JP4532109B2

JP4532109B2 - 新規オリパビン誘導体および医薬としてのその使用

Info

Publication number: JP4532109B2
Application number: JP2003528819A
Authority: JP
Inventors: ジョオン、ボフォ; ゴン、ゼフィ; ワン、ヤピン; リウ、ヨンシャオ
Original assignee: インスティチュートオブファーマコロジーアンドトクシコロジーアカデミーオブミリタリーメディカルサイエンス、ピー．エル．エー．チャイナ; ゼジアンシアンジュファーマシューテイカルカンパニーリミテッド
Priority date: 2001-09-14
Filing date: 2002-09-13
Publication date: 2010-08-25
Anticipated expiration: 2022-09-13
Also published as: EP1439179A4; DE60225827D1; WO2003024972A8; WO2003024972A1; ATE390428T1; JP2005506985A; MXPA04002422A; EP1439179A1; EP1439179B1; CN1408714A; CN1233645C; ZA200402733B

Description

本発明は、新規オリパビン誘導体、その非毒性の薬剤学的に許容される塩、および鎮痛薬またはアヘン依存症解毒薬の調製におけるそれらの使用に関する。

英国特許第１１３６２１４号は、以下の式で表される化合物を開示している：

［式中、Ｒ¹ は水素またはメチルであり、Ｒ² はシクロプロピルメチルまたはアリルであり、Ｒ³ はアルキル、フェニルまたはフェニルアルキルである］。
これらの化合物は、中枢性の鎮痛活性およびアヘン拮抗活性といった効能を有する。

これらの中でも、ブプレノルフィン（式中、Ｒ¹ が水素で、Ｒ² がシクロプロピルメチルで、Ｒ³ がｔｅｒｔ−ブチルである化合物である）は、良好な鎮痛活性を有し、且つ薬物依存性が低く、モルヒネより２５〜３０倍高い力価と低い薬物依存性を有する。現在、ブプレノルフィンは、鎮痛薬および抗麻薬中毒薬として広く使用されている。しかしブプレノルフィンは、温和な薬効（モルヒネの４０％）を有するにすぎず、生物学的利用能が低い。そのため、ブプレノルフィンは。経口投与することができなかった。

米国特許第３９３１１８９号には、Ｒ² が芳香族性複素環アルキルであるブプレノルフィン類似体が開示され、中国特許ＣＮ１１６８３７７Ａには、Ｒ³ がシクロブチルまたはシクロプロピルであるブプレノルフィン類似体が開示されている。
先行技術がこれら化合物を教示しているにも拘らず、疼痛と麻薬中毒を治療するための新しい薬剤に対する要望は依然として大きい。

本発明の発明者は、式（Ｉ）で表されるオリパビン誘導体またはその薬剤学的に許容される塩が、強力な鎮痛力価および鎮痛薬効を有するのみでなく、経口投与による良好な生物学的利用能、長い作用時間、低く小さい動物体薬物依存性を示すことを発見し、その結果、本発明を完成した。

従って、本発明はある態様において、式（Ｉ）で表される新規オリパビン誘導体およびその非毒性の薬剤学的に許容される塩を提供することを目的とする。
本発明は別の態様において、活性成分として、式（Ｉ）で表されるオリパビン誘導体及び／又はその非毒性の薬剤学的に許容される塩、及び薬剤学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。

本発明は、式（Ｉ）で表されるオリパビン誘導体、およびその非毒性の薬剤学的に許容される塩に関する：

［式中、Ｒ¹ は水素またはメチルであり、Ｒ² はメチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチルまたはアリルであり、Ｒ³ はチオフェニルエチルまたはシクロアルキルメチル（該化合物中シクロアルキルは３〜６個の炭素原子を有する）である］。

式Ｉの化合物は、好ましくは以下の式で表される化合物、およびその非毒性の薬剤学的に許容される塩から選択される。

本発明のオリパビン誘導体は、以下の反応スキームにより調製することができる：

出発物質であるテバイン（II）を、ディールス−アルダー反応によりメチルビニルケトンと反応させて、式IIIの化合物を収率８０〜９０％で得；得られた式IIIの化合物を、パラジウム触媒の存在下で水素化して、式IVの化合物を得、得られた式IVの化合物をグリニャール付加反応により臭化チオフェニルエチルマグネシウムと反応させて、式Ｖの化合物を得；式Ｖの化合物を臭化シアンと反応させて、Ｎ−シアノ基により置換された式VIの化合物を得、式VIの化合物を水酸化カリウムで加水分解して、主要な中間体である式VIIの化合物を得る。最後に式VIIの化合物を窒素原子上でのアルキル化反応に供して、目的化合物を得る。

