CN105753723A - 镇痛化合物、方法和制剂 - Google Patents
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Abstract
提供了镇痛化合物、方法和制剂,具体提供了式I的镇痛化合物及其盐:其中A是(A)。另外,提供了应用上述化合物的药物制剂和使用方法
Description
本申请是申请日为2012年1月13日、申请号为201280006664.8、发明名称为“镇痛化合物、方法和制剂”的PCT申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及式I的镇痛化合物及其盐:其中A是(A)。本发明另外涉及应用上述化合物的药物制剂和使用方法
。
背景技术
阿片剂(一类中枢作用性化合物)是被最频繁使用的用于控制和缓解疼痛的药物,该药物作用于人或哺乳动物的一种或多种阿片剂受体。从技术层面上讲,阿片剂是在罂粟树脂中发现的天然生物碱,但目前该术语的使用包括合成变体,所谓的阿片样物质。阿片剂是麻醉拮抗镇痛剂,并且是包含或源自鸦片例如吗啡、可待因以及吗啡的许多合成同类物,其中吗啡和氢可酮制剂是最广泛使用的阿片剂。阿片剂是具有类似于吗啡作用的天然和合成药物,由于阿片剂的成瘾特性和随后对滥用者所造成的破坏性损伤以及任何与它们有关的那些影响,因而受到美国联邦麻醉剂法(U.S.Federalnarcoticslaw)(管制药物)以及大部分其他国家和国际组织的法律的控制。
曲马多是菲生物碱可待因的合成类似物,因此是阿片样物质并且也是前药(可待因被代谢成吗啡,曲马多被转化成M-1,也称为O-去甲基曲马多)。如同阿片剂,曲马多与副作用相关联,所述副作用例如身体和精神依赖性、严重的戒断症状,以及其他严重性略低的副作用,包括恶心、呕吐、出汗、便秘、和嗜睡。
虽然阿片剂及相关药物显然起到有用的作用,但由于阿片剂的已知问题,因而期望用于缓解疼痛的替代疗法和化合物。特别是,不受管制、使获得更低的给药频率和/或根本不显示副作用或不显示与阿片剂及相关药物有关的程度的副作用的化合物将提供这种替代疗法。
WO2002/26694涉及O-取代的6-甲基-曲马多衍生物、其制备方法、包含该衍生物的药物和该衍生物用于治疗疼痛的用途。
EP112787涉及衍生自取代的苯基-环己基化合物的新型酯,其衍生自曲马多。
WO2003/048113涉及可用于治疗CNS相关障碍包括疼痛、焦虑、抑郁和注意力缺陷障碍的曲马多类似物。
EP2022778涉及(R,R)-曲马多-(S)-萘普生盐、晶体形式的(R,R)-曲马多-(S)-萘普生盐、其制备方法和其作为药物用于治疗疼痛的用途。
GB997399涉及含有碱性基团的酚醚并涉及用于制备它们的方法。
US3564100涉及环烯化合物和用于制备它们的方法。
US3652589涉及具有碱性基团的环烷醇取代的酚醚,涉及含有所述化合物的药物组合物、用于制备所述化合物的方法和使用所述化合物的方法。
Atzneimittel-Forschung/DrugResearch,第28卷,No.1a(1978),第107-113页,其涉及测试了镇痛性的苯基取代的氨基甲基环烷醇化合物。
JournaloftheMexicanChemicalSociety,第49卷,No.4(2005),第324-327页,其中涉及曲马多和曲马多的衍生物,以及用于制备它们的方法。
发明内容
提供了式I的镇痛化合物及其盐:其中A是(A)。另外,提供了应用上述化合物的药物制剂和使用方法
。
具体实施方式
提供了式I的镇痛化合物及其盐:
其中A是
R1是氢、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5卤代烷基、C1-C5烷醇、-(C1-C5烷基)苯基、或苯基、或者式-C(O)-R12的基团,其中R12可以是C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5卤代烷基、C1-C5烷醇、(C1-C5烷基)苯基、或苯基;
R2是氢、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、卤素、C1-C5卤代烷基、或C1-C5卤代烷氧基;
R3是氢、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、卤素、C1-C5卤代烷基、或C1-C5卤代烷氧基;
R4是氢、C1-C5烷基、或-(C1-C5烷基)苯基;
R5是氢、C1-C5烷基、或-(C1-C5烷基)苯基;
R6是氢、羟基、或者不存在;
R7是氢;
R8是氢或者甲基;
R9是氢或者甲基;
R10是氢;
R11是氢或者C1-C5烷基;
或者R7与R10组合形成-CH2-或-(CH2)2-;
或者R8与R9组合而与和它们所连接的碳形成环丙基;
或者R10与R11组合形成-CH2-或-(CH2)3-。
更具体地,A可以是:
就在上面A的前4个定义中,其中下列是优选的:
。
C1-C5烷基是指具有1至5个碳原子的直链和支链烷基,包括甲基、乙基、丙基、正丁基、异丁基、戊基、异戊基、和新戊基。
C1-C5烷氧基是指具有1至5个碳原子的直链和支链烷氧基,包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、戊氧基、异戊氧基、和新戊氧基。
卤素或卤代是指氟、溴、氯、和碘。
本文中使用的卤代烷基是指被一个或多个卤素原子取代的烷基(如上所述)。这种基团包括:三氟甲基、甲基氯、二氯甲基、戊基氯、丁基氯、和异丙基氯。
卤代烷氧基是指如本文中所述被1至6个卤素基团取代的烷氧基。氟烷氧基的实例包括:氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、五氟乙氧基、三氟乙氧基。
C1-C5烷醇是指甲醇、乙醇、丙醇、或者甲氧基乙醇。
在A的定义中:
部分视情况可以是 。
PivCl是指特戊酰氯。
控制疼痛是指阻止、抑制、改善、减轻或者消除疼痛、其严重程度、和/或持续时间。因此,本发明适用于缓解现存的疼痛以及阻止或抑制由即将到来的致痛事件伴随产生的疼痛。疼痛的缓解可以是慢性或急性的。
哺乳动物包括人或非人哺乳动物。非人哺乳动物包括家养动物,例如家畜动物和伴侣动物。家畜动物包括牛、camellids、猪、羊、山羊、和马。伴侣动物包括狗、兔、猫、以及与作为人-动物纽带(bond)的一部分与人密切联系而拥有和维持的其他宠物。
有效量是指足以控制或缓解需要其的哺乳动物的疼痛的式I的化合物或其盐的量,因此将取决于若干因素。在所述方法中,式I的化合物或其盐的范围是包括0.01至1000mg/kg、更理想地0.1至100mg/kg的动物体重。给药的频率也将取决于若干因素,可以是每天一次或每周一次单剂量给药,持续时间由主治医师或兽医确定。也可以将该剂量划分成在一个时间范围内给予的两个或更多个更小剂量,以控制或缓解疼痛。
例如与盐和制剂组分(例如载体)相关的本申请中使用的“药学上可接受的”包括“兽医学上可接受的”,因此独立地包括人和动物的施用。
药学上可接受的盐以及制备它们常用的方法在本领域是已知的。参见例如P.Stahl等,HandbookofPharmaceuticalSalts:Properties,SelectionandUse,(VCHA/Wiley-VCH,2002);S.M.Berge等,"PharmaceuticalSalts,"JournalofPharmaceuticalSciences,第66卷,No.1,1977年1月。优选的盐是盐酸盐。
式I的化合物及它们的盐可配制成用于全身给药的药物组合物。这种用于人和非人哺乳动物的药物组合物及其制造方法在本领域是已知的。参见例如,remington:TheScienceandpracticeofpharmacy,(A.Gennaro等编著,第19版,MackPublishingCo.,1995年)。含有式I化合物或其盐的制剂中可包含另外的活性成分。
本文中使用载体来描述制剂中除一种或多种活性成分以外的任何成分。载体的选择将在很大程度上取决于以下因素,例如具体给药方式、载体对溶解度和稳定性的影响、和剂型的性质。
本发明的化合物可通过下面所描述的步骤以及以下文献中所描述的步骤制备:Selnick,H.C.;Bourgeois,M.L.;Butcher,J.W.;Radzilowski,E.M.TetrahedronLett,1993,34,2043;Alvarado,C;Guzmán,A.;Díaz,E.;Patino.R.J.Mex.Chem.Soc.2005,49,324;Evans,G.R.;Paloma,Fernández,D.;Henshilwood,J.A.,Lloyd,S.;Nicklin,C.Org.ProcessRes.Dev.2002,6,729;和Mohacsi,E.;O’Brien,J.P.;Blount,J.F.J.Heterocycl.Chem.1990,27,1623。
本发明提供包含式I的化合物或其药学上可接受盐以及一种或多种药学上可接受载体的药物制剂。该药物制剂还可以包含至少一种其它活性成分。药物制剂可以是人用药物制剂或者兽用药物制剂。
本发明提供控制需要其的哺乳动物的疼痛的方法,该方法包括向所述哺乳动物给予有效量的式I的化合物或其药学上可接受盐。该方法还可以提供向所述哺乳动物提供给予至少一种其他活性成分。哺乳动物可以是人或者非人哺乳动物,还可以是伴侣动物,例如狗或猫。
实施例
就下面的式Ia的化合物而言,方案A-C以及制剂和/或实施例1-76示例了它们的制备方法。
制剂1
2-二甲基氨基甲基-二环[3.2.1]辛-3-酮的合成
将二环[3.2.1]辛-3-酮(5.2g,41.9mmol)、(HCHO)n(1.51g,50.3mmol)、二甲胺盐酸盐(3.42g,41.9mmol)和0.5mL浓HCl在MeCN(50mL)中的混合物于80℃下搅拌2小时。在真空下除去溶剂后,将残留物溶解于H2O(20mL)中,用EtOAc(20mL×3)洗涤。用NaOH将水溶液碱化至pH=10。将所得含水混合物用EtOAc(60mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤,用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩,获得作为棕色油的粗2-二甲基氨基甲基-二环[3.2.1]辛-3-酮(5.9g,收率:78.7%)。MS(m/z):182(M+1)。
实施例2
2-二甲基氨基甲基-3-(3-甲氧基苯基)-二环[3.2.1]辛-3-醇的合成
在N2中于-78℃下用注射器将t-BuLi(19.2mL,25.0mmol)于己烷中的溶液逐滴添加到1-溴-3-甲氧基苯(3.74g,20.0mmol)于THF(60mL)中的溶液中。在-78℃下搅拌1小时后,将2-二甲基氨基甲基-二环[3.2.1]辛-3-酮(1.81g,10.0mmol)于THF(10mL)中的溶液逐滴添加到反应混合物中,将所得混合物于-78℃下再搅拌1小时。用饱和NH4Cl水溶液(20mL)淬灭反应。将该含水混合物用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤,用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩。通过硅胶层析(CH2Cl2:MeOH=30:1)纯化残留物,获得作为白色固体的2-二甲基氨基甲基-3-(3-甲氧基苯基)-二环[3.2.1]辛-3-醇(1.49g,收率:51%)。MS(m/z):290(M+1)。
可基本上通过实施例2的方法来制备下列化合物。
实施例编号 | 化学名称 | 结构 | 物理数据6 --> |
