MX2013008708A - Compuestos analgesicos, metodos, y formulaciones. - Google Patents
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Abstract
Se proporcionan compuestos analgésicos, y sales de los mismos, de la fórmula (I), en donde A es: (A). Además, se proporcionan formulaciones farmacéuticas y métodos de uso que emplean los compuestos anteriores.
Description
COM PU ESTOS ANALGÉSICOS. MÉTO DOS Y FO RM U LACIO NES
Opiatos, una clase de compuestos que actúan centralmente, son los agentes más frecuentemente usados para controlar y aliviar el dolor, y los cuales actúan sobre uno o más de los receptores opiatos humanos o mamíferos. Técnicamente, los opiatos son los alcaloides naturales encontrados en la resina de amapola del opio, pero el empleo actual del término incluye variaciones sintéticas, llamadas opioides. Los opiatos son analgésicos agonísticos narcóticos y son fármacos que incluyen o se derivan del opio, tales como morfina, codeína , y muchos congéneres sintéticos de morfina, con preparaciones de morfina e hidrocodona siendo los opiatos más ampliamente usados. Los opiatos son fármacos naturales o sintéticos con acciones similares a morfina, y son sujetos a control bajo las leyes Federales Estadounidenses de narcóticos (fármacos programados) y las leyes de la mayoría de otras naciones y organizaciones internacionales debido a sus propiedades adictivas y el subsecuente número de víctimas destructivas exigido en los abusadores y los que tienen alguna conexión con ellos.
El Tramadol es un a nálogo sintético del alcaloide fenantreno codeína y, como tal, es un opioide y también un profármaco (codeína es metabolizada a morfina, tramadol es convertido a M-1 también llamado O-demetiltramadol). El tramadol, como los opiatos, está asociado con efectos adversos, tales como dependencia física y fisiológica, severos síntomas de abstinencia, así como también algunos otros efectos secundarios menos serios, que incluyen náuseas, vómito, sudoración,
estreñimiento y somnolencia.
Mientras los opiatos y fármacos relacionados claramente sirven propósitos útiles, terapias alternativas y compuestos para el alivio del dolor son deseables debido a los problemas conocidos de los opiatos. Particularmente, los compuestos los cuales no son programados, permiten frecuencia de dosificación inferior, y/o no exhiben los efectos secundarios ya sea en todos o el grado asociado con los opiatos y fármacos relacionados, podría proporcionar tales terapias alternativas.
Se proporcionan compuestos analgésicos, y sales de los mismos de fórmula I:
en donde A
R1 es hidrógeno, alquilo C1-C5, alcoxi d-Cs, haloalquilo d-C5> alcanol C Cs, -(alquil Ci-C5)fenilo, o fenilo, o un grupo de la fórmula -C(0)-R12, donde R12 püede ser alquilo C-i-C5, alcoxi C^Cs, haloalquilo d-Cs, alcanol C1-C5, -(alquil Ci-C5)fenilo, o fenilo;
R2 es hidrógeno, alquilo Ci-C5l alcoxi C1-C5, halógeno,
haloalquMo C C5, o haloalcoxi C^-Q5\
R3 es hidrógeno, alquilo C^-C5, alcoxi d-Cs, halógeno, haloalquilo d-Cs, o haloalcoxi Ci-C5;
R4 es hidrógeno, alquilo d-d, o -(alquil Ci-C5)fenilo; R5 es hidrógeno, alquilo d-d, o -(alquil d-C5)fenilo;
R6 es hidrógeno, hidroxi, o está ausente;
R7 es hidrógeno;
R8 es hidrógeno o metilo;
R9 es hidrógeno o metilo;
R10 es hidrógeno;
R11 es hidrógeno o alquilo d-d;
o R7 y R10 se combinan para formar -CH2- o -(CH2)2-;
o R8 y R9 se combinan para formar un grupo ciclopropilo con el carbono al cual están unidos;
o R10 y R11 se combinan para formar -CH2- o -(CH2)3- ·
Más particularmente, A puede ser:
De las primeras cuatro definiciones inmediatamente arriba
para A, se prefieren las siguientes:
alquilo CM-CS se refiere a alquilos de cadena recta y ramificada que tienen uno a cinco átomos de carbono, e incluye metilo, etilo, propilo, n-butilo, iso-butilo, pentilo, isopentilo, y neopentilo.
alcoxi C†-C5 se refiere a alcoxís de cadena recta y ramificada que tienen uno a cinco átomos de carbono, e incluyen metoxi, etoxi, propoxi, n-butoxi, ¡so-butoxi, pentoxi, isopentoxi, y neopentoxi.
Halógeno o halo se refiere a flúor, bromo, cloro, y yodo.
Haloalquilo como se usa en la presente se refiere a un alquilo (como se indica anteriormente) sustituido con uno o más átomos de halo. Tales grupos incluyen trifluorometilo, cloruro de metilo, diclorometilo, cloruro de pentilo, cloruro de butilo, y cloruro de isopropilo.
Haloalcoxi se refiere a un grupo alcoxi, como se describe en la presente, el cual es sustituido con uno a seis grupos halo. Ejemplos de grupos fluoroalcoxi incluyen fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, pentafluoroetoxi, y trifluoroetoxi.
Alcanoles C -C5 se refieren a metanol, etanol, propanol, o
metoxietanol.
En la definición de A:
como sea apropiado.
PivCI se refiere a cloruro de pivaloilo.
Controlar el dolor se refiere a ya sea suprimir, inhibir, aliviar, reducir o eliminar el dolor, su severidad y/o duración. Como tal, la invención es aplicable al alivio de dolor existente así como también a la supresión o inhibición de dolor lo cual podría de otro modo derivarse de un evento que causa dolor inminente. El dolor a ser aliviado puede ser crónico o agudo.
Mam ífero incluye mam íferos tanto humanos o no humanos. Mamíferos no humanos incluyen animales domésticos, tales como animales de ganadería y animales de compañía. Los animales de ganadería incluyen vacas, camélidos, cerdos, ovejas, cabras y caballos. Los animales de compañía incluyen perros, conejos, gatos y otras
mascotas de propiedad y mantenidas en asociación cercana con humanos como parte de la unión humano-animal.
Cantidad efectiva se refiere a la cantidad de un compuesto de fórmula I, o una sal del mismo, suficiente para controlar o aliviar dolor en un mamífero en necesidad del mismo, y como tal dependerá de varios factores. Intervalos para un compuesto de fórmula I, o una sal del mismo, en los métodos incluyen desde 0.01 hasta 1000 mg/kg y más deseablemente, 0.1 hasta 100 mg/kg del peso corporal del animal. La frecuencia de administración también será dependiente de varios factores, y pueden ser una dosis única administrada una vez al día o una vez a la semana por una duración determinada por el doctor o veterinario que atiende. La dosis también se puede dividir en dos o más dosis pequeñas dadas en un marco de tiempo para resultar en el control o alivio de dolor.
Farmacéuticamente aceptable como se usa en esta solicitud, por ejemplo, con referencia a sales y componentes de formulación tales como portadores, incluye "veterinariamente aceptable" y de este modo incluye independientemente aplicaciones tanto humanas como animales.
Sales farmacéuticamente aceptables, y metodología común para prepararlas, se conocen en la técnica. Véase por ejemplo, P. Stahl, et al., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, (VCHA/Wiley-VCH, 2002); S. . Berge, ef al., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 66, No. 1, Enero 1977. Una sal preferida es la sal de clorhidrato.
Los compuestos de fórmula I y sus sales pueden ser
formulados como composiciones farmacéuticas para administración sistémica. Tales composiciones farmacéuticas y procesos para elaborar las mismas se conocen en la técnica para tanto mamíferos humanos como no humanos. Véase, por ejemplo, remington: The Science and practice of pharmacy, (A. Gennaro, et al., eds., 19a ed., Mack Publishing Co., 1995). Ingredientes activos adicionales pueden ser incluidos en la formulación que contiene un compuesto de fórmula I o una sal del mismo.
El portador se usa en la presente para describir cualquier ingrediente distinto del(los) componente(s) activo(s) en una formulación. La elección del portador será en una gran medida dependiente de factores tales como el modo particular de administración, el efecto del portador en solubilidad y estabilidad y la naturaleza de la forma de dosificación.
Los compuestos de la invención pueden ser elaborados por los siguientes procedimientos descritos, así como también los procedimientos descritos en Sélnick, H. C; Bourgeois, M. L.¡ Butcher, J. W.; Radzilowski, E. M. Tetrahedron Lett, 1993, 34, 2043; Alvarado, C; Guzmán, A.; Díaz, E.; Patino. R. J. M x. Chem. Soc. 2005, 49, 324; Evans, G. R.; Paloma, Fernández, D.; Henshilwood, J. A., Lloyd, S.; Nicklin, C. Org. Process Res. Dev. 2002, 6, 729; y Mohacsi, E.; O'Brien, J. P.; Blount, J. F. J.Heterocycl.Chem. 1990, 27, 1623.
La invención proporciona una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y uno o más portadores
farmacéuticamente aceptables. La formulación farmacéutica puede comprender además al menos un ingrediente activo adicional. Una formulación farmacéutica puede ser una formulación farmacéutica humana o una formulación farmacéutica veterinaria.
La invención proporciona un método para controlar el dolor en un mamífero en necesidad del mismo que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I , o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, al mam ífero. El método puede proporcionar además administrar al menos otro ingrediente activo al mamífero. El mamífero puede ser un mamífero humano o no humano, y además puede ser un animal de compañ ía, tal como un perro o un gato.
Para compuestos de la fórmula la, abajo, los Esquemas de reacción A-C y Preparaciones y/o Ejemplos 1 -76 ilustran métodos para prepararlos.
la
Esquema de reacción A
Preparación 1
Síntesis de 2-dimetilaminometil-biciclo[3.2.1 ]octan-3-ona
Se agitó una mezcla de biciclo[3.2.1 ]octan-3-ona (5.2 g, 41 .9 mmol), (HCHO)„ (1 .51 g , 50.3 mmol), clorhidrato de dimetilamina (3.42 g , 41 .9 mmol) y 0.5 mL de HCI conc. en MeCN (50 mL) a 80 °C por 2 horas. Después de la remoción del solvente bajo vacío, el residuo se disolvió en H20 (20 mL) y se lavó con EtOAc (20 mL x 3). Se basificó la solución acuosa con NaOH a pH = 10. Se extrajo la mezcla acuosa resultante con EtOAc (60 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera ( 10 mL), secaron sobre Na2S04, filtraron, y concentraron bajo vacío para dar 2-dimetílaminometil-biciclo[3.2.1 ]octan-3-ona cruda como un aceite marrón (5.9 g, rendimiento: 78.7%). MS (m/z): 182 (M + 1 ).
