60mL×3)で抽出する。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗2−ジメチルアミノメチル−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オンを茶色の油状物(5.9g、収率:78.7%)として得る。MS(m/z):182(M+1)。
2−ジメチルアミノメチル−3−(3−メトキシ−フェニル)−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オールの合成
N2下で−78℃にて、シリンジにより、ヘキサン中のt−BuLi(19.2mL、25.0mmol)の溶液を、THF(60mL)中の1−ブロモ−3−メトキシ−ベンゼン(3.74g、20.0mmol)の溶液に滴下して加える。−78℃にて1時間攪拌した後、THF(10mL)中の2−ジメチルアミノメチル−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オン(1.81g、10.0mmol)の溶液を反応混合物に滴下して加え、得られた混合物を−78℃にてさらに1時間攪拌する。反応物を飽和NH4Cl水溶液(20mL)でクエンチする。水性混合物をEtOAc(50mL×3)で抽出する。合わせた有機層をブライン(15mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH=30:1)により残渣を精製して、白色固体(1.49g、収率:51%)として2−ジメチルアミノメチル−3−(3−メトキシ−フェニル)−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オールを得る。MS(m/z):290(M+1)。
2−ジメチルアミノメチル−3−(3−メトキシ−フェニル)−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール塩酸塩の合成
H2O(100mg、5.56mmol)およびTMSCl(361mg、3.34mmol)を、2−ブタノン(60mL)中の2−ジメチルアミノメチル−3−(3−メトキシ−フェニル)−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール(877mg、3.03mmol)の溶液に加える。混合物を周囲温度にて12時間攪拌する。真空下で混合物を濃縮して、2−ジメチルアミノメチル−3−(3−メトキシ−フェニル)−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール塩酸塩を白色固体(986mg、収率:100%)として得る。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.23−7.27(t,J=16.4,1H),7.00−7.02(d,J=8.0,1H),6.95−6.96(t,J=4.0,1H),6.78−6.80(d,J=10.4,1H),3.71(s,3H),3.05−3.19(m,1H),2.52−2.58(m,4H),2.14−2.26(m,4H),2.09−2.14(m,2H),2.05−2.06(d,J=2.4,1H),1.89−1.92(m,1H),1.78−1.80(m,1H),1.51−1.68(m,4H),1.40−1.52(m,1H)。
(3−ブロモ−4−フルオロ−フェノキシ)−tert−ブチル−ジメチル−シランの合成
TBSCl(3.37g、22.37mmol)およびイミダゾール(1.9g、27.96mmol)を、CH2Cl2(60ml)中の3−ブロモ−4−フルオロ−フェノール(3.56g、18.64mmol)の溶液に加える。溶液を周囲温度にて3時間攪拌する。反応物を水(30mL)でクエンチする。水層をCH2Cl2(30mL×3)で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル)により精製して、(3−ブロモ−4−フルオロ−フェノキシ)−tert−ブチル−ジメチル−シランを無色の油状物(5.81g、99%)として得る。MS(m/z):303(M−1)。
2−ジメチルアミノメチル−3−(2−フルオロ−5−ヒドロキシ−フェニル)−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オールの合成
N2下で−78℃までTHF(100mL)中の(3−ブロモ−4−フルオロ−フェノキシ)−tert−ブチル−ジメチル−シラン(5.81g、19.03mmol)の溶液を冷却する。次いでシリンジによりヘキサン中のt−BuLi(14.6mL、19.03mmol)の溶液を反応溶液に滴下して加える。−78℃にて1時間攪拌した後、THF(1.5mL)中の2−ジメチルアミノメチル−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オン(2.87g、15.86mmol)の溶液を反応混合物に滴下して加え、さらに1時間、−78℃にて混合物を攪拌する。反応物を60mLの希釈したHCl(2N)でクエンチし、周囲温度にて2時間攪拌する。得られた混合物をK2CO3でpH=9に塩基性化し、EtOAc(100mL×3)で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2〜CH2Cl2:MeOH=10:1)により精製して、2−ジメチルアミノメチル−3−(2−フルオロ−5−ヒドロキシ−フェニル)−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オールを白色固体(2.38g、収率:51.2%)として得る。MS(m/z):294(M+1)。
2−ジメチルアミノメチル−3−(2−フルオロ−5−ヒドロキシ−フェニル)−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オールの合成
H2O(175.1mg、9.73mmol)およびTMSCl(1.057g、9.73mmol)を、2−ブタノン(60mL)中の2−ジメチルアミノメチル−3−(2−フルオロ−5−ヒドロキシ−フェニル)−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール(2.38g、8.11mmol)の溶液に加える。反応混合物を周囲温度にて3時間攪拌する。溶媒を蒸発により除去した後、残渣をEtOAcで洗浄して、2−ジメチルアミノメチル−3−(2−フルオロ−5−ヒドロキシ−フェニル)−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール塩酸塩を白色固体(2.23g、収率:83.5%)として得る。1H NMR(400MHz,D2O)δ6.89−6.93(m,2H),6.66−6.70(m,1H),3.10−3.14(m,1H),2.59−2.65(m,4H),2.42−2.44(d,J=8.0,1H),2.36−2.41(d,J=20.0,3H),2.30−2.33(d,J=12.0,2H),2.18(s,1H),1.89−1.95(m,1H),1.74−1.78(m,1H),1.51−1.67(m,4H),1.47−1.50(m,1H)。
2,2−ジメチル−プロピオン酸3−(2−ジメチルアミノメチル−3−ヒドロキシ−ビシクル[3.2.1]オクト−3−イル)−4−フルオロ−フェニルエステルの合成
周囲温度にて12時間、CH2Cl2(60mL)中の2−ジメチルアミノメチル−3−(2−フルオロ−5−ヒドロキシ−フェニル)−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール(587mg、2.0mmol)、2,2−ジメチル−プロピオニルクロリド(361.5mg、3.0mmol)およびトリエチルアミン(606mg、6.0mmol)の混合物を攪拌する。真空下で混合物を濃縮し、分取TLCにより残渣を精製して、2,2−ジメチル−プロピオン酸3−(2−ジメチルアミノメチル−3−ヒドロキシ−ビシクル[3.2.1]オクト−3−イル)−4−フルオロ−フェニルエステル(368mg、収率:48.8%)を得る。MS(m/z):378(M+1)。1HNMR(400MHz,Methanol−d4)δ7.29−7.32(d,J1=6.8,J2=2.8,1H),7.14−7.19(d,J1=11.6,J2=8.8,1H),7.01−7.05(m,1H),3.19−3.25(m,1H),2.64−2.67(d,J=13.6,1H),2.51(s,6H),2.46−2.48(m,2H),2.36−2.40(m,2H),2.25−2.30(m,1H),1.99−2.06(m,1H),1.78−1.85(m,4H),1.61−1.65(m,1H),1.36(s,9H)。
2,2−ジメチル−プロピオン酸3−(2−ジメチルアミノメチル−3−ヒドロキシ−ビシクル[3.2.1]オクト−3−イル)−4−フルオロフェニルエステル塩酸塩の合成
H2O(9mg、0.5mmol)およびTMSCl(43mg、0.397mmol)を、2−ブタノン(50mL)中の2,2−ジメチル−プロピオン酸3−(2−ジメチルアミノメチル−3−ヒドロキシ−ビシクル[3.2.1]オクト−3−イル)−4−フルオロ−フェニルエステル(150mg、0.397mmol)の溶液に加える。反応混合物を0℃にて2時間攪拌する。真空下で混合物を蒸発させて、2,2−ジメチル−プロピオン酸3−(2−ジメチルアミノメチル−3−ヒドロキシ−ビシクル[3.2.1]オクト−3−イル)−4−フルオロ−フェニルエステル塩酸塩を白色固体(164mg、収率:100%)として得る。1H NMR(400MHz,Methanol−d4)δ7.30−7.32(d,J1=6.8,J2=2.8,1H),7.15−7.20(d,J1=11.6,J2=8.8,1H),7.03−7.06(m,1H),3.28−3.31(m,1H),2.77−2.81(m,4H),2.37−2.52(m,7H),2.27(m,1H),2.03(m,1H),1.79−1.86(m,4H),1.63−1.65(m,1H),1.38(s,9H)。
3−(4−ジメチルアミノメチル−ビシクロ[3.2.1]オクト−2−エン−3−イル)−フェノールの合成
TsOH(5.0g、29.1mmol)を、トルエン(150mL)中の2−ジメチルアミノメチル−3−(3−ヒドロキシ−フェニル)−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール(4.8g、17.5mmol)の溶液に加える。反応混合物を2時間還流で加熱し、次いでK2CO3(20mL)飽和水溶液を添加することにより反応物をクエンチする。EtOAc(60mL×3)で水層を抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発する。残渣を分取HPLCにより精製して、3−(4−ジメチルアミノメチル−ビシクロ[3.2.1]オクト−2−エン−3−イル)−フェノールを白色固体(2.27g、50.2%)として得る。MS(m/z):258(M+1)。