3 | 2-二甲基氨基甲基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-二环[3.2.1]辛-3-醇 | MS(m/z):308(M+1) | |
4 | 2-二甲基氨基甲基-3-(5-甲氧基-2-三氟甲氧基苯基)-二环[3.2.1]辛-3-醇 | MS(m/z):374(M+1) | |
5 | 2-二甲基氨基甲基-3-(2-氟-5-甲氧基苯基)-二环[3.2.1]辛-3-醇 | MS(m/z):308(M+1) | |
6 | 2-二甲基氨基甲基-3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-二环[3.2.1]辛-3-醇 | MS(m/z):308(M+1) | |
7 | 2-二甲基氨基甲基-3-(2-氟-3-甲氧基苯基)-二环[3.2.1]辛-3-醇 | MS(m/z):308(M+1) | |
8 | 2-二甲基氨基甲基-3-(3-甲氧基-5-甲基-苯基)-二环[3.2.1]辛-3-醇 | MS(m/z):304(M+1) | |
9 | 3-(2-氯-5-甲氧基苯基)-2-二甲基氨基甲基-二环[3.2.1]辛-3-醇 | MS(m/z):324(M+1) | |
10 | 3-(3-氯-5-甲氧基苯基)-2-二甲基氨基甲基-二环[3.2.1]辛-3-醇 | MS(m/z):324(M+1) | |
11 | 2-二甲基氨基甲基-3-(5-甲氧基-2-甲基-苯基)-二环[3.2.1]辛-3-醇 | MS(m/z):304(M+1) | |
12 | 2-二甲基氨基甲基-3-(3-甲氧基-4-甲基-苯基)-二环[3.2.1]辛-3-醇 | MS(m/z):304(M+1) | |
13 | 2-二甲基氨基甲基-3-(3-羟基-苯基)-二环[3.2.1]辛-3-醇 | MS(m/z):276(M+1) |
实施例14
2-二甲基氨基甲基-3-(3-甲氧基苯基)-二环[3.2.1]辛-3-醇盐酸盐的合成
将H2O(100mg,5.56mmol)和TMSCl(361mg,3.34mmol)添加到2-二甲基氨基甲基-3-(3-甲氧基苯基)-二环[3.2.1]辛-3-醇(877mg,3.03mmol)于2-丁酮(60mL)中的溶液中。于环境温度下将混合物搅拌12小时。将混合物真空浓缩,给出作为白色固体的2-二甲基氨基甲基-3-(3-甲氧基苯基)-二环[3.2.1]辛-3-醇盐酸盐(986mg,收率:100%)。
可基本上通过实施例14的方法来制备下列化合物。
实施例编号 | 化学名称 | 结构 | 物理数据 |
15 | 2-二甲基氨基甲基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-二环[3.2.1]辛-3-醇盐酸盐 | ||
16 | 2-二甲基氨基甲基-3-(5-甲氧基-2-三氟甲氧基苯基)-二环[3.2.1]辛-3-醇盐酸盐 | ||
17 | 2-二甲基氨基甲基-3-(2-氟-5-甲氧基苯基)-二环[3.2.1]辛-3-醇盐酸盐 | 8 --> | |
18 | 2-二甲基氨基甲基-3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-二环[3.2.1]辛-3-醇盐酸盐 | ||
19 | 2-二甲基氨基甲基-3-(2-氟-3-甲氧基苯基)-二环[3.2.1]辛-3-醇盐酸盐 | ||
20 | 2-二甲基氨基甲基-3-(3-甲氧基-5-甲基-苯基)-二环[3.2.1]辛-3-醇盐酸盐 | ||
21 | 3-(2-氯-5-甲氧基苯基)-2-二甲基氨基甲基-二环[3.2.1]辛-3-醇盐酸盐 | ||
22 | 3-(3-氯-5-甲氧基苯基)-2-二甲基氨基甲基-二环[3.2.1]辛-3-醇盐酸盐 | 9 --> | |
23 | 2-二甲基氨基甲基-3-(5-甲氧基-2-甲基-苯基)-二环[3.2.1]辛-3-醇盐酸盐 | ||
24 | 2-二甲基氨基甲基-3-(3-甲氧基-4-甲基-苯基)-二环[3.2.1]辛-3-醇盐酸盐 | ||
25 | 2-二甲基氨基甲基-3-(3-羟基-苯基)-二环[3.2.1]辛-3-醇盐酸盐 |
制剂26
(3-溴-4-氟-苯氧基)叔丁基-二甲基硅烷的合成
将TBSCl(3.37g,22.37mmol)和咪唑(1.9g,27.96mmol)添加到3-溴-4-氟-苯酚(3.56g,18.64mmol)于CH2Cl2(60ml)中的溶液中。于环境温度将该溶液搅拌3小时。用水(30mL)淬灭反应。用CH2Cl2(30mL×3)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,真空浓缩。通过硅胶层析(石油醚)纯化残留物,得到作为无色油的(3-溴-4-氟-苯氧基)叔丁基-二甲基硅烷(5.81g,99%),MS(m/z):303(M-1)。
可基本上通过制剂26的方法来制备下列化合物。
制剂编号 | 化学名称 | 结构 | 物理数据 |
27 | (3-溴-5-氟-苯氧基)叔丁基-二甲基硅烷 | MS(m/z):303(M-1) | |
28 | (3-溴-5-三氟甲基-苯氧基)叔丁基-二甲基硅烷 | MS(m/z):353(M-1) | |
29 | (3-溴-4-三氟甲氧基-苯氧基)叔丁基-二甲基硅烷 | MS(m/z):369(M-1) | |
30 | (5-溴-2-三氟甲基-苯氧基)叔丁基-二甲基硅烷 | MS(m/z):353(M-1) | |
31 | (5-溴-2-氟-苯氧基)叔丁基-二甲基硅烷 | MS(m/z):303(M-1) | |
32 | (3-溴-2-氟-苯氧基)叔丁基-二甲基硅烷 | MS(m/z):303(M-1) | |
33 | (3-溴-5-甲基-苯氧基)叔丁基-二甲基硅烷 | MS(m/z):299(M-1) | |
34 | (3-溴-4-氯-苯氧基)叔丁基-二甲基硅烷 | MS(m/z):319(M-1) | |
35 | (3-溴-5-氯-苯氧基)叔丁基-二甲基硅烷 | MS(m/z):319(M-1) | |
36 | (3-溴-4-甲基-苯氧基)叔丁基-二甲基硅烷 | MS(m/z):299(M-1) | |
37 | (5-溴-2-甲基-苯氧基)叔丁基-二甲基硅烷 | MS(m/z):299(M-1)11 --> | |
38 | (5-溴-2,3-二氟-苯氧基)叔丁基-二甲基硅烷 | MS(m/z):321(M-1) |
实施例39
2-二甲基氨基甲基-3-(2-氟-5-羟基-苯基)-二环[3.2.1]辛-3-醇的合成
在N2中将(3-溴-4-氟-苯氧基)叔丁基-二甲基硅烷(5.81g,19.03mmol)于THF(100mL)中的溶液冷却至-78℃。然后通过注射器将t-BuLi(14.6mL,19.03mmol)于己烷中的溶液逐滴添加到该反应溶液中。在-78℃下搅拌1小时后,将2-二甲基氨基甲基-二环[3.2.1]辛-3-酮(2.87g,15.86mmol)于THF(1.5mL)中的溶液逐滴添加到反应混合物中,于-78℃下将该混合物再搅拌1小时。用60mL稀HCl(2N)淬灭反应,于环境温度下搅拌2小时。用K2CO3将所得混合物碱化至pH=9,用EtOAc(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩。通过硅胶层析(CH2Cl2到CH2Cl2:MeOH=10:1)纯化残留物,得到作为白色固体的2-二甲基氨基甲基-3-(2-氟-5-羟基-苯基)-二环[3.2.1]辛-3-醇(2.38g,收率:51.2%)。MS(m/z):294(M+1)。
可以基本上通过实施例39的方法来制备下列化合物。
实施例编号 | 化学名称 | 结构 | 物理数据 |
40 | 2-二甲基氨基甲基-3-(3-氟-5-羟基-苯基)-二环[3.2.1]辛-3-醇 | MS(m/z):294(M+1) | |
41 | 2-二甲基氨基甲基-3-(3-羟基-5-三氟甲基-苯基)-二环[3.2.1]辛-3-醇 | MS(m/z):344(M+1) | |
42 | 2-二甲基氨基甲基-3-(5-羟基-2-三氟甲氧基苯基)-二环[3.2.1]辛-3-醇 | MS(m/z):360(M+1) | |
43 | 2-二甲基氨基甲基-3-(3-羟基-4-三氟甲基-苯基)-二环[3.2.1]辛-3-醇 | MS(m/z):344(M+1)12 --> | |
44 | 2-二甲基氨基甲基-3-(4-氟-3-羟基-苯基)-二环[3.2.1]辛-3-醇 | MS(m/z):294(M+1) | |
45 | 2-二甲基氨基甲基-3-(2-氟-3-羟基-苯基)-二环[3.2.1]辛-3-醇 | MS(m/z):294(M+1) | |
46 | 2-二甲基氨基甲基-3-(3-羟基-5-甲基-苯基)-二环[3.2.1]辛-3-醇 | MS(m/z):290(M+1) | |
47 | 3-(2-氯-5-羟基-苯基)-2-二甲基氨基甲基-二环[3.2.1]辛-3-醇 | MS(m/z):310(M+1) | |
48 | 3-(3-氯-5-羟基-苯基)-2-二甲基氨基甲基-二环[3.2.1]辛-3-醇 | MS(m/z):310(M+1) | |
49 | 2-二甲基氨基甲基-3-(5-羟基-2-甲基苯基)-二环[3.2.1]辛-3-醇 | MS(m/z):290(M+1) | |
50 | 2-二甲基氨基甲基-3-(3-羟基-4-甲基苯基)-二环[3.2.1]辛-3-醇 | MS(m/z):290(M+1) | |
51 | 3-(3,4-二氟-5-羟基苯基)-2-二甲基氨基甲基-二环[3.2.1]辛-3-醇 | MS(m/z):312(M+1) |
实施例52
2-二甲基氨基甲基-3-(2-氟-5-羟基苯基)-二环[3.2.1]辛-3-醇的合成
将H2O(175.1mg,9.73mmol)和TMSCl(1.057g,9.73mmol)添加到2-二甲基氨基甲基-3-(2-氟-5-羟基苯基)-二环[3.2.1]辛-3-醇(2.38g,8.11mmol)于2-丁酮(60mL)中的溶液中。于环境温度下将反应混合物搅拌3小时。在通过蒸发除去溶剂后,用EtOAc洗涤残留物,给出作为白色固体的2-二甲基氨基甲基-3-(2-氟-5-羟基苯基)-二环[3.2.1]辛-3-醇盐酸盐(2.23g,收率:83.5%)。
可以基本上通过实施例52的方法来制备下列化合物。
实施例编号 | 化学名称 | 结构 | 物理数据 |
53 | 2-二甲基氨基甲基-3-(3-氟-5-羟基-苯基)-二环[3.2.1]辛-3-醇盐酸盐 | ||
54 | 2-二甲基氨基甲基-3-(3-羟基-5-三氟甲基-苯基)-二环[3.2.1]辛-3-醇盐酸盐 | 14 --> | |
55 | 2-二甲基氨基甲基-3-(5-羟基-2-三氟甲氧基苯基)-二环[3.2.1]辛-3-醇盐酸盐 | ||
56 | 2-二甲基氨基甲基-3-(3-羟基-4-三氟甲基-苯基)-二环[3.2.1]辛-3-醇盐酸盐 | 15 --> | |
57 | 2-二甲基氨基甲基-3-(4-氟-3-羟基-苯基)-二环[3.2.1]辛-3-醇盐酸盐 | ||
58 | 2-二甲基氨基甲基-3-(2-氟-3-羟基-苯基)-二环[3.2.1]辛-3-醇盐酸盐 | ||
59 | 2-二甲基氨基甲基-3-(3-羟基-5-甲基-苯基)-二环[3.2.1]辛-3-醇盐酸盐 | 16 --> | |
60 | 3-(2-氯-5-羟基-苯基)-2-二甲基氨基甲基-二环[3.2.1]辛-3-醇盐酸盐 | ||
61 | 3-(3-氯-5-羟基-苯基)-2-二甲基氨基甲基-二环[3.2.1]辛-3-醇盐酸盐 | 17 --> | |
62 | 2-二甲基氨基甲基-3-(5-羟基-2-甲基-苯基)-二环[3.2.1]辛-3-醇盐酸盐 | ||
