UA116542C2 - Сполуки сечовини та їх застосування як інгібіторів ферментів - Google Patents

Сполуки сечовини та їх застосування як інгібіторів ферментів Download PDF

Info

Publication number
UA116542C2
UA116542C2 UAA201500932A UAA201500932A UA116542C2 UA 116542 C2 UA116542 C2 UA 116542C2 UA A201500932 A UAA201500932 A UA A201500932A UA A201500932 A UAA201500932 A UA A201500932A UA 116542 C2 UA116542 C2 UA 116542C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
compound
disease
salt
temperature
methylcyclopentylamine
Prior art date
Application number
UAA201500932A
Other languages
English (en)
Inventor
Карла Патрісія да Коста Перейра Роса
де Норонья Ріта Ґусман
Ласло Ерно Кіс
да Сілва Патрісіо Мануель Вієра Араужу Суаріш
Доменіко Русо
Жоржі Бруно Реіш Ваньон
Вільям Матон
Original Assignee
Біал - Портела Енд Ка, С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Біал - Портела Енд Ка, С.А. filed Critical Біал - Портела Енд Ка, С.А.
Publication of UA116542C2 publication Critical patent/UA116542C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/24—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reductive alkylation of ammonia, amines or compounds having groups reducible to amino groups, with carbonyl compounds
    • C07C209/26—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reductive alkylation of ammonia, amines or compounds having groups reducible to amino groups, with carbonyl compounds by reduction with hydrogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/04—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups from amines with formation of carbamate groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/335—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/61—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Oncology (AREA)

Abstract

Сполука, яка має наступну структуру: EMBED ISISServer , Формула А або її фармацевтично прийнятна сіль, або її похідна. Сполуку можуть застосовувати для лікування або попередження порушення, вибраного з регулювання апетиту, ожиріння, метаболічних розладів, кахексії, анорексії, болю, запалення, нейротоксичності, травми нервової системи, інсульту, розсіяного склерозу, пошкодження спинного мозку, хвороби Паркінсона, леводопа-індукованої дискінезії, хвороби Хантінгтона, синдрому Жиля де ла Туретта, пізньої дискінезії, дистонії, аміотрофічного латерального склерозу, хвороби Альцгеймера, епілепсії, шизофренії, збудження, депресії, безсоння, нудоти, блювоти, алкогольних розладів, залежності від таких препаратів, як опіати, нікотин, алкоголь та психостимулятори, підвищеного тиску, циркуляторного шоку, реперфузійного пошкодження міокарду, атеросклерозу, астми, глаукоми, ретинопатії, раку, запального захворювання кишечнику, гострих та хронічних захворювань печінки, таких як гепатит та цироз печінки, артриту та остеопорозу.