Ejemplo 2
Síntesis de 2-dimetilaminometil-3-(3-metoxi-fenil)-biciclo[3.2.1 ]octan-3- ol.
Se agregó por goteo una solución de f-BuLi (19.2 mL, 25.0 mmol) en hexano vía jeringa a una solución de 1-bromo-3-metox¡-benceno (3.74 g, 20.0 mmol) en THF (60 mL) a -78 °C bajo N2. Después de ser agitada a -78 °C por 1 hora, se agregó por goteo una solución de 2-dimetilaminometil- biciclo[3.2.1]octan-3-ona (1.81 g, 10.0 mmol) en THF (10 mL) a la mezcla de reacción y se agitó la mezcla resultante a -78 °C por 1 hora adicional. Se apagó la reacción con solución acuosa saturada de NH4CI (20 mL). Se extrajo la mezcla acuosa con EtOAc (50 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (15 mL), secaron sobre Na2S04, filtraron, y concentraron bajo vacío. Se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice (CH2CI2: eOH = 30:1) para proporcionar 2-dimetilaminometil-3-(3-metoxi-fenil)-biciclo[3.2.1]octan-3-ol como un sólido blanco (1.49 g, rendimiento: 51%). MS {miz): 290 (M+1).
Los siguientes compuestos pueden ser preparados esencialmente por el método del Ejemplo 2.
emplo 14
Síntesis de clorhidrato de 2-dimetilaminometil-3-(3-metoxi-fenil)- biciclo[3.2.1]octan-3-ol.
Se agregó H20 (100 mg, 5.56 mmol) y TMSCI (361 mg, 3.34 mmol) a una solución de 2-dimetilaminometil-3-(3-metoxi-fenil)-biciclo[3.2.1]octan-3-ol (877 mg, 3.03 mmol) en 2-butanona (60 mL). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente por 12 horas. Se concentró la mezcla bajo vacío para dar clorhidrato de 2-dimetilaminometil-3-(3-metoxi-fenil)-biciclo[3.2.1]octan-3-ol como un sólido blanco (986 mg, Rendimiento: 100%). 1H NMR (400 MHz, D20) d 7.23-7.27 (t, J = 16.4, 1H), 7.00-7.02 (d, J = 8.0, 1H), 6.95-6.96 (t, J = 4.0, 1H), 6.78-6.80 (d, J = 10.4, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.05-3.19 (m, 1H), 2.52-2.58 (m, 4H), 2.14-2.26 (m, 4H), 2.09-2.14 (m.2H), 2.05-2.06 (d, J = 2.4, 1H), 1.89-1.92 (m, 1H), 1.78-1.80 (m, 1H), 1.51-1.68 (m, 4H), 1.40-1.52 (m, 1H).
Los siguientes compuestos pueden ser preparados esencialmente por el método del Ejemplo 14.
'25
Esquema de reacción
Preparación 26
Síntesis de (3-bromo-4-fluoro-fenoxi)-ter-butil-dimetil-silano
Se agregó TBSCI (3.37 g, 22.37 mmol) e imidazol (1.9 g, 27.96 mmol) a una solución de 3-bromo-4-fluoro-fenol (3.56 g 18.64 mmol) en CH2CI2 (60 mi). Se agitó la solución a temperatura ambiente por 3 horas. Se apagó la reacción con agua (30 ml_). Se extrajo la capa acuosa con CH2CI2 (30 ml_ x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, secaron sobre Na2S0 , concentraron bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo) para dar (3-bromo-4-fluoro-fenoxi)-ter-butil- dimetil-silano como un aceite incoloro (5.81 g, 99%), MS (m/z): 303 (M-1).
Los siguientes compuestos pueden ser preparados esencialmente por el método de la Preparación 26.
Ejemplo 39
Síntesis de 2-dimet¡laminometil-3-(2-fluoro-5-hidroxi-fenil)- biciclo[3.2.1]octan-3-ol
Se enfrió una solución de (3-bromo-4-fluoro-fenoxi)-ter-butil-dimetil-silano (5.81 g, 19.03 mmol) en THF (100 mL) a -78 °C bajo N2. Después se agregó por goteo una solución de f-Bul_i (14.6 mL, 19.03 mmol) en hexano vía jeringa a la solución de la reacción. Después de ser agitada a -78 °C por 1 hora, se agregó por goteo, una solución de 2-dimetilaminometil-biciclo[3.2.1]octan-3-ona (2.87 g, 15.86 mmol) en THF
( 1 .5 mL) a la mezcla de reacción y se agitó la mezcla a -78 °C por 1 hora adicional . Se apagó la reacción con 60 mL de HCI diluido (2N) , y se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. Se basificó la mezcla resultante con K2C03 a pH = 9, y se extrajo con EtOAc ( 1 00 mL X 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, secaron sobre Na2S04, filtraron, y concentraron bajo vacío. Se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice (CH2CI2 a CH2CI2: MeOH = 10: 1 ) para proporcionar 2-dimetilaminometil-3-(2-fluoro-5-hidroxi-fenil)-biciclo[3.2.1 ]octan-3-ol como un sólido blanco (2.38 g , rendimiento: 51 .2%). MS (m/z): 294 (M + 1 ).
Los siguientes compuestos pueden ser preparados esencialmente por el método del Ejemplo 39.
Eje. Nombre químico Estructura Datos físicos No.
40 2-Dimetilaminometil- 3- (3-fluoro-5- hidroxi-fenil ) - MS (m/z) : 294 bi ciclo [ 3 . 2 . 1 ] octan- (M+1 )
3-ol
41 2-Dimetilaminometil- 3- ( 3-hidroxi-5- trifluorometil- MS (m/z) : 344 fenil) - (M+1 )
biciclo [ 3 . 2 . 1 ] octan-
3-ol
emplo 52
Síntesis de 2-dimetilaminometil-3-(2-fluoro-5-hidroxi-fenil)- biciclo[3.2.1]octan-3-ol
Se agregó H20 (175.1 mg, 9.73 mmol) y TMSCI (1.057 g,
9.73 mmol) a una solución de 2-dimetilaminometil-3-(2-fluoro-5-hidroxi-fenil)-biciclo[3.2.1]octan-3-ol (2.38 g, 8.11 mmol) en 2-butanona (60 mL). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente por 3 horas. Después de remover el solvente por evaporación, se lavó el residuo con EtOAc para dar clorhidrato de 2-dimetilaminometil-3-(2-fluoro-5-hidroxi-fenil)-biciclo[3.2.1]octan-3-ol como un sólido blanco (2.23 g, Rendimiento: 83.5%). 1H NMR (400 MHz, D20) d 6.89-6.93 (m, 2H), 6.66-6.70 (m, 1H), 3.10-3.14 (m, 1H), 2.59-2.65 (m, 4H), 2.42-2.44 (d, J = 8.0.1H), 2.36-2.41 (d, J = 20.0, 3H), 2.30-2.33 (d, J = 12.0, 2H), 2.18 (s, 1H), 1.89-1.95 (m, 1H), 1.74-1.78 (m, 1H), 1.51-1.67 (m, 4H), 1.47-1.50 (m, 1H).
Los siguientes compuestos pueden ser preparados esencialmente por el método del Ejemplo 52.
¡ - . -., .·--¦
Esquema de reacción C
Ejemplo 65
Síntesis de éster 3-(2-dimetilaminometil-3-hidroxi-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)- 4-fluoro-fenílico del ácido 2,2-dimetil-propiónico
Se agitó uní. _~ .iinometil-3-(2-fluoro-5-hidroxi-fenil)-biciclo[3.2.1 ]octan-3-ol (587 mg, 2.0 mmol), cloruro de 2,2-
dimetil-propionilo (361.5 mg, 3.0 mmol) y trietil amina (606 mg, 6.0 mmol) en CH2CI2 (60 ml_) a temperatura ambiente por 12 horas. Se concentró la mezcla bajo vacío, y se purificó el residuo por TLC preparativa para dar éster 3-(2-dimetilaminometil-3-hidroxi-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-4-fluoro-fenílico del ácido 2,2-dimetil-propiónico (368 mg, Rendimiento: 48.8%). MS (m/z): 378 (M + 1).1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 6 7.29-7.32 (d, J1 = 6.8, J2 = 2.8, 1H), 7.14-7.19 (d, J1 = 11.6, J2= 8.8, 1H), 7.01-7.05 (m, 1H), 3.19-3.25 (m, 1H), 2.64-2.67 (d, J = 13.6, 1H), 2.51 (s, 6H), 2.46-2.48 (m, 2H), 2.36-2.40 (m, 2H), 2.25-2.30 (m, 1H), 1.99-2.06 (m, 1H), 1.78-1.85 (m, 4H), 1.61-1.65 (m, 1H), 1.36 (s, 9H).
Los siguientes compuestos pueden ser preparados esencialmente por el método del Ejemplo 65.
Ejemplo 71
Síntesis de clorhidrato del éster 3-(2-dimetilaminometil-3-hidroxi-biciclo
[3.2.1]oct-3-il)-4-fluoro-fenílico del ácido 2,2-dimetil-propiónico
Se agregi TMSCI (43 mg, 0.397 mmol) a una solución de éster 3-(2-dimetilaminometil-3-hidroxi-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-4-f luoro-fenílico del ácido 2,2-dimetil-propiónico (150 mg, 0.397 mmol) en 2-butanona (50 mL). Se agitó la mezcla de reacción a 0 °C por 2 horas. Se evaporó la mezcla bajo vacío para dar clorhidrato del éster 3-(2-dimetilaminometil-3-hidroxi-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-4-fluoro-fenílico del ácido 2,2-dimetil-propiónico como un sólido blanco (164mg, Rendimiento: 100%). H NMR (400 MHz, Metanol-d4) d 7.30-7.32 (d, J, = 6.8, J2 = 2.8, 1H), 7.15-7.20 (d, J, = 11.6, J2 = 8.8, 1H), 7.03-7.06 (m, 1H), 3.28-3.31 (m, 1H), 2.77-2.81 (m, 4H), 2.37-2.52 (m, 7H), 2.27 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.79-1.86 (m, 4H), 1.63-1.65 (m, 1H), 1.38 (s, 9H).