63 | 2-二甲基氨基甲基-3-(3-羟基-4-甲基-苯基)-二环[3.2.1]辛-3-醇盐酸盐 | 18 --> | |
64 | 3-(3,4-二氟-5-羟基-苯基)-2-二甲基氨基甲基-二环[3.2.1]辛-3-醇盐酸盐 |
实施例65
2,2-二甲基丙酸3-(2-二甲基氨基甲基-3-羟基-二环[3.2.1]辛-3-基)-4-氟-苯基酯的合成
于环境温度下将2-二甲基氨基甲基-3-(2-氟-5-羟基-苯基)-二环[3.2.1]辛-3-醇(587mg,2.0mmol)、2,2-二甲基丙酰氯(361.5mg,3.0mmol)和三乙胺(606mg,6.0mmol)在CH2Cl2(60mL)中的混合物搅拌12小时。将该混合物真空浓缩,通过制备型TLC纯化残留物,给出2,2-二甲基丙酸3-(2-二甲基氨基甲基-3-羟基-二环[3.2.1]辛-3-基)-4-氟-苯基酯(368mg,收率:48.8%)。MS(m/z):378(M+1)。
可基本上通过实施例65的方法来制备下列化合物。
实施例编号 | 化学名称 | 结构 | 物理数据19 --> |
66 | 苯甲酸3-(2-二甲基氨基甲基-3-羟基-二环[3.2.1]辛-3-基)-4-氟-苯基酯 | ||
67 | 2,2-二甲基丙酸3-(2-二甲基氨基甲基-3-羟基-二环[3.2.1]辛-3-基)-苯基酯 | MS(m/z):360(M+1)。 | |
68 | 苯甲酸3-(2-二甲基氨基甲基-3-羟基-二环[3.2.1]辛-3-基)苯基酯 | MS(m/z):380(M+1) | |
69 | 2,2-二甲基丙酸3-(2-二甲基氨基甲基-3-羟基-二环[3.2.1]辛-3-基)-5-氟-苯基酯 | MS(m/z):378(M+1) | |
70 | 苯甲酸3-(2-二甲基氨基甲基-3-羟基-二环[3.2.1]辛-3-基)-5-氟-苯基酯 |
实施例71
2,2-二甲基丙酸3-(2-二甲基氨基甲基-3-羟基-二环[3.2.1]辛-3-基)-4-氟-苯基酯盐酸盐的合成
将H2O(9mg,0.5mmol)和TMSCl(43mg,0.397mmol)添加到2,2-二甲基丙酸3-(2-二甲基氨基甲基-3-羟基-二环[3.2.1]辛-3-基)-4-氟-苯基酯(150mg,0.397mmol)于2-丁酮(50mL)中的溶液中。于0℃下将反应混合物搅拌2小时。真空下蒸发该混合物,给出作为白色固体的2,2-二甲基丙酸3-(2-二甲基氨基甲基-3-羟基-二环[3.2.1]辛-3-基)-4-氟-苯基酯盐酸盐(164mg,收率:100%)。
可基本上通过实施例71的方法来制备下列化合物。
实施例编号 | 化学名称 | 结构 | 物理数据 |
72 | 苯甲酸3-(2-二甲基氨基甲基-3-羟基-二环[3.2.1]辛-3-基)-4-氟-苯基酯盐酸盐 | ||
73 | 2,2-二甲基丙酸3-(2-二甲基氨基甲基-3-羟基-二环[3.2.1]辛-3-基)-苯基酯盐酸盐 | 21 --> | |
74 | 苯甲酸3-(2-二甲基氨基甲基-3-羟基-二环[3.2.1]辛-3-基)-苯基酯盐酸盐 | ||
75 | 2,2-二甲基丙酸3-(2-二甲基氨基甲基-3-羟基-二环[3.2.1]辛-3-基)-5-氟-苯基酯盐酸盐 | 22 --> | |
76 | 苯甲酸3-(2-二甲基氨基甲基-3-羟基-二环[3.2.1]辛-3-基)-5-氟-苯基酯盐酸盐 |
就下面的式Ib的化合物而言,方案D和E以及实施例77-113示例了它们的制备方法。
实施例77
3-(4-二甲基氨基甲基-二环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)苯酚的合成
将TsOH(5.0g,29.1mmol)添加到2-二甲基氨基甲基-3-(3-羟基苯基)-二环[3.2.1]辛-3-醇(4.8g,17.5mmol)于甲苯(150mL)中的溶液中。将反应混合物加热回流2小时,然后通过添加饱和K2CO3水溶液(20mL)来淬灭反应。用EtOAc(60mL×3)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,真空下蒸发。通过制备型HPLC纯化残留物,得到作为白色固体的3-(4-二甲基氨基甲基-二环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)苯酚(2.27g,50.2%)。MS(m/z):258(M+1)。
可基本上通过实施例77的方法来制备下列化合物。
实施例编号 | 化学名称 | 结构 | 物理数据 |
78 | [3-(3-甲氧基苯基)-二环[3.2.1]辛-3-烯-2-基甲基]二甲基胺 | MS(m/z):272(M+1)。 | |
79 | [3-(5-甲氧基-2-三氟甲氧基苯基)-二环[3.2.1]辛-3-烯-2-基甲基]二甲基胺 | MS(m/z):356(M+1)。 | |
80 | 3-(4-二甲基氨基甲基-二环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-4-三氟甲氧基-苯酚 | MS(m/z):342(M+1)。 | |
81 | [3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-二环[3.2.1]辛-3-烯-2-基甲基]二甲基胺 | MS(m/z):290(M+1)。 | |
82 | 3-(4-二甲基氨基甲基-二环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-5-氟-苯酚 | MS(m/z):276(M+1)。24 --> | |
83 | [3-(2-氟-5-甲氧基苯基)-二环[3.2.1]辛-3-烯-2-基甲基]二甲基胺 | MS(m/z):290(M+1) | |
84 | 3-(4-二甲基氨基甲基-二环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-4-氟-苯酚 | MS(m/z):276(M+1) | |
85 | [3-(3-甲氧基-5-甲基-苯基)-二环[3.2.1]辛-3-烯-2-基甲基]二甲基胺 | MS(m/z):286(M+1) | |
86 | 3-(4-二甲基氨基甲基-二环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-5-甲基-苯酚 | MS(m/z):272(M+1) | |
87 | 3-氯-5-(4-二甲基氨基甲基-二环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)苯酚 | MS(m/z):292(M+1) | |
88 | [3-(5-甲氧基-2-甲基-苯基)-二环[3.2.1]辛-3-烯-2-基甲基]二甲基胺 | MS(m/z):286(M+1) | |
89 | 3-(4-二甲基氨基甲基-二环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-4-甲基-苯酚 | MS(m/z):272(M+1). | |
90 | 4-氯-3-(4-二甲基氨基甲基-二环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-苯酚 | MS(m/z):292(M+1). |
实施例91
3-(4-二甲基氨基甲基-二环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)苯酚盐酸盐的合成
将H2O(392mg,21.8mmol)和TMSCl(1.4g,12.9mmol)添加到3-(4-二甲基氨基甲基-二环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)苯酚(2.8g,10.9mmol)于2-丁酮(200mL)中的溶液中。于环境温度下将反应混合物搅拌12小时。通过过滤器收集沉淀物,用EtOAc(30mL×2)洗涤,真空干燥,获得作为白色固体的3-(4-二甲基氨基甲基-二环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-苯酚盐酸盐(2.41g,收率:75.5%)。
可基本上通过实施例91的方法来制备下列化合物。
实施例编号 | 化学名称 | 结构 | 物理数据 |
92 | [3-(3-甲氧基苯基)-二环[3.2.1]辛-3-烯-2-基甲基]二甲基胺盐酸盐 | ||
93 | [3-(5-甲氧基-2-三氟甲氧基苯基)-二环[3.2.1]辛-3-烯-2-基甲基]二甲基胺盐酸盐 | 26 --> | |
94 | 3-(4-二甲基氨基甲基-二环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-4-三氟甲氧基-苯酚盐酸盐 | ||
95 | [3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-二环[3.2.1]辛-3-烯-2-基甲基]二甲基胺盐酸盐 | ||
96 | 3-(4-二甲基氨基甲基-二环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-5-氟-苯酚盐酸盐 | ||
97 | [3-(2-氟-5-甲氧基苯基)-二环[3.2.1]辛-3-烯-2-基甲基]二甲基胺盐酸盐 | 27 --> | |
98 | 3-(4-二甲基氨基甲基-二环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-4-氟-苯酚盐酸盐 | ||
99 | [3-(3-甲氧基-5-甲基-苯基)-二环[3.2.1]辛-3-烯-2-基甲基]二甲基胺盐酸盐 | ||
100 | 3-(4-二甲基氨基甲基-二环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-5-甲基-苯酚盐酸盐 | ||
101 | 3-氯-5-(4-二甲基氨基甲基-二环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-苯酚盐酸盐 | 28 --> | |
102 | [3-(5-甲氧基-2-甲基-苯基)-二环[3.2.1]辛-3-烯-2-基甲基]二甲基胺盐酸盐 | ||
103 | 3-(4-二甲基氨基甲基-二环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-4-甲基-苯酚盐酸盐 | ||
104 | 4-氯-3-(4-二甲基氨基甲基-二环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)苯酚盐酸盐 |
实施例105
2,2-二甲基丙酸3-(4-二甲基氨基甲基-二环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-苯基酯的合成
于环境温度下将3-(4-二甲基氨基甲基-二环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-苯酚(200mg,0.778mmol)、2,2-二甲基丙酰氯(111mg,0.927mmol)和三乙胺(234mg,2.316mmol)在CH2Cl2(40mL)中的混合物搅拌12小时。将该混合物真空浓缩,通过制备型TLC纯化残留物,给出作为白色固体的2,2-二甲基丙酸3-(4-二甲基氨基甲基-二环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)苯基酯(232mg,收率:87.5%)。