Description

(в) --
М
Що
М
Ше а о ; Формула А або її фармацевтично прийнятна сіль, або її похідна. Сполуку можуть застосовувати для лікування або попередження порушення, вибраного з регулювання апетиту, ожиріння, метаболічних розладів, кахексії, анорексії, болю, запалення, нейротоксичності, травми нервової системи, інсульту, розсіяного склерозу, пошкодження спинного мозку, хвороби Паркінсона, леводопа-індукованої дискінезії, хвороби Хантінггона, синдрому Жиля де ла Туретта, пізньої дискінезії, дистонії, аміотрофічного латерального склерозу, хвороби Альцгеймера, епілепсії, шизофренії, збудження, депресії, безсоння, нудоти, блювоти, алкогольних розладів, залежності від таких препаратів, як опіати, нікотин, алкоголь та психостимулятори, підвищеного тиску, циркуляторного шоку, реперфузійного пошкодження міокарду, атеросклерозу, астми, глаукоми, ретинопатії, раку, запального захворювання кишечнику, гострих та хронічних захворювань печінки, таких як гепатит та цироз печінки, артриту та остеопорозу.
Галузь винаходу
Даний винахід стосується сполук та їх застосування, та, зокрема, сполук та їх терапевтичного застосування з метою лікування або попередження станів, які асоціюються із субстратами, такими як нейромедіатор анандамід, що розщеплюється ферментом гідролаза амідів жирних кислот (ЕААН).
Рівень техніки винаходу
Фермент ЕБГААН розщеплюється амідами жирних кислот, такими як анандамід (М- арахідоноїлетаноламін), М-олеоїлетаноламін, М-пальмітоїлетаноламін та олеамід. Анандамід, також відомий як М-арахідоноїлетаноламін або АЕА, являє собою ендогенний канабіноїдний нейромедіатор, який є присутнім у органах тварин та людини, особливо у головному мозку.
Також було встановлено, що анандамід зв'язується з ванілоїдним рецептором. Анандамід розщеплюється ферментом гідролаза амідів жирних кисло (БААН) до етаноламіну та арахідонової кислоти. Відповідно, інгібітори ЕААН спричиняють підвищення рівнів анандаміду.
Анандамід являє собою нейромедіатор у ендоканабіноїдний системі та стимулює канабіноїдні рецептори. Канабіноїдні рецептори, такі як СВІ та СВ2, являють собою рецептори, зв'язані з с-білюом. СВІ є присутнім головним чином у центральний нервовій системі, в той час як СВ2 - головним чином у периферичній тканині. Ендоканабіноїдну систему пов'язують із все більшим числом фізіологічних функцій, я у центральній та периферичній нервовій системах, так і у периферичних органах. Було показано, що модуляція активності ендоканабіноїдної системи має потенційний терапевтичний ефект при цілій низці абсолютно різних захворювань та патологічних станах. Таким чином, ендоканабіноїдна система, та фермент ЕААН зокрема, стали терапевтичними цілями для розробки потенційних видів лікування багатьох захворювань.
Ендоканабіноїдна система має причетність до регулювання апетиту, ожиріння, метаболічних розладів, кахексії, анорексії, болю, запалення, нейротоксичності, травми нервової системи, інсульту, розсіяного склерозу, пошкодження спинного мозку, хвороби Паркінсона, леводопа- індукованої дискінезії, хвороби Хантінгтона, синдрому Жиль де ла Туретта, пізньої дискінезії, дистонії, аміотрофічного латерального склерозу, хвороби Альцгеймера, епілепсії, шизофренії, збудження, депресії, безсоння, нудоти, блювоти, алкогольних розладів, залежності від таких препаратів, як опіати, нікотин, алкоголь та психостимулятори, підвищеного тиску,
Зо циркуляторного шоку, реперфузійного пошкодження міокарду, атеросклерозу, астми, глаукоми, ретинопатії, раку, запального захворювання кишечнику, гострих та хронічних захворювань печінки, таких як гепатит та цироз печінки, артриту та остеопорозу. Ендоканабіноїдна система та стани, з якою її пов'язують, детально розглянуті у роботі Распег еї аї. (2006) Рпапгтасої. Кем. 58:389-462.
З метою модулювання рівня субстратів ендогенного ЕААН, таких як анандамід, які, в свою чергу, модулюють ендоканабіноїдну системи, були розроблені інгібітори ферменту ЕААН. Це дозволяє проводити щонайменше часткове лікування або попередження станів та захворювань, які пов'язують з ендоканабіноїдною системою.
Оскільки субстрати БААН зв'язуються з іншими рецепторами, наприклад, з ванілоїдним рецептором, та/або беруть участь у інших сигнальних шляхах, інгібітори ЕААН також можуть дозволяти проводити щонайменше часткове лікування або попередження станів та захворювань, які пов'язують з іншими шляхами або системами, наприклад, ванілоїдною системою.
У МО 2010/074588 розкривається інформація про сполуки, які є інгібіторами ЕГААН. У роботі кКазпапеп еї аї. (НеїкКі Казпапеп, Мікко У. МупПутакі, Аппа Міпккіїа, Апні О. Каїада, зизаппа М.
Заагіо, Таріо Мемаїаіпеп, Агі М. Р. КозКіпеп, апа Апійі Розо. Снет Мед Спет 2010, 5(2), 213 - 231) розкривається інформація про сполуки карбамату, які є інгібіторами ЕААН. Зокрема, сполука 6р являє собою інгібітор ЕААН, що містить структуру імідазолу. Однак, дана сполука є слабким інгібітором ЕГААН у порівнянні з багатьма іншими сполуками карбамату, описаними у даній роботі та які не містять структуру імідазолу.
Короткий опис винаходу
У першому аспекті даний винахід забезпечує сполуку, яка має наступну структуру:
о) у-м
М х от
М м і о, Формула А або її фармацевтично прийнятну сіль, або її похідну.
Було встановлено, що сполука даного винаходу модулює активність ферменту гідролаза амідів жирних кислот (ГААН). Більш того, було показано, що вона є відносно потужною, має відносно високу периферичну селективність (тобто вона інгібує БААН більшою мірою у периферичній тканині у порівнянні із тканиною центральної нервової системи) та є відносно метаболічно стабільною. Зокрема, було продемонстровано, що сполука даного винаходу дає кращі результати щодо однієї або більше зазначених властивостей у порівнянні зі сполуками, розкритими у УМО 2010/074588. "Фармацевтично прийнятні солі" сполук даного винаходу включають солі з неорганічними основами, солі з органічними основами, солі з неорганічними кислотами, солі з органічними кислотами та солі з основними або кислотними амінокислотами. Солі з кислотами можуть, зокрема, можуть застосовуватись у певних випадках. Приклади солей включають хлористоводневу сіль, ацетатну сіль, трифторацетатну сіль, метансульфонову сіль, 2- гідроксіпропан-1 2,3-трикарбоксилатну сіль, (2Е,3К)-2,3-дігідроксіцукінатну сіль, фосфатну сіль, сульфатну сіль, бензоатну сіль, 2-гідроксі-бензоатну сіль, 5-(-)-манделатну сіль, 5-(-)-малатну сіль, 5-(-) опіроглутаматну сіль, піруватну сіль, р-толуолсульфонатну сіль, 1-В8-(-)- камфорсульфонатну сіль, фумаратну сіль та оксалатну сіль. Сполука даного винаходу може бути або у сольватній (наприклад, гідрат) або у не-сольватній (наприклад, не-гідрат) формі. У випадку соль ватної форми додатковими розчинниками можуть бути спирти, такі як пропан-2-ол. "Фармацевтично прийнятні похідні" сполуки даного винаходу являють собою похідні, в яких одна або більше груп сполуки є модифікованими за допомогою реакції з іншою молекулою.
Наприклад, похідні включають модифікацію групи МНо для утворення МНЕ. або МЕ», де К може бути Сі-ів алкілом (наприклад, С:-є алкілом), арилом, гетероарилом, Сз-в циклоалкілом або їх комбінацією. Такі похідні можуть бути одержані відповідно до наступної схеми.
у-м
М х о в-м-6-0 Ї у-м
М х Н
ЇЇ » г
М
6)
І; СІ СІ
МН» у ще її в У
І М в/н І р)
М в нгв о
Наприклад, похідні включають продукти реакції групи МН» 4-(З-амінофеніл)-М-циклопентил-
М-метил-1Н-імідазол-1-карбоксаміду з К-М-С-О ізоцианатом (див. роботу К. 0. Агтоїй, 9. А.
Ме!5оп, «9. у. Мегбапс: Весепі Адмапсез іп Ізосуапаїе Спетівігу Спетіса! Веміємв, 57(1), 47-76, 5 1957 та посилання, що у ній наведені) для утворення похідної МН-(С-О)-МНЕ, або з СІ-(С-0)-СІ та МНЕ: (див. роботу Н. Вабад, А. б. 7ейег Спетівігу ої Рпоздепе Спетіса! Кеміемув, 73(1), 75- 91, 1973 та посилання, що у ній наведені) для утворення МН-(СО)-МА», де К може бути Сі-1в алкілом (наприклад, С'.-є алкілом), арилом, гетероарилом, Сз-в циклоалкілом або їх комбінацією.
Фармацевтично прийнятні похідні можуть бути одержані за допомогою будь-яких відповідних способів та методів для їх виробництва, що є зрозумілими для спеціалістів у даній галузі, спираючись на добре відомі принципи органічної та медичної хімії (наприклад, відповідні методи розкриті у роботі Вогеля "Підручник з практичної органічної хімії", 52 видання, видавництво "Гопдтап", 1989 (Моде!5 ТехіроокК ої Ргасіїса! Огдапіс Спетівігу, 5" єайоп, І опдтап, 1989)).
Очевидно, що похідні мають бути здатними інгібувати БААН та мають демонструвати периферичну селективність, тобто вони повинні мати властивості, що є подібними до властивостей структури, зазначеної вище. Відповідні методи перевірки зазначених властивостей є добре відомими спеціалістам у даній галузі та описані у даній заявці.
Термін "Сху алкіл" у тому значенні, в якому його застосовують у даній заявці, позначає лінійну або розгалужену групу насиченого вуглеводню, яка включає від х до у атомів вуглецю.
Наприклад, Сі- алкіл позначає лінійну або розгалужену групу насиченого вуглеводню, яка включає від 1 до 6 атомів вуглецю. Приклади С:-є алкільних груп включають метил, етил, п- пропіл, ізопропіл, п-бутил, ізобутил, сек-бутил, трет-бутил, п-пентил, ізопентил, неопентил та гексил. Переважно група вуглеводню є лінійною.
Термін "арил" у тому значенні, в якому його застосовують у даній заявці, позначає Св-12 моноциклічне або біциклічне вуглеводне кільце, де щонайменше одне кільце є ароматичним.
Приклади таких груп включають феніл, нафталеніл та тетрагідронафталеніл.
Термін "гетероарил" у тому значенні, в якому його застосовують у даній заявці, позначає 5- б-членне моноциклічне ароматичне або конденсоване 8-10-членне біциклічне ароматичне кільце, де моноциклічне або біциклічне кільце включає від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з
Зо кисню, азоту та сірки. Приклади таких моноциклічних ароматичних кілець включають тієніл, фурил, фуразаніл, піроліл, триазоліл, тетразоліл, імідазоліл, оксазоліл, тіазоліл, оксадіазоліл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, тіадіазоліл, піраніл, піразоліл, піриміділ, піридазиніл, піразиніл, піриділ, тіазиніл, тетразиніл та подібні. Приклади таких біциклічних ароматичних кілець включають хінолініл, ізохінолініл, хіназолініл, хіноксалініл, птерідініл, ціннолініл, пталазініл, нафтірідініл, індоліл, ізоіїндоліл, азаіндоліл, індолізиніл, індазоліл, пуриніл, пірролопіриділ, фуропіриділ, бензофураніл, ізобензофураніл, бензотієніл, бензоіїмідазоліл, бензоксазоліл, бензоізоксазоліл, бензотіазоліл, бензоізотіазоліл, бензоксадіазоліл, бензотіадіазоліл та імідазопіриділ.
Терміни "біциклічне кільце" та "конденсоване" у контексті біциклічного кільця позначає два кільця, які зв'язані один з одним через зв'язок між двома атомами (наприклад, нафтален), через послідовність атомів для утворення містку (наприклад, хінуклідин) або один з одним біля окремого атома для утворення спіро-сполуки (наприклад, 1,4-діокса-8-аза-спіро|(4.5|декан та
М,3,З-диметил-1,5-діоксаспіроліІ5.5)|ундекан-9-іл).
Термін "Сху циклоалкіл" у тому значенні, в якому його застосовують у даній заявці, позначає насичене вуглеводне кільце, яке містить від х до у атомів вуглецю, що може бути моно-, бі- або трициклічним. Наприклад, Сз-я циклоалкіл позначає насичене моно-, бі- або трициклічне вуглеводне кільце, яке містить від З до 8 атомів вуглецю. Приклади груп Сз-в циклоалкілу включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил та циклооктил.
Загальні методи приготування солей та їх похідних є добре відомими спеціалістам у даній галузі. Фармацевтична прийнятність солей та їх похідних буде залежати від різноманітних факторів, включаючи характеристики приготування складу та поведінку іп мімо, але спеціалісту у дані галузі буде нескладно оцінити такі фактори, беручі до уваги дане розкриття.
У тих випадках, коли сполуки даного винаходу можуть існувати як альтернативні таутомерні форми (наприклад, кето/енол, амід/імідокислота), даний винахід стосується окремих таутомерів у ізоляції та сумішей таутомерів у всіх пропорціях.
Відповідно до другого аспекту даного винаходу забезпечується фармацевтична композиція, яка містить сполуку відповідно до першого аспекту даного винаходу у поєднанні з одним або більше фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами.