3−(4−ジメチルアミノメチル−ビシクロ[3.2.1]オクト−2−エン−3−イル)−フェノール塩酸塩の合成
H2O(392mg、21.8mmol)およびTMSCl(1.4g、12.9mmol)を、2−ブタノン(200mL)中の3−(4−ジメチルアミノメチル−ビシクロ[3.2.1]オクト−2−エン−3−イル)−フェノール(2.8g、10.9mmol)の溶液に加える。反応混合物を周囲温度にて12時間攪拌する。濾過により沈殿物を回収し、EtOAc(30mL×2)で洗浄し、真空下で乾燥させて、3−(4−ジメチルアミノメチル−ビシクロ[3.2.1]オクト−2−エン−3−イル)−フェノール塩酸塩を白色固体(2.41g、収率:75.5%)として得る。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.20−7.24(t,J=15.6,1H),6.76−6.81(m,2H),6.72(s,1H),6.15(d,J=6.4,1H),3.58−3.61(d,J=12.8,1H),3.08−3.14(t,J=26.0,1H),2.89−2.92(m,1H),2.88(s,3H),2.76(s,3H),2.56(m,1H),2.45(m,1H),1.72−1.83(m,6H)。
2,2−ジメチル−プロピオン酸3−(4−ジメチルアミノメチル−ビシクロ[3.2.1]オクト−2−エン−3−イル)−フェニルエステルの合成
周囲温度にて12時間、CH2Cl2(40mL)中の3−(4−ジメチルアミノメチル−ビシクロ[3.2.1]オクト−2−エン−3−イル)−フェノール(200mg、0.778mmol)、2,2−ジメチル−プロピオニルクロリド(111mg、0.927mmol)およびトリエチルアミン(234mg、2.316mmol)の混合物を攪拌する。真空下で混合物を濃縮し、残渣を分取TLCにより精製して、2,2−ジメチル−プロピオン酸3−(4−ジメチルアミノメチル−ビシクロ[3.2.1]オクト−2−エン−3−イル)−フェニルエステルを白色固体(232mg、収率:87.5%)として得る。MS(m/z):342(M+1)。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ7.29−7.32(t,J=15.6Hz,1H),7.06−7.08(d,J=7.6,1H),6.88−6.90(d,J1=8.0,J2=1.6,1H),6.84−6.85(t,J=3.6,1H),6.05−6.07(d,J=6.8,1H),3.22−3.32(m,1H),2.52−2.60(m,1H),2.62−2.63(m,1H),2.37−2.41(m,1H),2.17(s,6H),2.07−2.14(m,1H),1.71−1.85(m,6H),1.37(s,9H)。
2,2−ジメチル−プロピオン酸3−(4−ジメチルアミノメチル−ビシクロ[3.2.1]オクト−2−エン−3−イル)−フェニルエステル塩酸塩の合成
H2O(18mg、1mmol)およびTMSCl(75mg、0.69mmol)を、2−ブタノン(70mL)中の2,2−ジメチル−プロピオン酸3−(4−ジメチルアミノメチル−ビシクロ[3.2.1]オクト−2−エン−3−イル)−フェニルエステル(197mg、0.58mmol)の溶液に加える。反応混合物を周囲温度にて2時間攪拌する。真空下で混合物を蒸発させて、2,2−ジメチル−プロピオン酸3−(4−ジメチルアミノメチル−ビシクロ[3.2.1]オクト−2−エン−3−イル)−フェニルエステル塩酸塩を白色固体(219mg、収率:100%)として得る。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ7.38−7.42(t,J=16.4,1H),7.13−7.15(d,J1=7.2,J2=0.8,1H),6.96−6.98(m,2H),6.21−6.23(d,J=6.8,1H),3.68−3.71(d,J=12.0,1H),3.16−3.23(t,J=25.6,1H),2.99−3.00(m,1H),2.88−2.92(d,J=14.8,6H),2.65(m,1H),2.60(m,1H),1.95−1.98(m,1H),1.82−1.86(m,5H),1.37(s,9H)。
3−(2−ジメチルアミノメチル−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−フェノールの合成
Pd/C(80mg)を、MeOH(40mL)中の3−(4−ジメチルアミノメチル−ビシクロ[3.2.1]オクト−2−エン−3−イル)−フェノール(250mg、0.97mmol)の溶液に加える。次いで45PSIのH2下で混合物を25℃にて12時間攪拌する。濾過後、真空下で溶液を濃縮して、3−(2−ジメチルアミノメチル−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−フェノールを白色固体(252mg、収率:100%)として得る。MS(m/z):260(M+1)。
3−(2−ジメチルアミノメチル−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−フェノール塩酸塩の合成
H2O(70mg、3.89mmol)およびTMSCl(126mg、1.17mmol)を、2−ブタノン(30ml)中の3−(2−ジメチルアミノメチル−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−フェノール(252mg、0.97mmol)の溶液に加える。次いで周囲温度にて12時間、反応混合物を攪拌する。真空下で混合物を蒸発させて、3−(2−ジメチルアミノメチル−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−フェノール塩酸塩を白色固体(286mg、収率:99.8%)として得る。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.04−7.07(t,J=10.4,1H),6.58−6.72(m,3H),2.80−2.91(m,1H),2.52−2.54(m,3H),2.44−2.48(m,3H),2.33−2.41(m,1H),2.20−2.29(m,1H),2.11(s,1H),1.99(s,2H),1.36−1.47(m,8H)。
2,2−ジメチル−プロピオン酸3−(2−ジメチルアミノメチル−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−フェニルエステルの合成
周囲温度にて12時間、CH2Cl2(40mL)中の3−(2−ジメチルアミノメチル−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−フェノール(200mg、0.772mmol)、2,2−ジメチル−プロピオニルクロリド(111.6mg、0.927mmol)およびトリエチルアミン(234mg、2.316mmol)の混合物を攪拌する。減圧下で混合物を濃縮し、残渣を分取TLCにより精製して、2,2−ジメチル−プロピオン酸3−(2−ジメチルアミノメチル−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−フェニルエステルを白色固体(217mg、収率:81.9%)として得る。MS(m/z):344(M+1)。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ7.36−7.40(t,J=13.6,1H),7.19−7.21(d,J=7.2,1H),7.03(s,1H),6.92−6.94(d,J=8.0,1H),2.97−3.03(t,J=23.6,1H),2.49−2.68(m,6H),2.40−2.44(d,J=13.2,1H),2.35(s,2H),2.17−2.21(m,2H),1.60−1.84(m,8H),1.37(s,9H)。
2,2−ジメチル−プロピオン酸3−(2−ジメチルアミノメチル−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−フェニルエステル塩酸塩の合成
H2O(9mg、0.5mmol)およびTMSCl(39mg、0.357mmol)を、2−ブタノン(50mL)中の2,2−ジメチル−プロピオン酸3−(2−ジメチルアミノメチル−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−フェニルエステル(102mg、0.297mmol)の溶液に加える。次いで周囲温度にて4時間、反応混合物を攪拌する。混合物を真空下で蒸発させて、2,2−ジメチル−プロピオン酸3−(2−ジメチルアミノメチル−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−フェニルエステル塩酸塩を白色固体(112mg、収率:100%)として得る。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ7.38−7.42(t,J=15.6,1H),7.20−7.22(d,J=7.6,1H),7.05(s,1H),6.94−6.96(m,1H),3.08−3.14(m,1H),2.79(s,3H),2.66(s,3H),2.53−2.57(m,2H),2.36(s,2H),2.23(m,1H),1.61−1.85(m,8H),1.39(s,9H)。
ビシクロ[4.1.0]ヘプタン−2−オンの合成
周囲温度にて10分以内に、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム(126.3g、0.572mol)を、乾燥DMSO(550mL)中の水素化ナトリウム(油分散中に22.9g、60%、0.572mol)の懸濁液に加える。混合物を1時間攪拌し、次いで乾燥DMSO(100mL)中のシクロヘキサ−2−エノン(51.2g、0.52mol)の溶液を反応混合物に滴下して加える。反応混合物をさらに2時間50℃にて攪拌する。反応混合物を氷水に注ぎ、CH2Cl2(300mL×3)で水性混合物を抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣を蒸留(55〜60℃、5mmHg)により精製して、ビシクロ[4.1.0]ヘプタン−2−オンを無色の油状物(38.45g、66.6%)として得る、MS(m/z):109(M−1)。
(ビシクロ[4.1.0]ヘプト−2−エン−2−イルオキシ)−トリメチル−シランの合成
乾燥THF(50mL)中のビシクロ[4.1.0]ヘプタン−2−オン(43.4g、0.393mol)を、THF(500mL)中のLDA(237mL、0.472mol)の溶液に滴下して加える。反応混合物を30分間攪拌し、次いでTMSCl(64.2g、0.59mol)を反応混合物に滴下して加える。得られた溶液をさらに1時間攪拌する。混合物を氷水(92mL)に注ぎ、EtOAc(100mL×3)で水性混合物を抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗(ビシクロ[4.1.0]ヘプト−2−エン−2−イルオキシ)−トリメチル−シラン(68.0g、95.0%)を黄色がかった油状物として得る、MS(m/z):181(M−1)。