可基本上通过实施例105的方法来制备下列化合物。
实施例编号 | 化学名称 | 结构 | 物理数据 |
106 | 苯甲酸3-(4-二甲基氨基甲基-二环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)苯基酯 | ||
107 | 2,2-二甲基丙酸3-(4-二甲基氨基甲基-二环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-5-氟-苯基酯 | ||
108 | 异丁酸3-(4-二甲基氨基甲基-二环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-5-氟-苯基酯 | 30 --> | |
109 | 2,2-二甲基丙酸3-(4-二甲基氨基甲基-二环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-4-氟-苯基酯 | ||
110 | 异丁酸3-(4-二甲基氨基甲基-二环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-4-氟-苯基酯 |
实施例111
2,2-二甲基丙酸3-(4-二甲基氨基甲基-二环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-苯基酯盐酸盐的合成
将H2O(18mg,1mmol)和TMSCl(75mg,0.69mmol)添加到2,2-二甲基丙酸3-(4-二甲基氨基甲基-二环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)苯基酯(197mg,0.58mmol)于2-丁酮(70mL)中的溶液中。于环境温度下将反应混合物搅拌2小时。真空下蒸发该混合物,得到作为白色固体的2,2-二甲基丙酸3-(4-二甲基氨基甲基-二环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)苯基酯盐酸盐(219mg,收率:100%)。
可基本上通过实施例111的方法来制备下列化合物。
实施例编号 | 化学名称 | 结构 | 物理数据31 --> |
112 | 苯甲酸3-(4-二甲基氨基甲基-二环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)苯基酯盐酸盐 | ||
113 | 2,2-二甲基丙酸3-(4-二甲基氨基甲基-二环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-5-氟-苯基酯盐酸盐 |
就下面的式Ic的化合物而言,方案F和G以及制剂和/或实施例114-140示例了它们的制备方法。
实施例114
3-(2-二甲基氨基甲基-二环[3.2.1]辛-3-基)苯酚的合成
将Pd/C(80mg)添加到3-(4-二甲基氨基甲基-二环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)苯酚(250mg,0.97mmol)于MeOH(40mL)中的溶液中。然后在45PSI的H2中于25℃下将该混合物搅拌12小时。过滤后,将该溶液真空浓缩,获得作为白色固体的3-(2-二甲基氨基甲基-二环[3.2.1]辛-3-基)苯酚(252mg,收率:100%)。MS(m/z):260(M+1)。
可基本上通过实施例114的方法来制备下列化合物。
实施例编号 | 化学名称 | 结构 | 物理数据 |
115 | [3-(3-甲氧基苯基)-二环[3.2.1]辛-2-基甲基]二甲基胺 | MS(m/z):274(M+1) | |
116 | 3-(2-二甲基氨基甲基-二环[3.2.1]辛-3-基)-5-氟-苯酚 | MS(m/z):278(M+1) | |
117 | [3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-二环[3.2.1]辛-2-基甲基]二甲基胺 | MS(m/z):292(M+1)。 | |
118 | 3-(2-二甲基氨基甲基-二环[3.2.1]辛-3-基)-4-氟-苯酚 | MS(m/z):278(M+1)。 | |
119 | [3-(2-氟-5-甲氧基苯基)-二环[3.2.1]辛-2-基甲基]二甲基胺 | MS(m/z):292(M+1)。 | |
120 | 3-(2-二甲基氨基甲基-二环[3.2.1]辛-3-基)-5-甲基-苯酚 | MS(m/z):274(M+1)。 | |
121 | [3-(3-甲氧基-5-甲基-苯基)-二环[3.2.1]辛-2-基甲基]二甲基胺 | MS(m/z):288(M+1)。 |
实施例122
3-(2-二甲基氨基甲基-二环[3.2.1]辛-3-基)苯酚盐酸盐的合成
将H2O(70mg,3.89mmol)和TMSCl(126mg,1.17mmol)添加到3-(2-二甲基氨基甲基-二环[3.2.1]辛-3-基)苯酚(252mg,0.97mmol)于2-丁酮(30ml)中的溶液中。然后,于环境温度下将反应混合物搅拌12小时。真空下蒸发该混合物,给出作为白色固体的3-(2-二甲基氨基甲基-二环[3.2.1]辛-3-基)苯酚盐酸盐(286mg,收率:99.8%)。
可基本上通过实施例122的方法来制备下列化合物。
实施例编号 | 化学名称 | 结构 | 物理数据 |
123 | [3-(3-甲氧基苯基)-二环[3.2.1]辛-2-基甲基]二甲基胺盐酸盐 | ||
124 | 3-(2-二甲基氨基甲基-二环[3.2.1]辛-3-基)-5-氟-苯酚盐酸盐 | 34 --> | |
125 | [3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-二环[3.2.1]辛-2-基甲基]二甲基胺盐酸盐 | ||
126 | 3-(2-二甲基氨基甲基-二环[3.2.1]辛-3-基)-4-氟-苯酚盐酸盐 | ||
127 | [3-(2-氟-5-甲氧基苯基)-二环[3.2.1]辛-2-基甲基]二甲基胺盐酸盐 | ||
128 | 3-(2-二甲基氨基甲基-二环[3.2.1]辛-3-基)-5-甲基-苯酚盐酸盐 | 35 --> | |
129 | [3-(3-甲氧基-5-甲基-苯基)-二环[3.2.1]辛-2-基甲基]二甲基胺盐酸盐 |
实施例130
2,2-二甲基丙酸3-(2-二甲基氨基甲基-二环[3.2.1]辛-3-基)-苯基酯的合成
于环境温度下将3-(2-二甲基氨基甲基-二环[3.2.1]辛-3-基)苯酚(200mg,0.772mmol)、2,2-二甲基丙酰氯(111.6mg,0.927mmol)和三乙胺(234mg,2.316mmol)在CH2Cl2(40mL)中的混合物搅拌12小时。将该混合物减压浓缩,通过制备型TLC纯化残留物,得到作为白色固体的2,2-二甲基丙酸3-(2-二甲基氨基甲基-二环[3.2.1]辛-3-基)苯基酯(217mg,收率:81.9%)。
可基本上通过实施例130的方法来制备下列化合物。
实施例 | 化学名称 | 结构 | 物理数据36 --> |
131 | 苯甲酸3-(2-二甲基氨基甲基-二环[3.2.1]辛-3-基)苯基酯 | ||
132 | 2,2-二甲基丙酸3-(2-二甲基氨基甲基-二环[3.2.1]辛-3-基)-5-氟-苯基酯 | ||
133 | 异丁酸3-(2-二甲基氨基甲基-二环[3.2.1]辛-3-基)-5-氟-苯基酯 | ||
134 | 2,2-二甲基丙酸3-(2-二甲基氨基甲基-二环[3.2.1]辛-3-基)-4-氟-苯基酯 | 37 --> | |
135 | 异丁酸3-(2-二甲基氨基甲基-二环[3.2.1]辛-3-基)-4-氟-苯基酯 |
实施例136
2,2-二甲基丙酸3-(2-二甲基氨基甲基-二环[3.2.1]辛-3-基)苯基酯盐酸盐的合成
将H2O(9mg,0.5mmol)和TMSCl(39mg,0.357mmol)添加到2,2-二甲基丙酸3-(2-二甲基氨基甲基-二环[3.2.1]辛-3-基)苯基酯(102mg,0.297mmol)于2-丁酮(50mL)中的溶液中。然后,于环境温度下将反应混合物搅拌4小时。真空下蒸发该混合物,给出作为白色固体的2,2-二甲基丙酸3-(2-二甲基氨基甲基-二环[3.2.1]辛-3-基)-苯基酯盐酸盐(112mg,收率:100%)。
可基本上通过实施例135的方法来制备下列化合物。
实施例编号 | 化学名称 | 结构 | 物理数据 |
137 | 2,2-二甲基丙酸3-(2-二甲基氨基甲基-二环[3.2.1]辛-3-基)-5-氟-苯基酯盐酸盐 | 38 --> | |
138 | 异丁酸3-(2-二甲基氨基甲基-二环[3.2.1]辛-3-基)-5-氟-苯基酯盐酸盐 | ||
139 | 2,2-二甲基丙酸3-(2-二甲基氨基甲基-二环[3.2.1]辛-3-基)-4-氟-苯基酯盐酸盐 | ||
140 | 异丁酸3-(2-二甲基氨基甲基-二环[3.2.1]辛-3-基)-4-氟-苯基酯盐酸盐 |
就下面的式Id的化合物而言,方案H-J以及制剂和/或实施例147-164示例了它们的制备方法。
制剂141
二环[4.1.0]庚-2-酮的合成
于环境温度下在10分钟内将三甲基碘化亚砜(126.3g,0.572mol)添加到氢化钠(22.9g,60%于油性分散体中,0.572mol)于干燥DMSO(550mL)中的悬浮液中。将混合物搅拌1小时,然后将环己-2-烯酮(51.2g,0.52mol)于干燥DMSO(100mL)中的溶液逐滴添加到该反应混合物中。于50℃下将反应混合物再搅拌2小时。将反应混合物倒入冰水中,将该含水混合物用CH2Cl2(300mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,经MgSO4干燥,真空浓缩。通过蒸馏(55-60℃,5mmHg)纯化残留物,得到作为无色油的二环[4.1.0]庚-2-酮(38.45g,66.6%),MS(m/z):109(M-1)。
可基本上通过制剂141的方法来制备下列化合物。
制剂编号 | 化学名称 | 结构 | 物理数据 |
142 | 5,5-二甲基-二环[4.1.0]庚-2-酮 | MS(m/z):137(M-1) |
制剂143
(二环[4.1.0]庚-2-烯-2-基氧基)-三甲基硅烷的合成
将二环[4.1.0]庚-2-酮(43.3g,0.393mol)/干燥THF(50mL)逐滴添加到LDA(237mL,0.472mol)于THF(500mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌30分钟,然后将TMSCl(64.2g,0.59mol)逐滴添加到反应混合物中。将所得溶液再搅拌1小时。将混合物倒入冰水(92mL)中,将该含水混合物用EtOAc(100mL×3)进行萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,经MgSO4干燥,过滤,真空浓缩,得到作为淡黄色油的粗(二环[4.1.0]庚-2-烯-2-基氧基)三甲基硅烷(68.0g,95.0%),MS(m/z):181(M-1)。
可基本上通过制剂143的方法来制备下列化合物。
装备例编号 | 化学名称 | 结构 | 物理数据 |
144 | (5,5-二甲基-二环[4.1.0]庚-2-烯-2-基氧基)-三甲基-硅烷 | MS(m/z):209(M-1) |
制剂145
3-二甲基氨基甲基-二环[4.1.0]庚-2-酮的合成
