KR20130116348A

KR20130116348A - 진통제 화합물, 방법, 및 제제

Info

Publication number: KR20130116348A
Application number: KR1020137022533A
Authority: KR
Inventors: 장 마리 데파우; 스콧 데일 홈스트롬; 슈후이 첸; 양 장; 원타오 우; 셴 펑; 유쥐안 마; 룬 루
Original assignee: 일라이 릴리 앤드 캄파니
Priority date: 2011-01-27
Filing date: 2012-01-13
Publication date: 2013-10-23
Also published as: JP6002153B2; CA2825816A1; IN2013MN01164A; US20130225679A1; EA024101B1; ES2612495T3; WO2012100423A1; CN105753723A; CN105753723B; TW201242930A; MY163262A; AR126189A2; CL2013002102A1; CO6781505A2; EA201390857A1; MX2013008708A; NZ612731A; AU2012209430A1; WO2012102875A3; AR084815A1

Abstract

하기 화학식 I의 진통제 화합물 및 그의 염이 제공된다:
<화학식 I>

상기 식에서 A는

이다.
또한, 상기 화합물을 이용하는 제약 제제 및 사용 방법이 제공된다.

Description

진통제 화합물, 방법, 및 제제 {ANALGESIC COMPOUNDS, METHODS, AND FORMULATIONS}

중추 작용성 화합물의 부류인 오피에이트는, 통증 제어 및 경감에 가장 빈번히 사용되는 작용제이고, 하나 이상의 인간 또는 포유 동물 오피에이트 수용체에 대해 작용한다. 기술적으로, 오피에이트는 양귀비의 수지에서 발견되는 천연 알칼로이드이지만, 이 용어의 현재 용법은 오피오이드라고 칭해지는 합성 변이체를 포함한다. 오피에이트는 마약 효능성 진통제이고, 오피움을 포함하거나 이로부터 유래된 약물, 예컨대 모르핀, 코데인, 및 모르핀의 많은 합성 콘지너(congener)이며, 모르핀 및 히드로코돈 제제가 가장 널리 사용되는 오피에이트이다. 오피에이트는 모르핀-유사 작용을 갖는 천연 및 합성 약물이고, 미국 연방 마약법 (지정 약물) 및 대부분의 다른 나라의 법 및 국제 기관의 규제에 지배되는데, 그 이유는 그의 중독성 및 중독자들 및 이와 관련성이 있는 자들에게 미치는 후속되는 파괴적인 사상자수 때문이다.

트라마돌은 페난트렌 알칼로이드 코데인의 합성 유사체이고, 그 자체로는 오피오이드 및 또한 프로드럭이다 (코데인은 모르핀으로 대사되고, 트라마돌은 O-데스메틸트라마돌로도 칭해지는 M-1로 전환됨). 오피에이트와 같은 트라마돌은 악영향, 예컨대 신체적 및 정신적 의존성, 극심한 금단 증상뿐만 아니라, 오심, 구토, 발한, 변비, 및 졸음을 비롯한 기타 다소 덜 심각한 부작용과 관련된다.

오피에이트 및 관련 약물은 유익한 목적을 내는데 명백히 도움이 되지만, 오피에이트의 공지된 문제점으로 인해 통증 경감을 위한 대체 요법 및 화합물이 바람직하다. 특히, 계획되지 않고/거나, 더 낮은 투여 빈도를 가능하게 하고/거나, 부작용을 전혀 또는 오피에이트 및 관련 약물과 관련된 정도로 나타내지 않는 화합물이 그러한 대체 요법을 제공할 것이다.

하기 화학식 I의 진통제 화합물 및 그의 염이 제공된다:

<화학식 I>

상기 식에서

A는

이고;

R¹은 수소, C₁-C₅ 알킬, C₁-C₅ 알콕시, C₁-C₅ 할로알킬, C₁-C₅ 알칸올, -(C₁-C₅ 알킬)페닐, 또는 페닐, 또는 화학식 -C(O)-R¹²의 기이고, 여기서 R¹²는 C₁-C₅ 알킬, C₁-C₅ 알콕시, C₁-C₅ 할로알킬, C₁-C₅ 알칸올, -(C₁-C₅ 알킬)페닐, 또는 페닐일 수 있고;

R²는 수소, C₁-C₅ 알킬, C₁-C₅ 알콕시, 할로겐, C₁-C₅ 할로알킬, 또는 C₁-C₅ 할로알콕시이고;

R³은 수소, C₁-C₅ 알킬, C₁-C₅ 알콕시, 할로겐, C₁-C₅ 할로알킬, 또는 C₁-C₅ 할로알콕시이고;

R⁴는 수소, C₁-C₅ 알킬, 또는 -(C₁-C₅ 알킬)페닐이고;

R⁵는 수소, C₁-C₅ 알킬, 또는 -(C₁-C₅ 알킬)페닐이고;

R⁶은 수소, 히드록시이거나, 부재하고;

R⁷은 수소이고;

R⁸은 수소 또는 메틸이고;

R⁹는 수소 또는 메틸이고;

R¹⁰은 수소이고;

R¹¹은 수소 또는 C₁-C₅ 알킬이거나;

R⁷ 및 R¹⁰이 조합하여 -CH₂- 또는 -(CH₂)₂-를 형성하거나;

R⁸ 및 R⁹가 조합하여 이들이 부착된 탄소와 함께 시클로프로필 기를 형성하거나;

R¹⁰ 및 R¹¹이 조합하여 -CH₂- 또는 -(CH₂)₃-을 형성한다.

더욱 특히, A는

일 수 있다.

A에 관해 바로 위에서의 처음 4개의 정의 중에서, 다음이 바람직하다:

.

C₁-C₅ 알킬은 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지형 알킬을 지칭하며, 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, 이소-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 및 네오펜틸을 포함한다.

C₁-C₅ 알콕시는 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지형 알콕시를 지칭하며, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, 펜톡시, 이소펜톡시, 및 네오펜톡시를 포함한다.

할로겐 또는 할로는 플루오린, 브로민, 염소, 및 아이오딘을 지칭한다.

본원에서 사용된 바와 같은 할로알킬은 1개 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬 (위에 언급된 바와 같음)을 지칭한다. 그러한 기는 트리플루오로메틸, 메틸클로라이드, 디클로로메틸, 펜틸클로라이드, 부틸 클로라이드, 및 이소프로필 클로라이드를 포함한다.

할로알콕시는, 1 내지 6개의 할로 기로 치환되는, 위에 기재된 바와 같은 알콕시기를 지칭한다. 플루오로알콕시 기의 예는 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 펜타플루오로에톡시, 및 트리플루오로에톡시를 포함한다, .

C₁-C₅ 알칸올은 메탄올, 에탄올, 프로판올, 또는 메톡시에탄올을 지칭한다.

A:

의 정의에서

부분

는

적합할 경우

,

, 또는

일 수 있다.

PivCl은 피발로일 클로라이드를 지징한다.

통증 제어란 통증, 그의 심각성, 및/또는 지속 기간을 억제, 저해, 개선, 감소, 또는 제거하는 것을 지칭한다. 그와 같이, 본 발명은 기존 통증의 경감뿐만 아니라 그와 달리 절박한 통증-유발 사상(event)으로부터 뒤따라 발생할 통증의 억제 또는 저해에 적용가능하다. 경감되는 통증은 만성 또는 급성일 수 있다.

포유 동물은 인간 또는 인간 이외의 포유 동물 둘 다를 포함한다. 인간 이외의 포유 동물은 가축(domestic animal), 예컨대 가축류(livestock animal) 및 반려 동물을 포함한다. 가축류는 소, 카멜리드(camellid), 돼지, 염소, 양, 및 말을 포함한다. 반려 동물은 개, 토끼, 고양이, 및 인간-동물 유대의 일부로서 인간과 밀접하게 관련되어 소유되고 부양되는 다른 애완 동물을 포함한다.

유효량이란 통증의 제어 또는 경감을 필요로 하는 포유 동물의 통증을 제어 하거나 경감시키기에 충분한 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 양을 지칭하며, 그 자체로는 몇몇 인자에 의존할 것이다. 당해 방법에서 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 범위는 0.01 내지 1000 mg/kg, 더 바람직하게는, 0.1 내지 100 mg/kg의 동물 체중을 포함한다. 투여의 빈도는 또한 몇몇 인자에 의존할 것이고, 주치의 또는 수의사에 의해 결정된 지속 기간 동안 1일 1회 또는 1주 1회 투여되는 단일 용량일 수 있다. 용량은 또한, 통증의 제어 또는 경감을 가져오는 기간에 제공되는 2개 이상의 더 작은 용량으로 분할될 수 있다.

예를 들어 염 및 제제 성분, 예컨대 담체에 관하여 본원에서 사용된 바와 같은 제약상 허용되는은, "수의학상 허용되는"을 포함하고, 따라서 인간 및 동물 적용 둘 다를 독립적으로 포함한다.

제약상 허용되는 염, 및 이를 제조하는 통상의 방법론은 당 분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [P. Stahl, et al., HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS: PROPERTIES, SELECTION AND USE, (VCHA/Wiley-VCH, 2002)]; [S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 66, No. 1, January 1977]을 참조한다. 바람직한 염은 히드로클로라이드 염이다.