Фармацевтичні композиції даного винаходу містять будь-яку із сполук першого аспекту даного винаходу з будь-яким фармацевтично прийнятним носієм, ад'ютантом або наповнювачем. Фармацевтично прийнятні носії, ад'ютанти та наповнювачі, які можна застосовувати у фармацевтичних композиціях даного винаходу, є такими, що традиційно застосовуються у галузі фармацевтичного формулювання, та включають, але не обмежуються ними, цукри, цукрові спирти, крохмалі, іонні обмінники, оксид алюмінію, алюмінію стеарат, лецитин, сироваткові білки, такі як людський сироватковий альбумін, буферні субстанції, такі як фосфати, гліцерин, сорбінова кислота, калію сорбат, часткові гліцеридні суміші насичених рослинних жирних кислот, вода, солі або електроліти, такі як протамінсульфат, динатрію гідроген фосфат, калію гідроген фосфат, натрію хлорид, солі цинку, колоїдний діоксид кремнію, магнію трисилікат, полівінілпіролідон, речовини на основі целюлози, поліетиленгліколь, натрію карбоксиметилцелюлоза, поліакрілати, воски, полімери блоку поліетилен-поліоксипропілен, полієтиленгліколь та ланолін.
Фармацевтичні композиції даного винаходу можуть застосовувати перорально, парентерально, у вигляді інгаляційних спреїв, ректально, назально, букально, вагінально або через імплантований резервуар. Пероральному способу застосування надають перевагу.
Фармацевтичні композиції даного винаходу можуть включати будь-які традиційні нетоксичні фармацевтично прийнятні носії, ад'ютанти або наповнювачі. Термін "парентеральні" у тому значенні, в якому його застосовують у даній заявці, включає техніки підшкірної, внутрішньошкірної, внутрішньовенної, внутрішньом'язової, внутрішньосуглобової, внутрішньосиновіальної, інтрастернальної, інтратекальної, внутрішньоочагової та внутрішньочерепної ін'єкції або інфузії.
Фармацевтичні композиції можуть бути у формі стерильного препарату для ін'єкцій, наприклад, у вигляді стерильної водяної або масляної суспензії для ін'єкцій. Дана суспензія може бути сформульована відповідно до технік, відомих у даній галузі, із застосуванням відповідних диспергуючих або зволожуючих агентів (таких як, наприклад, Тмееп 80) та суспендуючи агентів. Стерильний препарат для ін'єкцій також може бути стерильнім розчином або суспензією для ін'єкцій у нетоксичному парентерально прийнятному розріджувачі або розчиннику, наприклад, у вигляді у 1,3-бутандіолі. До прийнятних наповнювачів та розчинників, які можна застосовувати, належать манітол, вода, розчин Рінгера та ізотонічний розчин натрію хлориду. Окрім того, стерильні, нелеткі олії традиційно застосовують в якості розчинника або суспендую чого середовища. З цією метою, будь-яку легку нелетку олію можна застосовувати, включаючи моно- або дигліцериди. Жирні олії, такі як олеїнова кислота та її тригліцеридні похідні є корисними у приготуванні засобів для ін'єкції, оскільки вони являють собою природні фармацевтично прийнятні олії, такі як оливкова олія або касторова олія, особливо у їх поліоксиетильованих формах. Зазначені масляні розчини або суспензії можуть також містить довго-ланцюговий спиртовий розріджувач або дисперсант, такий як описаний у Фармакопеї
Швейцарії (РІ. Нем), або подібний спирт.
Фармацевтичні композиції даного винаходу можуть застосовуватись перорально у будь-якій бо прийнятній для перорального прийому формі дозування, включаючи, але не обмежуючись ними, капсули, таблетки, порошки, гранули та водяні суспензії та розчини. Зазначені форми дозування готують відповідно до технік, добре відомих у галузі фармацевтичного формулювання. У випадку таблеток для перорального прийому носії, які найчастіше використовують, включають лактозу та кукурудзяний крохмаль. Змащувальні речовини, такі як магнію стеарат, також зазвичай додаються. Для перорального прийому у формі капсул корисні розріджувачі включають лактозу та висушений кукурудзяний крохмаль. Коли водяні суспензії застосовують перорально, активну речовину застосовують у комбінації з емульгуючими та суспендуючи ми речовинами. За бажанням можуть додавати певні підсолоджувачі та/або ароматизатори, та/або барвники.
Фармацевтичні композиції даного винаходу також можуть застосовуватись у формі ректальних супозиторій. Зазначені композиції можуть бути виготовлені шляхом змішування сполуки даного винаходу з відповідною неподразнюючою допоміжною речовиною, яка є твердою за умов кімнатної температури, але рідкою при ректальній температурі, та, таким чином, розплавиться у прямій кишці для вивільнення активних компонентів. Такі матеріали включають, але не обмежуються ними, масло какао, бджолиний віск та поліетиленгліколі.
Фармацевтичні композиції даного винаходу можуть застосовуватись у вигляді назальних аерозолів або інгаляції. Такі композиції готують відповідно до технік, добре відомих у галузі фармацевтичного формулювання та можуть готувати у вигляді розчинів у розчині натрію хлориду, із застосуванням бензилового спирту або інших відповідних консервантів, промоторів абсорбції для підвищення біодоступності, фторвуглецю та/або інших розчинюючих або диспергуючих речовин, відомих у даній галузі.
Сполуки даного винаходу можуть застосовувати у дозі від приблизно 1 до приблизно 20000 мкг/кг на одну дозу, наприклад, від приблизно 1 до приблизно 10000 мкг/кг, від приблизно 1 до приблизно 5000 мкг/кг, від приблизно 1 до приблизно 3000 мкг/кг, від приблизно 1 до приблизно 2000 мкг/кг, від приблизно 1 до приблизно 1500 мкг/кг, від приблизно 1 до приблизно 1000 мкг/кг, від приблизно 1 до приблизно 500 мкг/кг, від приблизно 1 до приблизно 250 мкг/кг, від приблизно 1 до приблизно 100 мкг/кг, від приблизно 1 до приблизно 50 мкг/кг або від приблизно 1 до приблизно 25 мкг/кг на одну дозу в залежності від стану, лікування або профілактику якого проводять, та характеристик суб'єкта, у якого застосовують дану сполуку. У багатьох випадках доза може становити від приблизно 1 до приблизно 10 мкг/кг на одну дозу. У певних варіантах доза може становити від приблизно 250 мкг/кг на одну дозу, від приблизно 100 мкг/кг, від приблизно 50 мкг/кг або від приблизно 10 мкг/кг на одну дозу. Режим дозування для даної сполуки може бути легко визначений кваліфікованим спеціалістом, який має доступ до даного розкриття.
У одному конкретному варіанті фармацевтична композиція даного винаходу додатково включає один або більше додаткових активних фармацевтичних інгредієнтів. Сполуку даного винаходу можуть застосовувати з одним або більше додатковими активними фармацевтичними інгредієнтами, такими як анандамід, олеоїл етаноламід або пальмітоїл етаноламід. Вона може бути у формі окремої композиції, яка містить сполуку даного винаходу та один або більше додаткових активних фармацевтичних інгредієнтів. У якості альтернативного варіанту вона може бути у формі двох або більше окремих композицій, де сполука даного винаходу міститься у одній композиції, та один або більше додаткових активних фармацевтичних інгредієнтів містяться у одній або більше окремих композиціях.
Застосування сполук даного винаходу може, таким чином, бути одночасним або відстроченим у часі з одним або більше додаткових активних фармацевтичних інгредієнтів.
У третьому аспекті даний винахід забезпечує сполуку відповідно до першого аспекту даного винаходу або композицію відповідно до другого аспекту для застосування у терапії.
У четвертому аспекті даний винахід забезпечує сполуку відповідно до першого аспекту даного винаходу або композицію відповідно до другого аспекту для застосування у лікуванні або попередженні стану, розвиток або симптоми якого пов'язані із субстратом ферменту ЕААН.
Винахід також забезпечує застосування сполуки відповідно до першого аспекту даного винаходу або композицію відповідно до другого аспекту у виробництві медикаменту для лікування або попередження стану, розвиток або симптоми якого пов'язані із субстратом ферменту ЕААН.
Низка станів, розвиток або симптоми яких пов'язані із субстратом ферменту ЕААН, відомі спеціалісту у даній галузі. Деякі з них обговорювались вище.
У п'ятому аспекті даний винахід також забезпечує метод лікування або попередження стану, розвиток або симптоми якого пов'язані із субстратом ферменту ЕААН, метод, що включає застосування у суб'єкта, який має потребу у такому лікуванні або попередженні, терапевтично ефективної кількості сполуки відповідно до першого аспекту даного винаходу або композицію відповідно до другого аспекту.
Сполука відповідно до четвертого аспекту або метод відповідно до п'ятого аспекту, де стан являє собою порушення, яке пов'язують із ендоканабіноїдною системою.
У певних варіантах стан, при якому застосовують лікування, може бути вибраним з: () болю, зокрема гострого або хронічного нейрогенного болю, такого як мігрень, та невропатичного болю (наприклад, діабетичного невропатичного болю, пост-герпетичної невралгіїії, невралгії трійчастого нерва); мігрені; гострого або хронічного запального болю, такого, що пов'язують із запальними захворюваннями, такими як артрит, ревматоїдний артрит, остеоартрит, остеопороз, спондиліт, подагра, васкуліт, хвороба Крона та синдром подразненої кишки; гострого або хронічного периферичного болю; ракового болю; (і) запаморочення, блювоти та нудоти, зокрема таких, що є результатом проведення хіміотерапії; (її) порушень харчування, зокрема порушень апетиту, метаболічних розладів, анорексії та кахексії різної природи; (м) неврологічних та психіатричних патологій, таких як тремор, дискінезії, дистонії, нудоти, блювоти, розладів, які пов'язують із залежністю (такі як залежність від наркотичного(их) препарата(ів) або алкоголю), спастичності, обсесивно-компульсивної поведінки, синдрому
Туретта, всіх форм депресії та збудження будь-якої природи та походження, безсоння, порушень настрою та психозів, таких як шизофренія; (м) гострих та хронічних нейродегенеративних захворювань таких як хвороба Паркінсона, хвороба Альцгеймера, старече слабоумство, Хорея Хантінгтона, порушень, пов'язаних з церебральною ішемією та з травмами черепа та мозку; (мі) епілепсії; (мі) порушень сну, включаючи апное уві сні; (мії) серцево-судинних захворювань, таких як серцева недостатність, підвищеного тиску, циркуляторного шоку, реперфузійного пошкодження міокарду, серцевої аритмії, артеріосклерозу/атеросклерозу, інфаркту, серцевої ішемії, васкуліту та ниркової ішемії; (їх) раку, наприклад, доброякісні пухлини шкіри, пухлини головного мозку та папіломи,
Зо пухлини передміхурової залози та церебральні пухлини (гліобластоми, медулоепітеліоми, медулобластоми, нейробластоми, пухлини ембріонального походження, астроцитоми, астробластоми, епендімоми, олігодендрогліоми, пухлина сплетіння, нейроепітеліоми, епіфізарні пухлини, епендімобластоми, злоякісні менінгіоми, саркоматоз, злоякісні меланоми та шванноми); (2) порушень імунної системи, зокрема автоїмунних захворювань, таких як псоріаз, червоного вовчаку, захворювань сполучної тканини або колагенових захворювань, синдрому
Шегрена, анкілозуючого спондиліту, недиференційованого спондиліту, хвороби Бехчета, аутоїмунної гемолітичної анемії, розсіяного склерозу, амілотрофічного латерального склерозу, амілоїдозу, відторгнення трансплантата, захворювань, що впливають на плазмацитну лінію, алергічних захворювань; гіперчутливості негайного або уповільненого типу, алергічного риніту або кон'юнктивіту, контактного дерматиту; (хі) паразитичних, вірусних або бактеріальних інфекційних захворювань, таких як СНІД, та менінгіту; (хі) запальних захворювань, зокрема захворювань суглобів, таких як артрит, ревматоїдний артрит, остеоартрит, спондиліт, подагра, васкуліт, хвороби Крона, синдрому подразненої/запальної кишки, астми; (хії) остеопорозу; (хім) захворювань очей, таких як підвищений тиск очей, ретинопатії та глаукоми; (ху) легеневих захворювань, включаючи захворювання дихальних шляхів, бронхоспазму, кашлю, астми, хронічного бронхіту, хронічної обструкції дихальних шляхів та емфіземи; (хи) шлунково-кишкових захворювань, таких як синдром подразненої/запальної кишки, запальних кишкових порушень, виразок, діареї, нетримання сечі та запалення сечового міхура; (хмії) гострих та хронічних захворювань печінки, таких як гепатит та цироз; (хмії) неврологічних розладів, таких як травми нервової системи, інсульту, розсіяного склерозу, пошкодження спинного мозку, хвороби Паркінсона, леводопа-індукованої дискінезії, хвороби/хореї Хантінгтона, хвороби Жиль де ля Туретта, пізньої дискінезії, дистонії, амітрофічного латерального склерозу, хвороби Альцгеймера та епілепсії.