于0℃下将(二环[4.1.0]庚-2-烯-2-基氧基)三甲基硅烷(72.9g,0.40mol)添加到经冷却的N,N-二甲基氯烯亚胺(48.6g,0.52mol)于CH2Cl2(400mL)中的悬浮液中。在环境温度下搅拌过夜后,用2NHCl(200mL)稀释反应混合物。在移出有机层后,用EtOAc(50mL×3)洗涤水层,然后用NaOH碱化至PH=10。将所得混合物用EtOAc(100mL×4)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩。通过蒸馏(80-85℃,5mmHg)纯化残留物,得到作为无色油的3-二甲基氨基甲基-二环[4.1.0]庚-2-酮(16.0g,24.0%),MS(m/z):168(M+1)。
可基本上通过制剂145的方法来制备下列化合物。
制备编号 | 化学名称 | 结构 | 物理数据 |
146 | 3-二甲基氨基甲基-5,5-二甲基-二环[4.1.0]庚-2-酮 | MS(m/z):196(M+1) |
实施例147
3-二甲基氨基甲基-2-(3-羟基苯基)-二环[4.1.0]庚-2-醇的合成
在N2中于-78℃下通过注射器将t-BuLi(5.8mL,8.68mmol)的溶液添加到3-溴-苯酚(752mg,4.34mmol)于THF(60mL)中的溶液中。在-78℃下搅拌1小时后,将3-二甲基氨基甲基-二环[4.1.0]庚-2-酮(300mg,2.17mmol)于THF(2mL)中的溶液添加到该反应混合物中,于-78℃下将反应混合物再搅拌2小时。用饱和NH4Cl溶液(30mL)淬灭反应混合物。将所得含水混合物用EtOAc(60mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤,经Na2SO4干燥,过滤,真空下浓缩。通过制备型HPLC纯化残留物,给出作为白色固体的3-二甲基氨基甲基-2-(3-羟基-苯基)-二环[4.1.0]庚-2-醇(73mg,收率:12.9%)。MS(m/z):262(M+1)。
可基本上通过实施例147的方法来制备下列化合物。
实施例编号 | 化学名称 | 结构 | 物理数据 |
148 | 3-二甲基氨基甲基-2-(3-甲氧基苯基)-二环[4.1.0]庚-2-醇 | MS(m/z):276(M+1) | |
149 | 3-二甲基氨基甲基-2-(3-氟-5-甲氧基苯基)-二环[4.1.0]庚-2-醇 | MS(m/z):294(M+1)41 --> | |
150 | 3-二甲基氨基甲基-2-(5-甲氧基-2-甲基-苯基)-二环[4.1.0]庚-2-醇 | MS(m/z):290(M+1) | |
151 | 3-二甲基氨基甲基-2-(3-甲氧基苯基)-5,5-二甲基-二环[4.1.0]庚-2-醇 | ||
152 | 3-二甲基氨基甲基-2-(3-羟基-苯基)-5,5-二甲基-二环[4.1.0]庚-2-醇 |
实施例153
3-二甲基氨基甲基-2-(3-羟基苯基)-二环[4.1.0]庚-2-醇盐酸盐的合成
将H2O(10mg,0.560mmol)和TMSCl(33mg,0.308mmol)添加到3-二甲基氨基甲基-2-(3-羟基-苯基)-二环[4.1.0]庚-2-醇(73mg,0.280mmol)于2-丁酮(10mL)中的溶液中。然后,于室温下将该混合物搅拌2小时。真空下蒸发该混合物,给出作为白色固体的3-二甲基氨基甲基-2-(3-羟基苯基)-二环[4.1.0]庚-2-醇盐酸盐(83mg,收率:100%)。
可基本上通过实施例153的方法来制备下列化合物。
实施例编号 | 化学名称 | 结构 | 物理数据 |
154 | 3-二甲基氨基甲基-2-(3-甲氧基苯基)-二环[4.1.0]庚-2-醇盐酸盐 | ||
155 | 3-二甲基氨基甲基-2-(3-氟-5-甲氧基苯基)-二环[4.1.0]庚-2-醇盐酸盐 | 43 --> | |
156 | 3-二甲基氨基甲基-2-(5-甲氧基-2-甲基-苯基)-二环[4.1.0]庚-2-醇盐酸盐 |
实施例157
3-二甲基氨基甲基-2-(3-氟-5-羟基苯基)-二环[4.1.0]庚-2-醇的合成
在N2中于-78℃下通过注射器将t-BuLi(19.4mL,25.2mmol)的溶液添加到(3-溴-5-氟苯氧基)叔丁基-二甲基硅烷(6.99g,22.9mmol)于THF(100mL)中的溶液中。在-78℃下搅拌1小时后,将3-二甲基氨基甲基-二环[4.1.0]庚-2-酮(2.55g,15.3mmol)的溶液逐滴添加到该反应混合物中,于-78℃下将该反应混合物再搅拌2小时。用饱和NH4Cl溶液(30mL)淬灭反应。将所得含水混合物用EtOAc(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤,经Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩。于环境温度下将残留物用TBAF(6.00g,22.9mmol)/CH2Cl2(80mL)处理4小时。浓缩该混合物,通过制备型HPLC纯化残留物,给出作为白色固体的3-二甲基氨基甲基-2-(3-氟-5-羟基-苯基)-二环[4.1.0]庚-2-醇(592mg,收率:13.9%)。MS(m/z):280(M+1)。
可基本上通过实施例157的方法来制备下列化合物。
实施例编号 | 化学名称 | 结构 | 物理数据 |
158 | 3-二甲基氨基甲基-2-(2-氟-5-羟基-苯基)-二环[4.1.0]庚-2-醇 | MS(m/z):280(M+1)。44 --> | |
159 | 3-二甲基氨基甲基-2-(3-羟基-5-甲基-苯基)-二环[4.1.0]庚-2-醇 | MS(m/z):276(M+1)。 |
实施例160
3-二甲基氨基甲基-2-(3-氟-5-羟基-苯基)-二环[4.1.0]庚-2-醇盐酸盐的合成
将H2O(18mg,1.0mmol)和TMSCl(92mg,0.857mmol)添加到3-二甲基氨基甲基-2-(3-氟-5-羟基-苯基)-二环[4.1.0]庚-2-醇(218mg,0.781mmol)于2-丁酮(70mL)中的溶液中。然后,于室温下将反应混合物搅拌2小时。在通过蒸发除去溶剂后,用EtOAc(3mL×2)洗涤残留物,给出作为白色固体的3-二甲基氨基甲基-2-(3-氟-5-羟基-苯基)-二环[4.1.0]庚-2-醇盐酸盐(72mg,收率:67.8%)。
可基本上通过实施例160的方法来制备下列化合物。
实施例编号 | 化学名称 | 结构 | 物理数据 |
161 | 3-二甲基氨基甲基-2-(2-氟-5-羟基-苯基)-二环[4.1.0]庚-2-醇盐酸盐 | 45 --> | |
162 | 3-二甲基氨基甲基-2-(3-羟基-5-甲基-苯基)-二环[4.1.0]庚-2-醇盐酸盐 |
实施例163
2,2-二甲基丙酸3-(3-二甲基氨基甲基-2-羟基-二环[4.1.0]庚-2-基)-5-氟-苯基酯的合成
于环境温度下将3-二甲基氨基甲基-2-(3-氟-5-羟基-苯基)-二环[4.1.0]庚-2-醇(295mg,1.06mmol)、2,2-二甲基-丙酰氯(153mg,1.27mmol)和三乙胺(321mg,3.18mmol)在CH2Cl2(40mL)中的混合物搅拌5小时。用10mLH2O淬灭反应混合物。分离除去水层,减压下浓缩有机层。通过制备型TLC纯化残留物,给出作为白色固体的2,2-二甲基丙酸3-(3-二甲基氨基甲基-2-羟基-二环[4.1.0]庚-2-基)-5-氟-苯基酯(228mg,收率:59.2%)。MS(m/z):364(M+1)。
可基本上通过实施例163的方法来制备下列化合物。
实施例编号 | 化学名称 | 结构 | 物理数据46 --> |
164 | 2,2-二甲基丙酸3-(3-二甲基氨基甲基-2-羟基-二环[4.1.0]庚-2-基)-4-氟-苯基酯 |
就下面的式Ie的化合物而言,方案K以及制剂和/或实施例165-176示例了它们的制备方法。
制剂165
(1R,2R,5S)-2,6,6-三甲基二环[3.1.1]庚-3-酮
琼斯试剂:于0℃下将9mLH2SO4和40mLH2O的混合物添加到Cr2O3(15.0g,0.15mol)于H2O(20mL)中的溶液中。
于0℃下在2小时的时间内,将上述琼斯试剂逐滴添加到(1R,2R,3R,5S)-2,6,6-三甲基二环[3.1.1]庚-3-醇(23.1g,0.15mol)于丙酮(100mL)中的溶液中。将所得混合物再搅拌1小时。用100mL水稀释混合物,然后将该含水混合物用乙醚(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤,经Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩,给出作为浅黄色油的粗(1R,2R,5S)-2,6,6-三甲基二环[3.1.1]庚-3-酮(21.3g,收率:93.4%),MS(m/z):151(M-1)。
可基本上通过制剂165的方法来制备下列化合物。
制剂编号 | 化学名称 | 结构 | 物理数据 |
166 | (1S,2S,5R)-2,6,6-三甲基二环[3.1.1]庚-3-酮 | MS(m/z):151(M-1) |
制剂167
(1R,2R,4S,5S)-2,6,6-三甲基-4-((甲基(苯乙基)氨基)甲基)-二环[3.1.1]庚-3-酮
于70℃下将(1R,2R,5S)-2,6,6-三甲基二环[3.1.1]庚-3-酮(7.6g,50.0mmol)、(HCHO)n(1.8g,60.0mmol)、N-甲基-2-苯基乙胺(6.75g,50.0mmol)和5.0mL浓HCl在MeCN(50mL)中的混合物搅拌3小时。在真空下除去溶剂后,将残留物溶解于H2O(30mL)中,用EtOAc(20mL×2)洗涤。用K2CO3将水溶液碱化至pH=9,将所得混合物用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤,经Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩,给出作为棕色油的粗产物,进一步通过硅胶层析进行纯化,给出作为浅黄色油的(1R,2R,4S,5S)-2,6,6-三甲基-4-((甲基(苯乙基)氨基)甲基)-二环[3.1.1]庚-3-酮(9.24g,收率:61.8%),MS(m/z):300(M+1)。
可基本上通过制剂167的方法来制备下列化合物。
制剂编号 | 化学名称 | 结构 | 物理数据 |
168 | (1S,2S,4R,5R)-2,6,6-三甲基-4-((甲基(苯乙基)氨基)甲基)-二环[3.1.1]庚-3-酮 | MS(m/z):300(M+1) |
实施例169
(1R,2R,3S,4S,5S)-3-(3-羟基苯基)-2,6,6-三甲基-4-((甲基(苯乙基)氨基)甲基)-二环[3.1.1]庚-3-醇
在N2中于-78℃下通过注射器将t-BuLi(20mL,26.0mmol)的溶液添加到3-溴-苯酚(2.06g,12mmol)于THF(20mL)中的溶液中。在-78℃下搅拌1小时后,将(1R,2R,4S,5S)-2,6,6-三甲基-4-((甲基(苯乙基)氨基)甲基)-二环[3.1.1]庚-3-酮(2.99g,10mmol)于THF(2mL)中的溶液添加到反应混合物中,于-78℃下将反应混合物再搅拌2小时。用饱和NH4Cl溶液(30mL)淬灭反应。将该含水混合物用EtOAc(60mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤,经Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩。通过制备型HPLC纯化残留物,给出作为浅黄色油的(1R,2R,3S,4S,5S)-3-(3-羟基苯基)-2,6,6-三甲基-4-((甲基(苯乙基)氨基)甲基)-二环[3.1.1]庚-3-醇(0.27g,收率:6.9%),MS(m/z):394(M+1)。