Los siguientes compuestos pueden ser preparados esencialmente por el método del Ejemplo 71.
reacción D y E y Ejemplos 77- 113 ilustran métodos para prepararlos.
emplo 77
Síntesis de 3-(4-dimetilam¡nometil-biciclo[3.2.1 ]oct-2-en-3-il)-fenol
Se agregó TsOH (5.0 g, 29.1 mmol) a una solución de 2-dimetilaminometil-3-(3-hidroxi-fenil)-biciclo[3.2.1 ]octan-3-ol (4.8 g, 17.5 mmol) en tolueno (1 50 mL). Se calentó la mezcla de reacción a reflujo por 2 horas y después se apagó la reacción por adición de K2C03 acuoso saturado (20 mL) Se extrajo la capa acuosa con EtOAc (60 mL x 3) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, secaron sobre Na2S04 y evaporaron bajo vacío. Se purificó el residuo por HPLC preparativa para proporcionar 3-(4-dimetilaminometil-biciclo[3.2. 1 ]oct-2-en-3-il)-fenol como un sólido blanco (2.27 g , 50.2 %). MS (m/z): 258 (M+ 1 ).
Los siguientes compuestos pueden ser preparados esencialmente por el método del Ejemplo 77.
Ejemplo 91
Síntesis de clorhidrato de 3-(4-dimetilaminometil-biciclo[3.2.1]oct-2- 3-il)-fenol
Se agregó H20 (392 mg, 21.8 mmol) y TMSCI (1.4 g, 12.9 mmol) a una solución de 3-(4-dimetilaminometil-biciclo[3.2.1]oct-2-en-3- il)-fenol (2.8 g, 10.9 mmol) en 2-butanona (200 mL). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente por 12 horas. Se recolectó lo precipitado por filtro, y se lavó con EtOAc (30 mL x 2), se secó bajo vacío para dar clorhidrato de 3-(4-dimetilaminometil-biciclo[3.2.1]oct-2- en-3-il)-fenol como un sólido blanco (2.41 g, Rendimiento: 75.5%). 1H NMR(400 MHz, D20) d 7.20-7.24 (t, J = 15.6, 1H), 6.76-6.81 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.15 (d, J = 6.4, 1H), 3.58-3.61 (d, J = 12.8, 1H), 3.08-3.14 (t, J = 26.0, 1H), 2.89-2.92 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.56 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 1.72-1.83 (m, 6H).
Los siguientes compuestos pueden ser preparados esencialmente por el método del Ejemplo 91 .
Esquema de reacción E
Ejemplo 105
Síntesis de éster 3-(4-dimetilaminometil-biciclo[3.2.1 ]oct-2 en-3-il)-fenílico del ácido 2,2-dimetil-propiónico
Se agitó una mezcla de 3-(4-dimetilaminometil-biciclo[3 2.1 ]oct-2-en-3-il)-fenol (200 mg , 0.778 mmol), cloruro de 2,2-dimetil-propionilo (1 1 1 mg, 0.927 mmol) y trietil amina (234 mg, 2.316
mmol) en CH2CI2 (40mL) a temperatura ambiente por 12 horas. Se concentró la mezcla bajo vacío, y se purificó el residuo por TLC preparativa para dar éster 3-(4-dimetilaminometil-biciclo[3.2.1]oct-2-en- 3-¡l)-feníl ico del ácido 2,2-dimetil-propiónico como un sólido blanco (232 mg, Rendimiento: 87.5%). MS (miz): 342 (M+1). 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) d 7.29-7.32 (t, J = 15.6Hz, 1H), 7.06-7.08 (d, J = 7.6, 1H), 6.88-6.90 (d, J1 = 8.0, J2 = 1.6, 1H), 6.84-6.85 (t, J = 3.6, 1H), 6.05-6.07 (d, J= 6.8, 1H), 3.22-3.32 (m, 1H), 2.52-2.60 (m, 1H), 2.62-2.63 (m, 1H), 2.37-2.41 (m, 1H), 2.17 (s, 6H), 2.07-2.14 (m, 1H), 1.71-1.85 (m, 6H), 1.37 (s, 9H).
Los siguientes compuestos pueden ser preparados esencialmente por el método del Ejemplo 105.
Ejemplo 111
Síntesis de clorhidrato del éster 3-(4-dimetilaminometil-biciclo[3.2.1]oct- 2-en-3-il)-fenílico del ácido 2,2-dimetil-propiónico
Se agregó H20
VISCI (75 mg, 0.69 mmol) a una solución de éster 3-(4-dimetilaminometil-biciclo[3.2.1]oct-2-en-3-il)-fenílico del ácido 2,2-dimetil-propiónico (197 mg, 0.58 mmol) en 2-butanona (70mL). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente por 2 horas. Se evaporó la mezcla bajo vacío para proporcionar clorhidrato del éster 3-(4-dimetilaminometil-biciclo[3.2.1 ]oct-2-en-3-il)-fenílico del ácido 2,2-dimetil-propiónico como un sólido blanco (219 mg, Rendimiento: 100%). 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) d 7.38-7.42 (t, J = 16.4, 1H), 7.13-7.15 (d, J, = 7.2, J2 = 0.8, 1H), 6.96-6.98 (m, 2H), 6.21-6.23 (d, J = 6.8, 1H), 3.68-3.71 (d, J = 12.0, 1H), 3.16-3.23 (t, J = 25.6, 1H), 2.99-3.00 (m, 1H), 2.88-2.92 (d, J = 14.8, 6H), 2.65 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 1.95-1.98 (m, 1H), 1.82-1.86 (m, 5H), 1.37 (s, 9H).
Los siguientes compuestos pueden ser preparados esencialmente por el método del Ejemplo 111.
Para compuestos de la fórmula le, posterior, los Esquemas de Reacción F y G y Preparaciones y/o Ejemplos 1 14- 140 ilustran métodos para prepararlos.
Ejemplo 1 1 4
Síntesis de 3-(2-dimetilaminometil-bicicIo[3.2.1 ]oct-3-il)-fenol
Se agregó Pd/C (80 mg) a una solución de 3-(4-dimetilaminometil-biciclo[3.2.1 ]oct-2-en-3-il)-fenol (250 mg, 0.97 mmol) en MeOH (40 mL). Después la mezcla se agitó a 25 °C por 1 2 horas bajo 45 PSI de H2. Después de la filtración, La solución se concentró bajo vacío para proporcionar 3-(2-dimetilaminometil-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-fenol como sólido blanco (252 mg, Rendimiento: 1 00 %) . MS (m/z): 260
(M + 1 ).
Los siguientes compuestos se pueden preparar esencialmente por el método del Ejemplo 1 14.
Ejemplo 122
Síntesis de clorhidrato de 3-(2-dimetilaminometil-biciclo[3.2.1]oct-3-il)- fenol
Se agregó HzO (70 mg, 3.89 mmol) y TMSCI (126 mg, 1.17 mmol) a una solución de 3-(2-dimetilaminometil-biciclo[3.2.1]oct-3-il)- fenol (252 mg, 0.97 mmol) en 2-butanona (30ml). Después la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 12 horas. La mezcla se evaporó bajo vacio para dar clorhidrato de 3-(2-dimetilaminometil-biciclo [3.2.1]oct-3-il)-fenol como sólido blanco (286 mg, Rendimiento: 99.8%).1H NMR (400 MHz, D20) d 7.04-7.07 (t, J = 10.4, 1H), 6.58-6.72 (m, 3H), 2.80-2.91 (m, 1H), 2.52-2.54 (m, 3H), 2.44-2.48 (m, 3H), 2.33- 2.41 (m, 1H), 2.20-2.29 (m, 1H), 2.11 (s, 1H), 1.99 (s, 2H), 1.36-1.47 (m,
8H).
Los siguientes compuestos se pueden preparar esencialmente por el método del Ejemplo 122.
Esquema de Reacción G
Ejemplo 130
Síntesis de éster 3-(2-dimetilaminometil-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-fenílico del ácido 2,2-dimetil-propiónico
Se agitó una mezcla de 3-(2-dimetilaminometil-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-fenol (200 mg, 0.772 mmol), cloruro de 2,2-dimetil-propionilo (111.6 mg, 0.927 mmol) y trietil amina (234 mg, 2.316 mmol) en CH2CI2 (40 ml_) a temperatura ambiente por 12 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó por TLC preparativa para proporcionar éster 3-(2-dimetilaminometil-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-fenilo del ácido 2,2-dimetil-propiónico como sólido blanco (217 mg, Rendimiento: 81.9%). S (m/z): 344 (M + 1). 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) d 7.36-7.40 (t, J = 13.6, 1H), 7.19-7.21 (d, J = 7.2, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.92-6.94 (d, J = 8.0.-1H), 2.97-3.03 (t, J = 23.6, 1H), 2.49-2.68 (m, 6H), 2.40-2.44 (d, J = 13.2, 1H), 2.35 (s, 2H), 2.17-2.21 (m, 2H), 1.60-1.84 (m, 8H), 1.37 (s, 9H).
Los siguientes compuestos se prepararon esencialmente por el método del Ejemplo 130.
Ejemplo 136
Síntesis de clorhidrato de éster 3-(2-dimetilaminomet¡l-biciclo[3.2.1]oct- 3-M)-fen í I ico del ácido 2,2-dimetil-propiónico
Se agregó H20 (9 mg, 0.5mmol) y TMSCI (39mg, 0.357mmol) a una solución de éster 3-(2-dimetilaminometil- biciclo[3.2.1]oct-3-il)-fenílico del ácido 2,2-dimetil-propiónico (102mg, 0.297mmol) en 2-butanona (50mL). Después la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 4 horas. La mezcla se evaporó bajo vacío para dar clorhidrato de éster 3-(2-dimetilaminometil biciclo[3.2.1]oct-3-il)-fenílico del ácido 2,2-dimetil-propiónico como
sólido blanco (112mg, Rendimiento: 100%).1H NMR (400 MHz, etanol-d4) d 7.38-7.42 (t, J = 15.6, 1H), 7.20-7.22 (d, J = 7.6, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.94-6.96 (m, 1H), 3.08-3.14 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.53-2.57 (m, 2H), 2.36 (s, 2H), 2.23 (m, 1H), 1.61-1.85 (m, 8H), 1.39 (s, 9H).
Los siguientes compuestos se pueden preparar esencialmente por el método del Ejemplo 135.
Para compuestos de la fórmula Id, posterior, os Esquemas de Reacción H-J y Preparaciones y/o Ejemplos 147-164 ilustran métodos para prepararlos.