화학식 I의 화합물 및 그의 염은 전신 투여용으로 제약 조성물로서 제제화될 수 있다. 인간 및 인간 이외의 포유 동물 둘 다를 위한 그러한 제약 조성물 및 이를 제조하는 방법은 당 분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY, (A. Gennaro, et al., eds., 19^th ed., Mack Publishing Co., 1995)]을 참조한다. 추가의 활성 성분은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 함유하는 제제에 포함될 수 있다.

제제 중 활성 성분(들) 이외에 임의의 성분을 기재하기 위해 본원에서 담체가 사용된다. 담체의 선택은 특정한 투여 방식, 담체가 용해도 및 안정성에 미치는 영향, 및 투여 형태의 본질과 같은 인자에 매우 의존할 것이다.

본 발명의 화합물은 하기 기재된 절차뿐만 아니라, 문헌 [Selnick, H. C.; Bourgeois, M. L.; Butcher, J. W.; Radzilowski, E. M. Tetrahedron Lett, 1993, 34, 2043]; [Alvarado, C; Guzman, A.; Diaz, E.; Patino. R. J. Mex . Chem . Soc. 2005, 49, 324]; [Evans, G. R.; Paloma, Fernandez, D.; Henshilwood, J. A., Lloyd, S.; Nicklin, C. Org . Process Res . Dev. 2002, 6, 729]; 및 [Mohacsi, E.; O'Brien, J. P.]; [Blount, J. F. J. Heterocycl . Chem. 1990, 27, 1623]에 기재된 절차에 의해 제조될 수 있다.

본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 염 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 제제를 제공한다. 제약 제제는 1종 이상의 추가의 활성 성분을 추가로 포함할 수 있다. 제약 제제는 인간용 제약 제제 또는 수의학용 제약 제제일 수 있다.

본 발명은 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 통증 제어가 필요한 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유 동물에서의 통증 제어 방법을 제공한다. 방법은 1종 이상의 다른 활성 성분을 상기 포유 동물에게 투여하는 것을 추가로 제공할 수 있다. 포유 동물은 인간 또는 인간 이외의 포류 동물일 수 있고, 추가로 반려 동물, 예컨대 개 또는 고양이일 수 있다.

하기 화학식 Ia의 화합물에 관해, 반응식 A 내지 C 및 제조 및/또는 실시예 1 내지 76은 이를 제조하는 방법을 설명한다.

<화학식 Ia>

<반응식 A>

제조 1

2-디메틸아미노메틸-비시클로[3.2.1]옥탄-3-온의 합성

MeCN (50 mL) 중 비시클로[3.2.1]옥탄-3-온 (5.2 g, 41.9 mmol), (HCHO)_n (1.51 g, 50.3 mmol), 디메틸아민 히드로클로라이드 (3.42 g, 41.9 mmol) 및 0.5 mL의 진한 HCl의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 진공하에 용매 제거후, 잔류물을 H₂O (20 mL)에 용해시키고 EtOAc (20 mL x 3)로 세척하였다. NaOH를 사용하여 수용액을 pH = 10으로 염기성화하였다. 생성된 수성 혼합물을 EtOAc (60 mL x 3)로 추출하였다. 합해진 유기층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 조 2-디메틸아미노메틸-비시클로[3.2.1]옥탄-3-온을 갈색 오일 (5.9 g, 수율: 78.7%)로서 수득하였다. MS (m/z): 182 (M+1).

실시예 2

2-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-비시클로[3.2.1]옥탄-3-올의 합성.

헥산 중 t-BuLi (19.2 mL, 25.0 mmol)의 용액을 -78℃에서 N₂ 하에 THF (60 mL) 중 1-브로모-3-메톡시-벤젠 (3.74 g, 20.0 mmol)의 용액에 시린지를 통해 적가하였다. -78℃에서 1시간 동안 교반 후, THF (10 mL) 중 2-디메틸아미노메틸-비시클로[3.2.1]옥탄-3-온 (1.81 g, 10.0 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 적가하고 생성된 혼합물을 -78℃에서 추가의 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH₄Cl 수용액 (20 mL)으로 켄칭하였다. 수성 혼합물을 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합해진 유기층을 염수 (15 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (CH₂Cl₂:MeOH = 30:1)에 의해 정제하여 2-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-비시클로[3.2.1]옥탄-3-올을 백색 고체 (1.49 g, 수율: 51%)로서 수득하였다. MS (m/z): 290 (M+1).

하기 화합물을 본질적으로는 실시예 2의 방법에 의해 제조할 수 있었다.

실시예 14

2-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-비시클로[3.2.1]옥탄-3-올 히드로클로라이드의 합성.

H₂O (100 mg, 5.56 mmol) 및 TMSCl (361 mg, 3.34 mmol)을 2-부탄온 (60 mL) 중 2-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-비시클로[3.2.1]옥탄-3-올 (877 mg, 3.03 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축하여 2-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-비시클로[3.2.1]옥탄-3-올 히드로클로라이드를 백색 고체 (986 mg, 수율: 100%)로서 수득하였다.

하기 화합물을 본질적으로는 실시예 14의 방법에 의해 제조할 수 있었다.

<반응식 B>

제조 26

(3-브로모-4-플루오로-페녹시)-tert-부틸-디메틸-실란의 합성

TBSCl (3.37 g, 22.37 mmol) 및 이미다졸 (1.9 g, 27.96 mmol)을 CH₂Cl₂ (60 ml) 중 3-브로모-4-플루오로-페놀 (3.56 g 18.64 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (30 mL)로 켄칭하였다. 수성층을 CH₂Cl₂ (30 mL x 3)로 추출하였다. 합해진 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (석유 에테르)에 의해 정제하여 (3-브로모-4-플루오로-페녹시)-tert-부틸-디메틸-실란을 무색 오일 (5.81 g, 99%)로서 수득하였다. MS (m/z): 303 (M-1).

하기 화합물을 본질적으로는 실시예 26의 방법에 의해 제조할 수 있었다.

실시예 39

2-디메틸아미노메틸-3-(2-플루오로-5-히드록시-페닐)-비시클로[3.2.1]옥탄-3-올의 합성

THF (100 mL) 중 (3-브로모-4-플루오로-페녹시)-tert-부틸-디메틸-실란 (5.81 g, 19.03 mmol)의 용액을 N₂ 하에 -78℃로 냉각하였다. 그 다음, 헥산 중 t-BuLi (14.6 mL, 19.03 mmol)의 용액을 반응 용액에 시린지를 통해 적가하였다. -78℃에서 1시간 동안 교반 후, THF (1.5 mL) 중 2-디메틸아미노메틸-비시클로[3.2.1]옥탄-3-온 (2.87 g, 15.86 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 적가하고 혼합물을 -78℃에서 추가의 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 60 mL의 희석 HCl (2N)로 켄칭하고, 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 K₂CO₃를 사용하여 pH = 9로 염기성화하고, EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 합해진 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (CH₂Cl₂ 내지 CH₂Cl₂:MeOH = 10:1)에 의해 정제하여 2-디메틸아미노메틸-3-(2-플루오로-5-히드록시-페닐)-비시클로[3.2.1]옥탄-3-올을 백색 고체 (2.38 g, 수율: 51.2%)로서 수득하였다. MS (m/z): 294 (M+1).

하기 화합물을 본질적으로는 실시예 39의 방법에 의해 제조할 수 있었다.

실시예 52

H₂O (175.1 mg, 9.73 mmol) 및 TMSCl (1.057 g, 9.73 mmol)을 2-부탄온 (60 mL) 중 2-디메틸아미노메틸-3-(2-플루오로-5-히드록시-페닐)-비시클로[3.2.1]옥탄-3-올 (2.38 g, 8.11 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 증류에 의한 용매 제거 후, 잔류물을 EtOAc로 세척하여 2-디메틸아미노메틸-3-(2-플루오로-5-히드록시-페닐)-비시클로[3.2.1]옥탄-3-올 히드로클로라이드를 백색 고체 (2.23 g, 수율: 83.5%)로서 수득하였다.

하기 화합물을 본질적으로는 실시예 52의 방법에 의해 제조할 수 있었다.

<반응식 C>

실시예 65

2,2-디메틸-프로피온산 3-(2-디메틸아미노메틸-3-히드록시-비사이클[3.2.1]옥트-3-일)-4-플루오로-페닐 에스테르의 합성

CH₂Cl₂ (60 mL) 중 2-디메틸아미노메틸-3-(2-플루오로-5-히드록시-페닐)-비시클로[3.2.1]옥탄-3-올 (587 mg, 2.0 mmol), 2,2-디메틸-프로피오닐 클로라이드 (361.5 mg, 3.0 mmol) 및 트리에틸 아민 (606 mg, 6.0 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔류물을 정제용 TLC에 의해 정제하여 2,2-디메틸-프로피온산 3-(2-디메틸아미노메틸-3-히드록시-비사이클[3.2.1]옥트-3-일)-4-플루오로-페닐 에스테르 (368 mg, 수율: 48.8%)를 수득하였다. MS(m/z):378(M+1).

하기 화합물을 본질적으로는 실시예 65의 방법에 의해 제조할 수 있었다.