3−ジメチルアミノメチル−ビシクロ[4.1.0]ヘプタン−2−オンの合成
0℃にて、(ビシクロ[4.1.0]ヘプト−2−エン−2−イルオキシ)−トリメチル−シラン(72.9g、0.40mol)を、CH2Cl2(400mL)中のN,N−ジメチルメチレンイミニウムクロリド(48.6g、0.52mol)の冷却した懸濁液に加える。周囲温度にて一晩攪拌した後、反応混合物を2NのHCl(200mL)で希釈する。有機層を除去した後、水層をEtOAc(50mL×3)で洗浄し、次いでNaOHでpH=10に塩基性化する。得られた混合物をEtOAc(100mL×4)で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残渣を蒸溜(80〜85℃、5mmHg)により精製して、3−ジメチルアミノメチル−ビシクロ[4.1.0]ヘプタン−2−オン(16.0g、24.0%)を無色の油状物として得る、MS(m/z):168(M+1)。
3−ジメチルアミノメチル−2−(3−ヒドロキシ−フェニル)−ビシクロ[4.1.0]ヘプタン−2−オールの合成
N2下で−78℃にて、シリンジにより、t−BuLi(5.8mL、8.68mmol)の溶液を、THF(60mL)中の3−ブロモ−フェノール(752mg、4.34mmol)の溶液に加える。−78℃にて1時間攪拌した後、THF(2mL)中の3−ジメチルアミノメチル−ビシクロ[4.1.0]ヘプタン−2−オン(300mg、2.17mmol)の溶液を反応混合物に加え、−78℃にてさらに2時間反応混合物を攪拌する。反応混合物を飽和NH4Cl溶液(30mL)でクエンチする。得られた水性混合物をEtOAc(60mL×3)で抽出する。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。残渣を分取HPLCにより精製して、3−ジメチルアミノメチル−2−(3−ヒドロキシ−フェニル)−ビシクロ[4.1.0]ヘプタン−2−オールを白色固体(73mg、収率:12.9%)として得る。MS(m/z):262(M+1)。
3−ジメチルアミノメチル−2−(3−ヒドロキシ−フェニル)−ビシクロ[4.1.0]ヘプタン−2−オール塩酸塩の合成
3−ジメチルアミノメチル−2−(3−フルオロ−5−ヒドロキシ−フェニル)−ビシクロ[4.1.0]ヘプタン−2−オールの合成
N2下で−78℃にて、シリンジにより、t−BuLi(19.4mL、25.2mmol)の溶液を、THF(100mL)中の(3−ブロモ−5−フルオロ−フェノキシ)−tert−ブチル−ジメチル−シラン(6.99g、22.9mmol)の溶液に加える。−78℃にて1時間攪拌した後、3−ジメチルアミノメチル−ビシクロ[4.1.0]ヘプタン−2−オン(2.55g、15.3mmol)の溶液を反応混合物に滴下して加え、−78℃にてさらに2時間、反応混合物を攪拌する。反応物を飽和NH4Cl水溶液(30mL)でクエンチする。得られた水性混合物をEtOAc(100mL×3)で抽出する。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。周囲温度にて4時間、残渣をCH2Cl2(80mL)中のTBAF(6.00g、22.9mmol)で処理する。混合物を濃縮し、残渣を分取HPLCにより精製して、3−ジメチルアミノメチル2−(3−フルオロ−5−ヒドロキシ−フェニル)−ビシクロ[4.1.0]ヘプタン−2−オールを白色固体(592mg、収率:13.9%)として得る。MS(m/z):280(M+1)。
3−ジメチルアミノメチル−2−(3−フルオロ−5−ヒドロキシ−フェニル)−ビシクロ[4.1.0]ヘプタン−2−オール塩酸塩の合成
H2O(18mg、1.0mmol)およびTMSCl(92mg、0.857mmol)を、2−ブタノン(70mL)中の3−ジメチルアミノメチル−2−(3−フルオロ−5−ヒドロキシ−フェニル)−ビシクロ[4.1.0]ヘプタン−2−オール(218mg、0.781mmol)の溶液に加える。次いで室温にて2時間、反応混合物を攪拌する。溶媒を蒸発により除去した後、残渣をEtOAc(3mL×2)で洗浄して、3−ジメチルアミノメチル−2−(3−フルオロ−5−ヒドロキシ−フェニル)−ビシクロ[4.1.0]ヘプタン−2−オール塩酸塩を白色固体(72mg、収率:67.8%)として得る。1H NMR(400MHz,D2O)δ6.93(s,1H),6.87−6.89(d,J=9.6,1H),6.42−6.58(m,1H),3.32−3.33(t,J=3.2,1H),2.98−3.04(m,1H),2.77(m,6H),2.22−2.23(m,1H),2.06(m,1H),1.81−1.85(m,2H),1.61−1.71(m,1H),1.17−1.21(m,1H),1.08−1.10(m,1H),0.83−0.86(m,1H),0.56−0.60(m,1H)。
2,2−ジメチル−プロピオン酸3−(3−ジメチルアミノメチル−2−ヒドロキシ−ビシクロ[4.1.0]ヘプト−2−イル)−5−フルオロ−フェニルエステルの合成
周囲温度にて5時間、CH2Cl2(40mL)中の3−ジメチルアミノメチル−2−(3−フルオロ−5−ヒドロキシ−フェニル)−ビシクロ[4.1.0]ヘプタン−2−オール(295mg、1.06mmol)、2,2−ジメチル−プロピオニルクロリド(153mg、1.27mmol)およびトリエチル−アミン(321mg、3.18mmol)の混合物を攪拌する。混合物を10mLのH2Oでクエンチする。水層を分離し、減圧下で有機層を濃縮する。残渣を分取TLCにより精製して、2,2−ジメチル−プロピオン酸3−(3−ジメチルアミノメチル−2−ヒドロキシ−ビシクロ[4.1.0]ヘプト−2−イル)−5−フルオロ−フェニルエステルを白色固体(228mg、収率:59.2%)として得る。MS(m/z):364(M+1)。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ7.25−7.28(d,J1=10.4,J2=1.6,1H),7.14(s,1H),6.76−6.78(d,J1=9.2,J2=2.4,1H),2.37−2.46(m,1H),2.15−2.19(m,7H),1.99−2.03(d,J=13.2,1H),1.82(m,2H),1.53−1.68(m,2H),1.37(s,9H),1.17(m,1H),1.01−1.06(m,1H),0.75−0.81(m,1H),0.48−0.50(m,1H)。
(1R,2R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−オン
ジョーンズ試薬:0℃にて、9mlのH2SO4および40mlのH2Oの混合物を、H2O(20mL)中のCr2O3(15.0g、0.15mol)の溶液に加える。
(1R,2R,4S,5S)−2,6,6−トリメチル−4−((メチル(フェネチル)アミノ)メチル)ビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−オン
70℃にて3時間、MeCN(50mL)中の(1R,2R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−オン(7.6g、50.0mmol)、(HCHO)n(1.8g、60.0mmol)、N−メチル−2−フェニルエタンアミン(6.75g、50.0mmol)および5.0mLの濃HClの混合物を攪拌する。真空下で溶媒を除去した後、残渣をH2O(30mL)に溶解し、EtOAc(20mL×2)で洗浄する。水溶液をK2CO3でpH=9に塩基性化し、得られた混合物をEtOAc(30mL×3)で抽出する。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を茶色の油状物として得、それをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、(1R,2R,4S,5S)−2,6,6−トリメチル−4−((メチル(フェニチル)アミノ)メチル)ビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−オンを淡黄色の油状物(9.24g、収率:61.8%)として得る。MS(m/z):300(M+1)。
(1R,2R,3S,4S,5S)−3−(3−ヒドロキシフェニル)−2,6,6−トリメチル−4−((メチル(フェネチル)アミノ)メチル)ビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−オール
−78℃にてN2下で、シリンジにより、t−BuLi(20mL、26.0mmol)の溶液を、THF(20mL)中の3−ブロモ−フェノール(2.06g、12mmol)の溶液に加える。−78℃にて1時間攪拌した後、THF(2mL)中の(1R,2R,4S,5S)−2,6,6−トリメチル−4−((メチル(フェネチル)アミノ)メチル)ビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−オン(2.99g、10mmol)の溶液を反応混合物に加え、−78℃にてさらに2時間反応混合物を攪拌する。飽和NH4Cl溶液(30mL)で反応物をクエンチする。水性混合物をEtOAc(60mL×3)で抽出する。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。残渣を分取HPLCにより精製して、(1R,2R,3S,4S,5S)−3−(3−ヒドロキシフェニル)−2,6,6−トリメチル−4−((メチル(フェネチル)アミノ)メチル)ビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−オールを淡黄色の油状物(0.27g、収率:6.9%)として得る、MS(m/z):394(M+1)。
(1R,2R,3S,4S,5S)−3−(3−ヒドロキシフェニル)−2,6,6−トリメチル−4−((メチル(フェネチル)アミノ)メチル)ビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−オール塩酸塩