Esquema de Reacción H
Preparación 141
S íntesis de biciclo[4.1 .0]heptan
Se agregó yoduro de trimetilsulfoxonio (126.3 g, 0.572 mol) a una suspensión de hidruro de sodio (22.9 g , 60% en dispersión de aceite, 0.572 mol) en DMSO seco (550 mL) a temperatura ambiente dentro de 10 minutos. La mezcla se agitó por 1 hora, y después se agregó por goteo a una solución de ciclohex-2-enona (51 .2 g, 0.52 mol) en DMSO seco ( 100 mL) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó a 50 °C por 2 horas adicionales. La mezcla de reacción se vertió en agua helada, y se extrajo la mezcla acuosa con CH2CI2 (300 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por destilación (55-60 °C, 5 mmHg) para proporcionar biciclo[4.1 .0] heptan-2-ona como aceite incoloro (38.45 g , 66.6 %) , MS (m/z): 1 09 (M-1 ).
El siguiente compuesto se puede preparar esencialmente por el método de la Preparación 141.
Preparación 143
Síntesis de (biciclo[4.1.0]hept-2-en-2-iloxi)-trimetil-silano
Se agregó por goteo biciclo[4.1.0]heptan-2-ona (43.3 g,
0.393 mol) en THF seco (50 mL) a una solución de LDA (237 mL, 0.472 mol) en THF (500 mL). La mezcla de reacción se agitó por 30 min y después se agregó por goteo TMSCI (64.2 g, 0.59 mol) a la mezcla de reacción. La solución resultante se agitó por 1 hora adicional. La mezcla se vertió en agua helada (92 mL) y se extrajo la mezcla acuosa con EtOAc (100 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04l se filtraron y concentraron in vacuo para proporcionar (biciclo[4.1.0]hept-2-en-2-iloxi)-trimetil-silano crudo (68.0 g, 95.0 %) como un aceite amarillento, MS (m/z): 181 (M-1).
El siguiente compuesto se puede preparar esencialmente por el método de la Preparación 143.
Preparación 145
Síntesis de 3-dimetilaminometil-biciclo[4. 1 .0]heptan-2-ona
Se agregó (biciclo[4.1 .0]hept-2-en-2-iloxi)-trimetil-silano (72.9 g, 0.40 mol) a una suspensión enfriada de cloruro de N, N-dimetilmetileniminio (48.6 g, 0.52 mol) en CH2CI2 (400 ml_) a 0 °C. Después de ser agitada durante la noche a temperatura ambiente, se diluyó la mezcla de reacción con HCI 2 N (200 mL). Después de remover las capas orgánicas, la capa acuosa se lavó con EtOAc (50 mL x 3) y después se basificó con NaOH a PH = 10. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (100 mL x 4). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron in vacuo. El residuo se purificó por destilación (80 ~ 85 °C, 5 mmHg) para proporcionar 3-dimetilaminometil-biciclo [4.1 .0]heptan-2-ona (16.0 g , 24.0 %) como aceite incoloro, MS (m/z): 168 (M + 1 ).
El siguiente compuesto se puede preparar esencialmente por el método de la Preparación 145.
Ejemplo 147
Síntesis de 3-Dimetilaminometil-2-(3-hidroxi-fenil)-biciclo[4.1 .0]hepta
2-ol
Se agregó a una solución de f-Buü (5.8 mL, 8.68 mmol) por medio de jeringa a una solución de 3-bromo-fenol (752 mg, 4.34 mmol) en THF (60 mL) a -78°C bajo N2. Después de ser agitada a -78°C por 1 hora, se agregó a una solución de 3-dimetilaminometil-biciclo[4.1 ,0]heptan-2-ona (300 mg, 2.17mmol) en THF (2 mL) a la mezcla de reacción y la mezcla de reacción se agitó a -78 °C por 2 horas adicionales. Se apagó la mezcla de reacción con solución de NH4CI saturada (30 mL). La mezcla resultante acuosa se extrajo con EtOAc (60 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 mL), se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron
bajo vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar 3-dimetilaminometil-2-(3-hidroxi-fenil)-biciclo[4. 1 .0]heptan-2-ol como sólido blanco (73 mg, rendimiento: 1 2.9%). MS (m/z): 262 (M+ 1 ).
Los siguientes compuestos se pueden preparar esencialmente por el método del Ejemplo 147.
emplo 153
Síntesis de clorhidrato de 3-dimetilaminometil-2-(3-hidroxi-fenil)- biciclo[4.1.0]heptan-2-ol
Se agregó H20 (10 mg, 0.560 mmol) y TMSCI (33 mg, 0.308 mmol) a una solución de 3-dimetilaminometil-2-(3-hidroxi-fenil)-biciclo[4.1.0]heptan-2-ol (73 mg, 0.280 mmol) en 2-butanona (10 mL). Después la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. La mezcla se evaporó bajo vacío para dar clorhidrato de 3-dimetilaminometil-2-(3-hidroxil-fenil)-biciclo[4.1 0]heptan-2-ol como sólido blanco (83 mg, Rendimiento: 100%). 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) d 7.21-7.25 (t, J=16.0, 1H), 7.17-7.18 (t, J= 4.4, 1H), 7.11-7.13 (m, 1H), 6.76-6.79 (d, J= 10.0, 1H), 3.23-3.25 (m. 1H), 2.68-2.69 (m, 7H), 2.14-2.17 (m, 1H), 2.04-2.09 (m, 1H), 1.76-1.81 (m, 1H), 1.62-1.64 (m, 1H), 1.47-1.49 (m, 1H), 1.11-1.16 (m, 1H), 0.93-1.05 (m, 1H), 0.73-0.84 (m, 1H), 0.50-0.53 (m, 1H).
Los siguientes compuestos se pueden preparar esencialmente por el método del Ejemplo 153.
Esquema de Reacción I
Ejem plo 1 57
Síntesis de 3-dimetilaminometil-2-(3-fluoro-5-hidroxi-fenil)-biciclo[4.1 .0] heptan-2-ol
Se agregó a una solución de f-BuLi (19.4 mL, 25.2 mmol) por medio de jeringa a una solución de (3-bromo-5-fluoro-fenoxi)-ter-butil-dimetil-silano (6.99 g, 22.9 mmol) en THF (1 00 m l_) a -78 °C bajo N2. Después de ser agitada a -78 °C por 1 hora, se agregó por goteo a una solución de 3-dimetilaminometil-biciclo[4.1 .0]heptan-2-ona (2.55 g, 1 5.3 mmol) a la mezcla de reacción y la mezcla de reacción se agitó a -78 °C por 2 horas adicionales. La reacción se apagó con solución de N H4C I saturada (30 mL). La mezcla acuosa resultante se extrajo con EtOAc (100 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 mL), se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron bajo vacío. El residuo se trató con TBAF (6.00 g , 22.9 mmol) en CH2CI2 (80mL) a temperatura ambiente por 4 horas. La mezcla se concentró, y el residuo se purificó por HPLC preparativa para dar 3-dimetilaminometil-2-(3-fluoro-5-hidroxi-fenil)-biciclo[4.1 .0]heptan-2-ol como sólido blanco (592 mg, rendimiento: 13.9%). MS (m/z): 280 (M+ 1 ).
siguientes compuestos se pueden preparar esencialmente por el método del Ejemplo 157.
em plo 1 60
Síntesis de clorhidrato de 3-dimetilaminometil-2-(3-fluoro-5-hidroxi- fenil)-biciclo[4.1 .0] heptan-2-ol
Se agregó H20 (18 mg, 1 .0 mmol) y TMSCI (92 mg, 0.857 mmol) a una solución de 3-dimetilaminometil-2-(3-fluoro-5-hidroxi-fenil)-biciclo[4.1 .0] heptan-2-ol (218 mg, 0.781 mmol) en 2-butanona (70 mL). Después la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. Después de remover el solvente por evaporación, el residuo se lavó con EtOAc (3 mL x 2) para dar clorhidrato de 3-dimetilaminometil-2-(3-fluoro-5-hidroxi-fenil)-biciclo[4.1 .0]heptan-2-ol como sólido blanco (72
mg, Rendimiento: 67.8%). 1H NMR (400 MHz, D20) d 6.93 (s, 1H), 6.87-6.89 (d, J = 9.6, 1H), 6.42-6.58 (m, 1H), 3.32-3.33 (t, J = 3.2, 1H), 2.98-3.04 (m, 1H), 2.77 (m, 6H), 2.22-2.23 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 1.81-1.85 (m, 2H), 1.61-1.71 (m, 1H), 1.17-1.21 (m, 1H), 1.08-1.10 (m, 1H), 0.83-0.86 (m, 1H), 0.56-0.60 (m, 1H).
Los siguientes compuestos se pueden preparar esencialmente por el método del Ejemplo 160.
emplo 163
Síntesis de éster 3-(3-dimetilaminometil-2-hidroxi-biciclo[4.1.0]hept-2-il)- 5-fluoro-fenílico del ácido 2,2-dimetil-propiónico
Se agitó una mezcla de 3-dimetilaminometil-2-(3-fluoro-5- hidroxi-fenil)-biciclo[4.1.0]heptan-2-ol (295 mg, 1.06 mmol), cloruro de 2,2-dimetil-propionilo (153 mg, 1.27 mmol) y trietil-amina (321 mg, 3.18 mmol) en CH2CI2 (40 mL) a temperatura ambiente por 5 horas. La mezcla se apagó con 10 mL de H20. La capa acuosa se separó, y la capa orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa para dar éster 3-(3-dimetilaminometil-2-hidrox¡- biciclo[4.1.0]hept-2-il)-5-fluoro-fenílico del ácido 2,2-dimetil-propióni.co como sólido blanco (228 mg, Rendimiento: 59.2%). MS (m/z): 364 (M + 1). 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) d 7.25-7.28 (d, J = 10.4, J2 = 1.6, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.76-6.78 (d, J^ = 9.2, J2 = 2.4, 1H), 2.37-2.46 (m, 1H), 2.15-2.19 (m, 7H), 1.99-2.03 (d, J = 13.2, 1H), 1.82 (m, 2H), 1.53-1.68 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.17 (m, 1H), 1.01-1.06 (m, 1H), 0.75-0.81 (m, 1H), 0.48-0.50 (m, 1H).
El siguiente compuesto se puede preparar esencialmente por el método del Ejemplo 163.