실시예 71

2,2-디메틸-프로피온산 3-(2-디메틸아미노메틸-3-히드록시-비사이클[3.2.1]옥트-3-일)-4-플루오로-페닐 에스테르 히드로클로라이드의 합성

H₂O (9 mg, 0.5 mmol) 및 TMSCl (43 mg, 0.397 mmol)을 2-부탄온 (50 mL) 중 2,2-디메틸-프로피온산 3-(2-디메틸아미노메틸-3-히드록시-비사이클[3.2.1]옥트-3-일)-4-플루오로-페닐 에스테르 (150 mg, 0.397 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 증발시켜 2,2-디메틸-프로피온산 3-(2-디메틸아미노메틸-3-히드록시-비사이클[3.2.1]옥트-3-일)-4-플루오로-페닐 에스테르 히드로클로라이드를 백색 고체 (164 mg, 수율: 100%)로서 수득하였다.

하기 화합물을 본질적으로는 실시예 71의 방법에 의해 제조할 수 있었다.

하기 화학식 Ib의 화합물에 관해, 반응식 D 및 E 및 실시예 77 내지 113은 이를 제조하는 방법을 설명한다.

<화학식 II>

<반응식 D>

실시예 77

3-(4-디메틸아미노메틸-비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-3-일)-페놀의 합성

TsOH (5.0 g, 29.1 mmol)를 톨루엔 (150 mL) 중 2-디메틸아미노메틸-3-(3-히드록시-페닐)-비시클로[3.2.1]옥탄-3-올 (4.8 g, 17.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류 가열한 다음 반응물을 포화 수성 K₂CO₃ (20 mL)를 첨가하여 켄칭하였다. 수성층을 EtOAc (60 mL x 3)로 추출하였다. 합해진 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 3-(4-디메틸아미노메틸-비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-3-일)-페놀을 백색 고체 (2.27 g, 50.2%)로서 수득하였다. MS (m/z): 258 (M+1).

하기 화합물을 본질적으로는 실시예 77의 방법에 의해 제조할 수 있었다.

실시예 91

3-(4-디메틸아미노메틸-비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-3-일)-페놀 히드로클로라이드의 합성

H₂O (392 mg, 21.8 mmol) 및 TMSCl (1.4 g, 12.9 mmol)을 2-부탄온 (200 mL) 중 3-(4-디메틸아미노메틸-비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-3-일)-페놀 (2.8 g, 10.9 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 침전물을 필터에 의해 수집하고, EtOAc (30 mL x 2)로 세척하고, 진공하에 건조시켜 3-(4-디메틸아미노메틸-비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-3-일)-페놀 히드로클로라이드를 백색 고체 (2.41 g, 수율: 75.5%)로서 수득하였다.

하기 화합물을 본질적으로는 실시예 91의 방법에 의해 제조할 수 있었다.

<반응식 E>

실시예 105

2,2-디메틸-프로피온산 3-(4-디메틸아미노메틸-비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-3-일)-페닐 에스테르의 합성

CH₂Cl₂ (40 mL) 중 3-(4-디메틸아미노메틸-비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-3-일)-페놀 (200 mg, 0.778 mmol), 2,2-디메틸-프로피오닐 클로라이드 (111 mg, 0.927 mmol) 및 트리에틸 아민 (234 mg, 2.316 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔류물을 정제용 TLC에 의해 정제하여 2,2-디메틸-프로피온산 3-(4-디메틸아미노메틸-비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-3-일)-페닐 에스테르를 백색 고체 (232 mg, 수율: 87.5%)로서 수득하였다. MS (m/z):342(M+1).

하기 화합물을 본질적으로는 실시예 105의 방법에 의해 제조할 수 있었다.

실시예 111

2,2-디메틸-프로피온산 3-(4-디메틸아미노메틸-비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-3-일)-페닐 에스테르 히드로클로라이드의 합성

H₂O (18 mg, 1 mmol) 및 TMSCl (75 mg, 0.69 mmol)을 2-부탄온 (70 mL) 중 2,2-디메틸-프로피온산 3-(4-디메틸아미노메틸-비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-3-일)-페닐 에스테르 (197 mg, 0.58 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 증발시켜 2,2-디메틸-프로피온산 3-(4-디메틸아미노메틸-비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-3-일)-페닐 에스테르 히드로클로라이드를 백색 고체 (219 mg, 수율: 100%)로서 수득하였다.

하기 화합물을 본질적으로는 실시예 111의 방법에 의해 제조할 수 있었다.

하기 화학식 Ic에 관해, 반응식 F 및 G 및 제조 및/또는 실시예 114 내지 140은 이를 제조하는 방법을 설명한다.

<화학식 Ic>

<반응식 F>

실시예 114

3-(2-디메틸아미노메틸-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-페놀의 합성

Pd/C (80 mg)를 MeOH (40 mL) 중 3-(4-디메틸아미노메틸-비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-3-일)-페놀 (250 mg, 0.97 mmol)의 용액에 첨가하였다. 그 다음 혼합물을 H₂의 45 PSI하에 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 여과 후, 용액을 진공하에 농축하여 3-(2-디메틸아미노메틸-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-페놀을 백색 고체 (252 mg, 수율: 100%)로서 수득하였다. MS (m/z): 260 (M+1).

하기 화합물을 본질적으로는 실시예 114의 방법에 의해 제조할 수 있었다.

실시예 122

3-(2-디메틸아미노메틸-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-페놀 히드로클로라이드의 합성

H₂O (70 mg, 3.89 mmol) 및 TMSCl (126 mg, 1.17 mmol)을 2-부탄온 (30 ml) 중 3-(2-디메틸아미노메틸-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-페놀 (252 mg, 0.97 mmol)의 용액에 첨가하였다. 그 다음 반응 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 증발시켜 3-(2-디메틸아미노메틸-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-페놀 히드로클로라이드를 백색 고체 (286 mg, 수율: 99.8%)로서 수득하였다.

하기 화합물을 본질적으로는 실시예 122의 방법에 의해 제조할 수 있었다.

<반응식 G>

실시예 130

2,2-디메틸-프로피온산 3-(2-디메틸아미노메틸-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-페닐 에스테르의 합성

CH₂Cl₂ (40 mL) 중 3-(2-디메틸아미노메틸-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-페놀 (200 mg, 0.772 mmol), 2,2-디메틸-프로피오닐 클로라이드 (111.6 mg, 0.927 mmol) 및 트리에틸 아민 (234 mg, 2.316 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 정제용 TLC에 의해 정제하여 2,2-디메틸-프로피온산 3-(2-디메틸아미노메틸-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-페닐 에스테르를 백색 고체 (217 mg, 수율: 81.9%)로서 수득하였다. MS (m/z): 344 (M+1).

하기 화합물을 본질적으로는 실시예 130의 방법에 의해 제조할 수 있었다.

실시예 136

2,2-디메틸-프로피온산 3-(2-디메틸아미노메틸-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-페닐 에스테르 히드로클로라이드의 합성

H₂O (9 mg, 0.5 mmol) 및 TMSCl (39 mg, 0.357 mmol)을 2-부탄온 (50 mL) 중 2,2-디메틸-프로피온산 3-(2-디메틸아미노메틸-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-페닐 에스테르 (102 mg, 0.297 mmol)의 용액에 첨가하였다. 그 다음 반응 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 증발시켜 2,2-디메틸-프로피온산 3-(2-디메틸아미노메틸-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-페닐 에스테르 히드로클로라이드를 백색 고체 (112 mg, 수율: 100%)로서 수득하였다.

하기 화합물을 본질적으로는 실시예 135의 방법에 의해 제조할 수 있었다.

하기 화학식 Id에 관해, 반응식 H 내지 J 및 제조 및/또는 실시예 147 내지 164는 이를 제조하는 방법을 설명한다.

<화학식 Id>

<반응식 H>

제조 141

비시클로[4.1.0]헵탄-2-온의 합성

트리메틸술폭소늄 아이오다이드 (126.3 g, 0.572 mol)를 건조 DMSO (550 mL) 중 수소화나트륨 (22.9 g, 오일 분산액 중 60%, 0.572 mol)의 현탁액에 주위 온도에서 10분 이내에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 건조 DMSO (100 mL) 중 시클로헥스-2-엔온 (51.2 g, 0.52 mol)의 용액을 반응 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 추가의 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 수성 혼합물을 CH₂Cl₂ (300 mL x 3)로 추출하였다. 합해진 유기층을 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 진공중에 농축하였다. 잔류물을 증류 (55 내지 60℃, 5 mmHg)에 의해 정제하여 비시클로[4.1.0]헵탄-2-온을 무색 오일 (38.45 g, 66.6%)로서 수득하였다. MS (m/z): 109 (M-1).

하기 화합물을 본질적으로는 제조 141의 방법에 의해 제조할 수 있었다.

제조 143

비시클로[4.1.0]헵트-2-엔-2-일옥시)-트리메틸-실란의 합성

건조 THF (50 mL) 중 비시클로[4.1.0]헵탄-2-온 (43.3 g, 0.393 mol)을 THF (500 mL) 중 LDA (237 mL, 0.472 mol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 다음 TMSCl (64.2 g, 0.59 mol)을 반응 혼합물에 적가하였다. 생성된 용액을 추가의 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수 (92 mL)에 붓고 수성 혼합물을 EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 합해진 유기층을 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 진공중에 농축하여 조 (비시클로[4.1.0]헵트-2-엔-2-일옥시)-트리메틸-실란 (68.0 g, 95.0%)을 황색빛 오일로서 수득하였다. MS (m/z): 181 (M-1).

하기 화합물을 본질적으로는 제조 143의 방법에 의해 제조할 수 있었다.