У шостому аспекті даного винаходу забезпечується процес синтезу кислої солі М- метилциклопентиламіну, процес, який включає реакцію циклопентиламіну з хлорформіатом або ди-трет-бутил карбонатом для утворення циклопентилкарбамату з наступним відновленням циклопентилкарбамату та окисленням до кислої солі М-метилциклопентиламіну.
Процес відповідно до шостого аспекту можуть застосовувати для ефективного одержання кислої солі М-метилциклопентиламіну, ключової проміжної речовини у виробництві сполуки за
Формулою А. Зазначений процес забезпечує високий вихід та добру якість продукту. Кисла сіль, якій надають перевагу, являє собою сіль НСІ. Однак, інші неорганічні та органічні кислотні солі також можна застосовувати.
У варіантах утворення циклопентилкарбамату проводять в основних умовах, наприклад, з неорганічними основами, такими як Маон (наприклад, ЗМ), МансСо»з, МагСОз або КСО», або з органічною основою, такою як триетиламін, ді-ізопропілетиламін, у органічному розчиннику, такому як ТНЕ, метил ТНЕ, діокас, метил трет-бутиловий ефір або дихлорметан. Хлорформіат, який застосовують для даної операції, може, наприклад, бути С-.-4, такий як етил, хлорформіат.
Операцію відновлення можуть проводити із застосуванням літію алюмогідрид (САН), у органічному розчиннику, такому як ТНЕ або метил ТНЕ. Діапазон температури становить від 30 "С до рефлюкса, переважно при температурі 60 "С. З метою ізолювання продукту традиційно додають неорганічну кислоту, таку як НОСІ, НВ»г, НІ (наприклад, концентровану) або органічну кислоту, таку як оцтова кислота, з метою одержання відповідної кислої солі М- метилциклопентиламіну.
У сьомому аспекті винахід також забезпечує процес синтезу кислої солі М- метилциклопентиламіну, процес, що включає відновне амінування циклопентанону у присутності кислої солі метиламіну.
У варіантах сьомого аспекту відновлення проходить у присутності каталітичної кількості дорогоцінного металу, нанесеного на вуглець, такого як Ра/С (наприклад, 595 або 10905), наприклад у присутності органічної основи, такої як триетиламін або ді-ізопропілетиламін, та розчиннику спиртового типу, такого як метанол, етанол, пропанол або бутанол, у атмосфері водню. Рівень тиску може бути від атмосферного тиску до 10 бар. Температура - від приблизно 50-80 (або 60-70) "С. Кисла сіль за сьомим аспектом, якій надають перевагу, являє собою сіль
НСЇІ, де метиламін НСІ застосовують у процесі. Однак, інші неорганічні та органічні кислотні солі також можна застосовувати. Таким чином, неорганічні кислотні солі, такі як НВг, НІ, або
Зо органічну кислотну сіль, таку як оцтова кислота, можуть готувати за допомогою аналогічних методів.
Сіль М-метилциклопентиламіну (таку як сіль НОСІ), одержану відповідно до шостого або сьомого аспекту, можуть потім використовувати для приготування сполуки за Формулою А при застосуванні будь-якого процесу для приготування сполуки, описаної у даному винаході.
Винахід, таким чином, також забезпечує процес приготування сполуки за Формулою А, причому він включає процес відповідно до шостого або сьомого аспекту. Також забезпечується сполука за Формулою А, яка одержана або може бути одержана за допомогою такого процесу.
Детальний опис винаходу
Далі винахід буде описаний більш докладно виключно шляхом прикладів: 1. Синтетичні методології
Методи, які застосовують для синтезу сполуки даного винаходу, проілюстровані нижче за допомогою загальних схем. Всі сполуки та проміжні продукти були охарактеризовані за допомогою ядерного магнітного резонансу (ЯМР). Вихідні матеріали та реактиви, які застосовують для приготування цих сполук, є доступними від комерційних постачальників або можуть бути одержані за допомогою методів, що є очевидними для спеціалістів у даній галузі.
Ці загальні схеми є виключно ілюстративними щодо методів, за допомогою яких сполуки даного винаходу можуть бути синтезовані, та різноманітні модифікації цих схем можуть бути проведені та будуть запропоновані спеціалістам у даній галузі, які посилаються на дане розкриття.
Кімнатна температура у наступних схемах позначає температуру від 20 "С до 25 76.
Загальна схема синтезу М-циклопентил-М-метил-4-(3-уреїдофеніл)-1 Н-імідазол-1- карбоксаміду (Сполука 1)
І
Ї - С м
М шле ще. я ГО
ВГ Ве Ве Нам | Ф ман
ТНЕ ньо ТНЕ
МО; МО; МО»
О /
О (-/ О/ з-х з-х ід ; М т
Що Що є
М ра (С), Но М КОСМ, НСІ
ЕЮН/ЕЮАС Но
МО» Мне ноу» (6) 2-Бромо-1-(З-нітрофеніл)етанон
Ге) () р Вг нт Ме Ві - ю - Д('
Вг7 Ве ТНЕ
Б МО» МО»
Розчин фенілтриметиламонію триброміду (50,1 г, 133 ммоль) у ТНЕ (200 мл) покрапельно додають до перемішаного розчину 1-(З-нітрофеніл)етанону (20 г, 121 ммоль) у ТНЕ (200 мл) при кімнатній температурі. Реакційній суміші дають перемішатися при кімнатній температурі протягом 1 години. Білу суспензію фільтрують, та фільтраційний осад промивають ТНЕ, фільтрат випарюють у вакуумі для одержання олії жовтого кольору. Осад потім розчинюють у
ЕОАс та промивають водою. Органічний шар висушують (Мад5О54) та випарюють у вакуумі для одержання олії жовтого кольору, яка перетворюється у тверду речовину жовтого кольору.
Тверду речовину, рекристалізовану з пропан-2-олу, та кінцевий продукт ізолюють у вигляді твердої речовини білуватого кольору. 2-Бромо-1-(3З-нітрофеніл)етанон (20,5 г, 7095 вихід). (СН, 600 МГц, 20 "С, СОСІз) бі : 8,83 (ІН, ї, У - 2Гу), 8,49 (1Н, ааа, у - 1,0, 2,3, 8,2 Гу), 8,34 (1Н, ааа, у - 1,0, 1,7, 7,8 Гу), 7,75(1Н,1, У - 8,1 Гу), 4,49 (2Н, 5). (С, 150 МГц, 20 "С, СОСІ») бі: 189,3, 148,5, 135,1, 134,4, 130,2, 128,1, 123,8, 29,9
Точка плавлення (тп): 90-91 96.
Альтернативний шлях для реакції бромування є наступним:
До розчину 3-Нітроацетофенону (1 мас, 1 екв) у оцтовій кислоті (10 об) додають протягом періоду не менше 2 годин, підтримуючи температуру нижче 30 "С, розчин броміну (0,34 об, 1,08 екв). Після перемішування протягом 1 години при температурі від 25 "С до 30 "С реакцію перевіряють на повноту. Після завершення реакції додають холодну воду (12 об), утворюючи білий осад. Суспензію перемішують ще протягом 1 години при температурі 152С та після цього фільтрують. Осад на фільтрі промивають водою (4,5 об). Продукт висушують під вакуумом при температурі не більше 452С до значення показника втрати при висушуванні « 1,095. ІЗОЛЬОВанИЙ вихід хромованого продукту складав від приблизно 6695. Описаний альтернативний підхід може краще себе показувати при збільшенні масштабу. 4-(3-Нітрофеніл)-1Н-імідазол
Ге) МН
Вг | ? но М ня НМ. 2Оо - -5 --3- зо МО» МО»
Воду (8 мл) додають до перемішаної суспензії 2-бромо-1-(З-нітрофеніл)етанону (57,1 г, 234 ммоль) та формаміду (116 мл, 2,9 моль). Суміші дають перемішуватись при температурі 140 С протягом 5 годин. Осад коричневого кольору виливають у 300 мл води та одержаний осад відділяють за допомогою фільтрації та промивають розчином 1М Неї. Фільтрат підлужують за допомогою 50 95 Маон та одержаний осад жовтого кольору відділяють за допомогою фільтрації та промивають водою. Тверду речовину висушують та потім рекристалізують з пропан-2-олу. 4- (З-Нітрофеніл)-1Н-імідазол (7,05 г, 44905 вихід).
СН, 600 МГц, 20 "С, ОМ5О) 6: 12,37 (1Н, 5, бі), 8,58 (ІН, ті, У - 2,0 Гц), 8,21 (1Н, ада, 0-10, 1,6, 7,8 Гу), 8,02 (1Н, ааа, у - 1,0, 2,5, 8,2 Гу), 7,88 (ІН, аа,9уЧ-1,2 Гу), 7,79 1Н, аа, 2-11 Гу), 764 (1Н, 94-81 Гц) (С, 150 МГц, 20 "С, ОМ5О) 6: 148,4, 137,9, 136,8, 136,6, 130,5, 130,0, 120,5, 118,3, 114,6
Точка плавлення: 221 С (з різн.)
В рамках покращень даної операції процесу було встановлено, що застосування формам іду окремо (тобто без води) в якості середовища суспензії призводить до підвищення виходу, як і підвищення температури від 140 до 170 "С (аж до 8095). Покращений протокол, таким чином, є наступним:
Розчин 2-бромо-1-(З-нітрофеніл)етанону (1 мас, 1 екв) у формаміді (10 об) нагрівають до температури 1702С та перемішують протягом періоду не менше 4 годин. Після перемішування протягом 4 годин реакцію перевіряють на повноту. Після завершення реакції суміш охолоджують до кімнатної температури та додають воду (15 об). Суспензію фільтрують та осад на фільтрі промивають ЗМ НС (2 об) та маточний розчин фільтрують знову. Доводять рн розчину до 14 шляхом додавання 5095 Маон (2 об), підтримуючи температуру суміші на рівні від 09 до 52. Після перемішування суспензії при температурі 0/592С протягом періоду не менше 30 хвилин фільтрують та промивають осад на фільтрі водою (5 об). Продукт висушують під вакуумом при температурі не більше 452С до значення показника втрати при висушуванні « 1,096.
Циклопентил(метил)карбаміновий хлорид
Н 9
ТтоУ сс ар"
ТНЕ Ге) й,
Розчин М-метилциклопентанаміну (10 г, 101 ммоль) у ТНЕ (126 мл) покрапельно додають до розчину фосгену (63,7 мл, 121 ммоль, 20 95 у толуені) при температурі 0 "С для одержання суспензії білого кольору. Реакційній суміші дають перемішатися при кімнатній температурі протягом 1 години. Розчин виливають у лід. Органічний шар розводять Е(ОАСс, відділяють, промивають 1М НС, сушать (Мд5Ох) та випарюють у вакуумі для одержання прозорої рухомої олії. Циклопентил(метил)карбаміновий хлорид (13,1 г, 8095 вихід). (СН, 600 МГц, 202С, СОСІ») б: 4,65 (1Н, т), 3,0, 2,93 (ЗН, 2 сінглети), 1,92 (2Н, т), 1,73 (2Н, т), 1,59 (АН, т) (С, 150 МГц, 202С, СОС») 6: 149,7, 149,3, 61,1, 59,5, 33,1, 31,1, 28,8, 28,5, 24,0
Операцію карбонілювання також можна проводити із застосуванням трифосгену/оСМ та натрію карбонату наступним чином:
Розчин трифосгену (1,2 мас, 0,4 екв) у ОСМ (10 об) охолоджують до температури 0/52С та перемішують протягом періоду не менше 10 хвилин. Додають розчин М-Метилциклопентиламіну (1 мас, 1 екв) у ОСМ (5 об), підтримуючи температура реакції нижче 10 "С. Після додавання розчину аміну додають Ма?2СОоЗ (2,14 мас, 2 екв) та дають нагрітися до кімнатної температури.
Після перемішування протягом 2 годин реакційну суміш фільтрують та осад на фільтрі промивають ОСМ (1 об). Після концентрації до сухості одержують олію жовтого кольору та використовують як таку без додаткової обробки.
М-Циклопентил-М-метил-4-(З-нітрофеніл)-1 Н-імідазол-1-карбоксамід (о;
МН | уУ-М
І » С М М
М - Ман « то й, -- | ? о ТНЕ М
МО»
МО»
Натрію гідрид (5,1 г, 127 ммоль, 6095 дисперсія у мінеральній олії) додають невеликими порціями до перемішаної суспензії 4-(З-нітрофеніл)-1 Н-імідазолу (20 г, 106 ммоль) у ТНЕ (500 мл) при температурі 0 "С. Суспензія жовтого кольору перетворюється на суспензію глибокого червоного кольору. Суміші дають перемішатися при кімнатній температурі протягом 30 хвилин перед додаванням розчину циклопентил(метил)карбамінового хлориду (25,6 г, 159 ммоль) у
ТНЕ (26 мл). Суспензії потім дають перемішатися при кімнатній температурі протягом 2 годин.
Додають воду при температурі 0 "С та випарюють ТНЕ. Органічний осад екстрагують за допомогою ЮСМ, органічний шар відділяють, сушать (Моа5Ол) та випарюють у вакуумі для одержання твердої речовини бежевого кольору. Тверду речовину розтирають з пропан-2-олом.
М-Циклопентил-М-метил-4-(З-нітрофеніл)-1 Н-імідазол-1-карбоксамід (25,18 г, 7695 вихід).
СН, 600 МГц, 20 "С, СОСІ») 6: 8,63 (1Н, ті, у - 2,0 Гу), 8,16 (1Н, ачда, у - 1,0, 1,6, 7,8 Гу), 8,14 (ІН, ача, у - 1,0, 2,3, 8,2 Гу), 7,96 (ІН, й, У - 1,3 Гц), 7,65 (1Н, аа, у - 1,3 Гу), 7,58 1Н, 9-81
Гц), 4,45 (ІН, т), 3,03 (ЗН, 5), 1,98 (2Н, т), 1,80 (2Н, т), 1,73 (2Н, т), 1,66 (2Н, т) (С, 150 МГц, 202С, СОСІ») 6: 151,3, 148,7, 1401, 137,3, 134,9, 130,9, 129,7, 1221, 119,9, 114,6, 59,4, 31,3, 28,9, 244
Точка плавлення: 121-122 С 4-(3-Амінофеніл)-М-циклопентил-М-метил-1 Н-імідазол-1-карбоксамід
Ге) й (0)
У Н2 зак
М ор. (- - -к М
Ї ЕОАС/ЕЮН ЦО:
М М
МО» МН»
Суміш етилацетату (160 мл) та ЕЮН (160 мл) додають до вологого Ра/С (0,846 г, 0,795 ммоль, 1095) під атмосферою аргону. Потім додавали порціями М-циклопентил-М-метил-4-(3- нітрофеніл)-1Н-імідазол-1-карбоксамід (5 г, 15,91 ммоль) та суспензії давали перемішатися при кімнатній температурі протягом ночі під атмосферою водню. Суміш продувають аргоном та фільтрують через целіт, та промивають целіт ОСМ. Фільтрат випарюють у вакуумі для одержання прозорої олії, яка перетворюється на безбарвну тверду речовину. Тверду речовину рекристалізують з пропан-2-олу. 4-(3-Амінофеніл)-М-циклопентил-М-метил-1Н-імідазол-1- карбоксамід (3,62 г, 8095 вихід). (СН, 600 МГц, 202С, ОМ50) 6:8,06 (1, а, 1,3 Гі), 7,77 (ІН, а, 9-11 Гц), 7,08 (ІН, У: 19 ГГ), 7,0 (ІН, її, у - 7,68 Гу), 6,98 (1Н, та, у - 7,7 Гц), 6,45 (1Н, ада, у - 1,2, 2,3, 7,7 Гц), 5,07 (2Н, 5), 4,97 (1Н, т), 2,92 (ЗН, 5), 1,87 (2Н, т), 1,68 (4Н, т), 1,53 (2Н, т)