Ej. Nombre
Estructura Datos Físicos
No. Químico
MS (m/z) 364 (M+l), :H NMR (400 MHz , éster de etanol-d4) d 7. 50- 2,2- 7.53 (m, 1H), 7. 06- 7.15 (m, 1H), 6. 96- Dimetil- 7.00 (m, 1H), 2. 41- propiónico
2.44 (m, 1H), 2. 17- ácido 3- (3- 2.22 (m, 2H) , 2 .02 dimetilamín (s, 5H), 1.98-2 .02 ometil-2-
(m, 2H) , 1.80-1 .85 hidroxi- (m, 1H) , 1.52-1 .64
(m, 2H) , 1.38 (s, biciclo [4.1
9H) , 1.13 -1.22 (m, .0]hept-2- 1H) , 1.02 -1.06 (m, il) -4- 1H) , 0.70 -0.72 (m. fluoro- 1H) , 0.59--0.636 (m, fenílico 1H) .
Para compuestos de la fórmula le, posterior, el Esquema de Reacción K y Preparaciones y/o Ejemplos 1 65- 1 76 ilustran métodos para prepararlos.
Esquema de Reacción K
Preparación 165
(1R,2R,5S)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]heptan
Reactivo Jones: se agregó una mezcla de 9 mi de H2S04 y
40 mi de H20 a una solución de Cr203 (15.0 g, 0.15 mol) en H20 (20 mL) a 0 °C.
Se agregó por goteo el reactivo Jones anterior a una solución de (1 R,2R,3R,5S)-2,6,6- trimetilbiciclo[3.1.1]heptan-3-ol (23.1 g, 0.15 mol) en acetona (100 mL) por un periodo de 2 horas a 0 °C. La mezcla resultante se agitó por 1 hora adicional. La mezcla se diluyó con 100 mL de agua y después se extrajo la mezcla acuosa con éter (50 mL X3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mL), se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron bajo vacío para dar (1 R,2R,5S)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]heptan-3-ona cruda como
aceite amarillo pálido (21.3 g, rendimiento: 93.4%), MS (m/z): 151 (M-1).
El siguiente compuesto se puede preparar esencialmente por el método de la Preparación 165.
Preparación 167
(1R,2R,4S,5S)-2,6,6-trimetil-4-((metil(fenetil)amino)metil)
biciclo[3.1.1]heptan-3-ona
Se agitó una mezcla de (1 R,2R,5S)-2,6,6-tr¡metilbiciclo[3.1.1]heptan-3-ona (7.6 g, 50.0 mmol), (HCHO)n (1.8 g, 60.0 mmol), N-metil-2-feniletanamina (6.75 g, 50.0 mmol) y 5.0 mL de HCI conc. en MeCN (50 mL) a 70°C por 3 horas. Después de remover el solvente bajo vacío, el residuo se disolvió en H20 (30 mL) y se lavó con EtOAc (20 mL X 2). Se basificó la solución acuosa con K2C03 a pH = 9 y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (30 mLx3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mL), se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron bajo vacío para dar producto crudo como aceite marrón, el cual se purificó adicionalmente por
cromatografía en gel de sílice para dar (1 R,2R,4S,5S)-2,6,6-trimetil-4- ((metil(fenetil)amino)metil) biciclo[3.1 .1 ]heptan-3-ona como aceite amarillo pálido (9.24 g, rendimiento: 61 .8%) , MS (m/z): 300 (M + 1 ).
El siguiente compuesto se puede preparar esencialmente por el método de la Preparación 167.
Ejemplo 169
(1 R,2R, 3S,4S,5S)-3-(3-hidrox¡fenil)-2,6,6-trimetil-4-((metil
(fenetil)amino)metil)biciclo[3.1 .1 ]héptan-3-ol
Se agregó a una solución de í-BuLi (20 mL, 26.0 mmol) por medio de jeringa a una solución de 3-bromo-fenol (2.06 g, 1 2 mmol) en THF (20 mL) a -78°C bajo N2. Después de ser agitada a -78°C por 1 hora, se agregó a una solución de (1 R,2R,4S,5S)-2,6,6-tr¡metil-4- ((metil(fenetil)amino)metil) biciclo[3.1 .1 ]heptan-3-ona (2.99 g , 10 mmol) en THF (2 mL) a la mezcla de reacción y la mezcla de reacción se agitó
a -78 °C por 2 horas adicionales. La reacción se apagó con solución de NH4CI saturada (30 mL). Se extrajo la mezcla acuosa con EtOAc (60 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 mL), se secaron sobre Na2S04 > se filtraron y concentraron bajo vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar ( 1 R^R.SS^S.SSJ-S-(3-hidroxifenil)-2,6,6-trimetil-4-((metil
(fenetil)amino)metil)biciclo[3.1 .1 ]heptan-3-ol como aceite amarillo pálido (0.27 g , rendimiento: 6.9%), MS (m/z): 394 (M + 1 ).
El siguiente compuesto se puede preparar esencialmente por el método del Ejemplo 169.
Ejemplo 173
Clorhidrato de (1 R,2R13S14S,5S)-3-(3-hidroxifenil)-2,6,6-trimet¡l-4-((metil
(fenet¡l)amino)metil)biciclo[3.1.1]heptan-3-ol
Se agregó
y TMSCI (27 mg, 0.25
mmol) a una solución de (1 R,2R,3S ,4S,5S)-3-(3-hidroxifen¡l)-2,6,6-trimetil-4-((metil (fenetil)amino)metil)biciclo[3.1 .1 ]heptan-3-ol (100 mg , 0.25 mmol) en 2-butanona (5 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. Después de remover el solvente por evaporación, el residuo se lavó con EtOAc ( 1 mL X 2) y se secó bajo vacío para dar clorhidrato de (1 R,2R,3S,4S,5S)-3-(3-hidrox¡fenil)-2,6,6-trimetil-4-((metil (fenetil)amino)metil)biciclo[3.1 .1 ]heptan-3-ol (93 mg, Rendimiento: 85.3%) como sólido blanco. 1 H NMR (400 MHz, D20) d 7.21 -7.32 (m, 7H), 7.97-7.99 (d, J = 7.2, 1 H), 6.71 -6.78 (dd, J1 = 8.0, J2 = 22.0, 1 H), 2.86-3.33 (m, 5H), 2.43-2.68 (m, 7H), 2.1 1 -2.20 (m, 2H), 1 .73-1 .75 (m, 1 H), 1 .23-1 .25 (d, J = 5.6, 3H), 1 .04-1 .05 (d, J = 4.4, 3H),
0.69-0.71 (d, J = 5.6, 3H). [a]^? = -8.6 (c= 1 .4 mg/mL, MeOH).
Los siguientes compuestos se pueden preparar esencialmente por el método del Ejemplo 1 73.
Para compuestos de la fórmula If, posterior, el Esquema de Reacción L y Preparaciones y/o Ejemplos 1 77-1 80 ¡lustran métodos para prepararlos.
Esquema de Reacción L
Preparación 1 77
Síntesis de (2,3,3a,6,7,7a-hexahidro-1 H-inden-4-iloxi)trimetilsilano
Se agregó por goteo hexahidro- H-inden-4(2H)-ona ( 1 .6 g: 1 1 .6 mmol) en THF seco (5 mL) a una solución de LDA (23 2 mL , 23.2 mmol) en THF (30 mL). La mezcla de reacción se agitó por 30 min y
después se agregó por goteo TMSCI (3.5 g , 32.0 mmol) a la mezcla de reacción. La solución resultante se agitó por 1 hora adicional. La mezcla se vertió en agua helada (50 mL) y se extrajo la mezcla acuosa con EtOAc (50 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron in vacuo para proporcionar crudo (2, 3,3a,6,7 ,7a-hexahidro-1 H-inden-4-iloxi)trimetilsilano (2.45 g , 100 %) como un aceite amarillento, MS (m/z): 209 (M-1 ) .
Preparación 1 78
5-((dimetilamino)metil)hexahidro-1 H-inden-4(2H)-ona
Se agregó (2,3,3a,6,7,7a-hexahidro-1 H-inden-4-iloxi) trimetilsilano (2.45 g, 1 1 .6 mmol) a una suspensión enfriada de yoduro de N,N-dimetilmetileneiminio (2.78 g, 15.0 mmol) en CH2CI2 (60 mL) a 0 °C. Después de ser agitada durante la noche a temperatura ambiente, se diluyó la mezcla de reacción con HCI 2N (20 mL). Después de remover las capas orgánicas, la capa acuosa se lavó con EtOAc (30 mL x 3) y después se basificó con NaOH a pH = 10. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (50 mL x 4). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 > se filtraron y concentraron in vacuo para proporcionar 5-((dimetilamino)metil)hexahidro-1 H-inden- 4(2H)-ona (623 mg, 27.5 %)
como aceite, MS (miz): 196 (M+1).
Ejemplo 179
5-((dimetilamino)metil)-4-(3-hidroxifenil)octah¡dro-1 H-inden-4-ol
Se agregó a una solución de í-BuL¡ (2.1 mL, 3.07 mmol) por medio de jeringa a una solución de 3-bromo-fenol (569 mg, 3.076 mmol) en THF (50 mL) at -78°C bajo N2. Después de ser agitada a -78 °C por 1 hora, se agregó a una solución de 35-((d¡met¡lamino)metil) hexahidro-1H-inden-4(2H)-ona (300 mg, 1.54 mmol) en THF (2 mL) a la mezcla de reacción y la mezcla de reacción se agitó a -78 °C por 2 horas adicionales. Se apagó la mezcla de reacción con solución de NH4CI saturada (30 mL). La mezcla resultante acuosa se extrajo con EtOAc (50 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 mL), se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron bajo vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar 5-((dimetilamino)metil)-4-(3-hidroxifenil)octahidro-1 H-inden-4-ol (92 mg, rendimiento: 19.7%). MS (m/z): 290 (M + 1).
Ejemplo 180
Clorhidrato de 5-((dimetilamino)metil)-4-(3-hidroxifenil)octahidro-1 H- inden-4-ol
Se agregó H20 (10 mg, 0.54 mmol) y TMSCI (35 mg, 0.33 mmol) a una solución de 5-((dimetilamino)metil)-4-(3- hidroxifenil)octahidro-1 H-inden-4-ol (78 mg, 0.27 mmol) en 2-butanona (10 ml_). Después la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 12 horas. La mezcla se evaporó bajo vacío para dar 5-((dimetilamino)metil)- 4-(3-hidroxifenil)octahidro-1 H-inden-4-ol clorhidrato de como una mezcla de 4 diastereoisómeros (91 mg, Rendimiento: 100%).