제조 145

3-디메틸아미노메틸-비시클로[4.1.0]헵탄-2-온의 제조

(비시클로[4.1.0]헵트-2-엔-2-일옥시)-트리메틸-실란 (72.9 g, 0.40 mol)을 0℃에서 CH₂Cl₂ (400 mL) 중 N,N-디메틸메틸렌이미늄 클로라이드 (48.6 g, 0.52 mol)의 냉각 현탁액에 첨가하였다. 주위 온도에서 밤새 교반 후, 반응 혼합물을 2 N HCl (200 mL)로 희석하였다. 유기층의 제거 후, 수성층을 EtOAc (50 mL x 3)로 세척한 다음 NaOH를 사용하여 pH = 10으로 염기성화하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (100 mL x 4)로 추출하였다. 합해진 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 진공중에 농축하였다. 잔류물을 증류 (80 내지 85℃, 5 mmHg)에 의해 정제하여 3-디메틸아미노메틸-비시클로[4.1.0]헵탄-2-온 (16.0 g, 24.0%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (m/z): 168 (M+1).

하기 화합물을 본질적으로는 제조 145의 방법에 의해 제조할 수 있었다.

실시예 147

3-디메틸아미노메틸-2-(3-히드록시-페닐)-비시클로[4.1.0]헵탄-2-올의 합성

t-BuLi (5.8 mL, 8.68 mmol)의 용액을 -78℃에서 N₂ 하에 THF (60 mL) 중 3-브로모-페놀 (752 g, 4.34 mmol)의 용액에 시린지를 통해 첨가하였다. -78℃에서 1시간 동안 교반 후, THF (2 mL) 중 3-디메틸아미노메틸-비시클로[4.1.0]헵탄-2-온 (300 mg, 2.17 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하고 반응 혼합물을 -78℃에서 추가의 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH₄Cl 용액 (30 mL)으로 켄칭하였다. 생성된 수성 혼합물을 EtOAc (60 mL x 3)로 추출하였다. 합해진 유기층을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 3-디메틸아미노메틸-2-(3-히드록시-페닐)-비시클로[4.1.0]헵탄-2-올을 백색 고체 (73 mg, 수율: 12.9%)로서 수득하였다. MS (m/z): 262 (M+1).

하기 화합물을 본질적으로는 실시예 147의 방법에 의해 제조할 수 있었다.

실시예 153

3-디메틸아미노메틸-2-(3-히드록시-페닐)-비시클로[4.1.0]헵탄-2-올 히드로클로라이드의 합성

H₂O (10 mg, 0.560 mmol) 및 TMSCl (33 mg, 0.308 mmol)을 2-부탄온 (10 mL) 중 3-디메틸아미노메틸-2-(3-히드록시-페닐)-비시클로[4.1.0]헵탄-2-올 (73 mg, 0.280 mmol)의 용액에 첨가하였다. 그 다음 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 증발시켜 3-디메틸아미노메틸-2-(3-히드록시-페닐)-비시클로[4.1.0]헵탄-2-올 히드로클로라이드를 백색 고체 (83 mg, 수율: 100%)로서 수득하였다.

하기 화합물을 본질적으로는 실시예 153의 방법에 의해 제조할 수 있었다.

<반응식 I>

실시예 157

3-디메틸아미노메틸-2-(3-플루오로-5-히드록시-페닐)-비시클로[4.1.0]헵탄-2-올의 합성

t-BuLi (19.4 mL, 25.2 mmol)의 용액을 -78℃에서 N₂ 하에 THF (100 mL) 중 (3-브로모-5-플루오로-페녹시)-tert-부틸-디메틸-실란 (6.99 g, 22.9 mmol)의 용액에 시린지를 통해 첨가하였다. -78℃에서 1시간 동안 교반 후, 3-디메틸아미노메틸-비시클로[4.1.0]헵탄-2-온 (2.55 g, 15.3 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 적가하고 반응 혼합물을 -78℃에서 추가의 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH₄Cl 용액 (30 mL)으로 켄칭하였다. 생성된 수성 혼합물을 EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 합해진 유기층을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 CH₂Cl₂ (80 mL) 중 TBAF (6.00 g, 22.9 mmol)로 주위 온도에서 4시간 동안 처리하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 3-디메틸아미노메틸-2-(3-플루오로-5-히드록시-페닐)-비시클로[4.1.0]헵탄-2-올을 백색 고체 (592 mg, 수율: 13.9%)로서 수득하였다. MS (m/z): 280 (M+1).

하기 화합물을 본질적으로는 실시예 157의 방법에 의해 제조할 수 있었다.

실시예 160

3-디메틸아미노메틸-2-(3-플루오로-5-히드록시-페닐)-비시클로[4.1.0]헵탄-2-올 히드로클로라이드의 합성

H₂O (18 mg, 1.0 mmol) 및 TMSCl (92 mg, 0.857 mmol)을 2-부탄온 (70 mL) 중 3-디메틸아미노메틸-2-(3-플루오로-5-히드록시-페닐)-비시클로[4.1.0]헵탄-2-올 (218 mg, 0.781 mmol)의 용액에 첨가하였다. 그 다음 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 증류에 의한 용매 제거 후, 잔류물을 EtOAc (3 mL x 2)로 세척하여 3-디메틸아미노메틸-2-(3-플루오로-5-히드록시-페닐)-비시클로[4.1.0]헵탄-2-올 히드로클로라이드를 백색 고체 (72 mg, 수율: 67.8%)로서 수득하였다.

하기 화합물을 본질적으로는 실시예 160의 방법에 의해 제조할 수 있었다.

<반응식 J>

실시예 163

2,2-디메틸-프로피온산 3-(3-디메틸아미노메틸-2-히드록시-비시클로[4.1.0]헵트-2-일)-5-플루오로-페닐 에스테르의 합성

CH₂Cl₂ (40 mL) 중 3-디메틸아미노메틸-2-(3-플루오로-5-히드록시-페닐)-비시클로[4.1.0]헵탄-2-올 (295 mg, 1.06 mmol), 2,2-디메틸-프로피오닐 클로라이드 (153 mg, 1.27 mmol) 및 트리에틸-아민 (321 mg, 3.18 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 10 mL의 H₂O로 켄칭하였다. 수성층을 분리해 내고, 유기층을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 정제용 TLC에 의해 정제하여 2,2-디메틸-프로피온산 3-(3-디메틸아미노메틸-2-히드록시-비시클로[4.1.0]헵트-2-일)-5-플루오로-페닐 에스테르를 백색 고체 (228 mg, 수율: 59.2%)로서 수득하였다. MS (m/z): 364 (M+1).

하기 화합물을 본질적으로는 실시예 163의 방법에 의해 제조할 수 있었다.

하기 화학식 Ie의 화합물에 관해, 반응식 K 및 제조 및/또는 실시예 165 내지 176은 이를 제조하는 방법을 설명한다.

<화학식 Ie>

<반응식 K>

제조 165

(1R,2R,5S)-2,6,6-트리메틸비시클로[3.1.1]헵탄-3-온

존스 시약: 9 ml의 H₂SO₄와 40 ml의 H₂O의 혼합물을 0℃에서 H₂O (20 mL)중Cr₂O₃ (15.0 g, 0.15 mol)의 용액에 첨가하였다.

상기 존스 시약을 아세톤 (100 mL) 중 (1R,2R,3R,5S)-2,6,6- 트리메틸비시클로[3.1.1]헵탄-3-올 (23.1 g, 0.15 mol)의 용액에 2시간의 기간에 걸쳐 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 100 mL의 물로 희석한 다음 수성 혼합물을 에테르 (50 mL X3)로 추출하였다. 합해진 유기층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 조 (1R,2R,5S)-2,6,6-트리메틸비시클로[3.1.1]헵탄-3-온을 담황색 오일 (21.3 g, 수율: 93.4%)로서 수득하였다. MS (m/z): 151 (M-1).

하기 화합물을 본질적으로는 제조 165의 방법에 의해 제조할 수 있었다.

제조 167

(1R,2R,4S,5S)-2,6,6-트리메틸-4-((메틸(페닐에틸)아미노)메틸)비시클로[3.1.1]헵탄-3-온

MeCN (50 mL) 중 (1R,2R,5S)-2,6,6-트리메틸비시클로[3.1.1]헵탄-3-온 (7.6 g, 50.0 mmol), (HCHO)_n (1.8 g, 60.0 mmol), N-메틸-2-페닐에탄아민 (6.75 g, 50.0 mmol) 및 5.0 mL의 진한 HCl의 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 진공하에 용매 제거후, 잔류물을 H₂O (30 mL)에 용해시키고 EtOAc (20 mL X 2)로 세척하였다. K₂CO₃를 사용하여 수용액을 pH = 9로 염기성화하고 생성된 혼합물을 EtOAc (30 mLx3)로 추출하였다. 합해진 유기층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 조 생성물을 갈색 오일로서 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 (1R,2R,4S,5S)-2,6,6-트리메틸-4-((메틸(페닐에틸)아미노)메틸)비사이클[3.1.1]헵탄-3-온을 담황색 오일 (9.24 g, 수율: 61.8%)로서 수득하였다. MS (m/z): 300 (M+1).

하기 화합물을 본질적으로는 제조 167의 방법에 의해 제조할 수 있었다.