H2O(4mg、0.25mmol)およびTMSCl(27mg、0.25mmol)を、2−ブタノン(5mL)中の(1R,2R,3S,4S,5S)−3−(3−ヒドロキシフェニル)−2,6,6−トリメチル−4−((メチル(フェネチル)アミノ)メチル)ビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−オール(100mg、0.25mmol)の溶液に加える。反応混合物を室温にて3時間攪拌する。溶媒を蒸発により除去した後、残渣をEtOAc(1mL×2)で洗浄し、真空下で乾燥させて、(1R,2R,3S,4S,5S)−3−(3−ヒドロキシフェニル)−2,6,6−トリメチル−4−((メチル(フェネチル)アミノ)メチル)ビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−オール塩酸塩(93mg、収率:85.3%)を白色固体として得る。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.21−7.32(m,7H),7.97−7.99(d,J=7.2,1H),6.71−6.78(dd,J1=8.0,J2=22.0,1H),2.86−3.33(m,5H),2.43−2.68(m,7H),2.11−2.20(m,2H),1.73−1.75(m,1H),1.23−1.25(d,J=5.6,3H),1.04−1.05(d,J=4.4,3H),0.69−0.71(d,J=5.6,3H)。
(2,3,3a−6,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−インデン−4−イルオキシ)トリメチルシランの合成
乾燥THF(5mL)中のヘキサヒドロ−1H−インデン−4(2H)−オン(1.6g、11.6mmol)を、THF(30mL)中のLDA(23.2mL、23.2mmol)の溶液に滴下して加える。反応混合物を30分間攪拌し、次いでTMSCl(3.5g、32.0mmol)を反応混合物に滴下して加える。得られた溶液をさらに1時間攪拌する。混合物を氷水(50mL)に注ぎ、水性混合物をEtOAc(50mL×3)で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗(2,3,3a,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−インデン−4−イルオキシ)トリメチルシラン(2.45g、100%)を黄色がかった油状物として得る、MS(m/z):209(M−1)。
5−((ジメチルアミノ)メチル)ヘキサヒドロ−1H−インデン−4(2H)−オン
0℃にて、(2,3,3a,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−インデン−4−イルオキシ)トリメチルシラン(2.45g、11.6mmol)を、CH2Cl2(60mL)中のヨウ化N,N−ジメチルメチレンイミニウム(2.78g、15.0mmol)の冷却した懸濁液に加える。周囲温度にて一晩攪拌した後、反応混合物を2NのHCl(20mL)で希釈する。有機層を除去した後、水層をEtOAc(30mL×3)で洗浄し、次いでNaOHでpH=10に塩基性化する。得られた混合物をEtOAc(50mL×4)で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、5−((ジメチルアミノ)メチル)ヘキサヒドロ−1H−インデン−4(2H)−オン(623mg、27.5%)を油状物として得る、MS(m/z):196(M+1)。
5−((ジメチルアミノ)メチル)−4−(3−ヒドロキシフェニル)オクタヒドロ−1H−インデン−4−オール
N2下で−78℃にて、シリンジにより、t−BuLi(2.1mL、3.07mmol)の溶液を、THF(50mL)中の3−ブロモ−フェノール(569mg、3.076mmol)の溶液に加える。−78℃にて1時間攪拌した後、THF(2mL)中の35−((ジメチルアミノ)メチル)ヘキサヒドロ−1H−インデン−4(2H)−オン(300mg、1.54mmol)の溶液を反応混合物に加え、その反応混合物を−78℃にてさらに2時間攪拌する。反応混合物を飽和NH4Cl溶液(30mL)でクエンチする。得られた水性混合物をEtOAc(50mL×3)で抽出する。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。残渣を分取HPLCにより精製して、5−((ジメチルアミノ)メチル)−4−(3−ヒドロキシフェニル)オクタヒドロ−1H−インデン−4−オール(92mg、収率:19.7%)を得る。MS(m/z):290(M+1)。
5−((ジメチルアミノ)メチル)−4−(3−ヒドロキシフェニル)オクタヒドロ−1H−インデン−4−オール塩酸塩
H2O(10mg、0.54mmol)およびTMSCl(35mg、0.33mmol)を、2−ブタノン(10mL)中の5−((ジメチルアミノ)メチル)−4−(3−ヒドロキシフェニル)オクタヒドロ−1H−インデン−4−オール(78mg、0.27mmol)の溶液に加える。次いで混合物を室温にて12時間攪拌する。混合物を真空下で蒸発させて、5−((ジメチルアミノ)メチル)−4−(3−ヒドロキシフェニル)オクタヒドロ−1H−インデン−4−オール塩酸塩を4つのジアステレオ異性体の混合物(91mg、収率:100%)として得る。
(+)−(1S,2R,3R,5R)−2−((ジメチルアミノ)メチル)−3−(3−ヒドロキシフェニル)ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オールおよび(−)−(1R,2S,3S,5S)−2−((ジメチルアミノ)メチル)−3−(3−ヒドロキシフェニル)ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール
SFCにより0.5gの2−((ジメチルアミノ)メチル)−3−(3−ヒドロキシフェニル)ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール(1.82mmol)を分離して、(+)−(1S,2R,3R,5R)−2−((ジメチルアミノ)メチル)−3−(3−ヒドロキシフェニル)ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール(8mg、収率:3.2%;MS(m/z):276(M+1))および(−)−(1R,2S,3S,5S)−2−((ジメチルアミノ)メチル)−3−(3−ヒドロキシフェニル)ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール(135mg、収率:54.0%;MS(m/z):276(M+1))を白色固体として得る。2つの鏡像異性体の相対配置を2D NMRにより確認し、2つの鏡像異性体の絶対配置をx線分析により決定する。(+)−鏡像異性体はバイオアッセイ(複数も含む)において(−)−鏡像異性体より良い生物活性を示す。
(S)−3−((1S,2R,3R,5R)−2−((ジメチルアミノ)メチル)−3−ヒドロキシビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)フェニル2−フェニルプロパノエート塩酸塩
室温にて3時間、5mLの塩化オキサリル中の(S)−2−フェニルプロパン酸(300mg、2.0mmol)の溶液を攪拌する。真空下で溶媒を除去した後、(S)−2−フェニルプロパノイルクロリドを淡黄色の油状物として得る。その油状物を10mLのCH2Cl2に溶解する。(1S,2R,3R,5R)−2−((ジメチルアミノ)メチル)−3−(3−ヒドロキシフェニル)ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール(400mg、1.45mmol)およびEt3N(293mg、2.9mmol)を溶液に加える。得られた混合物を室温にてさらに3時間攪拌する。20mLの水を添加した後、混合物をK2CO3でpH=10に塩基性化し、水性混合物をEtOAc(20mL×3)で抽出する。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH=30:1)により精製して、(S)−3−((1S,2R,3R,5R)−2−((ジメチルアミノ)メチル)−3−ヒドロキシビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)フェニル2−フェニルプロパノエート(500mg、84.7%;MS(m/z):408(M+1))を黄色の油状物として得る。2−ブタノン(5mL)中のH2O(11mg、0.61mmol)およびTMSCl(66mg、0.61mmol)と共に(S)−3−((1S,2R,3R,5R)−2−((ジメチルアミノ)メチル)−3−ヒドロキシビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)フェニル2−フェニルプロパノエート(250mg、0.61mmol)を3時間攪拌する。濾過により沈殿物を回収して、(S)−3−((1S,2R,3R,5R)−2−((ジメチルアミノ)メチル)−3−ヒドロキシビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)フェニル2−フェニルプロパノエート塩酸塩(215mg、収率:79.3%)を白色固体として得る。その塩酸塩の絶対配置をx線分析により確認した。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.81(br,1H),7.31−7.41(m,7H),7.14(s,1H),6.87−6.90(m,1H),5.01(s,1H),4.08−4.10(m,1H),3.02−3.08(m,1H),2.42−2.58(m,4H),2.12−2.26(m,6H),1.90−1.99(m,2H),1.75−1.80(m,2H),1.51−1.59(m,6H)。
3−(4−ジメチルアミノメチル−ビシクロ[3.2.1]オクト−2−エン−3−イル)−フェノールおよび3−((1S,5R)−2−((ジメチルアミノ)メチル)ビシクロ[3.2.1]オクト−2−エン−3−イル)フェノール
TsOH(5.0g、29.1mmol)をトルエン(150mL)中の2−ジメチルアミノメチル−3−(3−ヒドロキシ−フェニル)−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール(4.8g、17.5mmol)の溶液に加える。反応混合物を還流で2時間加熱し、次いで飽和K2CO3水溶液(20mL)の添加により反応物をクエンチする。水層をEtOAc(60mL×3)で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させる。残渣を分取HPLCにより精製して、3−(4−ジメチルアミノメチル−ビシクロ[3.2.1]オクト−2−エン−3−イル)−フェノール(2.27g、50.2%;MS(m/z):258(M+1))および3−(2−((ジメチルアミノ)メチル)ビシクロ[3.2.1]オクト−2−エン−3−イル)フェノール(517mg、11.5%;MS(m/z):258(M+1))を白色固体として得る。2つの異性体はバイオアッセイにおいて同等の生物活性を示す。
5−ジメチルアミノメチル−スピロ[2.5]オクタン−6−オン