Ｒ³ がシクロアルキルメチル（該シクロアルキルメチルのシクロアルキルは、３〜６個の炭素原子を有する）である本発明の化合物は、以下のスキームにより調製することができる。

最初のスキームで得られる式IVの中間体を、臭化シアンと反応させて、Ｎ−シアノ基で置換された式Ｖ’の化合物を得、得られた式Ｖ’の化合物を、ＨＣl及びＮａＮｏ _２で加水分解してVI’の化合物を得；得られた式VI’の化合物をシクロプロピルメチルブロマイドと反応させて、式VII’の中間体を得；式VII’の中間体を、グリニャール付加反応に供し、次いでデメトキシ化して式Ｉの目的化合物を得る。

化合物が、安定な非毒性の酸性または塩基性の塩を形成するのに充分な酸強度または塩基能を有する時は、化合物を塩の形で投与することが適切である。薬剤学的に許容される塩の例としては、酸と形成される有機付加塩があり、これらの酸は、生理学的に許容される陰イオン塩、例えばトシレート、メチルスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸酸、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、アルファケトグルタル酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、およびアルファグリセリンリン酸塩を形成する。これらの酸はまた、無機塩、例えば臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩、および炭酸塩を形成する。

薬剤学的に許容される塩は、当該分野の一般的方法により得ることができ、例えば生理学的に許容される陰イオン塩は、充分な塩基強度を有する化合物（例えばアミン）を適当な酸と反応させることにより生成することができる。
本発明の化合物は、該化合物と適切な担体とを含む医薬組成物の形態で投与することができる。これらの医薬組成物は、種々の方法により調製することができ、当該分野の一般的な担体を含ませることができる。これらの方法と成分についてのガイドラインは、マーチン（Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ）編、レミントンの薬剤科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ）（マックパブリッシング社（ＭａｃｋＰｕｂｌ．Ｃｏ．、第１５版、１９７５）に記載されている。本発明の化合物と医薬組成物は、非腸管的（例えば、静脈内、腹腔内、筋肉内）、局所的、経皮的、経口的、または直腸的に投与することができる。

以下の実施例により本発明を説明するが、これらの実施例は、決して発明を限定するものではない。

７α−アセチル−６，１４−エンドエテノテトラヒドロテバイン（III）の調製
４９．８ｇのテバイン（II）と１４０mlのメチルビニルケトンを、１時間加熱・還流した。減圧下で蒸留して過剰のメチルビニルケトンを除去した。残渣に６０mlのメタノールを加え、混合物を加熱して残渣を溶解した。得られた溶液を冷却し、沈殿した固体をろ過し、冷却したメタノールで洗浄し、乾燥して、５６．３ｇの式IIIの化合物（融点１１８〜１２０℃）を収率８９％で得た。

７α−アセチル−６，１４−エンドエタノテトラヒドロテバイン（IV）の調製
１９．２ｇの式IIIの化合物、４ｇの１０％Ｐｄ−Ｃおよび２００mlの無水エタノールの混合物を、５０〜６０℃で、４０〜５０Kg/cm^-1の水素圧で８〜１２時間、水素化した。反応の完了後、触媒をろ過して除去し、ろ液を濃縮し冷却した。沈殿した固体をろ過し、冷却したエタノールで洗浄し、乾燥して、１５．４ｇの式IVの化合物（融点１３５〜１３７℃）を収率８０％で得た。

７α−［（Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−メチル−３−（チオフェニル）−プロピル］−６，１４−エンドエタノテトラヒドロテバイン（Ｖ）の調製
１００mlのエーテル中で６．３８ｇ（０．０３モル）の２−チオフェン−２−イルエチルブロマイドと４．９ｇ（０．２モル）のマグネシウムとを反応させることにより、グリニャール試薬を調製した。グリニャール試薬溶液に、１００mlの無水ベンゼン（ｄｒｉｅｄｂｅｎｚｅｎｅ）中の４．９ｇ（０．０１３モル）のIVの溶液を滴下して加えた。混合物を、３時間、加熱・還流した。次に混合物を室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液を加え、エーテルで抽出し、水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ₄ 上で乾燥した。減圧下で溶媒を除去した。残渣をメタノールで再結晶化して、４．５４ｇの式Ｖの化合物（融点１８３〜１８５℃）を収率６２％で得た。元素分析により、Ｃ₂₉Ｈ₃₇ＮＯ₄Ｓは、理論値（％）がＣ７０．３０，Ｈ７．４７，Ｎ２．８３で、実験値（％）がＣ７０．１８，Ｈ７．５６，Ｎ２．７４であった。

Ｎ−シアノ−７α−アセチル−６，１４−エンドエタノテトラヒドロノルテバイン（Ｖ’）の調製
１．６ｇの臭化シアンを５０mlのクロロホルムに溶解し、この溶液に５ｇの式IVの化合物を加え、１２時間還流後、減圧下で溶媒を除去し、残渣を無水エタノールで再結晶化して、３．２ｇの式Ｖ’の化合物（融点１９８〜２００℃）を収率６２．３％で得た。