실시예 169

(1R,2R,3S,4S,5S)-3-(3-히드록시페닐)-2,6,6-트리메틸-4-((메틸(페닐에틸)아미노)메틸)비시클로[3.1.1]헵탄-3-올

t-BuLi (20 mL, 26.0 mmol)의 용액을 -78℃에서 N₂ 하에 THF (20 mL) 중 3-브로모-페놀 (2.06 g, 12mmol)의 용액에 시린지를 통해 첨가하였다. -78℃에서 1시간 동안 교반 후, THF (2 mL) 중 (1R,2R,4S,5S)-2,6,6-트리메틸-4-((메틸(페닐에틸)아미노)메틸)비시클로[3.1.1]헵탄-3-온 (2.99 g, 10 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하고 반응 혼합물을 -78℃에서 추가의 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH₄Cl 용액 (30 mL)으로 켄칭하였다. 수성 혼합물을 EtOAc (60 mL x 3)로 추출하였다. 합해진 유기층을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (1R,2R,3S,4S,5S)-3-(3-히드록시페닐)-2,6,6-트리메틸-4-((메틸(페닐에틸)아미노)메틸)비시클로[3.1.1]헵탄-3-올을 담황색 오일 (0.27 g, 수율: 6.9%)로서 수득하였다. MS (m/z): 394 (M+1).

하기 화합물을 본질적으로는 제조 169의 방법에 의해 제조할 수 있었다.

실시예 173

(1R,2R,3S,4S,5S)-3-(3-히드록시페닐)-2,6,6-트리메틸-4-((메틸(페닐에틸)아미노)메틸)비시클로[3.1.1]헵탄-3-올 히드로클로라이드

H₂O (4 mg, 0.25 mmol) 및 TMSCl (27 mg, 0.25 mmol)을 2-부탄온 (5 mL) 중 (1R,2R,3S,4S,5S)-3-(3-히드록시페닐)-2,6,6-트리메틸-4-((메틸(페닐에틸)아미노)메틸)비시클로[3.1.1]헵탄-3-올 (100 mg, 0.25 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 증류에 의한 용매 제거 후, 잔류물을EtOAc (1 mL X 2)로 세척하고 진공하에 건조시켜 (1R,2R,3S,4S,5S)-3-(3-히드록시페닐)-2,6,6-트리메틸-4-((메틸(페닐에틸)아미노)메틸)비시클로[3.1.1]헵탄-3-올 히드로클로라이드 (93 mg, 수율: 85.3%)를 백색 고체로서 수득하였다.

하기 화합물을 본질적으로는 실시예 173의 방법에 의해 제조할 수 있었다.

하기 화학식 If의 화합물에 관해, 반응식 L 및 제조 및/또는 실시예 177 내지 180은 이를 제조하는 방법을 설명한다.

<화학식 If>

<반응식 L>

제조 177

(2,3,3a,6,7,7a-헥사히드로-1H-인덴-4-일옥시)트리메틸실란의 합성

건조 THF (5 mL) 중 헥사히드로-1H-인덴-4(2H)-온 (1.6 g, 11.6 mmol)을 THF (30 mL) 중 LDA (23.2 mL, 23.2 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 다음 TMSCl (3.5 g, 32.0 mmol)을 반응 혼합물에 적가하였다. 생성된 용액을 추가의 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수 (50 mL)에 붓고 수성 혼합물을 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합해진 유기층을 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 진공중에 농축하여 조 (2,3,3a,6,7,7a-헥사히드로-1H-인덴-4-일옥시) 트리메틸실란 (2.45 g, 100%)을 황색빛 오일로서 수득하였다. MS (m/z): 209 (M-1).

제조 178

5-((디메틸아미노)메틸)헥사히드로-1H-인덴-4(2H)-온

(2,3,3a,6,7,7a-헥사히드로-1H-인덴-4-일옥시)트리메틸실란 (2.45 g, 11.6 mmol)을 0℃에서 CH₂Cl₂ (60 mL) 중 N,N-디메틸메틸렌이미늄 아이오다이드 (2.78 g, 15.0 mmol)의 냉각 현탁액에 첨가하였다. 주위 온도에서 밤새 교반 후, 반응 혼합물을 2 N HCl (200 mL)로 희석하였다. 유기층의 제거 후, 수성층을 EtOAc (30 mL x 3)로 세척한 다음 NaOH를 사용하여 pH = 10으로 염기성화하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (50 mL x 4)로 추출하였다. 합해진 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 진공중에 농축하여 5-((디메틸아미노)메틸)헥사히드로-1H-인덴-4(2H)-온 (623 mg, 27.5%)을 오일로서 수득하였다. MS (m/z): 196 (M+1).

실시예 179

5-((디메틸아미노)메틸)-4-(3-히드록시페닐)옥타히드로-1H-인덴-4-올

t-BuLi (2.1 mL, 3.07 mmol)의 용액을 -78℃에서 N₂ 하에 THF (50 mL) 중 3-브로모-페놀 (569 mg, 3.076 mmol)의 용액에 시린지를 통해 첨가하였다. -78℃에서 1시간 동안 교반 후, THF (2 mL) 중 35-((디메틸아미노)메틸)헥사히드로-1H-인덴-4(2H)-온 (300 mg, 1.54 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하고 반응 혼합물을 -78℃에서 추가의 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH₄Cl 용액 (30 mL)으로 켄칭하였다. 수성 혼합물을 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합해진 유기층을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 5-((디메틸아미노)메틸)-4-(3-히드록시페닐)옥타히드로-1H-인덴-4-올 (92 mg, 수율: 19.7%)을 수득하였다. MS (m/z): 290 (M+1).

실시예 180

5-((디메틸아미노)메틸)-4-(3-히드록시페닐)옥타히드로-1H-인덴-4-올 히드로클로라이드

H₂O (10 mg, 0.54 mmol) 및 TMSCl (35 mg, 0.33 mmol)을 2-부탄온 (10 mL) 중 5-((디메틸아미노)메틸)-4-(3-히드록시페닐)옥타히드로-1H-인덴-4-올 (78 mg, 0.27 mmol)의 용액에 첨가하였다. 그 다음 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 증발시켜 5-((디메틸아미노)메틸)-4-(3-히드록시페닐)옥타히드로-1H-인덴-4-올 히드로클로라이드를 4개의 부분입체 이성질체의 혼합물 (91 mg, 수율: 100%)로서 수득하였다.

실시예 181

(+)-(1S,2R,3R,5R)-2-((디메틸아미노)메틸)-3-(3-히드록시페닐)비시클로[3.2.1]옥탄-3-올 및 (-)-(1R,2S,3S,5S)-2-((디메틸아미노)메틸)-3-(3-히드록시페닐)비시클로[3.2.1]옥탄-3-올.

및

0.5 g의 2-((디메틸아미노)메틸)-3-(3-히드록시페닐)비시클로[3.2.1]옥탄-3-올 (1.82 mmol)을 SFC에 의해 분리하여 (+)-(1S,2R,3R,5R)-2-((디메틸아미노)메틸)-3-(3-히드록시페닐)비시클로[3.2.1]옥탄-3-올 (8 mg, 수율: 3.2%; MS (m/z): 276 (M+1)) 및 (-)-(1R,2S,3S,5S)-2-((디메틸아미노)메틸)-3-(3-히드록시페닐)비시클로[3.2.1]옥탄-3-올 (135 mg, 수율: 54.0%; MS (m/z): 276 (M+1))을 백색 고체로서 수득하였다. 2개의 거울상이성질체의 상대 배치를 2D NMR에 의해 확인하고 2개의 거울상이성질체의 절대 배치를 x-선 분석에 의해 결정하였다. (+)-거울상이성질체는 생물학적 검정(들)에서 (-)-거울상이성질체보다 더 양호한 생물학적 활성을 나타냈다.

실시예 182

(S)-3-((1S,2R,3R,5R)-2-((디메틸아미노)메틸)-3-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)페닐 2-페닐프로파노에이트 히드로클로라이드

5 mL의 옥살릴 클로라이드 중 (S)-2-페닐프로판산 (300 mg, 2.0 mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 진공하에 용매 제거 후, (S)-2-페닐프로파노일 클로라이드를 담황색 오일로서 수득하였다. 오일을 10 mL의 CH₂Cl₂에 용해시켰다. (1S,2R,3R,5R)-2-((디메틸아미노)메틸)-3-(3-히드록시페닐)비시클로[3.2.1]옥탄-3-올 (400 mg, 1.45 mmol) 및 Et₃N (293 mg, 2.9 mmol)을 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가의 3시간 동안 교반하였다. 20 mL의 물 첨가 후, 혼합물을 K₂CO₃를 사용하여 pH = 10으로 염기성화하고, 수성 혼합물을 EtOAc (20 mL X 3)로 추출하였다. 합해진 유기층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (CH₂Cl₂:MeOH = 30:1)에 의해 정제하여 (S)-3-((1S,2R,3R,5R)-2-((디메틸아미노)메틸)-3-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)페닐 2-페닐프로파노에이트 (500 mg, 84.7%; MS (m/z): 408 (M+1))를 황색 오일로서 수득하였다. (S)-3-((1S,2R,3R,5R)-2-((디메틸아미노)메틸)-3-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)페닐 2-페닐프로파노에이트 (250 mg, 0.61 mmol)를 2-부탄온 (5 mL) 중 H₂O (11 mg, 0.61 mmol) 및 TMSCl (66 mg, 0.61 mmol)과 함께 3시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하여 (S)-3-((1S,2R,3R,5R)-2-((디메틸아미노)메틸)-3-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)페닐 2-페닐프로파노에이트 히드로클로라이드 (215 mg, 수율: 79.3%)를 백색 고체로서 수득하였다. 그의 히드로클로라이드 염 형태의 절대 배치를 x-선 분석에 의해 확인하였다.