60℃にて6時間、MeCN(30mL)中のスピロ[2.5]オクタン−6−オン(252mg、2.03mmol)、(HCHO)n(61mg、2.03mmol)、ジメチルアミン塩酸塩(166mg、2.03mmol)および0.3mLの濃HClの混合物を攪拌する。反応物を飽和NH4Cl溶液(15mL)でクエンチする。その水溶液をK2CO3でpH=9に塩基性化する。水性混合物をEtOAc(30mL×2)で抽出する。合わせた有機層をブライン(15mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH=30:1)により精製して、5−ジメチルアミノメチル−スピロ[2.5]オクタン−6−オンを茶色の油状物(142mg、収率:38.4%)として得る。MS(m/z):182(M+1)。
5−ジメチルアミノメチル−6−(2−フルオロ−5−ヒドロキシ−フェニル)−スピロ[2.5]オクタン−6−オール
N2下で−78℃まで、THF(40mL)中の(3−ブロモ−4−フルオロ−フェノキシ)−tert−ブチル−ジメチル−シラン(472mg、1.547mmol)の溶液を冷却する。シリンジにより、ヘキサン中のn−BuLi(0.63mL、1.547mmol)の溶液を反応溶液に滴下して加える。−78℃にて2時間攪拌した後、THF(1mL)中の5−ジメチルアミノメチル−スピロ[2.5]オクタン−6−オン(70mg、0.387mmol)の溶液を反応混合物に滴下して加え、その混合物を−78℃にてさらに2時間攪拌する。反応物を20mLの希釈したHCl(2N)でクエンチし、周囲温度にて2時間攪拌する。得られた混合物をK2CO3でpH=9に塩基性化し、EtOAc(30mL×2)で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2〜CH2Cl2:MeOH=10:1)により精製して、5−ジメチルアミノメチル−6−(2−フルオロ−5−ヒドロキシ−フェニル)−スピロ[2.5]オクタン−6−オールを白色固体(41mg、収率:36.3%)として得る。MS(m/z):294(M+1)。
5−ジメチルアミノメチル−6−(2−フルオロ−5−ヒドロキシ−フェニル)−スピロ[2.5]オクタン−6−オール塩酸塩
H2O(9mg、0.500mmol)およびTMSCl(18mg、0.167mmol)を、2−ブタノン(30mL)中の5−ジメチルアミノメチル−6−(2−フルオロ−5−ヒドロキシ−フェニル)−スピロ[2.5]オクタン−6−オール(41mg、0.139mmol)の溶液に加える。混合物を0℃にて2時間攪拌する。真空下で混合物を濃縮して、5−ジメチルアミノメチル−6−(2−フルオロ−5−ヒドロキシ−フェニル)−スピロ[2.5]オクタン−6−オール塩酸塩を白色固体(46mg、収率:100%)として得る。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.13−7.15(d,J1=6.8,J2=3.2,1H),6.93−6.98(d,J1=12.0,J2=8.8,1H),6.69−6.73(m,1H),3.05−3.10(m,1H),2.65−2.76(m,8H),2.44−2.45(m,1H),2.27−2.35(m,2H),1.70−1.74(m,1H),0.96−0.98(m,1H),0.79−0.82(m,1H),0.45(m,1H)。
%MPE=[(試験潜伏時間−ベースライン潜伏時間)/(中断潜伏時間(10秒)−ベースライン潜伏時間)]*100
上記のデータは、化合物が疼痛を抑制するのに有用であるという論点を支持する。 以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
[1] 式Iの化合物:
(式中、Aは、
であり、
R 1 は、水素、C 1 −C 5 アルキル、C 1 −C 5 アルコキシ、C 1 −C 5 ハロアルキル、C 1 −C 5 アルカノール、−(C 1 −C 5 アルキル)フェニル、もしくはフェニル、または式−C(O)−R 12 (ここでR 12 はC 1 −C 5 アルキル、C 1 −C 5 アルコキシ、C 1 −C 5 ハロアルキル、C 1 −C 5 アルカノール、−(C 1 −C 5 アルキル)フェニル、またはフェニルであってもよい)の基であり、
R 2 は、水素、C 1 −C 5 アルキル、C 1 −C 5 アルコキシ、ハロゲン、C 1 −C 5 ハロアルキル、またはC 1 −C 5 ハロアルコキシであり、
R 3 は、水素、C 1 −C 5 アルキル、C 1 −C 5 アルコキシ、ハロゲン、C 1 −C 5 ハロアルキル、またはC 1 −C 5 ハロアルコキシであり、
R 4 は、水素、C 1 −C 5 アルキル、または−(C 1 −C 5 アルキル)フェニルであり、
R 5 は、水素、C 1 −C 5 アルキル、または−(C 1 −C 5 アルキル)フェニルであり、
R 6 は、水素、ヒドロキシであるか、または不在であり、
R 7 は、水素であり、
R 8 は、水素またはメチルであり、
R 9 は、水素またはメチルであり、
R 10 は、水素であり、
R 11 は、水素またはC 1 −C 5 アルキルであり、
あるいはR 7 およびR 10 は一緒になって、−CH 2 −または−(CH 2 ) 2 −を形成し、
あるいはR 8 およびR 9 は一緒になって、それらが結合する炭素と共にシクロプロピル基を形成し、
あるいはR 10 およびR 11 は一緒になって、−CH 2 −または−(CH 2 ) 3 −を形成する)
またはその塩。
[2] Aが
から選択される、[1]に記載の化合物。
[3] 式Ia:
である、[2]に記載の化合物。
[4] 2−ジメチルアミノメチル−3−(3−メトキシ−フェニル)−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール;
2−ジメチルアミノメチル−3−(3−フルオロ−5−メトキシ−フェニル)−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール;
2−ジメチルアミノメチル−3−(5−メトキシ−2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール;
2−ジメチルアミノメチル−3−(2−フルオロ−5−メトキシ−フェニル)−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール;
2−ジメチルアミノメチル−3−(4−フルオロ−3−メトキシ−フェニル)−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール;
2−ジメチルアミノメチル−3−(2−フルオロ−3−メトキシ−フェニル)−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール;
2−ジメチルアミノメチル−3−(3−メトキシ−5−メチル−フェニル)−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール;
3−(2−クロロ−5−メトキシ−フェニル)−2−ジメチルアミノメチル−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール;
3−(3−クロロ−5−メトキシ−フェニル)−2−ジメチルアミノメチル−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール;
2−ジメチルアミノメチル−3−(5−メトキシ−2−メチル−フェニル)−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール;
2−ジメチルアミノメチル−3−(3−メトキシ−4−メチル−フェニル)−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール;
2−ジメチルアミノメチル−3−(3−ヒドロキシ−フェニル)−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール;
2−ジメチルアミノメチル−3−(2−フルオロ−5−ヒドロキシ−フェニル)−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール;
2−ジメチルアミノメチル−3−(3−フルオロ−5−ヒドロキシ−フェニル)−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール;
2−ジメチルアミノメチル−3−(3−ヒドロキシ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール;
2−ジメチルアミノメチル−3−(5−ヒドロキシ−2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール;
2−ジメチルアミノメチル−3−(3−ヒドロキシ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール;
2−ジメチルアミノメチル−3−(4−フルオロ−3−ヒドロキシ−フェニル)−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール;
2−ジメチルアミノメチル−3−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−フェニル)−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール;
2−ジメチルアミノメチル−3−(3−ヒドロキシ−5−メチル−フェニル)−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール;
3−(2−クロロ−5−ヒドロキシ−フェニル)−2−ジメチルアミノメチル−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール;
3−(3−クロロ−5−ヒドロキシ−フェニル)−2−ジメチルアミノメチル−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール;
2−ジメチルアミノメチル−3−(5−ヒドロキシ−2−メチル−フェニル)−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール;
2−ジメチルアミノメチル−3−(3−ヒドロキシ−4−メチル−フェニル)−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール;
3−(3,4−ジフルオロ−5−ヒドロキシ−フェニル)−2−ジメチルアミノメチル−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール;
2−ジメチルアミノメチル−3−(2−フルオロ−5−ヒドロキシ−フェニル)−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール;
2,2−ジメチル−プロピオン酸3−(2−ジメチルアミノメチル−3−ヒドロキシ−ビシクル[3.2.1]オクト−3−イル)−4−フルオロ−フェニルエステル;
安息香酸3−(2−ジメチルアミノメチル−3−ヒドロキシ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−4−フルオロ−フェニルエステル;