Ｎ−シアノ−７α−［（Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−メチル−３−（チオフェン−２−イル）−プロピル］−６，１４−エンドエタノテトラヒドロノルテバイン（VI）の調製
４．０７ｇ（０．０３８５モル）の臭化シアンを１８mlの無水塩化メチレン（ｄｒｙｍｅｔｈｙｌｅｎｅｃｈｌｏｒｉｄｅ）に溶解した。その還流溶液に１８mlの塩化メチレン中の４．５４ｇ（０．００９２モル）のＶを加え、４時間反応後、蒸留して溶媒を除去した。残渣を無水エタノールで再結晶化して、４．２３ｇの式VIの化合物（融点１７１〜１７３℃）を収率９１．１％で得た。元素分析により、Ｃ₂₉Ｈ₃₄ＮＯ₄Ｓは、理論値（％）がＣ６８．７７，Ｈ６．７２，Ｎ５．５３で、実験値（％）がＣ６８．８１，Ｈ６．７２，Ｎ５．４０であった。

７α−アセチル−６，１４−エンドエタノテトラヒドロノルテバイン（VI’）の調製
４５mlの２Ｎ塩酸に、３．８２ｇの式Ｖ’の化合物を加え、混合物を２時間還流し、次いで０℃に冷却した。冷却した溶液に、０．７８ｇの亜硝酸ナトリウムを滴下して加えた。気体の発生が無くなるまで反応を続け、反応混合物をアンモニアでｐＨ８〜９まで中和し、クロロホルムで抽出し、ＭｇＳＯ₄ で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をメタノールで再結晶化して、１．４６ｇの式VI’の化合物（融点＞３００℃）を収率４０．８％で得た。

７α−［（Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−メチル−３−（２−チオフェニル）−プロピル］−６，１４−エンドエタノテトラヒドロノルオリパビン塩酸塩（VII）の調製
４ｇの式VIの化合物に５０mlのジエチレングリコールと１０ｇのＫＯＨを加えた。混合物をＮ₂ 下で１９０〜２００℃で１時間攪拌した。反応が完了後、反応混合物を氷水に注ぎ、飽和塩化アンモニウム溶液を加えて、ｐＨ８〜９に調整した。生成した固体沈殿物を集め、メタノールで再結晶化して２．９ｇの式VIIの化合物（融点２６８〜２７０℃）を収率７２％で得た。元素分析により、Ｃ₂₇Ｈ₃₃ＮＯ₄Ｓ．ＨＣｌ．Ｈ₂Ｏは、理論値（％）がＣ６２．１８，Ｈ６．９１，Ｎ２．６９で、実験値（％）がＣ６２．３０，Ｈ６．８７、Ｎ２．３８であった。

Ｎ−シクロプロピル−７α−アセチル−６，１４−エンドエタノテトラヒドロノルテバイン（VII’）の調製
２７５mlのＤＭＦに、１１．８２ｇの式VI’の化合物、５．４３mlのシクロプロピルメチルブロマイドおよび６．４ｇの炭酸水素ナトリウムを加えた。混合物をＮ₂ 下で７０℃で１６時間攪拌しながら加熱した。固体をろ過して除去し、ろ液を減圧下で除去し、残渣を塩化メチレンで抽出し、ＭｇＳＯ₄ で乾燥した。減圧下で溶媒を除去した。残渣をメタノールで再結晶化して、８．２ｇの式VII'の化合物（融点１０４〜１０６℃）を収率６０．７４％で得た。

Ｎ−シクロプロピル−７α−［（Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−メチル−２−シクロプロピルエチル］−６，１４−エンドエタノテトラヒドロノルテバイン（VIII）の調製
２０mlのエーテル中で１．２ｇのシクロプロピルメチルブロマイドと０．６ｇのマグネシウムとを反応させることにより、グリニャール試薬を調製した。グリニャール試薬溶液に、３０mlの無水エーテル中の０．８８ｇの式VII'の溶液を滴下して加えた。混合物を、４時間、加熱・還流した。次に混合物を室温まで冷却し、飽和塩化アンモニア溶液を加え、有機部分を分離し、水部分をエーテルで２回抽出し、有機溶液を混ぜ合わせ、Ｎａ₂ＳＯ₄ で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムによるクロマトグラフィーに供し、得られた生成物をＨＣｌ−エーテルで塩酸塩に変換して、０．５５ｇの式VIIIの化合物を得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。