Зо (С, 150 МГц, 2090, ОМ5О) б: 151,2, 148,8, 141,4, 137,3, 133,8, 129,0, 113,7, 112,9, 112,8, 110,4, 58,4, 31,2, 28,2, 24,0
Точка плавлення: 108-109 С
У альтернативному варіанті похідний продукт аніліну даної операції можуть застосовувати у наступній операції без очищення, тобто таким, як він є, та наступну операцію можуть скоротити.
М-Циклопентил-М-метил-4-(3-уреїдофеніл)-1Н-імідазол-1-карбоксамід (Сполука 1)
Ї | о; о) дк у-х ) уд Що;
І » я М-0 . нс -- -- з М
М к ньо мамі
МН»о ()
Калію ціанат (0,445 г, 5,49 ммоль) порціями додають до перемішаного розчину 4-(3- амінофеніл)-М-циклопентил-М-метил-1 Н-імідазол-1-карбоксаміду (1,3 г, 4,57 ммоль) у суміші 2М водню хлориду (2,286 мл, 4,57 ммоль) у воді (4 мл) при температурі 0 "С. Суміші дають перемішатися при кімнатній температурі протягом 24 годин. Додають калію ціанат (0,220 г, 2,74 ммоль) та суміші дають перемішатися при кімнатній температурі ще протягом ночі. Додають воду та розводять органічний шар сумішшю ЮОСМ/пропан-2-ол 7:3. Відділяють органічний шар та промивають водним розчином 1М НС. Відділяють органічний шар, сушать (Мд5ЗО4) та випарюють у вакуумі для одержання безбарвної піни. Продукт очищують за допомогою колонкової хроматографії (кварц, ЮОСМ/Меон 595, 1095) та ізолюють у вигляді безбарвної твердої речовини. Тверду речовину рекристалізують з ЕТОН при температурі 0 б. М-
Циклопентил-М-метил-4-(3-уреїдофеніл)-1 Н-імідазол-1-карбоксамід (0,403 г, 2695 вихід).
Сполуки даного винаходу, описані вище, були охарактеризовані за допомогою точки плавлення та ЯМР, як детально описано нижче. Спектри ЯМР записували на спектрометрі 600
МГу ВгиКег Амапсе І з розчинником, який використовували в якості внутрішнього стандарту.
Спектри 13С записували при 150 МГц, а спектри 1Н записували при 600 МГц. Дані зазначені у наступному порядку: приблизний хімічний зсув (рріт), число протонів, множинність (бБг, уширений (Бргоад); а, дублет (доиріе); т, мультиплет (тийіріеєю; 5, синглет (зіпдіеюЮ, Її; триплет (ІгіріІеє)) та константа взаємозв'язку (Гц).
Сполука Мо 1 (точка плавлення: 204 "С). (С, 150 МГц, 2092С, ОМ5О) 6: 156, 151,1, 140,9, 140,8, 137,5, 133,7, 128,9, 117,9, 116,6, 114,2, 114,2, 58,4, 31,2, 28,2, 24. (СН, 600 МГц, 202С, ОМ5О) 6: 8,55 (ІН, 5),8,09 (ІН, й, У - 1,2 Гц), 7,86 (1Н, а, У - 1,2 Гц), 7,85 (ІН, у - 1,68 Гу), 7,35 (1Н, то), 7,34 (1Н, то), 7,22 (1Н, ї, У - 7,6 Гу), 5,84 (2Н, 5), 4,36 (1Н, т), 2,93 (ЗН, 5), 1,687 (2Н, т), 1,69 (4Н, т), 1,54 (2Н, т).
Покращення зазначеної кінцевої операції (утворення сечовини на фенольному кільці) полягає у застосування оцтової кислоти в якості розчинника для 4-(З-амінофеніл)-М- циклопентил-М-метил-1Н-імідазол-1-карбоксаміду замість води. Це призводить до підвищення виходу (від приблизно 7895) та покращення протоколу ізоляції. Покращена операція може бути описана наступним чином: 4-(3-амінофеніл)-М-циклопентил-М-метил-1 Н-імідазол-1-карбоксамід розчинюють у АСОН (8,8 об) при кімнатній температурі. До одержаного в результаті розчину при кімнатній температурі додають розчин калію ціанату (0,65 мас, 2,5 екв) у воді (0,9 об).
Одержаний в результаті розчин перемішують при кімнатній температурі до завершення реакції (вихідний матеріал «0,195). Протягом 1 години утворюється осад продукту сечовини. До
Зо одержаної маси додають воду (5 об), та виділяється ще більше твердої речовини. Суспензія бежевого кольору потім дозріває протягом 1 години при кімнатній температурі, та її фільтрують.
Тверду речовину бежевого кольору промивають водою (10 об), сушать під вакуумною піччю до значення показника втрати при висушуванні «1,590.
У тому випадку, коли зазначена покращена операція (із застосуванням оцтової кислоти) призводить до утворення домішки М-ацетильованого аніліну, можуть проводити рекристалізацію. Вона може бути наступною:
До розчину продукту сечовини (1 мас) у оцтовій кислоті (5 об) при кімнатній температурі покрапельно додають воду (5 об) протягом 30 хвилин. Після затравки додають воду (2 об), та маса дозріває при кімнатній температурі протягом 1 години. Масу охолоджують до температури 1092С, перемішують при температурі 109 протягом щонайменше 1 години та фільтрують.
Тверду речовину білуватого кольору промивають сумішшю 9:1 вода/оцтова кислота (2 об), водою (10 об), сушать у вакуумній печі при температурі 552С. Тверду речовину білуватого кольору (0,82 мас) потім розчиняють у оцтовій кислоті (3,96 об) при кімнатній температурі та покрапельно додають воду (4,1 об) протягом 30 хвилин. До розчину потім додають затравку, а потім - воду (1,6 об). Одержану масу перемішують при кімнатній температурі протягом щонайменше 1 години та потім охолоджують до температури 102С. після дозрівання маси при температурі 109 протягом щонайменше 1 години тверду речовину фільтрують, промивають сумішшю 9:1 вода/оцтова кислота (1,6 об), водою (10 об), сушать у вакуумній печі при температурі 552С до значення показника втрати при висушуванні «1,590. 2. Біологічна ефективність
Випробування іп мімо проводили відповідно до протоколу, що описаний нижче. ВК (бБгаїп
Ппотодепаїе - гомогенат головного мозку) вказує на інгібування у центральній нервовій тканині, у даному випадку - головного мозку, та І Мп (Імег потодепаїе - гомогенат печінки) вказує на інгібування у периферичній тканині, у даному випадку - печінки. Контролем є реакційна суміш мінус сполуки, що випробовуються. Таким чином, низьке значення для сполуки, що випробовується, вказує на потужний інгібітор. Значення, що дорівнює 100, вказує на те, що інгібування, яке можна виміряти, не відбулося.
Протокол іп мімо
Лікування тварин
Тваринами, яких використовували у експериментах, були самці мишей лінії НМКЇІ (вагою 27- 44 г), одержані від компанії "Іпіегацпа Ірегіса" (Іспанія). Мишей тримали по 5 тварин у клітці, при контрольованих умовах оточуючого середовища (12-годинні цикли світла/темряви та кімнатна температура 22:-12С). Їжа та питна вода дозволялися аа Іїрбішт, та всі експерименти проводили протягом світового дня.
Тваринам вводили 30 мг/кг або З мг/кг сполуки даного винаходу або сполуки порівняння перорально (8 мл/кг; сполуку суспендували у 0,595 карбоксиметилцелюлозі (СМС) або розчинювали у воді) або носій (контроль) із застосуванням викривлених голок з нержавіючої сталі для годування тварин (компанія "Репесішт", США). За 15 хвилин перед омертвленням тварин анестезували із застосуванням пентобарбіталу 60 мг/кг, який вводили внутрішньобрюшинно. Фрагмент печінки, долю лівої легені та головний мозок без мозочка видалили та помістили у пластикові віали з мембранним буфером (3 мМ Масі», 1 мМ ЕОТА, 50
ММ Ттгі5 НСІ рН 7,4). Тканини зберігали при температурі -302С до аналізу.
Тварин завжди не годували протягом ночі перед застосуванням сполук за винятком часових точок »18 годин, де їжу видаляли вранці дня застосування, та сполуку вводили вдень того ж самого дня. Після цього тваринам давали їжу, але більше нічого.
Всі процедури з тваринами проводили у суворій відповідності з положенням Європейської конвенції щодо захисту хребетних тварин, яких використовують в експериментальних та інших наукових цілях (Енигореап Оігесіїме Тог Ргоїесіоп ої Мепебгаїе Апітаї!5 Озеа ог Ехрегітепіаї! апа
Оїйег Зсієпійійс Ригрозе5 - 86/609СЕЕ) та законодавством Португалії (Оесгефо-Їеі 129/92,
Рогіагіає 1005/92 е 1131/97). Число тварин, яких застосовували, було мінімально можливим відповідно до поточних правил та чистоти наукових експериментів.
Реактиви та розчини
Анандамід (|етаноламін-1-3Н-| (40-60 кюрі/ммоль) одержали від компанії "Атегісап
Кадіоспетіса!5". Всі інші реактиви одержали від компанії "Зідта-Аїагіснп". Оріїрназе Зирегптіх одержали від компанії "РегКіп ЕІтег та активоване вугілля одержали від компанії "Зідта-
Аагісн".
Підготовка тканини
Тканини відтаювали на кризі та гомогенізували у 10 об'ємах мембранного буфера (3 мМ
Зо Масіг, 1 мМ ЕОТА, 50 мМ Тті5 НОСІ рН 7,4) з Роцег-ЕІме|)пет (головний мозок - 8 ударів при 500 об/хв.) або Неїдоїірпі Оіах (печінка - 2 ударів у положенні 5 протягом 20 сек з перервами 30 сек).
Загальний білок у тканинах визначали за допомогою білкового спектру ВіоКай (ВіоКад) із застосуванням стандартної кривої ВБА (50-250 мкг/мл).
Ферментний аналіз
Реакційна суміш (загальний об'єм - 200 мкл) містила: 2 мкМ АЕА (2 мкМ АЕА « 5 нМ ЗН-АЕА), 0,195 ВБ5А без жирних кислот, 15 мкг (головний мозок), 5 мкг (печінка) або 50 мкг (легені) білка, у 1 мМ ЕОТА, 10 мМ Тті5 рН 7,6. Після 15-хвилинного періоду попередньої інкубації при температурі 37С реакцію починали з додавання субстрату розчину (холодний АЕА х радіомічений АЕА ї ВЗА). Реакцію проводили протягом 10 хвилин (головний мозок та легені) або 7 хвилин (печінка) перед закінченням за допомогою додавання 400 мкл суспензії активованого вугілля (8 г вугілля у 32 мл 0,5 М НСЇ при постійному перемішуванні). Після 30- хвилинного періоду інкубації при кімнатній температурі з перемішуванням вугілля осаджували за допомогою центрифугування у мікроцентрифузі (10 хвилин на швидкості 13000 об/хв.). 200 мкл супернатанту додавали до 800 мкл коктейлю для сцинтиляції Оріїрпахе Зирепгтіх, який попередньо розподілили по чашці з 24 лунками. Число імпульсів на хвилину (сошипів рег тіпше -
СРМ) визначали за допомогою сцинтиляційного лічильника Місгобечза Тгії их.
У кожному аналізі готували холості розчини (без білка).
Відсоток залишкової ферментної активності підраховували відповідно до контролю та віднімання холостого розчину.
Визначення ЕОво
Сполуки, які досліджують, застосовували зі збільшенням дози (10, 3, 1, 0,3, 0,03 та 0,01 мг/кг) у тварин, та через 8 годин після застосування активність ЕААН визначали відповідно до вищезгаданого протоколу іп-мімо, після цього підраховували показники ЕЮво за допомогою програмного забезпечення "Ргіз:та" з довірчими інтервалами 9595.
Аналіз метаболічної стабільності СУР
Аналіз стабільності сполук, що досліджують, проводили у ММ (мікросомах печінки миші) або НІМ (мікросомах печінки людини) у присутності та за відсутності МАОРН.
Стабільність вимірювали із застосуванням інкубаційної суміші (загальним об'ємом 100 мкл), яка містить Імг/мл загального білка, МоСіг 5мММ та 50мМ К-фосфатного буфера. Зразки бо інкубували у присутності та за відсутності МАОРН 1мМ. Реакції попередньо інкубували протягом хвилин, та реакцію починали зі сполуки, що випробовують (ХмкМ для НІМ та 50мкМ для
МІМ). Зразки інкубували протягом 60 хвилин у водяній бані-шейкері при температурі 3726.
Реакцію зупиняли шляхом додавання 100 мкл ацетонітрилу. Потім зразки центрифугували, фільтрували та супернатант вприскували у НІ РС-М5О. Сполуки, що випробовують, розчиняли у 5 РМ5О, та кінцева концентрація ОМ5ЗО у реакції були нижче 0,595 (0б/06). У ТО додавали ацетонітрил перед додаванням сполуки. Всі експерименти проводили із зразками у двох екземплярах.
Сполуку 1 (М-циклопентил-М-метил-4-(3-уреїдофеніл)-1Н-імідазол-1-карбоксамід; яка також згадується як сполука за Формулою А вище) випробовували. Окрім того випробовували дві сполуки порівняння, що розкриті у МО 2010/074588. Вони є наступними:
Сполука порівняння (1 0/0- / М-циклогексил-4-(3-гуанідінофеніл)-М-метил-1 Н-імідазол-1- карбоксамід.
Сполука порівняння 2 - М-циклопентил-4-(4-фтор-3-гідроксіфеніл)-М-метил-1 Н-імідазол-1- карбоксамід.
Сполука порівняння 1 є структурно подібною до сполуки 1, хоча між цими двома сполуками існують чіткі відмінності. Сполука порівняння 2 є також структурно подібною до сполуки 1, але, знову, між цими двома сполуками існують чіткі відмінності. 1 Оомиь елутиуюь
Гол.моз.люд. З мг/кг. 8
Печ.люд.3 мг/кг. 8 год.ро год.ро
Як можна побачити з таблиці, що наведена вище, сполука 1 є найпотужнішою сполукою щодо інгібування ЕААН у печінці. Зокрема, сполука 1 є набагато більш потужною, ніж сполука порівняння 1.
Периферичну селективність можна обчислити шляхом ділення показника активності ЕААН у печінці на показник активності ЕААН у головному мозку. При виконанні цієї дії більш низьке число показує сполуку, яка є периферично більш селективною. Результати наведено у таблиці нижче: 11111111 Периферичнаселективність./:-:/-//:/:/ У/ЖХ:З
Зазначені результати вказують на те, що сполука 1 є найбільш периферично селективною