可基本上通过实施例169的方法来制备下列化合物。
实施例编号 | 化学名称 | 结构 | 物理数据 |
170 | (1R,2R,3S,4S,5S)-3-(3-甲氧基苯基)-2,6,6-三甲基-4-((甲基(苯乙基)氨基)甲基)-二环[3.1.1]庚-3-醇 | MS(m/z): 408(M+1) | |
171 | (1S,2S,3R,4R,5R)-3-(3-羟基苯基)-2,6,6-三甲基-4-((甲基(苯乙基)氨基)甲基)-二环[3.1.1]庚-3-醇 | MS(m/z):394(M+1) | |
172 | (1S,2S,3R,4R,5R)-3-(3-甲氧基苯基)-2,6,6-三甲基-4-((甲基(苯乙基)氨基)甲基)-二环[3.1.1]庚-3-醇 | MS(m/z):408(M+1) |
实施例173
(1R,2R,3S,4S,5S)-3-(3-羟基苯基)-2,6,6-三甲基-4-((甲基(苯乙基)氨基)甲基)-二环[3.1.1]庚-3-醇盐酸盐
将H2O(4mg,0.25mmol)和TMSCl(27mg,0.25mmol)添加到(1R,2R,3S,4S,5S)-3-(3-羟基苯基)-2,6,6-三甲基-4-((甲基(苯乙基)氨基)甲基)-二环[3.1.1]庚-3-醇(100mg,0.25mmol)于2-丁酮(5mL)中的溶液中。于室温下将反应混合物搅拌3小时。在通过蒸发除去溶剂后,用EtOAc(1mL×2)洗涤残留物,真空干燥,给出作为白色固体的(1R,2R,3S,4S,5S)-3-(3-羟基苯基)-2,6,6-三甲基-4-((甲基(苯乙基)氨基)甲基)-二环[3.1.1]庚-3-醇盐酸盐(93mg,收率:85.3%)。
可基本上通过实施例173的方法来制备下列化合物。
实施例编号 | 化学名称 | 结构 | 物理数据 |
174 | (1R,2R,3S,4S,5S)-3-(3-甲氧基苯基)-2,6,6-三甲基-4-((甲基(苯乙基)氨基)甲基)-二环[3.1.1]庚-3-醇盐酸盐 | ||
175 | (1S,2S,3R,4R,5R)-3-(3-羟基苯基)-2,6,6-三甲基-4-((甲基(苯乙基)氨基)甲基)-二环[3.1.1]庚-3-醇盐酸盐 | ||
176 | (1S,2S,3R,4R,5R)-3-(3-甲氧基苯基)-2,6,6-三甲基-4-((甲基(苯乙基)氨基)甲基)-二环[3.1.1]庚-3-醇盐酸盐 |
就下面的式If的化合物而言,方案L以及制剂和/或实施例177-180示例了它们的制备方法。
制剂177
(2,3,3a,6,7,7a-六氢-1H-茚-4-基氧基)三甲基硅烷的合成
将六氢-1H-茚-4(2H)-酮(1.6g,11.6mmol)/干燥THF(5mL)逐滴添加到LDA(23.2mL,23.2mmol)于THF(30mL)中的溶液中。将该反应混合物搅拌30分钟,然后将TMSCl(3.5g,32.0mmol)逐滴添加到该反应混合物中。将所得溶液再搅拌1小时。将混合物倒入冰水(50mL)中,将该含水混合物用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,经MgSO4干燥,过滤,真空浓缩,得到作为淡黄色油的粗(2,3,3a,6,7,7a-六氢-1H-茚-4-基氧基)三甲基硅烷(2.45g,100%),MS(m/z):209(M-1)。
制剂178
5-((二甲基氨基)甲基)六氢-1H-茚-4(2H)-酮
于0℃下将(2,3,3a,6,7,7a-六氢-1H-茚-4-基氧基)三甲基硅烷(2.45g,11.6mmol)添加到经冷却的N,N-二甲基亚甲基碘化胺(2.78g,15.0mmol)于CH2Cl2(60mL)中的悬浮液中。在环境温度下搅拌过夜后,用2NHCl(20mL)稀释反应混合物。在除去有机层后,用EtOAc(30mL×3)洗涤水层,然后用NaOH碱化至PH=10。将所得混合物用EtOAc(50mL×4)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩,得到作为油的5-((二甲基氨基)甲基)六氢-1H-茚-4(2H)-酮(623mg,27.5%),MS(m/z):196(M+1)。
实施例179
5-((二甲基氨基)甲基)-4-(3-羟基苯基)八氢-1H-茚-4-醇
在N2中于-78℃下通过注射器将t-BuLi(2.1mL,3.07mmol)的溶液添加到3-溴-苯酚(569mg,3.076mmol)于THF(50mL)中的溶液中。在-78℃搅拌1小时后,将35-((二甲基氨基)甲基)六氢-1H-茚-4(2H)-酮(300mg,1.54mmol)于THF(2mL)中的溶液添加到该反应混合物中,于-78℃将反应混合物再搅拌2小时。用饱和NH4Cl溶液(30mL)淬灭反应混合物。将所得含水混合物用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤,经Na2SO4干燥,过滤,真空下浓缩。通过制备型HPLC纯化残留物,给出5-((二甲基氨基)甲基)-4-(3-羟基苯基)八氢-1H-茚-4-醇(92mg,收率:19.7%)。MS(m/z):290(M+1)。
实施例180
5-((二甲基氨基)甲基)-4-(3-羟基苯基)八氢-1H-茚-4-醇盐酸盐
将H2O(10mg,0.54mmol)和TMSCl(35mg,0.33mmol)添加到5-((二甲基氨基)甲基)-4-(3-羟基苯基)八氢-1H-茚-4-醇(78mg,0.27mmol)于2-丁酮(10mL)中的溶液中。然后,于室温下将该混合物搅拌12小时。将该混合物在真空下蒸发,给出作为4种非对映异构体的混合物的5-((二甲基氨基)甲基)-4-(3-羟基苯基)八氢-1H-茚-4-醇盐酸盐(91mg,收率:100%)。
实施例181
(+)-(1S,2R,3R,5R)-2-((二甲基氨基)甲基)-3-(3-羟基苯基)-二环[3.2.1]辛-3-醇和(-)-(1R,2S,3S,5S)-2-((二甲基氨基)甲基)-3-(3-羟基苯基)-二环[3.2.1]辛-3-醇
通过SFC分离0.5g的2-((二甲基氨基)甲基)-3-(3-羟基苯基)-二环[3.2.1]辛-3-醇(1.82mmol),得到作为白色固体的(+)-(1S,2R,3R,5R)-2-((二甲基氨基)甲基)-3-(3-羟基苯基)-二环[3.2.1]辛-3-醇(8mg,收率:3.2%;MS(m/z):276(M+1))和(-)-(1R,2S,3S,5S)-2-((二甲基氨基)甲基)-3-(3-羟基苯基)-二环[3.2.1]辛-3-醇(135mg,收率:54.0%;MS(m/z):276(M+1))。通过2DNMR确认这两种对映异构体(Enantioisomers)的相对构型,通过X射线分析确定这两种对映异构体的绝对构型。在一种或多种生物测定中,(+)-对映异构体显示比(-)-对映异构体更好的生物活性。
实施例182
(S)-2-苯基丙酸3-((1S,2R,3R,5R)-2-((二甲基氨基)甲基)-3-羟基二环[3.2.1]辛-3-基)苯基酯盐酸盐
于室温下将(S)-2-苯基丙酸(300mg,2.0mmol)于5mL草酰氯中的溶液搅拌3小时。在真空下除去溶剂后,获得作为浅黄色油的(S)-2-苯基丙酰氯。将该油溶解于10mLCH2Cl2中。将(1S,2R,3R,5R)-2-((二甲基氨基)甲基)-3-(3-羟基苯基)-二环[3.2.1]辛-3-醇(400mg,1.45mmol)和Et3N(293mg,2.9mmol)添加到该溶液中。于室温下将所得混合物再搅拌3小时。在添加20mL水后,用K2CO3将混合物碱化至pH=10,将该含水混合物用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤,经Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩。通过硅胶层析(CH2Cl2:MeOH=30:1)纯化残留物,得到作为黄色油的(S)-2-苯基丙酸3-((1S,2R,3R,5R)-2-((二甲基氨基)甲基)-3-羟基二环[3.2.1]辛-3-基)苯基酯(500mg,84.7%;MS(m/z):408(M+1))。在2-丁酮(5mL)中将(S)-2-苯基丙酸3-((1S,2R,3R,5R)-2-((二甲基氨基)甲基)-3-羟基二环[3.2.1]辛-3-基)苯基酯(250mg,0.61mmol)与H2O(11mg,0.61mmol)和TMSCl(66mg,0.61mmol)搅拌3小时。通过过滤收集沉淀物,得到作为白色固体的(S)-2-苯基丙酸3-((1S,2R,3R,5R)-2-((二甲基氨基)甲基)-3-羟基二环[3.2.1]辛-3-基)苯基酯盐酸盐(215mg,收率:79.3%)。通过X射线分析鉴定其盐酸盐形式的绝对构型。
可以基本上通过实施例182的方法来制备下列化合物。
实施例184
3-(4-二甲基氨基甲基-二环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-苯酚和3-((1S,5R)-2-((二甲基氨基)甲基)-二环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)苯酚
将TsOH(5.0g,29.1mmol)添加到2-二甲基氨基甲基-3-(3-羟基-苯基)-二环[3.2.1]辛-3-醇(4.8g,17.5mmol)于甲苯(150mL)中的溶液中。将反应混合物加热回流2小时,然后通过添加饱和K2CO3水溶液(20mL)而淬灭反应。用EtOAc(60mL×3)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,在真空下蒸发。通过制备型HPLC纯化残留物,得到作为白色固体的3-(4-二甲基氨基甲基-二环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)苯酚(2.27g,50.2%;MS(m/z):258(M+1))和3-(2-((二甲基氨基)甲基)-二环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)苯酚(517mg,11.5%;MS(m/z):258(M+1))。在生物测定中这两种异构体显示可以相比的生物活性。
就下面的式Ig的化合物而言,方案M以及制剂和/或实施例185-187示例了它们的制备方法。
制剂185
5-二甲基氨基甲基-螺[2.5]辛-6-酮
于60℃下将螺[2.5]辛-6-酮(252mg,2.03mmol)、(HCHO)n(61mg,2.03mmol)、二甲基胺盐酸盐(166mg,2.03mmol)和0.3mL浓HCl在MeCN(30mL)中的混合物搅拌6小时。用饱和NH4Cl水溶液(15mL)淬灭反应。用K2CO3将水溶液碱化至pH=9。将该含水混合物用EtOAc(30mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤,经Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩。通过硅胶层析(CH2Cl2:MeOH=30:1)纯化残留物,获得作为棕色油的5-二甲基氨基甲基-螺[2.5]辛-6-酮(142mg,收率:38.4%)。MS(m/z):182(M+1)。
实施例186
5-二甲基氨基甲基-6-(2-氟-5-羟基-苯基)-螺[2.5]辛-6-醇