Ｎ−シクロプロピルメチル−７α−［（Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−メチル−３−（２−チオフェニル）−プロピル］−６，１４−エンドエタノテトラヒドロ−ノルオリパビン塩酸塩（Ｉ ₁ ）の調製
２１０mlのＤＭＦに、７ｇ（０．０１５モル）の式VIIの化合物、４．１ｇ（０．０３モル）のシクロプロピルメチルブロマイド、３．９５ｇ（０．０４７モル）の炭酸水素ナトリウムを加えた。混合物をＮ₂ 下で７０℃で１６時間攪拌しながら加熱した。固体をろ過して除去し、ろ液の溶媒を減圧下で除去し、残渣を塩化メチレンで抽出し、ＭｇＳＯ₄ で乾燥した。減圧下で溶媒を除去した。残渣をシリカゲルカラムによるクロマトグラフィーに供し、メタノールで再結晶化して、３．７９ｇの化合物Ｉ₁ を塩基の形態で収率４８．４％で得た（融点１７０〜１７２℃）。１．４ｇの生成物を取って、無水エタノールで溶解し、この溶液に塩酸塩のエーテル溶液を滴下して加えた。沈殿した固体を集め、無水エタノールで再結晶化して、１．２１ｇの化合物Ｉ₁ （融点２５５〜２５７℃）を得た。元素分析により、Ｃ₃₁Ｈ₃₈ＮＯ₄Ｓ．２ＨＣｌ．０．５Ｈ₂Ｏは、理論値（％）がＣ６５．６１，Ｈ７．１７，Ｎ２．４７、Ｓ５．６４で、実験値（％）がＣ６５．５３，Ｈ７．１８，Ｎ２．０７、Ｓ５．４１であった。ＩＲ：３４０６cm^-1（ｗ），ν_as Ｃ₁₉−ＯＨ；３２２４cm^-1（ｗ），ν_as Ｃ₃−ＯＨ；２９８９，２９２６cm^-1（ｍ），γ，Ｃ_1.2−Ｈ；１６３４、１６０９cm^-1（ｗ），δ，ｐｈ−Ｈ，チオフェニル；１０８０，１０２３cm^-1（ｍ），δ，Ｃ−Ｎ，Ｃ−Ｏ；１０２３cm^-1（ｓ），δ，シクロプロピルメチル； ¹ＨＮＭＲ；δ（ｐｐｍ，ＣＤＣｌ₄）：７．１２−６．９０（ｄｄ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；６，８５−６．５０（ｄｄｄ，３Ｈ，チオフェニル；５．１７（ｓ，１Ｈ，３−ＯＨ）；３．５６（ｓ，１Ｈ，５β−Ｈ）；３．５５（ｓ，３Ｈ，６−ＯＣＨ３）；３．００−１．６１（ｍ，１５Ｈ，Ｃ_{20,21,15,16,9,10}, Ｃ_1'2'，Ｃ₁₉−ＯＨ）；１．４０（ｍ，３Ｈ，１９−ＣＨ₃）；１．１０−０．０９（ｍ，１１Ｈ，Ｃ_17,18,7,8, Ｃ_3'4'）；¹³ＣＮＭＲ：δ（ｐｐｍ，ＣＤＣｌ₄）：１１９．４７１（１Ｃ，Ｃ₁）；１１６．５１１（１Ｃ，Ｃ_２）；１１７．３５２（１Ｃ，Ｃ₃）；１４５．５４７（１Ｃ，Ｃ₄）；９７．３７０（１Ｃ，Ｃ₅）；８０．５０６（１Ｃ，Ｃ₆）；４７．１８８（１Ｃ，Ｃ₇）；３１．５９９（１Ｃ，Ｃ₈）；５８．２５４（１Ｃ，Ｃ₉）；４３．６３６（１Ｃ，Ｃ₁₀）；１２３．９４４（１Ｃ，Ｃ₁₁）；１３２．２１１（１Ｃ，Ｃ₁₂）；４５．６８６（１Ｃ，Ｃ₁₃）；３５．８８０（１Ｃ，Ｃ₁₄）；３５．６０７（１Ｃ，Ｃ₁₅）；７５．７７１（１Ｃ，Ｃ₁₆）；１７．７２６（１Ｃ，Ｃ₁₇）；２９．７６３（１Ｃ，Ｃ₁₈）；７５．７７１（１Ｃ，Ｃ₁₉）；４３．４５４（１Ｃ，Ｃ₂₀）；２３．４９４（１Ｃ，Ｃ₂₁）；２３．２３６（１Ｃ，Ｃ₁₉−ＣＨ₃）；５２．７５９（１Ｃ，Ｃ₆−ＯＣＨ₃）；１４６．００４（１Ｃ，Ｃ₂₂）；１２２．７３４（１Ｃ，Ｃ₂₃）；１２８．０４７（１Ｃ，Ｃ₂₄）；１２６．６６６（１Ｃ，Ｃ₂₅）；５９．７８７（１Ｃ，Ｃ_1'）；９．３９３（１Ｃ，Ｃ_2'）；３．９７４，３．４８４（２Ｃ，Ｃ_3',4'）