하기 화합물을 본질적으로는 실시예 182의 방법에 의해 제조할 수 있었다.

실시예 184

3-(4-디메틸아미노메틸-비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-3-일)-페놀 및 3-((1S,5R)-2-((디메틸아미노)메틸)비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-3-일)페놀

및

TsOH (5.0 g, 29.1 mmol)를 톨루엔 (150 mL) 중 2-디메틸아미노메틸-3-(3-히드록시-페닐)-비시클로[3.2.1]옥탄-3-올 (4.8 g, 17.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류 가열한 다음 반응물을 포화 수성 K₂CO₃ (20 mL)를 첨가하여 켄칭하였다. 수성층을 EtOAc (60 mL x 3)로 추출하였다. 합해진 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 3-(4-디메틸아미노메틸-비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-3-일)-페놀 (2.27 g, 50.2%; MS (m/z): 258 (M+1)) 및 3-(2-((디메틸아미노)메틸)비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-3-일) 페놀 (517 mg, 11.5%; MS (m/z): 258 (M+1))을 백색 고체로서 수득하였다. 2개의 이성질체는 생물학적 검정에서 필적할 만한 생물학적 활성을 나타냈다.

하기 화학식 Ig의 화합물에 관해, 반응식 M 및 제조 및/또는 실시예 185 내지 187은 이를 제조하는 방법을 설명한다.

<화학식 Ig>

<반응식 M>

제조 185

5-디메틸아미노메틸-스피로[2.5]옥탄-6-온

MeCN (30 mL) 중 스피로[2.5]옥탄-6-온 (252 mg, 2.03 mmol), (HCHO)_n (61 mg, 2.03 mmol), 디메틸아민 히드로클로라이드 (166 mg, 2.03 mmol) 및 0.3 mL의 진한 HCl의 혼합물을 60℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH₄Cl 수용액 (15 mL)으로 켄칭하였다. 수용액을 K₂CO₃를 사용하여 pH = 9로 염기성화하였다. 수성 혼합물을 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합해진 유기층을 염수 (15 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (CH₂Cl₂:MeOH = 30:1)에 의해 정제하여 5-디메틸아미노메틸-스피로[2.5]옥탄-6-온을 갈색 오일 (142 mg, 수율: 38.4%)로서 수득하였다. MS (m/z): 182 (M+1).

실시예 186

5-디메틸아미노메틸-6-(2-플루오로-5-히드록시-페닐)-스피로 [2.5]옥탄-6-올

THF (40 mL) 중 (3-브로모-4-플루오로-페녹시)-tert-부틸-디메틸-실란 (472 mg, 1.547 mmol)의 용액을 N₂ 하에 -78℃로 냉각하였다. 그 다음 헥산 중 n-BuLi (0.63 mL, 1.547 mmol)의 용액을 반응 용액에 시린지를 통해 적가하였다. -78℃에서 2시간 동안 교반 후, THF (1 mL) 중 5-디메틸아미노메틸-스피로[2.5]옥탄-6-온 (70 mg, 0.387 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 적가하고 혼합물을 -78℃에서 추가의 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 20 mL의 희석된 HCl (2N)로 켄칭하고, 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 K₂CO₃를 사용하여 pH = 9로 염기성화하고, EtOAc (30 mL X 2)로 추출하였다. 합해진 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (CH₂Cl₂ 내지 CH₂Cl₂:MeOH = 10:1)에 의해 정제하여 5-디메틸아미노메틸-6-(2-플루오로-5-히드록시-페닐)-스피로[2.5]옥탄-6-올 (41 mg, 수율: 36.3%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 294 (M+1).

실시예 187

5-디메틸아미노메틸-6-(2-플루오로-5-히드록시-페닐)-스피로 [2.5]옥탄-6-올 히드로클로라이드

H₂O (9 mg, 0.500 mmol) 및 TMSCl (18 mg, 0.167 mmol)을 2-부탄온 (30 mL) 중 5-디메틸아미노메틸-6-(2-플루오로-5-히드록시-페닐)-스피로[2.5]옥탄-6-올 (41 mg, 0.139 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축하여 5-디메틸아미노메틸-6-(2-플루오로-5-히드록시-페닐)-스피로[2.5]옥탄-6-올 히드로클로라이드를 백색 고체 (46 mg, 수율: 100%)로서 수득하였다.

뮤 오피오이드 효능제, 예컨대 모르핀은 통증을 제어하는 것으로 주지되어 있다 (문헌 [Tschenkte et al., Tapentadol Hydrochloride - Analgesic, Mu-opioid receptor agonist, Noradrenaline reuptake inhibitor. E. Drugs Fut 2006, 31(12): 1053]). 그러나, 뮤 오피오이드 효능제는 또한 몇몇 바람직하지 않은 부작용, 예컨대 오심, 구토, 변비, 정신 혼미, 및 호흡 저하를 유발할 수 있다. 게다가, (만성 통증에서 필요한 바와 같이) 장기간 동안의 오피오이드의 사용은 신체적 의존성 및 중독을 야기할 수 있다.

뮤-오피오이드 효능제인 트라마돌은 임상적으로 중요한 부작용, 예컨대 호흡 저하, 변비, 또는 진정 상태 (동일 문헌)와 관련이 없었다. 게다가, 트라마돌의 장기간 사용은 내성, 의존성, 및 중독 (동일 문헌)을 초래하지 않는다. 트라마돌은 세가지 작용 메커니즘; 뮤 오피오이드 애고니즘 및 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제의 조합을 통해 그의 만성 통증 경감을 발휘하는 것으로 여겨진다 (문헌 [Raffa et al., Opioid and nonopioid components independently contribute to the mechanism of action of tramadol, an 'atypical' opioid analgesic. J Pharmacol Exp Ther. 1992 Jan; 260(1):275-85]). 트라마돌은 작용 메커니즘의 조합을 통해 통증을 경감시키기 때문에 그것이 모르핀과 비교하여 훨씬 덜 강력한 뮤 오피오이드 수용체 효능제이긴 하지만 통증을 경감시키는 것이 가능하다. 모르핀과 비교하여 트라마돌의 더 양호한 부작용 프로파일의 이유는 뮤 오피오이드 수용체에 대한 트라마돌의 더 낮은 친화성의 결과인 것으로 여겨진다. 트라마돌과 같이, 작용의 다중 메커니즘에 의해 만성 통증을 제어하는 분자가 요망되며, 특히 모르핀과 비교하여 바람직한 부작용 프로파일을 갖고, 또한 더 장시간 작용하는 화합물이 추구되었다. 바람직하게는, 장기간 통증 경감을 위해 1일 1회 이하 투여될 필요가 있는 분자가 추구된다.

뮤 오피오이드 효능제 및 또한 노르에피네프린 및/또는 세로토닌 재흡수 억제제인 분자를 바람직하게는 래트 꼬리 플릭(tail flick) 모델에서의 평가를 위해 선택한다. 래트 꼬리 플릭 모델용으로 선택되기 위해 화합물은 뮤 오피오이드 수용체 활성화에 관한 기능 검정에서 50 마이크로몰 미만의 EC 50을 나타내야 한다. 게다가, 활성 종은 노르에피네프린 및/또는 세로토닌 재흡수의 억제에 관한 기능 검정에서 500 마이크로몰 미만의 IC50을 나타내야 한다. 상응하는 폐놀의 활성을 사용하여 래트 꼬리 플릭 모델에서의 평가를 위한 에테르 및 에스테르 프로드럭을 선택한다.

드아모르 앤드 스미스(D'Amour & Smith) (문헌 [J. Pharmacol. Exp. Therap., 72: 74-79, 1941])의 방법을 기반으로 한, 꼬리 플릭 검정을 사용하여, 래트 꼬리에서의 통각의 손실을 측정하고, 이는 실험자가 진통 효과용 약물을 선별할 수 있도록 한다. 그 이후로, 당해 방법은 다수의 간행물에서 사용되어 왔다. 예를 들어, 리밍 샤오(Liming Shao) 및 마이클 휴이트(Michael Hewitt) 등 (문헌 [Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 18:1674-1680, 2008])에 의해 트라마돌의 O-알킬 유도체의 진통 효과를 평가하기 위해 당해 방법이 사용되었다.

꼬리 플릭 유닛을 사용하여 열에 응답하는 꼬리 플릭 잠복(latency)을 측정하였다. 유닛은 유닛의 상부 패널 상에 및 래트 꼬리 위로 매입 (flush mounted) 창을 통해 집중되는 조정가능한 강도를 갖는 적외선 (I.R) 원(source) (50 W 전구)으로 이루어졌다. 일단 I.R. 원이 래트 꼬리에 집중되고 켜지면, 타이머가 시작된다. 통증에 관한 열 역치에 이르고 래트가 그의 꼬리를 플릭한 경우, I.R 공급원은 자동적으로 차단되며 타이머는 정지되고, 이는 대기시간을 표시한다.