在N2中将(3-溴-4-氟-苯氧基)叔丁基-二甲基硅烷(472mg,1.547mmol)于THF(40mL)中的溶液冷却至-78℃。然后,通过注射器将n-BuLi(0.63mL,1.547mmol)于己烷中的溶液逐滴添加到该反应溶液中。于-78℃搅拌2小时后,将5-二甲基氨基甲基-螺[2.5]辛-6-酮(70mg,0.387mmol)于THF(1mL)中的溶液逐滴添加到反应混合物中,于-78℃下将该混合物再搅拌2小时。用20mL稀HCl(2N)淬灭反应,于环境温度下搅拌2小时。用K2CO3将所得混合物碱化至pH=9,用EtOAc(30mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤,真空下浓缩。通过硅胶层析(CH2Cl2至CH2Cl2:MeOH=10:1)纯化残留物,获得作为白色固体的5-二甲基氨基甲基-6-(2-氟-5-羟基-苯基)-螺[2.5]辛-6-醇(41mg,收率:36.3%)。MS(m/z):294(M+1)。
实施例187
5-二甲基氨基甲基-6-(2-氟-5-羟基苯基)-螺[2.5]辛-6-醇盐酸盐
将H2O(9mg,0.500mmol)和TMSCl(18mg,0.167mmol)添加到5-二甲基氨基甲基-6-(2-氟-5-羟基苯基)-螺[2.5]辛-6-醇(41mg,0.139mmol)于2-丁酮(30mL)中的溶液中。于0℃下将该混合物搅拌2小时。将该混合物真空浓缩,给出作为白色固体的5-二甲基氨基甲基-6-(2-氟-5-羟基苯基)-螺[2.5]辛-6-醇盐酸盐(46mg,收率:100%)。
众所周知的是μ-阿片样物质拮抗剂(例如吗啡)控制疼痛(Tschenkteetal.,TapentadolHydrochloride-Analgesic,Mu-opioidreceptoragonist,Noradrenalinereuptakeinhibitor.E.DrugsFut2006,31(12):1053)。然而,μ-阿片样物质拮抗剂也能引起若干不希望的副作用,例如恶心、呕吐、便秘、精神恍惚、和呼吸抑制。另外,长期时间使用阿片样物质(如慢性疼痛所需)能够导致身体依赖性和成瘾性。
曲马多(μ-阿片样物质拮抗剂)尚未与临床上显著的副作用(例如呼吸抑制、便秘、或者镇静(Id.))相关联。另外,长期使用曲马多并不导致耐受性、依赖性、和成瘾性(Id.)。认为曲马多是通过以下三种作用机制的组合而发挥其慢性疼痛缓解作用:μ-阿片样物质拮抗、以及血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制(Raffa等,Opioidandnonopioidcomponentsindependentlycontributetothemechanismofactionoftramadol,an'atypical'opioidanalgesic,JPharmacolExpTher.1992年1月;260(1):275-85)。因为曲马多是通过作用机制的组合来缓解疼痛,所以即使与吗啡相比它是强度低很多的μ-阿片样物质受体拮抗剂,它也能够缓解疼痛。与吗啡相比曲马多的更好的副作用特征的原因被认为是曲马多对μ-阿片样物质受体的较低的亲和力的结果。期望通过多种作用机制来控制慢性疼痛的分子(如曲马多),并且寻找具有有利的副作用特征(特别是与吗啡相比)并且也较长时间作用的化合物。优选地,寻找用于长期缓解疼痛的、最多需每天1次给药的分子。
优选地选择既是μ-阿片样物质拮抗剂也是去甲肾上腺素和/或血清素再摄取抑制剂的分子用于在大鼠甩尾模型中进行评估。为了被选择用于大鼠甩尾模型,该化合物需在用于μ-阿片样物质受体激活的功能测定中证实小于50毫摩尔的EC50。另外,该活性物质需在用于抑制去甲肾上腺素和/或血清素再摄取的功能测定中证实小于500毫摩尔的IC50。使用相应的酚类的活性来选择在大鼠甩尾模型中用于评估的醚和酯前药。
将基于D’Amour&Smith(J.Pharmacol.Exp.Therap.,72:74-79,1941)的方法的甩尾测定用来测量大鼠尾中的痛觉丧失,从而使实验者能够筛分镇痛效果的药物。从此,该方法已被一些出版物所采用。例如,LimingShao和MichaelHewitt等人将该方法用于评估曲马多的O-烷基衍生物的镇痛效果(Boiorganic&MedicinalChemistryLetters,18:1674-1680,2008)。
使用“甩尾装置”来测量响应于热量的甩尾潜伏期。该装置由可调节强度的红外(I.R.)光源(50W的灯泡)所组成,其通过在该装置上方板上的齐平安装的窗口聚焦并聚焦到鼠尾上。一旦将I.R.光源聚焦在鼠尾上并打开,那么计时器启动。当达到疼痛的热阈值且大鼠甩动其尾巴时,则I.R.光源自动关闭且计时器停止,从而显示潜伏期时间。
在实验当天,对动物测试以确定基准潜伏期。给各大鼠进行一次测试以确定甩尾潜伏期,并且中断时间为10秒。记录基准,将基准潜伏期为2-5秒的那些动物用于实验。根据基准潜伏期,将动物分成若干组。在给予媒介物或试验品后最高达180分钟的不同时间点测量甩尾潜伏期。如果治疗组在180分钟后继续显示疼痛控制,那么每60分钟再进行测量,直到不再观察到疼痛控制。
将I.R.光源设置在40单位(设定来在纯种动物(na?veanimal)中在期望的2-5秒引起甩尾响应)。设置10秒的中断时间,以在动物不甩动其尾巴的情况下避免组织损伤。
在时间0,通过静脉(IV)注射经尾静脉或者通过口服填喂而给予试验品或媒介物。轻轻地限制动物并将其固定在甩尾装置的顶部。然后用棉花块将尾部擦拭干净,再放置在I.R.光源上,以便光束聚焦在尾巴长度的大约中间处。在将大鼠固定后,打开红外光源。当达到疼痛的热阈值时,大鼠甩动其尾巴并且I.R.光源自动关闭。然后,记录潜伏期时间(以秒计)。
记录数据,以%MPE(最大可能效应)形式绘图。利用以下公式计算%MPE:
%MPE=[(测试潜伏期-基准潜伏期)/(中断潜伏期(10秒)-基准潜伏期)]×100。
通过IV途径给予在20%2-羟基丙基-β-环糊精(20%HP-β-CD)中的化合物。试验品的剂量水平为2.5、5或20mg/kg。实施例2、3、13、40、77、78、114以及曲马多以20mg/kg提供至少50%的MPE。化合物5、8、17、105、107、148、158和159以5mg/kg提供至少50%的MPE。化合物82、84和116以2.5mg/kg提供至少50%的MPE。
通过口服填喂以20或30mg/kg给予溶解在0.5%甲基纤维素中的化合物。实施例2、3、13、115和曲马多以30mg/kg提供至少50%的MPE。化合物5、39、65、106和115以20mg/kg提供至少50%的MPE。
上述数据支持化合物可用于控制疼痛的论点。
Claims (22)
1.式I的化合物或其盐:
其中A是
R1是氢、C1-C5烷基、C1-C5卤代烷基、C1-C5烷醇、-(C1-C5烷基)苯基、或苯基、或者式-C(O)-R12的基团,其中R12是C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5卤代烷基、C1-C5烷醇、-(C1-C5烷基)苯基、或者苯基;
R2是氢、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、卤素、C1-C5卤代烷基、或者C1-C5卤代烷氧基;
R3是氢、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、卤素、C1-C5卤代烷基、或者C1-C5卤代烷氧基;
R4是氢、C1-C5烷基、或者-(C1-C5烷基)苯基;
R5是氢、C1-C5烷基、或者-(C1-C5烷基)苯基;
R6是氢、羟基、或者不存在;
R8是氢或者甲基;
R9是氢或者甲基;
R11是氢;和
R7与R10组合形成-(CH2)2-。
2.权利要求1所述的化合物或其盐,其中A选自
。
3.权利要求2所述的化合物,所述化合物是式Ia的化合物:
Ia,
或其盐。
4.权利要求2所述的化合物,其中所述化合物是
2-二甲基氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-二环[3.2.1]辛-3-醇;
2-二甲基氨基甲基-3-(3-氟-5-甲氧基-苯基)-二环[3.2.1]辛-3-醇;
2-二甲基氨基甲基-3-(5-甲氧基-2-三氟甲氧基-苯基)-二环[3.2.1]辛-3-醇;
2-二甲基氨基甲基-3-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-二环[3.2.1]辛-3-醇;
2-二甲基氨基甲基-3-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-二环[3.2.1]辛-3-醇;
2-二甲基氨基甲基-3-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-二环[3.2.1]辛-3-醇;
2-二甲基氨基甲基-3-(3-甲氧基-5-甲基-苯基)-二环[3.2.1]辛-3-醇;
3-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-2-二甲基氨基甲基-二环[3.2.1]辛-3-醇;
3-(3-氯-5-甲氧基-苯基)-2-二甲基氨基甲基-二环[3.2.1]辛-3-醇;
2-二甲基氨基甲基-3-(5-甲氧基-2-甲基-苯基)-二环[3.2.1]辛-3-醇;
2-二甲基氨基甲基-3-(3-甲氧基-4-甲基-苯基)-二环[3.2.1]辛-3-醇;
2-二甲基氨基甲基-3-(3-羟基-苯基)-二环[3.2.1]辛-3-醇;
2-二甲基氨基甲基-3-(2-氟-5-羟基-苯基)-二环[3.2.1]辛-3-醇;
2-二甲基氨基甲基-3-(3-氟-5-羟基-苯基)-二环[3.2.1]辛-3-醇;
2-二甲基氨基甲基-3-(3-羟基-5-三氟甲基-苯基)-二环[3.2.1]辛-3-醇;
2-二甲基氨基甲基-3-(5-羟基-2-三氟甲氧基-苯基)-二环[3.2.1]辛-3-醇;
2-二甲基氨基甲基-3-(3-羟基-4-三氟甲基-苯基)-二环[3.2.1]辛-3-醇;
2-二甲基氨基甲基-3-(4-氟-3-羟基-苯基)-二环[3.2.1]辛-3-醇;
2-二甲基氨基甲基-3-(2-氟-3-羟基-苯基)-二环[3.2.1]辛-3-醇;
2-二甲基氨基甲基-3-(3-羟基-5-甲基-苯基)-二环[3.2.1]辛-3-醇;
3-(2-氯-5-羟基-苯基)-2-二甲基氨基甲基-二环[3.2.1]辛-3-醇;
3-(3-氯-5-羟基-苯基)-2-二甲基氨基甲基-二环[3.2.1]辛-3-醇;
2-二甲基氨基甲基-3-(5-羟基-2-甲基-苯基)-二环[3.2.1]辛-3-醇;
2-二甲基氨基甲基-3-(3-羟基-4-甲基-苯基)-二环[3.2.1]辛-3-醇;
3-(3,4-二氟-5-羟基-苯基)-2-二甲基氨基甲基-二环[3.2.1]辛-3-醇;
2-二甲基氨基甲基-3-(2-氟-5-羟基-苯基)-二环[3.2.1]辛-3-醇;
2,2-二甲基-丙酸3-(2-二甲基氨基甲基-3-羟基二环[3.2.1]辛-3-基)-4-氟-苯基酯;
苯甲酸3-(2-二甲基氨基甲基-3-羟基-二环[3.2.1]辛-3-基)-4-氟-苯基酯;
2,2-二甲基-丙酸3-(2-二甲基氨基甲基-3-羟基-二环[3.2.1]辛-3-基)-苯基酯;
苯甲酸3-(2-二甲基氨基甲基-3-羟基-二环[3.2.1]辛-3-基)-苯基酯;
2,2-二甲基-丙酸3-(2-二甲基氨基甲基-3-羟基-二环[3.2.1]辛-3-基)-5-氟-苯基酯;或
苯甲酸3-(2-二甲基氨基甲基-3-羟基-二环[3.2.1]辛-3-基)-5-氟-苯基酯;或其盐。
5.权利要求4所述的化合物,其中所述化合物是2-二甲基氨基甲基-3-(3-甲氧基-5-甲基-苯基)-二环[3.2.1]辛-3-醇,
或其盐。
6.权利要求4所述的化合物,其中所述化合物是2-二甲基氨基甲基-3-(3-羟基-5-甲基-苯基)-二环[3.2.1]辛-3-醇,或者其盐。