Ｎ−シクロブチルメチル−７α−［（Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−メチル−３−（２−チオフェニル）−プロピル］−６，１４−エンドエタノテトラヒドロ−ノルオリパビン塩酸塩（Ｉ ₂ ）の調製
２５mlのＤＭＦに、１ｇ（０．００２モル）の式VIIの化合物、０．６４ｇ（０．００４３モル）のシクロブチルメチルブロマイド、０．５３ｇの炭酸水素ナトリウム、および０．１ｇのＮａＩを加えた。混合物をＮ₂ 下で７０℃で１６時間攪拌しながら加熱した。固体をろ過して除去し、ろ液の溶媒を減圧下で除去し、残渣を塩化メチレンで抽出し、ＭｇＳＯ₄ で乾燥した。減圧下で溶媒を除去した。残渣をシリカゲルカラムによるクロマトグラフィーに供した。集めた生成物を無水エタノールで溶解し、溶液に塩酸塩のエーテル溶液を滴下して加えた。沈殿した固体を集め、メタノールで再結晶化して、０．５９ｇのＩ₂ を収率５０．４％で得た（融点２４１〜３℃）。元素分析により、Ｃ₃₂Ｈ₄₀ＮＯ₄Ｓ．ＨＣｌ．１．５Ｈ₂Ｏは、理論値（％）がＣ６４．２７，Ｈ７．３６，Ｎ２．３４、Ｓ５．３５で、実験値（％）がＣ６５．１０，Ｈ７．４１，Ｎ２．０６、Ｓ５．０１であった。

Ｎ−アリル−メチル−７α−［（Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−メチル−３−（２−チオフェニル）−プロピル］−６，１４−エンドエタノテトラヒドロ−ノルオリパビン塩酸塩（Ｉ ₃ ）の調製
２０５mlのＤＭＦに、１．５ｇ（０．００３モル）の式VIIの化合物、０．６０ｇ（０．００４モル）の臭化アリル、および０．５３ｇの炭酸水素ナトリウムを加えた。混合物をＮ₂ 下で７０℃で１６時間攪拌しながら加熱した。固体をろ過して除去し、ろ液の溶媒を減圧下で除去し、残渣を塩化メチレンで抽出し、ＭｇＳＯ₄ で乾燥した。減圧下で溶媒を除去した。残渣をシリカゲルカラムによるクロマトグラフィーに供した。集めた生成物を無水エタノールで溶解し、溶液に塩酸塩のエーテル溶液を滴下して加えた。沈殿した固体を集め、メタノールで再結晶化して、０．３５ｇのＩ₃ の化合物を収率２２％で得た（融点２２８〜３０℃）。元素分析により、Ｃ₃₀Ｈ₃₆ＮＯ₄Ｓ．ＨＣｌは、理論値（％）がＣ６６．２３，Ｈ７．００，Ｎ２．２８、Ｓ５．８９で、実験値（％）がＣ６６．４０，Ｈ７．１４，Ｎ２．３６、Ｓ５．８０であった。

７α−［（Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−メチル−３−（２−チオフェニル）−プロピル］−６，１４−エンドエタノテトラヒドロ−オリパビン塩酸塩（Ｉ ₄ ）の調製
５０mlのジエチレングリコールに、４ｇの式Ｖの化合物と１０ｇのＫＯＨを加えた。混合物をＮ₂ 下で１９０〜２００℃で１時間攪拌し、次いで氷水に注いだ。飽和塩化アンモニウム溶液を加えてｐＨ８〜９に調整した。沈殿した固体を集め、メタノールで再結晶化して２．９ｇのＩ₄ の塩基（融点２６８〜２７０℃）を収率７２％で得た。塩基をＨＣｌ−エーテルを用いて塩酸塩に変換させて、３．１ｇの式Ｉ₄ の化合物（融点＞３００℃）を得た。元素分析により、Ｃ₂₈Ｈ₃₄ＮＯ₄Ｓ．ＨＣｌは、理論値（％）がＣ６４．８６，Ｈ６．９５，Ｎ２．７０，Ｓ６．１８で、実験値（％）がＣ６４．４２，Ｈ７．２２、Ｎ２．５４，Ｓ５．２０であった。