Ejemplo 181
(+)-(1S,2R,3R,5R)-2-((dimetilamino)metil)-3-(3-hidrox¡fenil) biciclo[3.2.1]octan-3-ol y (-)-(1 R,2S,3S,5S)-2-((dimetilamino)metil)-3-(3- hidroxifenil) biciclo[3.2.1]octan-3-ol.
Se separó 0.5 g de 2-((dimet¡lamino)met¡l)-3-(3-hidrox¡fenil)biciclo[3.2.1 ]octan-3-ol , ( 1 .82 mmol) por SFC para proporcionar (+)-(1 S,2R,3R>5R)-2-((d¡met¡lamino)metil)-3-(3-h¡droxifenil) biciclo[3.2.1 ]octan-3-ol (8 mg, Rendimiento: 3.2%; MS (m/z): 276 (M + 1 )) y (-)-(1 R,2S,3S, 5S)-2-((dimetilamino)metil)- 3-(3-hidroxifenil)biciclo[3.2. 1 ]octan-3-ol (1 35 mg, Rendimiento: 54.0%; MS (m/z): 276 (M + 1 )) como sólido blancos. La configuración relativa de dos enantioisomeros se conformó por 2D NMR y la configuración absoluta de los dos enantioisomeros se determinó por análisis de rayos X. Los (+)-Enantioisómeros mostraron mejor actividad biológica que el (-)-enantioisómero en los bioensayos.
Ejemplo 182
Clorhidrato de (S)-3-((1 S,2R,3R,5R)-2-((dimetilamino)metil)-3-hidroxibiciclo[3.2.1 ]octan-3-il)fenil 2-fenilpropanoato
Se agitó una solución de ácido (S)-2-fenilpropanoico (300 mg , 2.0 mmol) en 5 mL de cloruro de oxalilo por 3 horas a temperatura ambiente. Después de remover el solvente bajo vacío, se obtuvo cloruro de (S)-2-fenilpropanoilo como un aceite amarillo pálido. Se disolvió el aceite en 1 0 mL de CH2CI2. Se agregó ( 1 S,2R,3R,5R)-2-((dimetilamino)metil)-3-(3-hidroxifenil) biciclo[3.2.1 ]octan-3-ol (400 mg, 1 .45 mmol) y Et3N (293 mg, 2.9 mmol) a la solución. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 3 horas adicionales. Después de la adición de 20 mL de agua, se basificó la mezcla con K2C03 a pH = 10, y se extrajo la mezcla acuosa con EtOAc (20 mL X 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mL), se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (CH2CI2: MeOH = 30: 1 ) para proporcionar 2-fenilpropanoato de (S)-3-(( 1 S,2R,3R,5R)-2-((dimetilamino)metil)-3-hidroxibiciclo[3.2.1 ]octan-3-il)fenilo (500 mg, 84.7%; MS (m/z): 408
(M + 1)) como aceite amarillo. Se agitó 2-fenilpropanoato de (S)-3-((1S,2R,3R,5R)-2-((dimetilamino)
metil)-3-hidroxibiciclo[3.2.1]octan-3-il)fenilo (250 mg, 0.61 mmol) con H20 (11 mg, 0.61 mmol) y TMSCI (66 mg, 0.61 mmol) en 2-butanona (5 mL) por 3 horas. Se recolectó lo precipitado por filtración para proporcionar clorhidrato de (S)-3-((1S,2R,3R,5R)-2- ((dimetilamino)metil)-3-hidroxibiciclo[3.2.1]octan-3-il)fenil 2-fenilpropanoato (215 mg, Rendimiento: 79.3%) como sólido blanco. La configuración absoluta de su forma de sal de clorhidrato se confirmó por análisis de rayos X.
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 9.81 (br, 1H), 7.31-7.41 (m, 7H), 7.14 (s, 1H), 6.87-6.90 (m, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.08-4.10 (m, 1H), 3.02-3.08 (m, 1H), 2.42-2.58 (m, 4H), 2.12-2.26 (m, 6H), 1.90-1.99 (m, 2H), 1.75-1.80 (m, 2H), 1.51-1.59 (m, 6H).
El siguiente compuesto se puede preparar esencialmente por el método del Ejemplo 182.
Ejemplo 184
3-(4-d¡metilaminomet¡l-bic¡clo[3.2.1]oct-2-en-3-¡l)-fenol y 3-((1 S,5R)-2- ((dimet¡lam¡no)metil)b¡c¡clo[3.2.1]oct-2-en-3-il)fenol
Se agregó TsOH (5.0 g, 29.1 mmol) a una solución de 2-dimetilam¡nometil-3-(3-h¡droxi-fenil)-bic¡clo[3.2.1]octan-3-ol (4.8 g, 17.5 mmol) en tolueno (150 mL). La mezcla de reacción se calentó a reflujo por 2 horas y después la reacción se apagó por adición de K2C03 acuoso saturado (20 mL) Se extrajo la capa acuosa con EtOAc (60 mL x 3). Las
capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y evaporaron bajo vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 3-(4-dimetilaminometil-biciclo[3.2.1 ]oct-2-en-3-il)-fenol (2.27 g, 50.2 %; MS (m/z): 258 (M+1 )) y 3-(2-((dimetilamino)metil)biciclo[3.2.1 ]oct-2-en-3-il)fenol (51 7 mg, 1 1 .5 %; MS (m/z): 258 (M + 1 )) como sólido blanco. Dos isómeros mostraron actividad biológica comparable en el bioensayo.
Para compuestos de la fórmula Ig , posterior, el Esquema de Reacción M y Preparaciones y/o Ejemplos 185- 1 87 ilustran métodos para prepararlos.
ig
Esquema de Reacción M
Preparación 185
5-dimetilaminometil-espiro[2.5]octan-6-ona
Se agitó una mezcla de espiro[2.5]octan-6-ona (252 mg, 2.03 mmol), (HCHO)n (61 mg, 2.03 mmol), clorhidrato de dimetilamina (166 mg, 2.03 mmol) y 0.3 mL de HCI conc. en MeCN (30 mL) a 60 °C por 6 horas. La reacción se apagó con solución de NH4CI saturada acuosa (15 mL). Se basificó la solución acuosa con K2C03 a pH = 9. Se extrajo la mezcla acuosa con EtOAc (30 mL x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (15 mL), se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (CH2CI2:MeOH = 30:1) para proporcionar 5-Dimetilaminometil-espiro[2.5]octan-6-ona como aceite marrón (142mg, rendimiento: 38.4%). MS (m/z): 182 (M + 1).
Ejemplo 186
5-dimetilaminometil-6-(2-fluoro-5-hidroxi-fenil)-espiro[2.5]octan-6-ol
Se enfrió una solución de (3-bromo-4-fluoro-fenoxi)-ter-butil dimetil-silano (472 mg, 1.547 mmol) en THF (40 mL) a -78 °C bajo N2
Después se agregó por goteo a una solución de n-BuL¡ (0.63 mL, 1 .547 mmol) en hexano por medio de jeringa a la solución de reacción. Después de ser agitada a -78 °C por 2 hora, se agregó por goteo a una solución de 5-Dimetilaminometil-espiro[2.5]octan-6-ona (70 mg, 0.387 mmol) en THF ( 1 mL) a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó a -78°C por 2 horas adicionales. La reacción se apagó con 20 mL de HCI diluido (2N), y se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. Se basificó la mezcla resultante con K2C03 a pH = 9, y se extrajo con EtOAc (30 mL X 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (CH2CI2 a CH2CI2: MeOH = 10: 1 ) para proporcionar 5-dimetilaminometil-6-(2-fluoro-5-hidroxi-fen¡l)-espiro[2.5]octan-6-ol como sólido blanco (41 mg, rendimiento: 36.3%). MS (m/z): 294 (M+ 1 ).
Ejemplo 187
clorhidrato de 5-dimetilaminometil-6-(2-fluoro-5-hidroxi-fenil)- espiro[2.5]octan-6-ol
Se agregó H20 (9 mg, 0.500 mmol) y TMSCI (18 mg, 0.167 mmol) a una solución de 5-dimetilaminometil-6-(2-fluoro-5-hidroxi-fenil)-espiro[2.5]octan-6-ol (41 mg, 0.139 mmol) en 2-butanona (30 mL). La
mezcla se agitó a 0 °C por 2 horas. La mezcla se concentró bajo vacío para dar clorhidrato de 5-dimetilaminometil-6-(2-fluoro-5-hidroxi-fenil)-espiro[2.5]octan-6-ol como sólido blanco (46 mg, Rendimiento: 100%). 1H NMR (400 MHz, D20) d 7.13-7.15 (d, 1 = 6.8, J2 = 3.2, 1H), 6.93-6.98 (d, J1 = 12.0, J2 = 8.8, 1H), 6.69-6.73 (m, 1H), 3.05-3.10 (m, 1H), 2.65-2.76 (m, 8H), 2.44-2.45 (m, 1H), 2.27-2.35 (m, 2H), 1.70-1.74 (m, 1H), 0.96-0.98 (m, 1H), 0.79-0.82 (m, 1H), 0.45 (m, 1H).
Agonistas del opioide Mu, tales como morfolina, son bien conocidos para control del dolor (Tschenkte et al., Tapentadol Hydrochloride - Analgesic, Mu-opioid receptor agonist, Noradrenaline reuptake inhibitor. E. Drugs Fut 2006, 31(12): 1053). Sin embargo, los agonistas opioides mu también pueden provocar efectos segundarios indeseados severos tales como náuseas, vómito, estreñimiento, opacidad mental y depresión respiratoria. Además, el uso de opioides por un periodo de tiempo prolongado (como se necesite en dolor crónico) puede resultar en dependencia física y adición.
El tramadol, un agonista opioide mu, no se ha asociado con efectos secundarios clínicamente significantes tal como depresión respiratoria, estreñimiento o sedación (Id). En adición, el uso prolongado de Tramadol no conduce a tolerancia, dependencia y adicción (Id). El Tramadol se cree que ejerce su alivio al dolor crónico a través de una combinación de mecanismos de acción; agonismo opioide e inhibición de recuperación de serotonina y norepinefrina (Raffa et al., Opioid and nonopioid components independently contribute to the mechanism of action of tramadol, an 'atypical' opioid analgesic. J
Pharmacol Exp Ther. 1 992 J an ; 260( 1 ) : 275-85) . Debido a que el Tramadol alivia el dolor a través de u na combinación de mecanismos de acción , es capaz de aliviar dolor aún a pesar de que es un agonista del receptor opioide m u m ucho menos potente com parado a morfina . La razón para el mejor perfil de efecto secundario de Tramadol comparado a morfina se cree ser un resultado de la afinidad inferior de Tramadol para el receptor opioide m u . Se desea una molécula q ue, similar a Tramadol , controle el dolor crónico por m últiples mecanismos de acción , y un com puesto el cual posea el perfil de efectos secundarios favorables, particu larmente comparado a morfina, y que también se busca una acción más prolongada . Preferiblemente , se busca una molécula que necesite ser administrada al menos 1 vez por d ía para aliviar el dolor prolongado.