Зо сполукою більш ніж у 2 рази. Більш того, сполука 1 є набагато більш периферично селективною сполукою, ніж сполука порівняння 1.
Додаткові дані щодо активності ЕААН при різних концентраціях для сполуки 1 та сполуки порівняння 2 наведені у таблиці нижче:
Як можна побачити, при всіх рівнях дози активність ГААН є набагато нижчою після застосування сполуки 1 у порівнянні зі сполукою порівняння 2. Зокрема, при 0,1 мг/кг через 8 годин після прийому дози активність ЕААН є значно нижчою для сполуки 1 у порівнянні зі сполукою порівняння 2. Це свідчить про те, що сполука 1 є значно більш потужною, ніж сполука порівняння 2. При 0,1 мг/кг сполука 1 є більш ніж у 10 разів більш потужною, ніж сполука порівняння 2. Це є несподівано великою відмінністю у потужності. Ці дані також свідчать про те, що сполука 1 є метаболічно стабільною, оскільки при проведенні експериментів інгібування іп мімо метаболічна стабільність сполуки також буде відігравати роль у рівні інгібування та довжині часу, що інгібування триває.
У таблиці нижче наведено данні інгібування ЕААН ЕОзхо (медіанна ефективна доза, доза сполуки, що є необхідною для 5095 інгібування ЕААН у печінці) сполук після перорального застосування у мишей. Довірчі інтервали (9595) включено. сенат 0100108
У таблиці нижче наведено дані щодо метаболічної стабільності сполуки 1 та сполуки порівняння 2. Дані стабільності подано у вигляді 95 залишку сполуки після 1 години експозиції з
МІ М або НІМ. 10095 позначає повну відсутність метаболічної реакції, а 095 відповідає повному ферментативному розщепленню. "СУР-" позначає відсутність кофактора (МАОРН), що є обов'язковим для метаболічних реакцій СУР. Таким чином, "СУР-" можна вважати контрольним значенням. "СуУРя" позначає присутність кофактора, та ферментативне розщеплення може проходити відповідно до стабільності сполуки, що випробовують. Як можна побачити, сполука 1 є більш стабільною, ніж сполука порівняння 2, як у МІМ, такі у НІМ.
Стеля 3311111 96. | в | в | в 3. Визначення ІСво сполуки 1 3.1 Матеріали та методи а) Реактиви та розчини
Анандамід (етаноламін -1-3Н- одержали від компанії "Атегісап КайдіоспетісаїЇбє" - зі специфічною активністю 60 кюрі/ммоль. Всі інші реактиви одержали від компанії "Зідта-Аїагісн".
Оріїрпазхе Зирептіх одержали від компанії "РегКкіп ЕІтег" та активоване вугілля одержали від компанії "Зідта". р) Підготовка тканин
Заморожений головний мозок 4 щурів лінії УМієтаг гомогенізували у 20 мл 1 мМ Масі», 20 мМ
НЕРЕЗ (4-(2-гідроксіетил)-1-піперазінетансульфонова кислота) рН 7,0 за допомогою Роцег-
ЕІме)пет (8 ударів при 500 об/хв.). Гомогенати центрифугували протягом 20 хвилин при 360009 при температурі 42С (ротор ВесКітап, 70Ті). Пелети ресуспендували у 15 мл того ж самого буфера та центрифугували за тих самих умов. Пелети ресуспендували у 15 мл того ж самого буфера та інкубували протягом 15 хв.. при температурі 372С, після чого їх центрифугували
Зо протягом 20 хвилин при 360009 при температурі 42С. Кожну пелету потім знову ресуспендували у 10 мл ЗмМ Масіг, 1 мМ ЕОТА (Етилендіамінтетраоцтова кислота), 50 мМ Ттгі5 (2-Аміно-2- гідроксіметил-пропане-1,3-діол), рН 7,4, та визначали білок за допомогою білкового спектру
Віокаа (ВіоКкаай) із застосуванням стандартної кривої ВБА (Воміпе Зегит АЇритіп - бичачий сироватковий альбумін) (50-250 мкг/мл).
Мембранні суспензії розподіляють аліквотами та зберігають при температурі -3096. с) Ферментний аналіз
Реакційна суміш (загальний об'єм - 200 мкл) містила: 2 мкМ АЕА (2 мкМ АЕА « 5 нМ ЗН-АЕА), 0,195 В5А без жирних кислот, 5 або 10 мкг білка, у 1 мМ ЕОТА, 10 мМ Тті5 рН 7,6 та сполуку 1 у різних концентраціях. Стоковий розчин (10 мМ) готували у 10095 ЮОМ5О (диметилсульфоксид), та концентрація ОМ5О у аналізі буде 0,195. Після 15-хвилинного періоду попередньої інкубації при температурі 37" реакцію починали з додавання розчину субстрату (холодний АЕА радіомічений АЕА ж ВБА). Реакцію проводили протягом 10 хвилин перед закінченням за допомогою додавання 400 мкл суспензії активованого вугілля (8 г вугілля у 32 мл 0,5 М НСІ при постійному перемішуванні). Після З30-хвилинного періоду інкубації при кімнатній температурі з перемішуванням вугілля осаджували за допомогою центрифугування у мікроцентрифузі (10 хвилин при 15000 9). 200 мкл супернатанту додавали до 800 мкл коктейлю для сцинтиляції
Оріїрпазхе Зирептіх, який попередньо розподілили по чашці з 24 лунками. Число імпульсів на хвилину (соипі5 рег тіпшще - СРМ) або розпадів за хвилину (аїізіпіедгайоп5 рег тіпше - ОРМ)
визначали за допомогою сцинтиляційного лічильника Місгобеїатгі их. У кожному аналізі були присутні холості розчини (без білка) та контроль (без сполуки). а) Тест-системи
Сцинтиляційний лічильник У/айіІас 1450 Місгобеїатгії их. е) Метод випробовування
Умови підрахунку були наступними: ню;иииининиИнинннннннннншшш стандартизація для ОРМ
Виправленняд////7777777111111111111111ЇссС
Ні - для СРМ, (Контрольпідрахунку.дГ 77771111 оЗатримкациклу,ї/ 77777710 оЗатримкачашки:д///777777711Ї1110101
І) Інше обладнання
Програмне забезпечення Зресігатах Різ - ЗОЕТтахюе РКО версія 3.0 9) Одержання даних та аналіз
Збір необроблених даних проводили за допомогою програмного забезпечення "Місгореїа
ТпГих робоча станція для М/іпдому5 версія 4.01".
Аналіз даних проводили за допомогою програмного забезпечення "Ргізт 5 для УМіпдомув", версія 5.02 (компанія "сгарпРайд Зоїммаге Іпс.", Сан-Дієго, Каліфорнія). Значення ІСво сполуки 1 визначали за допомогою підставляння експериментальних даних у Іод(інгібітор) у порівнянні з нормальною відповіддю -- рівняння змінного нахилу: ; 190 ї- ї їдійовієвОо- МНН бісрві 3.2 Результати
Із застосуванням даного протоколу було встановлено, що сполука 1 має значення ІСво, що дорівнює 27 НМ.
Як можна побачити зі всіх результатів, наведених вище, сполука 1 є значно більш потужною, більше периферично селективною та/або побільш метаболічно стабільною, ніж будь-яка із сполук порівняння 1 та 2. 4. Синтез солі НСІ М-метилциклопентиламіну 4.1 Метод відновлення карбамату а г
МН сі «Дует Нм Ше г --Щжн ----к У Й й ТНЕ. ЗМ МОН пе
(и) ше й Кі
Ти ІАН, ТНЕ НС не ( Сопе НОЇ Що;
Операція 1: Утворення етилкарбамату
До розчину циклопентиламін (З мл, 30,3 ммоль) у ТНЕ (20 мл) при температурі 0С додавали відповідно ЗМ натрію гідроксид (15,15 мл, 45,5 ммоль) та етил хлорформіат (3,47 мл, 36,4 ммоль). Одержану біфазну суміш перемішували протягом 4 годин при кімнатній температурі.
Реакційну суміш розводили МТВЕ (30 мл) та амонію гідроксидом (5 мл). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин та потім давали відділитися.
Органічний шар промивали водою, 0,5М НС, сушили над Ма»5О», фільтрували. Фільтрат концентрували під зниженим тиском. Етил циклопентилкарбамат (4,35 г) одержували у вигляді безбарвної олії при 9595 виході та застосовували у наступній операції без додаткового очищення.
Реакція проходить дуже добре. Вихід та якість продукту є високими.
Операція 2: Відновлення етилкарбамату
Відновлення карбаматів до відповідного метиламіну є добре відомим взагалі. Таке відновлення зазвичай вимагає застосування надлишку літію алюмогідриду (Ійпішт аіштіпит
Нуадгіде - ГАН) у ТНЕ при рефлюксі. Однак, застосування літію алюмогідриду при великому масштабі виробництва може вимагати більш складного виділення продукту реакції. Таким чином, застосовували метод виділення продукту реакції Фізера (Ріезег жогк-ир) (для х г ГАН, використовували х мл води, х мл від 15 до 2595 Маон, після чого - Зх мл води), який є більш безпечним та легким у роботі. Перша спроба була успішно проведена на іІ-Бутилкарбаматі із використанням ГАН, методу виділення продукту реакції Фізера з наступним утворенням хлористоводневої солі, яка є результатом додавання концентрованої Неї. /М- метилциклопентиламіну гідрохлорид одержали у 6395 після ізолювання. Якість та вихід, що були результатом цієї першої спроби, призвели до повторного використання етилкарбамату, що призвело до молярного виходу, який складав 8395, та діапазону якості: »9895 відповідно до
ЯМР.
До суспензії ГАН (2,414 г, 63,6 ммоль, 5 екв) у ТНЕ (20 мл) при кімнатній температурі під атмосферою азоту додавали розчин етилциклопентилкарбамату (2 г, 12,72 ммоль) у ТНЕ (8 мл) протягом 20 хвилин. Примітка: виділення газу. Крапельну воронку промили ТНЕ (2 мл).
Зо Реакційну суміш нагрівали до температури 652С (внутрішня температура, рефлюкс) протягом б годин. Суспензію охолоджували до температури 09С (водяна баня з кригою). Суспензію розводили МТВЕ (30 мл). До суспензії покрапельно додавали 2,4 мл води (спостерігалися значне виділення газу та екзотермічна реакція), покрапельно додавали 3, мл 1095 маон (ретельне перемішування є необхідним) та наприкінці покрапельно додавали 7,2 мл води.
Одержану масу нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом 30 хвилин при кімнатній температурі. До суспензії білого кольору додавали МдбО»4 (10 г). Одержану масу перемішували протягом 10 хвилин, після чого фільтрували. Тверду речовину промивали МТВЕ (20 мл).
До об'єднаних фільтратів додають концентровану НСІ (1,272 мл, 15,27 ммоль, 1,2 екв).
Одержану суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі та після цього концентрують до сухості. Осад розчинюють у пропан-олі (20 мл), після чого концентрують до 2 об (4 мл). Після цього до одержаного розчину додають МТВЕ (12 мл). Кристалічну тверду речовину білого кольору подрібнюють. Масу перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години та після цього збирають тверду речовину, промивають МТВЕ (4 мл), сушать у вакуумній печі при температурі 502С протягом 4 годин. Одержують першу партію голок білого кольору (884 мг). Об'єднаний материнський розчин та змиви концентрують до сухості. Ізопропіл-ацетат (іРгОАс) додають до осаду, починають з'являтися кристали білого кольору. Додавали більше
ІРГОАс, але певна кількість твердої речовини з'являлась на стінках колби. Додавали певну кількість ОСМ та одержали прозору тверду речовину. ОСМ видаляли та тверду речовину білого кольору подрібнювали, фільтрували та промивали іРгОАс. Кристалічну тверду речовину білого кольору сушать у вакуумній печі при температурі 509 протягом 4 годин. Одержують другу партію голок білого кольору (547 мг). М-метилциклопентиламіну гідрохлорид одержують у вигляді голок білого кольору з молярним виходом 8395. 4.2 Метод відновлювального амінування о ще - мемна.намеон А -- «ТА 2О. 2 Ж 6(Щ6 - Го неї ще Я аж, в/м, 5 Вага НИ
Було встановлено, що використання циклопентанону та М-метиламіну гідрохлорид у присутності каталітичної кількості триетиламіну та Ра/С під тиском водню у метанолі при температурі 652С дає найкращі результати. За цих умов М-метилциклопентиламіну гідрохлорид 5 ізолювали у вигляді твердої речовини білого кольору з виходом 4995.
Джерело паладію та еквіваленти реактивів випробовували щодо покращення виходу та якості продукту (видалення метиламіну гідрохлориду). Із застосуванням Ра/сС (М, 5К39 паста) з незначним надлишком метиламіну гідрохлориду (1,1 екв) було можливо покращити вихід аж до 69.
Зверніть увагу на те, що видалення метиламіну гідрохлориду є можливим за допомогою суспендування М-метилциклопентиламіну гідрохлориду у дихлорметані у присутності натрію карбонату з наступною дистиляцією. Метиламін у кінцевому продукті не виявлено.
Опис протоколу
До паладію 595 на вуглеці, 5К 39 паста (0,75 г, 0,176 ммоль, 0,001 екв) послідовно додають
Меон (105 мл), метиламіну гідрохлорид (13,24 г, 196 ммоль), циклопентанон (15,77 мл, 178 ммоль) та наприкінці - триетиламін (0,621 мл, 4,46 ммоль). Одержану суміш поміщують у автоклав та загружають 5 бар водню. Автоклав нагрівають при температурі 659С та перемішують протягом ночі. Реакційну суміш повільно охолоджують, та за допомогою ТШХ (елюент РЕ/етилацетат 8:2, занурення у перманганат) не виявили вихідного матеріалу. Масу чорного кольору фільтрують через целіт та промивають МеоН (1Омл). Метанол видаляють та замінюють ізопропанолом (60 мл). Розчин концентрують до 2 об та додають ізопропіловий ефір (60 мл). Одержану суміш перемішують при кімнатній температурі. Спостерігають тверду речовину білого кольору, та після цього суміш перемішують при температурі 09С протягом 1 години, потім - фільтрують. Тверду речовину промивають ізопропіловим ефіром/пропан-2-олом 97 (30 мл), сушать у вакуумній печі протягом ночі. Одержують кристалічну тверду речовину білого кольору М-метилциклопентиламіну НСІ (16,9 г, 69,595 вихід).