실험 당일에, 동물을 시험하여 기준 잠복을 결정하였다. 각각의 래트에게 컷 오프 10초로 꼬리 플릭에 대한 잠복을 결정하기 위한 1회의 시험이 주어졌다. 기준치를 기록하고 2 내지 5초의 기준 잠복을 갖는 동물을 실험에서 사용하였다. 동물을 기준 잠복에 따라 수 개의 군으로 나누었다. 비히클 또는 피험 물질(test article)의 투여후 180분 이하 동안 상이한 시점에서 꼬리-플릭 잠복을 측정하였다. 처리 군이 180분 후에 계속 통증 제어를 표시하는 경우, 통증 제어가 더 이상 관찰되지 않을 때까지 60분마다 추가의 측정을 하였다.

I.R. 원을 40개의 유닛으로 설정하였다 (미투여 동물에서 목적하는 2 내지 5초 이내에 꼬리 플릭 반응을 유도하기 위해 결정됨). 동물이 그의 꼬리를 플릭하지 않은 경우에는, 10초의 컷 오프를 설정하여 조직 손상을 피하였다.

피험 물질 또는 비히클을 시간 0에서 꼬리 정맥을 통해 정맥 (IV) 주사에 의해 또는 경구 위관 영양에 의해 투여하였다. 동물을 온화하게 제지하고 꼬리 플릭 유닛의 최상부에 유지시켰다. 그 다음 꼬리를 정방형 면으로 깨끗하게 닦고 I.R. 원 상에 배치하여 빔이 꼬리의 길이의 대략 중간에 집중되도록 하였다. 래트가 적당한 위치에 있은 후, I.R. 원을 켰다. 통증에 관한 열 역치에 이르렀을 때, 래트는 그의 꼬리를 플릭하고 I.R. 원은 자동적으로 차단되었다. 그 다음 대기시간 (몇초 이내)을 기록하였다.

데이터를 기록하고 % MPE (최대 추정 영향(Maximum Possible Effect))으로서 그래프로 나타냈다. % MPE는 하기 식을 사용하여 계산된다:

% MPE = [(시험 잠복 - 기준 잠복) / (컷 오프 잠복 (10초) - 기준 잠복)] * 100

화합물을 20% 2-히드록시프로필-베타-시클로덱스트린 (20% HP-β-CD) 중에 IV 경로에 의해 투여하였다. 피험 물질의 용량 수준은 2.5, 5, 또는 20 mg/kg이었다. 실시예 2, 3, 13, 40, 77, 78, 114, 및 트라마돌은 20 mg/kg에서 50% 이상의 MPE를 제공하였다. 화합물 5, 8, 17, 105, 107, 148, 158, 및 159는 5 mg/kg에서 50% 이상의 MPE를 제공하였다. 화합물 82, 84, 및 116은 2.5 mg/kg에서 50% 이상의 MPE를 제공하였다.

0.5% 메틸셀룰로스 중에서 화합물을 20 또는 30 mg/kg에서 경구 위관 영양에 의해 투여하였다. 실시예 2, 3, 13, 115, 및 트라마돌은 30 mg/kg에서 50% 이상의 MPE를 제공하였다.

화합물 5, 39, 65, 106, 및 115는 20 mg/kg에서 50% 이상의 MPE를 제공하였다.

상기 데이터는 화합물이 통증을 제어하는데 유용하다는 주장을 지지한다.

Claims

하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염:
<화학식 I>

상기 식에서
A는
이고;
R¹은 수소, C₁-C₅ 알킬, C₁-C₅ 알콕시, C₁-C₅ 할로알킬, C₁-C₅ 알칸올, -(C₁-C₅ 알킬)페닐, 또는 페닐, 또는 화학식 -C(O)-R¹²의 기이고, 여기서 R¹²는 C₁-C₅ 알킬, C₁-C₅ 알콕시, C₁-C₅ 할로알킬, C₁-C₅ 알칸올, -(C₁-C₅ 알킬)페닐, 또는 페닐일 수 있고;
R²는 수소, C₁-C₅ 알킬, C₁-C₅ 알콕시, 할로겐, C₁-C₅ 할로알킬, 또는 C₁-C₅ 할로알콕시이고;
R³은 수소, C₁-C₅ 알킬, C₁-C₅ 알콕시, 할로겐, C₁-C₅ 할로알킬, 또는 C₁-C₅ 할로알콕시이고;
R⁴는 수소, C₁-C₅ 알킬, 또는 -(C₁-C₅ 알킬)페닐이고;
R⁵는 수소, C₁-C₅ 알킬, 또는 -(C₁-C₅ 알킬)페닐이고;
R⁶은 수소, 히드록시이거나, 부재하고;
R⁷은 수소이고;
R⁸은 수소 또는 메틸이고;
R⁹는 수소 또는 메틸이고;
R¹⁰은 수소이고;
R¹¹은 수소 또는 C₁-C₅ 알킬이거나;
R⁷ 및 R¹⁰이 조합하여 -CH₂- 또는 -(CH₂)₂-를 형성하거나;
R⁸ 및 R⁹가 조합하여 이들이 부착된 탄소와 함께 시클로프로필 기를 형성하거나;
R¹⁰ 및 R¹¹이 조합하여 -CH₂- 또는 -(CH₂)₃-을 형성한다.
제1항에 있어서, A가