Ｎ−シクロプロピルメチル−７α−［（Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−メチル−２−シクロプロピル−エチル］−６，１４−エンドエタノテトラヒドロ−ノルオリパビン塩酸塩（Ｉ ₅ ）の調製
８mlのジエチレングリコールに、１．８ｇのＫＯＨを加えた。混合物をＮ₂ 下で２０５〜６℃で温度が安定するまで加熱した。次に、０．５５ｇの式VIIIの化合物を反応混合物に加え、同じ温度で２時間攪拌した。反応混合物を氷水に注いだ。飽和塩化アンモニウム溶液を加えてｐＨ８〜９に調整した。沈殿した固体を集め、シリカゲルカラムによるクロマトグラフィーに供した。生成物を集め、ＨＣｌ−エーテルで塩酸塩にし、０．１６ｇの化合物Ｉ₅ （融点１８５〜１９０℃）を収率３０％で得た。元素分析により、Ｃ₂₉Ｈ₄₀ＮＯ₄．ＨＣｌは、理論値（％）がＣ６９．２５，Ｈ７．９６，Ｎ２．７９，Ｓ６．３７で、実験値（％）がＣ６９．２４，Ｈ７．７２、Ｎ２．４５，Ｓ６．６８であった。
化合物Ｉ₅ を調製するための方法と同様にして、グリニャール付加反応を介するシクロプロピルメチル塩酸塩化合物の反応により、Ｎ−シクロプロピルメチル−７α−［（Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−メチル−２−シクロペンチル−エチル］−６，１４−エンドエタノテトラヒドロ−ノルオリパビン塩酸塩（Ｉ₆）（融点２７０℃、分解）を調製した。また、塩化シクロヘキシルメチル化合物の反応により、Ｎ−シクロプロピルメチル−７α−［（Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−メチル−シクロヘキシル−エチル］−６，１４−エンドエタノテトラヒドロ−ノルオリパビン塩酸塩（Ｉ₇）（融点２４１〜６℃、分解）を調製した。

（薬理活性評価の実験）
本発明の化合物の薬理作用を、酢酸身もだえ試験（ａｃｅｔｉｃａｃｉｄｗｒｉｔｈｉｎｇｔｅｓｔ）、５５℃ホットプレート試験、ラット５５℃お湯浴試験などの方法により測定した。

１．抗侵害試験（Ａｎｔｉｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅｔｅｓｔｓ）
１．１．方法
（１）マウス５５℃ホットプレート試験（皮下／経口）
体重１８〜２２ｇのメスのマウスを試験で使用した。動物を５５℃プレートに入れてからホット侵害刺激に対する応答（後ろ足をなめる、ジャンピングおよび足を払いのける）が出現するまでの時間として潜伏時間を、薬剤の投与（皮下／経口）前後に測定した。各群で８匹のマウスを用いた。カットオフ時間は６０秒であった。結果は、可能最大鎮痛率（ＰＭＡＰ）として表した、

ＥＤ₅₀はロジットプログラムで計算した。

（２）ラットお湯浴試験
オスとメス（１：１）のウィスターラット（体重１８０〜２００ｇ）を使用した。潜伏時間を、それぞれ薬剤投与の前後において、ラットの尾の先端部分を５５℃のお湯に入れてからお湯から尾を引っ込めるまでの時間と定義した。各群で８匹のマウスを用いた。結果は、ＰＭＡＰとして表し、計算法は上記と同じであった。最も長い潜伏時間を１５ｓとした。ＥＤ₅₀はロジットプログラムで計算した。

（３）酢酸身もだえ試験
オスとメス（１：１）のマウス（体重１８〜２２ｇ）を使用した。酢酸（０．６％、マウスあたり０．４ml、ｉｐ）を各動物に投与した。５分経過後、以後の１５分において、身もだえの頻度を計測した。薬剤または正常食塩水を、皮下（ｓｃ）３０分と経口（ｐｏ）６０分に投与した後、酢酸を注入した。ＥＤ₅₀はロジットプログラムで計算した。

１．２結果

マウスホットプレート試験では、化合物Ｉ₁ の化合物の鎮痛薬用量−応答曲線は、ブプレノルフィンのものと似ており、その最大薬効は１００％未満であり、これは、用量依存性の部分的なアゴニスト特性を生じた。化合物Ｉ₁ の化合物の薬効は、特に重傷の鎮痛モデルにおいて、ブプレノルフィンより強かった。
マウス酢酸身もだえ試験では、化合物Ｉ₁ の最大鎮痛活性は１００％に達したが、ブプレノルフィンでは９０％であった。ホットプレート試験では、化合物Ｉ₁ の最大鎮痛活性は８１．７％であったが、ブプレノルフィンのそれは４０％であった（表２）。ラット５５℃お湯浴試験とラットホルムアルデヒド試験では、化合物Ｉ₁ の薬効と力価は、ブプレノルフィンのそれより強かった（表３）。アカゲザル尾払いのけ試験では、化合物Ｉ₁ １６μg/kg を筋肉内投与（ｉｍ）または６〜２４μg/kgを経口投与（ｐｏ）すると、用量の上昇とともに尾払いのけの潜伏時間が延長したが、後者の作用は前者よりは弱かった（表４）。上記結果から、化合物Ｉ₁ は好適な抗侵害活性を示した。