Claims (11)

  1. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ Зо 1. Сполука, яка має наступну структуру: (в)
    у. М М с М Тур о ; Формула А або її фармацевтично прийнятна сіль, або її похідна, в якій -МН-(С-0)-МН» група Формули А є - МН-(С-0)-МНА або -МН-(С-0)-МА2, де кожна група КВ вибрана з С.-івалкілу, арилу, гетероарилу або Сз-вциклоалкілу.
  2. 2. Фармацевтична композиція, яка включає сполуку за п. 1 разом з одним або більше фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами.
  3. 3. Фармацевтична композиція за п. 2, яка також включає один або більше додаткових активних фармацевтичних інгредієнтів.
  4. 4. Фармацевтична композиція за п. З, в якій один або більше додаткових активних фармацевтичних інгредієнтів вибирають з анандаміду, олеоїлетаноламіду або пальмітоїлетаноламіду.
  5. 5. Сполука за п. 1 або композиція за п. 2 або З для застосування у терапії.
  6. 6. Сполука за п. 1 або композиція за п. 2 або З для застосування у лікуванні або попередженні стану, розвиток або симптоми якого пов'язані з субстратом ферменту ЕААН.
  7. 7. Спосіб лікування або попередження стану, розвиток або симптоми якого пов'язані із субстратом ферменту ЕААН, який включає застосування у суб'єкта, який має потребу у такому лікуванні або попередженні, терапевтично ефективної кількості сполуки за п. 1 або композиції за п. 2 або 3.
  8. 8. Сполука для застосування за п. 5 або спосіб за п. 7, які відрізняються тим, що стан являє собою порушення, яке пов'язують із ендоканабіноїдною системою.
  9. 9. Сполука або спосіб за п. 7, які відрізняються тим, що порушення є вибраним з регулювання апетиту, ожиріння, метаболічних розладів, кахексії, анорексії болю, запалення, нейротоксичності, травми нервової системи, інсульту, розсіяного склерозу, пошкодження спинного мозку, хвороби Паркінсона, леводопа-індукованої дискінезії, хвороби Хантінгтона, синдрому Жиля де ла Туретта, пізньої дискінезії, дистонії, аміотрофічного латерального склерозу, хвороби Альцгеймера, епілепсії, шизофренії, збудження, депресії, безсоння, нудоти, блювоти, алкогольних розладів, залежності від таких препаратів як опіати, нікотин, алкоголь та психостимулятори, підвищеного тиску, циркуляторного шоку, реперфузійного пошкодження міокарду, атеросклерозу, астми, глаукоми, ретинопатії, раку, запального захворювання кишечнику, гострих та хронічних захворювань печінки, таких як гепатит та цироз печінки, артриту та остеопорозу.
  10. 10. Спосіб синтезу сполуки за п. 1, який включає процес синтезу кислої солі М- метилциклопентиламіну, згідно з яким реакцію циклопентиламіну з хлорформіатом або ди-трет- бутилкарбонатом здійснюють таким чином, щоб одержати циклопентилкарбамат, з наступним відновленням циклопентилкарбамату та підкисленням до кислої солі М-метилциклопентиламіну.
  11. 11. Спосіб синтезу сполуки за п. 1, який включає процес синтезу кислої солі М- метилциклопентиламіну, згідно з яким відновне амінування циклопентанону здійснюють у присутності кислої солі метиламіну. 0000 Компютернаверстка О.Гергіль 00000000 Міністерство економічного розвитку і торгівлі України, вул. М. Грушевського, 12/2, м. Київ, 01008, Україна ДП "Український інститут інтелектуальної власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ - 42, 01601
UAA201500932A 2012-07-24 2013-07-24 Сполуки сечовини та їх застосування як інгібіторів ферментів UA116542C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261674970P 2012-07-24 2012-07-24
PCT/PT2013/000048 WO2014017936A2 (en) 2012-07-24 2013-07-24 Urea compounds and their use as enzyme inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA116542C2 true UA116542C2 (uk) 2018-04-10