로부터 선택되는 것인 화합물.
제2항에 있어서, 하기 화학식 Ia의 화합물:
<화학식 Ia>
제3항에 있어서,
2-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-비시클로[3.2.1]옥탄-3-올;
2-디메틸아미노메틸-3-(3-플루오로-5-메톡시-페닐)-비시클로[3.2.1]옥탄-3-올;
2-디메틸아미노메틸-3-(5-메톡시-2-트리플루오로메톡시-페닐)-비시클로[3.2.1]옥탄-3-올;
2-디메틸아미노메틸-3-(2-플루오로-5-메톡시-페닐)-비시클로[3.2.1]옥탄-3-올;
2-디메틸아미노메틸-3-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-비시클로[3.2.1]옥탄-3-올;
2-디메틸아미노메틸-3-(2-플루오로-3-메톡시-페닐)-비시클로[3.2.1]옥탄-3-올;
2-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-5-메틸-페닐)-비시클로[3.2.1]옥탄-3-올;
3-(2-클로로-5-메톡시-페닐)-2-디메틸아미노메틸-비시클로[3.2.1]옥탄-3-올;
3-(3-클로로-5-메톡시-페닐)-2-디메틸아미노메틸-비시클로[3.2.1]옥탄-3-올;
2-디메틸아미노메틸-3-(5-메톡시-2-메틸-페닐)-비시클로[3.2.1]옥탄-3-올;
2-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-4-메틸-페닐)-비시클로[3.2.1]옥탄-3-올;
2-디메틸아미노메틸-3-(3-히드록시-페닐)-비시클로[3.2.1]옥탄-3-올;
2-디메틸아미노메틸-3-(2-플루오로-5-히드록시-페닐)-비시클로[3.2.1]옥탄-3-올;
2-디메틸아미노메틸-3-(3-플루오로-5-히드록시-페닐)-비시클로[3.2.1]옥탄-3-올;
2-디메틸아미노메틸-3-(3-히드록시-5-트리플루오로메틸-페닐)-비시클로[3.2.1]옥탄-3-올;
2-디메틸아미노메틸-3-(5-히드록시-2-트리플루오로메톡시-페닐)-비시클로[3.2.1]옥탄-3-올;
2-디메틸아미노메틸-3-(3-히드록시-4-트리플루오로메틸-페닐)-비시클로[3.2.1]옥탄-3-올;
2-디메틸아미노메틸-3-(4-플루오로-3-히드록시-페닐)-비시클로[3.2.1]옥탄-3-올;
2-디메틸아미노메틸-3-(2-플루오로-3-히드록시-페닐)-비시클로[3.2.1]옥탄-3-올;
2-디메틸아미노메틸-3-(3-히드록시-5-메틸-페닐)-비시클로[3.2.1]옥탄-3-올;
3-(2-클로로-5-히드록시-페닐)-2-디메틸아미노메틸-비시클로[3.2.1]옥탄-3-올;
3-(3-클로로-5-히드록시-페닐)-2-디메틸아미노메틸-비시클로[3.2.1]옥탄-3-올;
2-디메틸아미노메틸-3-(5-히드록시-2-메틸-페닐)-비시클로[3.2.1]옥탄-3-올;
2-디메틸아미노메틸-3-(3-히드록시-4-메틸-페닐)-비시클로[3.2.1]옥탄-3-올;
3-(3,4-디플루오로-5-히드록시-페닐)-2-디메틸아미노메틸-비시클로[3.2.1]옥탄-3-올;
2-디메틸아미노메틸-3-(2-플루오로-5-히드록시-페닐)-비시클로[3.2.1]옥탄-3-올;
2,2-디메틸-프로피온산 3-(2-디메틸아미노메틸-3-히드록시-비사이클[3.2.1]옥트-3-일)-4-플루오로-페닐 에스테르;
벤조산 3-(2-디메틸아미노메틸-3-히드록시-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-4-플루오로-페닐 에스테르;
2,2-디메틸-프로피온산 3-(2-디메틸아미노메틸-3-히드록시-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-페닐 에스테르;
벤조산 3-(2-디메틸아미노메틸-3-히드록시-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-페닐 에스테르;
2,2-디메틸-프로피온산 3-(2-디메틸아미노메틸-3-히드록시-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-플루오로-페닐 에스테르; 또는
벤조산 3-(2-디메틸아미노메틸-3-히드록시-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-플루오로-페닐 에스테르
인 화합물 또는 그의 염.
제2항에 있어서, 하기 화학식 Ib의 화합물:
<화학식 Ib>
제5항에 있어서,
3-(4-디메틸아미노메틸-비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-3-일)-페놀;
[3-(3-메톡시-페닐)-비시클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-일메틸]-디메틸-아민;
[3-(5-메톡시-2-트리플루오로메톡시-페닐)-비시클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-일메틸]-디메틸-아민;
3-(4-디메틸아미노메틸-비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-3-일)-4-트리플루오로메톡시-페놀;
[3-(3-플루오로-5-메톡시-페닐)-비시클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-일메틸]-디메틸-아민;
3-(4-디메틸아미노메틸-비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-3-일)-5-플루오로-페놀;
[3-(2-플루오로-5-메톡시-페닐)-비시클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-일메틸]-디메틸-아민;
3-(4-디메틸아미노메틸-비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-3-일)-4-플루오로-페놀;
[3-(3-메톡시-5-메틸-페닐)-비시클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-일메틸]-디메틸-아민;
3-(4-디메틸아미노메틸-비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-3-일)-5-메틸-페놀;
3-클로로-5-(4-디메틸아미노메틸-비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-3-일)-페놀;
[3-(5-메톡시-2-메틸-페닐)-비시클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-일메틸]-디메틸-아민;
3-(4-디메틸아미노메틸-비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-3-일)-4-메틸-페놀;
4-클로로-3-(4-디메틸아미노메틸-비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-3-일)-페놀;
2,2-디메틸-프로피온산 3-(4-디메틸아미노메틸-비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-3-일)-페닐 에스테르;
벤조산 3-(4-디메틸아미노메틸-비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-3-일)-페닐 에스테르;
2,2-디메틸-프로피온산 3-(4-디메틸아미노메틸-비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-3-일)-5-플루오로-페닐 에스테르;
이소부티르산 3-(4-디메틸아미노메틸-비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-3-일)-5-플루오로-페닐 에스테르;
2,2-디메틸-프로피온산 3-(4-디메틸아미노메틸-비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-3-일)-4-플루오로-페닐 에스테르; 또는
이소부티르산 3-(4-디메틸아미노메틸-비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-3-일)-4-플루오로-페닐 에스테르
인 화합물 또는 그의 염.
제2항에 있어서, 하기 화학식 Ic의 화합물:
<화학식 Ic>
제7항에 있어서,
3-(2-디메틸아미노메틸-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-페놀;
[3-(3-메톡시-페닐)-비시클로[3.2.1]옥트-2-일메틸]-디메틸-아민;
3-(2-디메틸아미노메틸-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-플루오로-페놀;
[3-(3-플루오로-5-메톡시-페닐)-비시클로[3.2.1]옥트-2-일메틸]-디메틸-아민;
3-(2-디메틸아미노메틸-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-4-플루오로-페놀;
[3-(2-플루오로-5-메톡시-페닐)-비시클로[3.2.1]옥트-2-일메틸]-디메틸-아민;
3-(2-디메틸아미노메틸-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-메틸-페놀;
[3-(3-메톡시-5-메틸-페닐)-비시클로[3.2.1]옥트-2-일메틸]-디메틸-아민;
2,2-디메틸-프로피온산 3-(2-디메틸아미노메틸-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-페닐 에스테르;
벤조산 3-(2-디메틸아미노메틸-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-페닐 에스테르;
2,2-디메틸-프로피온산 3-(2-디메틸아미노메틸-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-플루오로-페닐 에스테르;
이소부티르산 3-(2-디메틸아미노메틸-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-플루오로-페닐 에스테르;
2,2-디메틸-프로피온산 3-(2-디메틸아미노메틸-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-4-플루오로-페닐 에스테르; 또는
이소부티르산 3-(2-디메틸아미노메틸-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-4-플루오로-페닐 에스테르
인 화합물 또는 그의 염.
제2항에 있어서, 하기 화학식 Id의 화합물:
<화학식 Id>
제9항에 있어서,
3-디메틸아미노메틸-2-(3-히드록시-페닐)-비시클로[4.1.0]헵탄-2-올;
3-디메틸아미노메틸-2-(3-메톡시-페닐)-비시클로[4.1.0]헵탄-2-올;
3-디메틸아미노메틸-2-(3-플루오로-5-메톡시-페닐)-비시클로[4.1.0]헵탄-2-올;
3-디메틸아미노메틸-2-(5-메톡시-2-메틸-페닐)-비시클로[4.1.0]헵탄-2-올;
3-디메틸아미노메틸-2-(3-메톡시-페닐)-5,5-디메틸-비시클로[4.1.0]헵탄-2-올;
3-디메틸아미노메틸-2-(3-히드록시-페닐)-5,5-디메틸-비시클로[4.1.0]헵탄-2-올;
3-디메틸아미노메틸-2-(3-플루오로-5-히드록시-페닐)-비시클로[4.1.0]헵탄-2-올;
3-디메틸아미노메틸-2-(2-플루오로-5-히드록시-페닐)-비시클로[4.1.0]헵탄-2-올;
3-디메틸아미노메틸-2-(3-히드록시-5-메틸-페닐)-비시클로[4.1.0]헵탄-2-올;
2,2-디메틸-프로피온산 3-(3-디메틸아미노메틸-2-히드록시-비시클로[4.1.0]헵트-2-일)-5-플루오로-페닐 에스테르; 또는
2,2-디메틸-프로피온산 3-(3-디메틸아미노메틸-2-히드록시-비시클로[4.1.0]헵트-2-일)-4-플루오로-페닐 에스테르
인 화합물 또는 그의 염.
제2항에 있어서, 하기 화학식 Ie의 화합물:
<화학식 Ie>
제11항에 있어서,
(1R,2R,4S,5S)-2,6,6-트리메틸-4-((메틸(페닐에틸)아미노)메틸)비시클로[3.1.1]헵탄-3-온;
(1S,2S,4R,5R)-2,6,6-트리메틸-4-((메틸(페닐에틸)아미노)메틸)비시클로[3.1.1]헵탄-3-온;
(1R,2R,3S,4S,5S)-3-(3-히드록시페닐)-2,6,6-트리메틸-4-((메틸(페닐에틸)아미노)메틸)비시클로[3.1.1]헵탄-3-올;
(1R,2R,3S,4S,5S)-3-(3-메톡시페닐)-2,6,6-트리메틸-4-((메틸(페닐에틸)아미노)메틸)비시클로[3.1.1]헵탄-3-올;
(1S,2S,3R,4R,5R)-3-(3-히드록시페닐)-2,6,6-트리메틸-4-((메틸(페닐에틸)아미노)메틸)비시클로[3.1.1]헵탄-3-올; 또는
(1S,2S,3R,4R,5R)-3-(3-메톡시페닐)-2,6,6-트리메틸-4-((메틸(페닐에틸)아미노)메틸)비시클로[3.1.1]헵탄-3-올
인 화합물 또는 그의 염.
제2항에 있어서, 하기 화학식 If의 화합물:
<화학식 If>
제13항에 있어서, 5-((디메틸아미노)메틸)-4-(3-히드록시페닐)옥타히드로-1H-인덴-4-올인 화합물 또는 그의 염.
제2항에 있어서,
(+)-(1S,2R,3R,5R)-2-((디메틸아미노)메틸)-3-(3-히드록시페닐)비시클로[3.2.1]옥탄-3-올;
(-)-(1R,2S,3S,5S)-2-((디메틸아미노)메틸)-3-(3-히드록시페닐)비시클로[3.2.1]옥탄-3-올;
(S)-3-((1S,2R,3R,5R)-2-((디메틸아미노)메틸)-3-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)페닐 2-페닐프로파노에이트 히드로클로라이드;
(S)-3-((1R,2S,3S,5S)-2-((디메틸아미노)메틸)-3-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)페닐 2-페닐프로파노에이트 히드로클로라이드;
3-(4-디메틸아미노메틸-비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-3-일)-페놀; 또는
3-((1S,5R)-2-((디메틸아미노)메틸)비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-3-일)페놀
인 화합물 또는 그의 염.
제2항에 있어서, 하기 화학식 Ig의 화합물:
<화학식 Ig>
제16항에 있어서, 5-디메틸아미노메틸-6-(2-플루오로-5-히드록시-페닐)-스피로[2.5]옥탄-6-올인 화합물 또는 그의 염.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 제제.
제18항에 있어서, 1종 이상의 추가의 활성 성분을 추가로 포함하는 제약 제제.
제18항에 있어서, 인간용 제약 제제인 제약 제제.
제18항에 있어서, 수의학용 제약 제제인 제약 제제.
유효량의 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 통증 제어가 필요한 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유 동물에서의 통증 제어 방법.
제22항에 있어서, 1종 이상의 다른 활성 성분을 상기 포유 동물에게 투여하는 것인 방법.
제22항에 있어서, 상기 포유 동물이 인간인 방법.
제22항에 있어서, 상기 포유 동물이 반려 동물인 방법.
제25항에 있어서, 상기 반려 동물이 개 또는 고양이인 방법.
치료법에 사용하기 위한 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 염.
통증 제어에 사용하기 위한 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 염.