マウスホットプレート試験では、化合物Ｉ₅〜Ｉ₇ の薬効と力価はブプレノルフィンのそれより強く、その最大鎮痛活性は１００％未満であり、用量に依存する部分的なアゴニスト特性を与えた。

マウスホットプレート試験で、経口および皮下投与した化合物Ｉ₁ の鎮痛作用を比較した（図１参照）。経口ＥＤ₅₀値は皮下ＥＤ₅₀値の５．４倍であったが、これらの最大薬効はほとんど同じであった。同じ試験で、ブプレノルフィン経口のＥＤ₅₀値は皮下の１２．４倍であった。他の鎮痛モデルでは、化合物Ｉ₁ の経口ＥＤ₅₀値／皮下ＥＤ₅₀値の比は、ブプレノルフィンより低かった（表５）。上記結果は、化合物Ｉ₁ の生物学的利用能が、ブプレノルフィンより高く、化合物Ｉ₁ の有効用量の範囲は、２つの鎮痛モデルで１〜３mg/kgであることを示した。

２．肉体的依存性試験
２．１．方法と動物
それぞれ、モルヒネ（２４mg/kg、皮下）またはブプレノルフィン（３．６mg/kg、皮下）または化合物Ｉ₁ （５．０mg/kg、皮下）で、１日３回、１４日間前処理したオスのスイスマウス（体重１８〜２２ｇ）に、ナロキソン（１０mg/kg、腹腔内）を、最後の薬剤投与の４時間後に注入した。ナロキソン投与後直ちに１５分内でのジャンプの回数を観察し、体重減少をナロキソン投与した６０分後に記録した。
オスのウィスターラット（体重１８０〜２００ｇ）を使用した。上記したように、モルヒネ、ブプレノルフィンおよび化合物Ｉ₁ を投与した。最後の薬剤投与の４時間後、すべての被験体にナロキソン（５mg/kg、皮下）を注入した。ナロキソン注入後の１５分間、あえぎ、眼瞼下垂、震え、歯のふるえ、およびあくびの頻度を直ちに観察した。禁断症状の総スコアを、禁断反応のすべての個々の症状のスコアを合計して計算した。ナロキソンの注入後６０分の体重減少を記録した。

２．２．結果
食塩水群と比較してモルヒネ処理群では総禁断症状の数の有意な上昇があった（３０×Ｔｉｄ×７ｄ、３０×Ｔｉｄ×１４ｄ）。これらのデータの統計的評価は、食塩水群と比較して化合物Ｉ₁ 処理マウスにおいて、禁断症状の数に有意な差は無いことを示した。これらのデータは、化合物Ｉ₁ の依存性力価が低いことを示した。

２．心理的依存性実験
（１）マウスにおける馴化位置選択試験（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｄｐｌａｃｅｐｒｅｆｅｒｅｎｃｅｔｅｓｔｉｎｇ）
化合物Ｉ₁ の注入後直ちに、オスのスイスマウス（体重１８〜２２ｇ）を１つのコンパートメント中に４０分間閉じこめ、食塩水注入後に別のコンパートメントに閉じこめた。薬剤を注入した動物は、１つの端のコンパートメントＡ．Ｍ．に閉じこめ、食塩水の注入後は他の端のコンパートメントＰ．Ｍ．に閉じこめた。この意図的な馴化サイクルを５日間行った。６日目に、動物を中間の真ん中のコンパートメントに入れ、各コンパートメントに自由に行けるようにした。薬剤と対をなすコンパートメントで過ごした時間を測定した。
結果を表８に示す。表８から明らかなように、モルヒネ（１０mg/kg）とブプレノルフィン（０．３mg/kg）および化合物Ｉ₁ （３と１０mg/kg）は、有意な馴化位置選択を誘導した。

（２）自己投与試験
被験体は、実験開始時３５０〜４００ｇのオスのウィスターラットと４〜６kgのアカゲザル（ｒｈｅｓｕｓｍｏｎｋｅｙ）であった。ペントバルビタールナトリウム（４０mg/kg、腹腔内）の投与により麻酔を誘導した。麻酔がかかっている間に、ラットにガイドカニューレを移植し、ガイドカニューレの一端を右心房に移植し、他端を自己投与装置に連結した。手術直後にペニシリンＧを投与した。
手術の３日後に自己投与セッションを始めた。ラットを、ＦＲ１スケジュールに基づき、０．１mg/kgの注入量での化合物Ｉ₁ の自己投与に対して訓練した。毎日のセッションは６時間であった。継続時間中、注入の回数を記録し、その一方動物に食事は与えなかった。
結果は、化合物Ｉ₁ （０．０５、０．０８、０．１mg/kg）が、連続的な３５〜４０日のセッションにおいてラットに自己投与を誘導できないことを示した（毎日の注入＜１０）。アヘン受容体部分アゴニストであるブプレノルフィンもまた、自己投与を誘導できなかった。化合物Ｉ₁ （０．０２５〜０．０５mg/kg/注入）は、アカゲザルで自己投与の発生を誘導できなかった。これらのデータは、化合物Ｉ₁ の依存性力価が弱いことを示す。