2,2−ジメチル−プロピオン酸3−(2−ジメチルアミノメチル−3−ヒドロキシ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−フェニルエステル;
安息香酸3−(2−ジメチルアミノメチル−3−ヒドロキシ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−フェニルエステル;
2,2−ジメチル−プロピオン酸3−(2−ジメチルアミノメチル−3−ヒドロキシ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−5−フルオロ−フェニルエステル;もしくは
安息香酸3−(2−ジメチルアミノメチル−3−ヒドロキシ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−5−フルオロ−フェニルエステル
である[3]に記載の化合物、またはそれらの塩。
[5] 式Ib:
である、[2]に記載の化合物。
[6] 3−(4−ジメチルアミノメチル−ビシクロ[3.2.1]オクト−2−エン−3−イル)−フェノール;
[3−(3−メトキシ−フェニル)−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−エン−2−イルメチル]−ジメチル−アミン;
[3−(5−メトキシ−2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−エン−2−イルメチル]−ジメチル−アミン;
3−(4−ジメチルアミノメチル−ビシクロ[3.2.1]オクト−2−エン−3−イル)−4−トリフルオロメトキシ−フェノール;
[3−(3−フルオロ−5−メトキシ−フェニル)−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−エン−2−イルメチル]−ジメチル−アミン;
3−(4−ジメチルアミノメチル−ビシクロ[3.2.1]オクト−2−エン−3−イル)−5−フルオロ−フェノール;
[3−(2−フルオロ−5−メトキシ−フェニル)−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−エン−2−イルメチル]−ジメチル−アミン;
3−(4−ジメチルアミノメチル−ビシクロ[3.2.1]オクト−2−エン−3−イル)−4−フルオロ−フェノール;
[3−(3−メトキシ−5−メチル−フェニル)−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−エン−2−イルメチル]−ジメチル−アミン;
3−(4−ジメチルアミノメチル−ビシクロ[3.2.1]オクト−2−エン−3−イル)−5−メチル−フェノール;
3−クロロ−5−(4−ジメチルアミノメチル−ビシクロ[3.2.1]オクト−2−エン−3−イル)−フェノール;
[3−(5−メトキシ−2−メチル−フェニル)−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−エン−2−イルメチル]−ジメチル−アミン;
3−(4−ジメチルアミノメチル−ビシクロ[3.2.1]オクト−2−エン−3−イル)−4−メチル−フェノール;
4−クロロ−3−(4−ジメチルアミノメチル−ビシクロ[3.2.1]オクト−2−エン−3−イル)−フェノール;
2,2−ジメチル−プロピオン酸3−(4−ジメチルアミノメチル−ビシクロ[3.2.1]オクト−2−エン−3−イル)−フェニルエステル;
安息香酸3−(4−ジメチルアミノメチル−ビシクロ[3.2.1]オクト−2−エン−3−イル)−フェニルエステル;
2,2−ジメチル−プロピオン酸3−(4−ジメチルアミノメチル−ビシクロ[3.2.1]オクト−2−エン−3−イル)−5−フルオロ−フェニルエステル;
イソ酪酸3−(4−ジメチルアミノメチル−ビシクロ[3.2.1]オクト−2−エン−3−イル)−5−フルオロ−フェニルエステル;
2,2−ジメチル−プロピオン酸3−(4−ジメチルアミノメチル−ビシクロ[3.2.1]オクト−2−エン−3−イル)−4−フルオロ−フェニルエステル;もしくは
イソ酪酸3−(4−ジメチルアミノメチル−ビシクロ[3.2.1]オクト−2−エン−3−イル)−4−フルオロ−フェニルエステル
である[5]に記載の化合物、またはそれらの塩。
[7] 式Ic:
である、[2]に記載の化合物。
[8] 3−(2−ジメチルアミノメチル−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−フェノール;
[3−(3−メトキシ−フェニル)−ビシクロ[3.2.1]オクト−2−イルメチル]−ジメチル−アミン;
3−(2−ジメチルアミノメチル−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−5−フルオロ−フェノール;
[3−(3−フルオロ−5−メトキシ−フェニル)−ビシクロ[3.2.1]オクト−2−イルメチル]−ジメチル−アミン;
3−(2−ジメチルアミノメチル−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−4−フルオロ−フェノール;
[3−(2−フルオロ−5−メトキシ−フェニル)−ビシクロ[3.2.1]オクト−2−イルメチル]−ジメチル−アミン;
3−(2−ジメチルアミノメチル−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−5−メチル−フェノール;
[3−(3−メトキシ−5−メチル−フェニル)−ビシクロ[3.2.1]オクト−2−イルメチル]−ジメチル−アミン;
2,2−ジメチル−プロピオン酸3−(2−ジメチルアミノメチル−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−フェニルエステル;
安息香酸3−(2−ジメチルアミノメチル−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−フェニルエステル;
2,2−ジメチル−プロピオン酸3−(2−ジメチルアミノメチル−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−5−フルオロ−フェニルエステル;
イソ酪酸3−(2−ジメチルアミノメチル−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−5−フルオロ−フェニルエステル;
2,2−ジメチル−プロピオン酸3−(2−ジメチルアミノメチル−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−4−フルオロ−フェニルエステル;もしくは
イソ酪酸3−(2−ジメチルアミノメチル−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−4−フルオロ−フェニルエステル
である[7]に記載の化合物、またはそれらの塩。
[9] 式Id:
である、[2]に記載の化合物。
[10] 3−ジメチルアミノメチル−2−(3−ヒドロキシ−フェニル)−ビシクロ[4.1.0]ヘプタン−2−オール;
3−ジメチルアミノメチル−2−(3−メトキシ−フェニル)−ビシクロ[4.1.0]ヘプタン−2−オール;
3−ジメチルアミノメチル−2−(3−フルオロ−5−メトキシ−フェニル)−ビシクロ[4.1.0]ヘプタン−2−オール;
3−ジメチルアミノメチル−2−(5−メトキシ−2−メチル−フェニル)−ビシクロ[4.1.0]ヘプタン−2−オール;
3−ジメチルアミノメチル−2−(3−メトキシ−フェニル)−5,5−ジメチル−ビシクロ[4.1.0]ヘプタン−2−オール;
3−ジメチルアミノメチル−2−(3−ヒドロキシ−フェニル)−5,5−ジメチル−ビシクロ[4.1.0]ヘプタン−2−オール;
3−ジメチルアミノメチル−2−(3−フルオロ−5−ヒドロキシ−フェニル)−ビシクロ[4.1.0]ヘプタン−2−オール;
3−ジメチルアミノメチル−2−(2−フルオロ−5−ヒドロキシ−フェニル)−ビシクロ[4.1.0]ヘプタン−2−オール;
3−ジメチルアミノメチル−2−(3−ヒドロキシ−5−メチル−フェニル)−ビシクロ[4.1.0]ヘプタン−2−オール;
2,2−ジメチル−プロピオン酸3−(3−ジメチルアミノメチル−2−ヒドロキシ−ビシクロ[4.1.0]ヘプト−2−イル)−5−フルオロ−フェニルエステル;もしくは
2,2−ジメチル−プロピオン酸3−(3−ジメチルアミノメチル−2−ヒドロキシ−ビシクロ[4.1.0]ヘプト−2−イル)−4−フルオロ−フェニルエステル
である[9]に記載の化合物、またはそれらの塩。
[11] 式Ie:
である、[2]に記載の化合物。
[12] (1R,2R,4S,5S)−2,6,6−トリメチル−4−((メチル(フェネチル)アミノ)メチル)ビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−オン;
(1S,2S,4R,5R)−2,6,6−トリメチル−4−((メチル(フェネチル)アミノ)メチル)ビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−オン;
(1R,2R,3S,4S,5S)−3−(3−ヒドロキシフェニル)−2,6,6−トリメチル−4−((メチル(フェネチル)アミノ)メチル)ビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−オール;
(1R,2R,3S,4S,5S)−3−(3−メトキシフェニル)−2,6,6−トリメチル−4−((メチル(フェネチル)アミノ)メチル)ビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−オール;
(1S,2S,3R,4R,5R)−3−(3−ヒドロキシフェニル)−2,6,6−トリメチル−4−((メチル(フェネチル)アミノ)メチル)ビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−オール;
(1S,2S,3R,4R,5R)−3−(3−メトキシフェニル)−2,6,6−トリメチル−4−((メチル(フェネチル)アミノ)メチル)ビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−オール
である[11]に記載の化合物、またはそれらの塩。
[13] 式If:
である、[2]に記載の化合物。
[14] 5−((ジメチルアミノ)メチル)−4−(3−ヒドロキシフェニル)オクタヒドロ−1H−インデン−4−オールである[13]に記載の化合物、またはその塩。
[15] (+)−(1S,2R,3R,5R)−2−((ジメチルアミノ)メチル)−3−(3−ヒドロキシフェニル)ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール;
(−)−(1R,2S,3S,5S)−2−((ジメチルアミノ)メチル)−3−(3−ヒドロキシフェニル)ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール;