Las moléculas que son agonistas opioides mu y tam bién inh ibidores de recuperación de norepinefrina y/o serotoni na son preferiblemente seleccionadas para evaluación en el modelo de retirada de la cola en rata. Para ser seleccionado para el modelo de retirada de cola en rata el com puesto necesita demostrar un EC50 de menos que 50 micromolares en u n ensayo funcional para activación del receptor opioide mu. Además, las especies activas necesitan demostrar un I C50 de menos que 500 micromolares en un ensayo funcional para inhibición de recuperación de norepi nefrina y/o serotonina . La actividad de los fenoles correspondientes se usa para la selección de profármacos de éter y éster para eva luación en el modelo de retirada de la cola en rata .
El ensayo de retirada de la cola, en base a los métodos de
D'Amour & Smith (J. Pharmacol. Exp. Therap., 72: 74-79, 1941), se usa para medir la pérdida de sensación de dolor en la cola de la rata, permitiendo al experimentador seleccionar fármacos para efecto analgésico. Desde entonces, el método se ha usado en un número de publicaciones. Por ejemplo, se usa para evaluar el efecto analgésico de derivados de O-alquilo de tramadol por Liming Shao y Michael Hewitt etc. (Boiorganic & Medicinal Chemistry Letters, 18:1674-1680, 2008).
Se usa una unidad para Retiro de la Cola para medir la latencia del retiro de la cola en respuesta al calor. La unidad consiste de una fuente infrarroja (I.R.) (foco de 50 W) con intensidad ajustable que se enfoca a través de una ventana montada a nivel en un panel superior de la unidad y en la cola de rata. Una vez que la fuente I.R., se enfoca en la cola de la rata y se gira a encendido, inicia un temporizador. Cuando se alcanza el umbral térmico para dolor y la rata retira su cola, la fuente I.R., automáticamente cambia a apagado y el temporizador se detiene, mostrando el tiempo de latencia.
En el día uno del experimento, los animales son probados para determinar la latencia de la línea base. Cada rata es proporcionada a cada prueba para determinar la latencia al retiro de la cola con un límite de 10 segundos. Las líneas base se registran y aquellos animales con una latencia de línea base de 2-5 segundos se usan en el experimento. Los animales se dividen en varios grupos de conformidad con la latencia de la línea base. Las latencias del retiro de la cola se miden a diferentes puntos de tiempo por hasta 180 minutos después de la administración del vehículo o artículos de prueba. Si el grupo de
tratamiento continua exhibiendo control de dolor después de 1 80 minutos, se toman mediciones adicionales cada 60 m inutos hasta que no se observa más control del dolor.
La fuente de I. R. se ajusta a 40 unidades (determinada por estimular la respuesta de retiro de la cola en 2-5 segundos deseados en animales puros). Se ajusta un valor límite de 1 0 segundos para evitar daño al tejido, en el caso de que el animal no retire su cola.
Los artículos de prueba o vehículo son administrados por inyección intravenosa (IV) a través de la vena de la cola o por alimentación forzada oral al tiempo 0. Los animales son suavemente contenidos y mantenidos en la parte superior de la unidad para el retiro de la cola. La cola es después limpiada con un algodón cuadrado y colocada sobre la fuente de I . R. de manera que el haz es enfocado a aproximadamente la mitad de la longitud de la cola. Después de que la rata está en posición, la fuente de I . R. se apaga. Cuando se alcanza el umbral térmico para dolor, la rata retira su cola y la fuente de I . R. automáticamente se apaga. El tiempo de latencia (en segundos) es entonces registrado.
Los datos son registrados y grafícados como % de MPE (Efecto Máximo Posible). Se calcula el % de MPE usando la siguiente fórmula:
% MPE = [(Prueba de latencia - Latencia de línea base) / (Latencia de valor límite (1 0 seg) - Latencia de línea base)] *100
Los compuestos son administrados por la ruta IV en 2-
hidroxipropil-beta-ciclodextrina al 20% (20% ??-ß-CD). Los niveles de dosis del artículo de prueba fueron 2.5, 5, o 20 mg/kg. Los Ejemplos 2, 3, 1 3, 40, 77, 78, 1 14, y Tramadol proporcionan al menos 50% de MPE a 20 mg/kg. Los compuestos 5, 8, 17, 1 05, 107, 148, 158, y 159 proporcionan ai menos 50% de MPE a 5 mg/kg. Los compuestos 82, 84, y 1 16 proporcionan al menos 50% de MPE a 2.5 mg/kg.
Los compuestos se administraron por alimentación forzada en metilcelulosa al 0.5% a 20 o 30 mg/kg. Los Ejemplos 2, 3, 13, 1 15, y Tramadol proporcionan al menos 50% de MPE a 30 mg/kg. Los compuestos 5, 39, 65, 1 06, y 1 15 proporcionan al menos 50% de MPE a 20 mg/kg.
Los datos anteriores apoyan la afirmación de que los compuestos son útiles en el control del dolor.
Claims (1)
- REIVINDICACIONES 1. Un compuesto, o sal del mismo, de fórmula I: caracterizado porque A R1 es hidrógeno, alquilo Ci-Cs, alcoxi Ci-Cs, haloalquilo C - C5, alcanol (- Cs, -(alquil Ci-CsJfenilo, o fenilo, o un grupo de la fórmula -C(0)-R12, donde R 2 puede ser alquilo C^Cs, alcoxi C-i-Cs, haloalquilo d-Cs, alcanol C^-C5, -(alquil C CsJfenilo, o fenilo; R2 es hidrógeno, alquilo Ct-Cs, alcoxi C,-C5, halógeno, haloalquilo C^Cs, o haloalcoxi C^Cs; R3 es hidrógeno, alquilo C1-C5, alcoxi Ci-C5, halógeno, haloalquilo CrC5, o haloalcoxi Ci-C5; R4 es hidrógeno, alquilo C^-C5, o -(alquil C^CsJfenilo; R5 es hidrógeno, alquilo C1-C5, o -(alquil Ci-C5)fenilo; R es hidrógeno, hidroxi, o está ausente; R7 es hidrógeno; R es hidrógeno o metilo; R9 es hidrógeno o metilo; R1 0 es hidrógeno; R1 1 es hidrógeno o alquilo C Cs; o R7 y R10 se combinan para formar -CH2- o -(CH2)2-; o R8 y R9 se combinan para formar un grupo ciclopropilo con el carbono al cual están unidos; o R10 y R 1 se combinan para formar -CH2- o -(CH2)3- . 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque A se selecciona de 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque es de la fórmula la : 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque es 2-dimetilaminometil-3-(3-metoxi-fenil)-biciclo[3.2.1]octan-3-ol; 2-dimetilaminometil-3-(3-fluoro-5-metoxi-fenil)-biciclo[3.2.1]octan-3-ol; 2-dimetilaminometil-3-(5-metoxi-2-trifluorometoxi-fenil)-biciclo[3.2.1]octan-3-ol; 2- dimetilaminometil-3-(2-fluoro-5-metoxi-fenil)-biciclo[3.2.1]octan-3-ol; 2-dimetilaminometil-3-(4-fluoro-3-metoxi-fenil)-biciclo[3.2.1]octan-3-ol¡ 2-dimetilaminometil-3-(2-fluoro-3-metoxi-fenil)-biciclo[3.2.1]octan-3-ol; 2-dimetilaminometil-3-(3-metoxi-5-metil-fenil)-biciclo[3.2.1]octan-3-ol; 3- (2-cloro-5-metoxi-fenil)-2-dimetilaminometil-biciclo[3.2.1]octan-3-ol; 3-(3-cloro-5-metoxi-fenil)-2-dimetilaminometil-biciclo[3.2.1]octan-3-ol; 2-dimetilaminometil-3-(5-metoxi-2-metil-fenil)-biciclo[3.2.1]octan-3-ol; 2-dimetilaminometil-3-(3-metoxi-4-metil-fenil)-biciclo[3.2.1]octan-3-ol; 2-dimetilaminometil-3-(3-hidroxi-fenil)-biciclo[3.2.1]octan-3- ol; 2-dimetilaminometil-3-(2-fluoro-5-hidroxi-fenil)-biciclo[3.2 1]octan-3-ol¡ 2-dimetilaminometil-3-(3-fluoro-5-hidroxi-fenil)-biciclo[3.2 1]octan-3-ol; 2-dimetilaminometil-3-(3-hidroxi-5-trifluorometil-fenil)-biciclo[3.2 1 ]octan-3-ol; 2-dimetilaminometil-3-(5-hidroxi-2-trifluorometoxi-fenil)-biciclo[3.2 1 ]octan-3-ol; 2-dimetilaminometil-3-(3-hidroxi-4-trifluorometil-fenil)-biciclo[3.2.1]octan-3-ol; 2-dimetilaminometil-3-(4-fluoro-3-hidroxi-fenil)-biciclo[3.2.1]octan-3-ol; 2-dimetilaminometil-3-(2-fluoro-3-hidroxi-fenil)-biciclo[3.2.1]octan-3-ol; 2- dimetilaminometil-3-(3-hidroxi-5-metil-fenil)-biciclo[3.2.1]octan-3-ol; 3- (2-cloro-5-h ¡droxi-fenil)-2-dimet¡ lamino meti I-biciclo[3.2.1]octan-3-ol; 3-(3-cloro-5-hidroxi-fenil)-2-dimetilaminometil-biciclo[3.2.1]octan-3-ol; 2-dimetilaminometil-3-(5-hidroxi-2-metil-fenil)-biciclo[3.2.1]octan-3-ol; 2-dimetilaminometil-3-(3-hidroxi-4-metil-fenil)-biciclo[3.2.1]octan-3-ol; 3-(3,4-difluoro-5-hidroxi-fenil)-2-dimetilaminometil-b¡ciclo[3.2.1 ]octan-3-ol; 2-d i metí lamín ometil-3-(2-fl uoro-5-h idroxi-fenil)-biciclo[3.2.1 ]octan-3-ol; éster 3-(2-dimetilaminometil-3-hidroxi-biciclo[3.2.1 ] oct-3-il)-4-fluoro-feníl¡co del ácido 2,2-dimetil-propiónico; éster 3-(2-dimet¡lam¡nometil-3-hidrox¡-bic¡clo[3.2.1 ]oct-3-il)- 4- fluoro-fenílico del ácido benzoico; éster 3-(2-dimetilaminometil-3-hidroxi-b¡ciclo[3.2.1 ]oct-3-¡l)-fenílico del ácido 2,2-dimetil-propiónico; éster 3-(2-dimetilaminometil-3-hidroxi-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-fenílico del ácido benzoico; éster 3-(2-dimetilaminometil-3-hidroxi-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)- 5- fluoro-fenílico del ácido 2,2-dimetil-propiónico; o éster 3-(2-dimetilaminometil-3-hidroxi-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-5-fluoro-fenílico del ácido benzoico; o una sal del mismo. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque es de la fórmula Ib: compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque es 3-(4-dimetilaminometil-bic¡clo[3.2. 1 ]oct-2-en-3-¡l)-fenol; [3-(3-metoxi-fenil)-biciclo[3.2.1 ]oct-3-en-2-¡lmet¡l]-dimetil-amina; [3-(5-metoxi-2-trifluorometox¡-fen¡l)-biciclo[3.2.1 ]oct-3-en-2-¡lmetil]-d¡metil-amina; 3-(4-dimetilaminometil-b¡ciclo[3.2.1 ]oct-2-en-3-il)-4-trifluorometoxi-fenol; [3-(3-fluoro-5-metoxi-fenil)-b¡c¡clo[3.2.1 ]oct-3-en-2-¡lmet¡l]-dimetil-amina; 3-(4-dimetilaminometil-biciclo[3.2.1 ]oct-2-en-3-il)-5-fluoro-fenol; [3-(2-fluoro-5-metoxi-fen¡l)-biciclo[3.2.1 ]oct-3-en-2-ilmet¡l]-dimetil-amina; 3-(4-d¡met¡lam¡nometil-b¡ciclo[3.2.1 ]oct-2-en-3-il)-4-fluoro-fenol; [3-(3-metoxi-5-metil-fenil)-biciclo[3.2. 1 ]oct-3-en-2-ilmetil]-dimetil-amina; 3-(4-dimetilam¡nomet¡l-biciclo[3.2.1 ]oct-2-en-3-il)-5-metil-fenol; 3-cloro-5-(4-dimet¡lam¡nometil-b¡ciclo[3.2.1 ]oct-2-en-3-¡l)-fenol; [3-(5-metoxi-2-metil-fenil)-biciclo[3.2.1 ]oct-3-en-2-ilmet¡l]-dimetil-amina; 3-(4-d¡met¡larninornetil-biciclo[3.2. 1 ]oct-2-en-3-il)-4-rnetil- fenol; 4-cloro-3-(4-dimetilaminometil-biciclo[3.2.1]oct-2-en-3-il)-fenol; éster 3-(4-dimet¡laminomet¡l-biciclo[3.2.1 ]oct-2-en-3-il)-fenílico del ácido 2,2-dimetil-propiónico; ácido benzoico 3-(4-dimetilaminometil-biciclo[3.2.1]oct-2-en-3-il)-fenílico del éster; éster 3-(4-dimetilaminometil-biciclo[3.2.1]oct-2-en-3-il)-5-fluoro-fenílico del ácido 2,2-dimetil-propiónico; éster 3-(4-dimetilaminomet¡l-bic¡clo[3.2.1 ]oct-2-en-3-il)-5-fluoro-fenílico del ácido ¡sobutírico; éster 3-(4-dimetilaminometil-biciclo[3.2.1]oct-2-en-3-il)-4-fluoro-fenílico del ácido 2,2-dimetil-propiónico; o éster 3-(4-dimetilam¡nometil-biciclo[3.2.1]oct-2-en-3-il)-4-fluoro-fenílico del ácido isobutírico; o una sal del mismo. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque es de la fórmula le: 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque es: 3-(2-dimetilaminometil-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-fenol; [3-(3-metoxi-fenil)-biciclo[3.2.1 ]oct-2-ilmetil]-dimetil-amina; 3-(2-dimet¡laminometil-b¡ciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-5-fluoro-fenol; [3-(3-fluoro-5-metoxi-fenil)-biciclo[3.2.1 ]oct-2-ilmetil]-dimetil-amina; 3-(2-dimetilaminometil-biciclo[3.2. 1 ]oct-3-il)-4-fluoro-fenol; [3-(2-fluoro-5-metoxi-fenil)-biciclo[3.2.1 ]oct-2-ilmetil]-dimetil-amina; 3-(2-dimetilaminometil-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-5-metil-fenol; [3-(3-metoxi-5-metil-fenM)-biciclo[3.2.1 ]oct-2-ilmetil]-dimetil-amina; éster 3-(2-dimetilam¡nometil-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-fenílico del ácido 2,2-dimetil-propiónico; éster 3-(2-dimetilaminometil-b¡ciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-fenílico del ácido benzoico; éster 3-(2-dimetilaminometil-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-5-fluoro-fenílico del ácido 2,2-dimetil-propiónico; éster 3-(2-dimetilaminometil-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-5-fluoro-fenílico del ácido isobutírico; éster 3-(2-d ¡metí lamí nomet¡l-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-4-fl uoro-fenílico del ácido 2,2-dimetil-propiónico; o éster 3-(2-dimetilaminometil-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-4-fluoro-fenilico del ácido isobutírico; o una sal del mismo. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque es de la fórmula Id: 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque es 3-dimetilaminometil-2-(3-hidroxi-fenil)-biciclo[4.1.0]heptan-2-ol; 3-dimetilam¡nometil-2-(3-metoxi-fenil)-bic¡clo[4.1.0]heptan-2-ol¡ 3-dimetilaminometil-2-(3-fluoro-5-metoxi-fenil)-biciclo[4.1.0]heptan-2-ol; 3-di metí lamín ometil-2-(5-metoxi-2-metil-fen i I)-biciclo[4.1.0]heptan-2-ol; 3-dimet¡laminometil-2-(3-metoxi-fenil)-5,5-dimetil-biciclo[4.1.0]heptan-2-ol; 3-dimetilaminometil-2-(3-h¡droxi-fenil)-5,5-dimetil-biciclo[4.1.0]heptan-2-ol; 3-dimetilaminometil-2-(3-fluoro-5-h¡droxi-fenil)-biciclo[4.1.0] heptan-2-ol; 3-dimetilaminometil-2-(2-fluoro-5-hidroxi-fenil)-biciclo[4.1.0]heptan-2-ol; 3-dimetilaminometil-2-(3-hidroxi-5-metil-fenil)- biciclo[4.1 .0]heptan-2-ol; éster 3-(3-d¡met¡lam¡nomet¡l-2-h¡droxi-b¡ciclo[4.1 .0]hept-2- il)-5-fluoro-fenílico del ácido 2,2-dimetil-propiónico; o éster 3-(3-dimetilaminometil-2-hidroxi-biciclo[4.1 .0]hept-2- il)-4-fluoro-feníl¡co del ácido 2,2-dimetil-propiónico; o una sal del mismo. 1 1 . El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque es de la fórmula le: 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 1 , caracterizado porque es (1 R,2R,4S,5S)-2,6,6-trimetil-4- ((metil(fenetil)amino)metil)biciclo[3.1 .1 ]heptan-3-ona; (1 S,2S,4R,5R)-2,6,6-trimetil-4- ((metil(fenetil)amino)metil)biciclo[3.1 .1 ]heptan-3-ona; (1 R,2R, 3S,4S,5S)-3-(3-hidroxifenil)-2,6,6-trimetil-4- ((metil(fenetil)amino)metil)biciclo[3.1 .1 ]heptan-3-ol; (1 ,2R,3S,4S,5S)-3-(3-metoxifenil)-2,6,6-trimetil-4- ((metil(fenetil)amino)metil)biciclo[3.1 .1 ]heptan-3-ol¡ (1 S,2S,3R,4R,5R)-3-(3-hidroxifenil)-2,6,6-trimetil-4- ((metil(fenetil)am¡no)metil)biciclo[3.1 .1 ]heptan-3-ol¡ (1 S>2S,3R,4R, 5R)-3-(3-metoxifenil)-2,6,6-trimetil-4-((met¡l(fenet¡l)amino)metil)b¡ciclo[3. 1 .1 ]heptan-3-ol¡ o una sal del mismo. 1 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque es de la fórmula If: I£ 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque es 5-((dimetilamino)metil)-4-(3-hidroxifenil)octahidro-1 H-inden-4-ol, o una sal del mismo. 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque es (+)-(1 S,2R, 3R,5R)-2-((dimetilamino)met¡l)-3-(3-hidroxifenil)biciclo[3.2.1 ]octan-3-ol; (-)-(1 ,2S,3S, 5S)-2-((dimetilamino)metil)-3-(3-hidroxifenil)biciclo[3.2.1 ]octan-3-ol; clorhidrato de 2-fenilpropanoato de (S)-3-(( 1 S,2R,3R,5R)-2-((dimetilamino)metil)-3-hidroxibiciclo[3.2.1 ]octan-3-il)fenilo¡ clorhidrato de 2-fenilpropanoato de (S)-3-((1 R,2S,3S,5S)-2-((dimetilamino)metil)-3-hidroxibiciclo[3.2. 1 ]octan-3-il)fenilo; 3-(4-dimetilaminometil-biciclo[3.2.1 ]oct-2-en-3-il)-fenol; 3-((1S,5R)-2-((dimetilamino)metil)biciclo [3.2.1]oct-2-en-3-il)fenol¡ y sales de los mismos. 16. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque es de la fórmula Ig: 17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque es 5-dimetilaminometil-6-(2-fluoro-5-h¡droxi-fenil)-espiro[2.5]octan-6-ol, o una sal del mismo. 18. Una formulación farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 17, y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. 19. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque además comprende al menos un ingrediente activo adicional. 20. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque es una formulación farmacéutica humana. 21. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque es una formulación farmacéutica veterinaria. 22. Un método para controlar el dolor en un mamífero en necesidad del mismo, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 17 al mamífero. 23. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque al menos otro ingrediente activo se administra al mamífero. 24., El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el mam ífero es un humano. 25. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el mamífero es un animal de compañía. 26. El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque el animal de compañía es un perro o gato. 27. Un compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -1 7, para uso en terapia. 28. Un compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -17, para uso en el control del dolor. \
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