３．置換試験
（１）方法と動物
方法と動物は自己投与試験と同様とした。ラットにおいてヘロインにより安定な自己投与を発生させた後、ヘロインを化合物Ｉ₁ で代用した。ステップ数と評価を記録した。
アカゲザルでモルヒネ（０．２５mg/kg/注入）により安定な自己投与が発生した。化合物Ｉ₁ （０．０２５mg/kg/注入）、モルヒネ（０．２５mg/kg mg/kg/注入）、ブプレノルフィン（０．０５mg/kg/注入）、モルヒネ（０．２５mg/kg/注入）、および化合物Ｉ₁ （０．０５mg/kg/注入）を順に代用した。

（２）結果
ヘロイン依存性ラットで、自己投与が化合物Ｉ₁ によって誘導され続けた。３匹のラットでステップ数の増加はなかったが、他の３匹のラットでは増加した。ヘロインの処理と比較して、ほとんどのラットでステップ数が低下した。
モルヒネ（０．２５mg/kg/注入）の代わりに化合物Ｉ₁ （０．０２５mg/kg/注入）を使用すると自己投与が継続し、ブプレノルフィンでも同様であった。モルヒネ（０．２５mg/kg/注入）またはブプレノルフィン（０．０５mg/kg/注入）の代わりに、化合物Ｉ₁ （０．０５mg/kg/注入）を用いると、この試験を維持できなかった。結果は、化合物Ｉ₁ が、ブプレノルフィンと同様の麻薬中毒力価を有し、この力価はモルヒネより弱いことを示した。

４．Ｎａ⁺ 指数測定
（１）方法
被験体はオスのウィスターラット（体重１８０〜２００ｇ）であった。ラットは断頭術により屠殺した。小脳の無いラットの脳を使用して、アヘン受容体を含有する膜調製物を作成した。脳を５０mmol／L トリス塩酸溶液でホモジナイズし遠心分離した（２０，０００rpm 、２０分）。この操作をさらに２回より多く繰り返した。各アッセイでは、０．５mgの膜タンパク質、５nmol/L ³Ｈ−ナロキソン、および異なる濃度の薬剤（１〜１０００００nmol/L）を含ませた。１０μg/L ナロキソンの存在下で非特異結合を測定した。ＩＣ₅₀はロジット法により計算した。Ｎａ⁺ 指数は、１００nmol/LのＮａＣｌの存在下のＩＣ₅₀とその非存在下でのＩＣ₅₀との比から決定した。

（２）結果
化合物Ｉ₁ は、モルヒネやブプレノルフィンと同様に、アヘン受容体との³Ｈ−ナロキソンの結合を阻害できた。アヘン受容体に対する式Ｉ₁ の親和性は、モルヒネより１００倍以上高かった。Ｎａ⁺ 指数は０．４２であり、これは典型的なアンタゴニストの特徴である。

本発明の好適な実施態様により本発明を詳細に説明した。明らかに、本発明から逸脱することなく、本発明を改良し変化させることは可能である。

化合物Ｉ₁ を経口的にまたは皮下注射により投与した際の比較曲線。

Claims

式（Ｉ）で表されるオリパビン誘導体、またはその非毒性の薬剤学的に許容される塩：

［式中、Ｒ¹ は水素またはメチルであり、Ｒ² はメチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチルまたはアリルであり、Ｒ³ はチオフェニルエチルである］。
以下の式で表される化合物であることを特徴とする、請求項１のオリパビン誘導体またはその非毒性の薬剤学的に許容される塩：
以下の式で表される化合物であることを特徴とする、請求項１のオリパビン誘導体またはその非毒性の薬剤学的に許容される塩。
以下の式で表される化合物であることを特徴とする、請求項１のオリパビン誘導体またはその非毒性の薬剤学的に許容される塩。
以下の式で表される化合物であることを特徴とする、請求項１のオリパビン誘導体またはその非毒性の薬剤学的に許容される塩。
活性成分として請求項１〜５のいずれか１項に記載のオリパビン誘導体またはその非毒性の薬剤学的に許容される塩、及び薬剤学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
鎮痛薬を調製するための、請求項１〜５のいずれか１項に記載のオリパビン誘導体また
はその非毒性の薬剤学的に許容される塩の使用。