(S)−3−((1S,2R,3R,5R)−2−((ジメチルアミノ)メチル)−3−ヒドロキシビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)フェニル2−フェニルプロパノエート塩酸塩;
(S)−3−((1R,2S,3S,5S)−2−((ジメチルアミノ)メチル)−3−ヒドロキシビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)フェニル2−フェニルプロパノエート塩酸塩;
3−(4−ジメチルアミノメチル−ビシクロ[3.2.1]オクト−2−エン−3−イル)−フェノール;
3−((1S,5R)−2−((ジメチルアミノ)メチル)ビシクロ[3.2.1]オクト−2−エン−3−イル)フェノール
である[2]に記載の化合物、およびそれらの塩。
[16] 式Ig:
である、[2]に記載の化合物。
[17] 5−ジメチルアミノメチル−6−(2−フルオロ−5−ヒドロキシ−フェニル)−スピロ[2.5]オクタン−6−オールである[16]に記載の化合物、またはその塩。
[18] [1]〜[17]のいずれかに記載の化合物と、1種以上の薬学的に許容可能な担体とを含む、医薬製剤。
[19] 少なくとも1つの追加の活性成分をさらに含む、[18]に記載の医薬製剤。
[20] ヒト用医薬製剤である、[18]に記載の医薬製剤。
[21] 獣医用医薬製剤である、[18]に記載の医薬製剤。
[22] 有効量の[1]〜[17]のいずれかに記載の化合物を、それを必要とする哺乳動物に投与する工程を含む、前記哺乳動物における疼痛を抑制する方法。
[23] 少なくとも1つの他の活性成分が前記哺乳動物に投与される、[22]に記載の方法。
[24] 前記哺乳動物がヒトである、[22]に記載の方法。
[25] 前記哺乳動物がコンパニオン動物である、[22]に記載の方法。
[26] 前記コンパニオン動物がイヌまたはネコである、[25]に記載の方法。
[27] 治療に使用するための[1]〜[17]のいずれか一に記載の化合物または塩。
[28] 疼痛を抑制する際に使用するための[1]〜[17]のいずれか一に記載の化合物または塩。
Claims (15)
- 式Iの化合物:
(式中、Aは、
から選択され、
式中、
R1は、水素、C1−C5アルキル、C1−C5ハロアルキル、C1−C5アルカノール、−(C1−C5アルキル)フェニル、もしくはフェニル、または式−C(O)−R12(ここでR12はC1−C5アルキル、C1−C5アルコキシ、C1−C5ハロアルキル、C1−C5アルカノール、−(C1−C5アルキル)フェニル、またはフェニルである)の基であり、
R2は、水素、C1−C5アルキル、C1−C5アルコキシ、ハロゲン、C1−C5ハロアルキル、またはC1−C5ハロアルコキシであり、
R3は、水素、C1−C5アルキル、C1−C5アルコキシ、ハロゲン、C1−C5ハロアルキル、またはC1−C5ハロアルコキシであり、
R4は、水素、C1−C5アルキル、または−(C1−C5アルキル)フェニルであり、
R5は、水素、C1−C5アルキル、または−(C1−C5アルキル)フェニルであり、
R11は、水素またはC1−C5アルキルである)
またはその塩。 - 2−ジメチルアミノメチル−3−(3−メトキシ−フェニル)−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール;
2−ジメチルアミノメチル−3−(3−フルオロ−5−メトキシ−フェニル)−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール;
2−ジメチルアミノメチル−3−(5−メトキシ−2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール;
2−ジメチルアミノメチル−3−(2−フルオロ−5−メトキシ−フェニル)−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール;
2−ジメチルアミノメチル−3−(4−フルオロ−3−メトキシ−フェニル)−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール;
2−ジメチルアミノメチル−3−(2−フルオロ−3−メトキシ−フェニル)−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール;
2−ジメチルアミノメチル−3−(3−メトキシ−5−メチル−フェニル)−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール;
3−(2−クロロ−5−メトキシ−フェニル)−2−ジメチルアミノメチル−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール;
3−(3−クロロ−5−メトキシ−フェニル)−2−ジメチルアミノメチル−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール;
2−ジメチルアミノメチル−3−(5−メトキシ−2−メチル−フェニル)−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール;
2−ジメチルアミノメチル−3−(3−メトキシ−4−メチル−フェニル)−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール;
2−ジメチルアミノメチル−3−(3−ヒドロキシ−フェニル)−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール;
2−ジメチルアミノメチル−3−(2−フルオロ−5−ヒドロキシ−フェニル)−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール;
2−ジメチルアミノメチル−3−(3−フルオロ−5−ヒドロキシ−フェニル)−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール;
2−ジメチルアミノメチル−3−(3−ヒドロキシ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール;
2−ジメチルアミノメチル−3−(5−ヒドロキシ−2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール;
2−ジメチルアミノメチル−3−(3−ヒドロキシ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール;
2−ジメチルアミノメチル−3−(4−フルオロ−3−ヒドロキシ−フェニル)−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール;
2−ジメチルアミノメチル−3−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−フェニル)−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール;
2−ジメチルアミノメチル−3−(3−ヒドロキシ−5−メチル−フェニル)−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール;
3−(2−クロロ−5−ヒドロキシ−フェニル)−2−ジメチルアミノメチル−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール;
3−(3−クロロ−5−ヒドロキシ−フェニル)−2−ジメチルアミノメチル−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール;
2−ジメチルアミノメチル−3−(5−ヒドロキシ−2−メチル−フェニル)−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール;
2−ジメチルアミノメチル−3−(3−ヒドロキシ−4−メチル−フェニル)−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール;
3−(3,4−ジフルオロ−5−ヒドロキシ−フェニル)−2−ジメチルアミノメチル−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール;
2−ジメチルアミノメチル−3−(2−フルオロ−5−ヒドロキシ−フェニル)−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール;
2,2−ジメチル−プロピオン酸3−(2−ジメチルアミノメチル−3−ヒドロキシ−ビシクル[3.2.1]オクト−3−イル)−4−フルオロ−フェニルエステル;
安息香酸3−(2−ジメチルアミノメチル−3−ヒドロキシ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−4−フルオロ−フェニルエステル;
2,2−ジメチル−プロピオン酸3−(2−ジメチルアミノメチル−3−ヒドロキシ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−フェニルエステル;
安息香酸3−(2−ジメチルアミノメチル−3−ヒドロキシ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−フェニルエステル;
2,2−ジメチル−プロピオン酸3−(2−ジメチルアミノメチル−3−ヒドロキシ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−5−フルオロ−フェニルエステル;
安息香酸3−(2−ジメチルアミノメチル−3−ヒドロキシ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−5−フルオロ−フェニルエステル;
3−(4−ジメチルアミノメチル−ビシクロ[3.2.1]オクト−2−エン−3−イル)−フェノール;
[3−(3−メトキシ−フェニル)−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−エン−2−イルメチル]−ジメチル−アミン;
[3−(5−メトキシ−2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−エン−2−イルメチル]−ジメチル−アミン;
3−(4−ジメチルアミノメチル−ビシクロ[3.2.1]オクト−2−エン−3−イル)−4−トリフルオロメトキシ−フェノール;
[3−(3−フルオロ−5−メトキシ−フェニル)−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−エン−2−イルメチル]−ジメチル−アミン;
3−(4−ジメチルアミノメチル−ビシクロ[3.2.1]オクト−2−エン−3−イル)−5−フルオロ−フェノール;