7.权利要求5-6中任一项所述的化合物,其中所述化合物是其盐酸盐。
8.权利要求2所述的化合物,所述化合物是式lb的化合物
Ib,
或者其盐。
9.权利要求2所述的化合物,其中所述化合物是3-(4-二甲基氨基甲基-二环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-苯酚;
[3-(3-甲氧基-苯基)-二环[3.2.1]辛-3-烯-2-基甲基]-二甲基-胺;
[3-(5-甲氧基-2-三氟甲氧基-苯基)-二环[3.2.1]辛-3-烯-2-基甲基]-二甲基-胺;
3-(4-二甲基氨基甲基-二环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-4-三氟甲氧基-苯酚;
[3-(3-氟-5-甲氧基-苯基)-二环[3.2.1]辛-3-烯-2-基甲基]-二甲基-胺;
3-(4-二甲基氨基甲基-二环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-5-氟-苯酚;
[3-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-二环[3.2.1]辛-3-烯-2-基甲基]-二甲基-胺;
3-(4-二甲基氨基甲基-二环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-4-氟-苯酚;
[3-(3-甲氧基-5-甲基-苯基)-二环[3.2.1]辛-3-烯-2-基甲基]-二甲基-胺;
3-(4-二甲基氨基甲基-二环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-5-甲基-苯酚;
3-氯-5-(4-二甲基氨基甲基-二环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-苯酚;
[3-(5-甲氧基-2-甲基-苯基)-二环[3.2.1]辛-3-烯-2-基甲基]-二甲基-胺;
3-(4-二甲基氨基甲基-二环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-4-甲基-苯酚;
4-氯-3-(4-二甲基氨基甲基-二环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-苯酚;
2,2-二甲基-丙酸3-(4-二甲基氨基甲基-二环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-苯基酯;
苯甲酸3-(4-二甲基氨基甲基-二环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-苯基酯;
2,2-二甲基-丙酸3-(4-二甲基氨基甲基-二环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-5-氟-苯基酯;
异丁酸3-(4-二甲基氨基甲基-二环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-5-氟-苯基酯;
2,2-二甲基-丙酸3-(4-二甲基氨基甲基-二环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-4-氟-苯基酯;或
异丁酸3-(4-二甲基氨基甲基-二环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-4-氟-苯基酯;或者其盐。
10.权利要求2所述的化合物,其中所述化合物是式Ic的化合物
Ic,或者其盐。
11.权利要求2所述的化合物,其中所述化合物是:
3-(2-二甲基氨基甲基-二环[3.2.1]辛-3-基)-苯酚;
[3-(3-甲氧基-苯基)-二环[3.2.1]辛-2-基甲基]-二甲基-胺;
3-(2-二甲基氨基甲基-二环[3.2.1]辛-3-基)-5-氟-苯酚;
[3-(3-氟-5-甲氧基-苯基)-二环[3.2.1]辛-2-基甲基]-二甲基-胺;
3-(2-二甲基氨基甲基-二环[3.2.1]辛-3-基)-4-氟-苯酚;
[3-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-二环[3.2.1]辛-2-基甲基]-二甲基-胺;
3-(2-二甲基氨基甲基-二环[3.2.1]辛-3-基)-5-甲基-苯酚;
[3-(3-甲氧基-5-甲基-苯基)-二环[3.2.1]辛-2-基甲基]-二甲基-胺;
2,2-二甲基-丙酸3-(2-二甲基氨基甲基-二环[3.2.1]oct-3-基)-苯基酯;
苯甲酸3-(2-二甲基氨基甲基-二环[3.2.1]辛-3-基)-苯基酯;
2,2-二甲基-丙酸3-(2-二甲基氨基甲基-二环[3.2.1]辛-3-基)-5-氟-苯基酯;
异丁酸3-(2-二甲基氨基甲基-二环[3.2.1]辛-3-基)-5-氟-苯基酯;
2,2-二甲基-丙酸3-(2-二甲基氨基甲基-二环[3.2.1]辛-3-基)-4-氟-苯基酯;
或异丁酸3-(2-二甲基氨基甲基-二环[3.2.1]辛-3-基)-4-氟-苯基酯;
或其盐。
12.药物制剂,其包含权利要求1至11中任一项的化合物以及一种或多种药学上可接受的载体。
13.权利要求12所述的药物制剂,其中所述药物制剂还包含至少一种另外的活性成分。
14.权利要求12或权利要求13所述的药物制剂,其中所述化合物是人用药物制剂。
15.权利要求12或权利要求13所述的药物制剂,其中所述化合物是兽用药物制剂。
16.权利要求1至11中任一项的化合物在制备用于控制哺乳动物的疼痛的药物中的用途。
17.权利要求16所述的用途,其中所述药物包含至少一种其他活性成分。
18.权利要求16或权利要求17所述的用途,其中所述哺乳动物是人。
19.权利要求16或权利要求17所述的用途,其中所述哺乳动物是伴侣动物。
20.权利要求19所述的用途,其中所述伴侣动物是狗或猫。
21.根据权利要求1至11中任一项的化合物或盐,其用于治疗。
22.根据权利要求1至11中任一项的化合物或盐,其用于控制疼痛。
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Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3564100A (en) * | 1965-08-02 | 1971-02-16 | Gruenenthal Chemie | Basically substituted cycloalkene compounds as antitussive agents |
CN1325377A (zh) * | 1998-11-06 | 2001-12-05 | 维塔投资有限公司 | 衍生自取代的苯基-环己基化合物的新颖的酯 |
CN1478067A (zh) * | 2000-09-29 | 2004-02-25 | O-取代6-甲基曲马多衍生物 | |
EP2022778A1 (en) * | 2007-08-07 | 2009-02-11 | Laboratorios del Dr. Esteve S.A. | A crystalline form of (R,R)-tramadol-(S)-naproxene salt |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1199764B (de) * | 1963-04-02 | 1965-09-02 | Gruenenthal Chemie | Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Phenolaethern |
US3652589A (en) * | 1967-07-27 | 1972-03-28 | Gruenenthal Chemie | 1-(m-substituted phenyl)-2-aminomethyl cyclohexanols |
DE19547766A1 (de) * | 1995-12-20 | 1997-06-26 | Gruenenthal Gmbh | 1-Phenyl-2-dimethylaminomethyl-cyclohexan-1-ol-verbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe |
DE19805370A1 (de) * | 1997-03-14 | 1998-09-17 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte Aminoverbindungen und ihre Verwendung als analgetisch wirksame Substanzen |
DE10049481A1 (de) * | 2000-09-29 | 2002-05-02 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte C-Cyclohexylmethylamin-Derivate |
AU2002364517A1 (en) | 2001-11-30 | 2003-06-17 | Sepracor Inc. | Tramadol analogs and uses thereof |
US20050182131A1 (en) | 2002-07-19 | 2005-08-18 | Gruenenthal Gmbh | 1-Phenyl-2-dimethylaminomethyl cyclohexane compounds and therapies for depressive symptoms, pain and incontinence |
DE10233048A1 (de) * | 2002-07-19 | 2004-01-29 | Grünenthal GmbH | Verwendung von 1-Phenyl-3dimethylamino-propanverbindungen zur Therapie von depressiven Symptomatiken |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3564100A (en) * | 1965-08-02 | 1971-02-16 | Gruenenthal Chemie | Basically substituted cycloalkene compounds as antitussive agents |
CN1325377A (zh) * | 1998-11-06 | 2001-12-05 | 维塔投资有限公司 | 衍生自取代的苯基-环己基化合物的新颖的酯 |
CN1478067A (zh) * | 2000-09-29 | 2004-02-25 | O-取代6-甲基曲马多衍生物 | |
EP2022778A1 (en) * | 2007-08-07 | 2009-02-11 | Laboratorios del Dr. Esteve S.A. | A crystalline form of (R,R)-tramadol-(S)-naproxene salt |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
CUAUHTEMOC ALVARADO: "Synthesis of Tramadol and Analogous", 《J. MEX. CHEM. SOC.》 * |
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