[3−(2−フルオロ−5−メトキシ−フェニル)−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−エン−2−イルメチル]−ジメチル−アミン;
3−(4−ジメチルアミノメチル−ビシクロ[3.2.1]オクト−2−エン−3−イル)−4−フルオロ−フェノール;
[3−(3−メトキシ−5−メチル−フェニル)−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−エン−2−イルメチル]−ジメチル−アミン;
3−(4−ジメチルアミノメチル−ビシクロ[3.2.1]オクト−2−エン−3−イル)−5−メチル−フェノール;
3−クロロ−5−(4−ジメチルアミノメチル−ビシクロ[3.2.1]オクト−2−エン−3−イル)−フェノール;
[3−(5−メトキシ−2−メチル−フェニル)−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−エン−2−イルメチル]−ジメチル−アミン;
3−(4−ジメチルアミノメチル−ビシクロ[3.2.1]オクト−2−エン−3−イル)−4−メチル−フェノール;
4−クロロ−3−(4−ジメチルアミノメチル−ビシクロ[3.2.1]オクト−2−エン−3−イル)−フェノール;
2,2−ジメチル−プロピオン酸3−(4−ジメチルアミノメチル−ビシクロ[3.2.1]オクト−2−エン−3−イル)−フェニルエステル;
安息香酸3−(4−ジメチルアミノメチル−ビシクロ[3.2.1]オクト−2−エン−3−イル)−フェニルエステル;
2,2−ジメチル−プロピオン酸3−(4−ジメチルアミノメチル−ビシクロ[3.2.1]オクト−2−エン−3−イル)−5−フルオロ−フェニルエステル;
イソ酪酸3−(4−ジメチルアミノメチル−ビシクロ[3.2.1]オクト−2−エン−3−イル)−5−フルオロ−フェニルエステル;
2,2−ジメチル−プロピオン酸3−(4−ジメチルアミノメチル−ビシクロ[3.2.1]オクト−2−エン−3−イル)−4−フルオロ−フェニルエステル;
イソ酪酸3−(4−ジメチルアミノメチル−ビシクロ[3.2.1]オクト−2−エン−3−イル)−4−フルオロ−フェニルエステル;
3−(2−ジメチルアミノメチル−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−フェノール;
[3−(3−メトキシ−フェニル)−ビシクロ[3.2.1]オクト−2−イルメチル]−ジメチル−アミン;
3−(2−ジメチルアミノメチル−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−5−フルオロ−フェノール;
[3−(3−フルオロ−5−メトキシ−フェニル)−ビシクロ[3.2.1]オクト−2−イルメチル]−ジメチル−アミン;
3−(2−ジメチルアミノメチル−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−4−フルオロ−フェノール;
[3−(2−フルオロ−5−メトキシ−フェニル)−ビシクロ[3.2.1]オクト−2−イルメチル]−ジメチル−アミン;
3−(2−ジメチルアミノメチル−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−5−メチル−フェノール;
[3−(3−メトキシ−5−メチル−フェニル)−ビシクロ[3.2.1]オクト−2−イルメチル]−ジメチル−アミン;
2,2−ジメチル−プロピオン酸3−(2−ジメチルアミノメチル−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−フェニルエステル;
安息香酸3−(2−ジメチルアミノメチル−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−フェニルエステル;
2,2−ジメチル−プロピオン酸3−(2−ジメチルアミノメチル−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−5−フルオロ−フェニルエステル;
イソ酪酸3−(2−ジメチルアミノメチル−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−5−フルオロ−フェニルエステル;
2,2−ジメチル−プロピオン酸3−(2−ジメチルアミノメチル−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−4−フルオロ−フェニルエステル;
イソ酪酸3−(2−ジメチルアミノメチル−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−4−フルオロ−フェニルエステル;
3−ジメチルアミノメチル−2−(3−ヒドロキシ−フェニル)−ビシクロ[4.1.0]ヘプタン−2−オール;
3−ジメチルアミノメチル−2−(3−メトキシ−フェニル)−ビシクロ[4.1.0]ヘプタン−2−オール;
3−ジメチルアミノメチル−2−(3−フルオロ−5−メトキシ−フェニル)−ビシクロ[4.1.0]ヘプタン−2−オール;
3−ジメチルアミノメチル−2−(5−メトキシ−2−メチル−フェニル)−ビシクロ[4.1.0]ヘプタン−2−オール;
3−ジメチルアミノメチル−2−(3−フルオロ−5−ヒドロキシ−フェニル)−ビシクロ[4.1.0]ヘプタン−2−オール;
3−ジメチルアミノメチル−2−(2−フルオロ−5−ヒドロキシ−フェニル)−ビシクロ[4.1.0]ヘプタン−2−オール;
3−ジメチルアミノメチル−2−(3−ヒドロキシ−5−メチル−フェニル)−ビシクロ[4.1.0]ヘプタン−2−オール;
2,2−ジメチル−プロピオン酸3−(3−ジメチルアミノメチル−2−ヒドロキシ−ビシクロ[4.1.0]ヘプト−2−イル)−5−フルオロ−フェニルエステル;
2,2−ジメチル−プロピオン酸3−(3−ジメチルアミノメチル−2−ヒドロキシ−ビシクロ[4.1.0]ヘプト−2−イル)−4−フルオロ−フェニルエステル;
(1R,2R,3S,4S,5S)−3−(3−ヒドロキシフェニル)−2,6,6−トリメチル−4−((メチル(フェネチル)アミノ)メチル)ビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−オール;
(1R,2R,3S,4S,5S)−3−(3−メトキシフェニル)−2,6,6−トリメチル−4−((メチル(フェネチル)アミノ)メチル)ビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−オール;
(1S,2S,3R,4R,5R)−3−(3−ヒドロキシフェニル)−2,6,6−トリメチル−4−((メチル(フェネチル)アミノ)メチル)ビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−オール;
(1S,2S,3R,4R,5R)−3−(3−メトキシフェニル)−2,6,6−トリメチル−4−((メチル(フェネチル)アミノ)メチル)ビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−オール;
5−((ジメチルアミノ)メチル)−4−(3−ヒドロキシフェニル)オクタヒドロ−1H−インデン−4−オール;
(+)−(1S,2R,3R,5R)−2−((ジメチルアミノ)メチル)−3−(3−ヒドロキシフェニル)ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール;
(−)−(1R,2S,3S,5S)−2−((ジメチルアミノ)メチル)−3−(3−ヒドロキシフェニル)ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール;
(S)−3−((1S,2R,3R,5R)−2−((ジメチルアミノ)メチル)−3−ヒドロキシビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)フェニル2−フェニルプロパノエート塩酸塩;
(S)−3−((1R,2S,3S,5S)−2−((ジメチルアミノ)メチル)−3−ヒドロキシビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)フェニル2−フェニルプロパノエート塩酸塩;
3−(4−ジメチルアミノメチル−ビシクロ[3.2.1]オクト−2−エン−3−イル)−フェノール;もしくは
3−((1S,5R)−2−((ジメチルアミノ)メチル)ビシクロ[3.2.1]オクト−2−エン−3−イル)フェノール
である請求項1に記載の化合物、またはそれらの塩。 - 5−ジメチルアミノメチル−6−(2−フルオロ−5−ヒドロキシ−フェニル)−スピロ[2.5]オクタン−6−オールである請求項1に記載の化合物、またはその塩。
- 2−ジメチルアミノメチル−3−(3−メトキシ−5−メチル−フェニル)−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オールである請求項1に記載の化合物、またはその塩。
- 2−ジメチルアミノメチル−3−(3−ヒドロキシ−5−メチル−フェニル)−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オールである請求項1に記載の化合物、またはその塩。
- 3−ジメチルアミノメチル−2−(3−フルオロ−5−ヒドロキシ−フェニル)−ビシクロ[4.1.0]ヘプタン−2−オールである請求項1に記載の化合物、またはその塩。
- 3−ジメチルアミノメチル−2−(2−フルオロ−5−ヒドロキシ−フェニル)−ビシクロ[4.1.0]ヘプタン−2−オールである請求項1に記載の化合物、またはその塩。
- 2,2−ジメチル−プロピオン酸3−(3−ジメチルアミノメチル−2−ヒドロキシ−ビシクロ[4.1.0]ヘプト−2−イル)−5−フルオロ−フェニルエステルである請求項1に記載の化合物、またはその塩。
- 2,2−ジメチル−プロピオン酸3−(3−ジメチルアミノメチル−2−ヒドロキシ−ビシクロ[4.1.0]ヘプト−2−イル)−4−フルオロ−フェニルエステルである請求項1に記載の化合物、またはその塩。
- 3−ジメチルアミノメチル−2−(3−メトキシ−フェニル)−5,5−ジメチル−ビシクロ[4.1.0]ヘプタン−2−オール;もしくは
3−ジメチルアミノメチル−2−(3−ヒドロキシ−フェニル)−5,5−ジメチル−ビシクロ[4.1.0]ヘプタン−2−オール
である化合物またはその塩。 - 請求項1〜10のいずれかに記載の化合物と、1種以上の薬学的に許容可能な担体とを含む、医薬製剤。
- 少なくとも1つの追加の活性成分をさらに含む、請求項11に記載の医薬製剤。
- 治療に使用するための請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- 哺乳動物において疼痛を抑制する際に使用するための請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- 前記哺乳動物がコンパニオン動物である、請求項14に記載の化合物または塩。
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