Family

ID=48986199

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201500932A UA116542C2 (uk) 2012-07-24 2013-07-24 Сполуки сечовини та їх застосування як інгібіторів ферментів

Country Status (33)

Country Link
US (3) US9549915B2 (uk)
EP (1) EP2890684B1 (uk)
JP (1) JP6317345B2 (uk)
KR (1) KR102137714B1 (uk)
CN (1) CN104487422B (uk)
AR (1) AR091888A1 (uk)
AU (1) AU2013293650B2 (uk)
BR (1) BR112015001546B1 (uk)
CA (1) CA2879726A1 (uk)
CL (1) CL2015000178A1 (uk)
CY (1) CY1120148T1 (uk)
DK (1) DK2890684T3 (uk)
ES (1) ES2667056T3 (uk)
HK (1) HK1211920A1 (uk)
HR (1) HRP20180543T1 (uk)
HU (1) HUE037085T2 (uk)
IL (1) IL236630B (uk)
IN (1) IN2015DN00688A (uk)
LT (1) LT2890684T (uk)
ME (1) ME03018B (uk)
MX (1) MX365772B (uk)
NO (1) NO2923395T3 (uk)
NZ (1) NZ704651A (uk)
PH (1) PH12015500156B1 (uk)
PL (1) PL2890684T3 (uk)
PT (1) PT2890684T (uk)
RS (1) RS57146B1 (uk)
RU (1) RU2685425C2 (uk)
SG (1) SG11201500498SA (uk)
SI (1) SI2890684T1 (uk)
TW (1) TWI624460B (uk)
UA (1) UA116542C2 (uk)
WO (1) WO2014017936A2 (uk)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2667056T3 (es) * 2012-07-24 2018-05-09 Bial-Portela & Ca, S.A. Compuestos de urea y su uso como inhibidores enzimáticos
US9047327B2 (en) 2012-12-03 2015-06-02 Google Technology Holdings LLC Method and apparatus for developing a social hierarchy
EP3024825B1 (en) 2013-07-24 2017-06-21 BIAL - PORTELA & Cª, S.A. Imidazolecarboxamides and their use as faah inhibitors
GB201401198D0 (en) * 2014-01-24 2014-03-12 Bial Portela & Ca Sa Process for the syntheis of substituted urea compounds
US10702487B2 (en) 2017-08-19 2020-07-07 Frimline Private Limited Pharmaceutical composition for prevention of diet induced obesity
MY186286A (en) 2017-09-05 2021-07-05 Frimline Private Ltd A pharmaceutical composition for improving or preventing progression of chronic kidney disease

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2458965C3 (de) 1974-12-13 1979-10-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 3-Amino-indazol-N-carbonsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sie enthaltende Arzneimittel
EP0014810A3 (en) 1979-01-18 1980-11-26 Fbc Limited Pesticidal pyrazoles, their production, compositions and uses, as well as intermediates and their preparation
JPH01203366A (ja) 1988-02-10 1989-08-16 Mitsui Petrochem Ind Ltd Ｎ−置換イミダゾール誘導体
WO1994010158A1 (en) 1992-10-28 1994-05-11 Toyama Chemical Co., Ltd. Novel 1,2-benzisoxazole derivative or salt thereof, and brain protective agent comprising the same
RU2157368C2 (ru) * 1994-09-26 2000-10-10 Сионоги Энд Ко., Лтд. Производные имидазола и фармацевтическая композиция на их основе
DE102004005172A1 (de) 2004-02-02 2005-08-18 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Indazolderivate als Inhibitoren der Hormon Sensitiven Lipase
MX2007010076A (es) * 2005-02-17 2007-10-16 Astellas Pharma Inc Derivado de heterociclico-1-carboxilato que contiene nitrogeno no aromatico de piridilo.
FI20075264A0 (fi) * 2007-04-18 2007-04-18 Kuopion Yliopisto Heterosykliset fenyylikarbamaatit uusina FAAH-inhibiittoreina
WO2009126624A1 (en) * 2008-04-11 2009-10-15 Bristol-Myers Squibb Company Triazolo compounds useful as dgat1 inhibitors
BR122013027950A2 (pt) * 2008-12-24 2019-12-10 BIAL PORTELA & Cª S A compostos farmacêuticos
WO2012015324A1 (en) * 2010-07-29 2012-02-02 Bial - Portela & Ca, S.A. Process for the synthesis of substituted urea compounds
FR2965262A1 (fr) * 2010-09-24 2012-03-30 Sanofi Aventis Derives de nicotinamide, leur preparation et leur application en therapeutique
ES2667056T3 (es) * 2012-07-24 2018-05-09 Bial-Portela & Ca, S.A. Compuestos de urea y su uso como inhibidores enzimáticos

Also Published As

Publication number Publication date
EP2890684A2 (en) 2015-07-08
US9549915B2 (en) 2017-01-24
US20150174103A1 (en) 2015-06-25
PT2890684T (pt) 2018-05-07
CN104487422B (zh) 2017-07-25
BR112015001546A2 (pt) 2017-07-04
US10023541B2 (en) 2018-07-17
NO2923395T3 (uk) 2018-01-27
PL2890684T3 (pl) 2018-08-31
RU2685425C2 (ru) 2019-04-18
IL236630A0 (en) 2015-02-26
NZ704651A (en) 2017-09-29
TW201408650A (zh) 2014-03-01
EP2890684B1 (en) 2018-02-14
DK2890684T3 (en) 2018-05-07
RU2015104097A (ru) 2016-09-20
KR20150038182A (ko) 2015-04-08
US20170101381A1 (en) 2017-04-13
AR091888A1 (es) 2015-03-11
RS57146B1 (sr) 2018-07-31
WO2014017936A3 (en) 2014-09-18
LT2890684T (lt) 2018-05-10
PH12015500156A1 (en) 2015-03-16
SG11201500498SA (en) 2015-03-30
AU2013293650A1 (en) 2015-02-19
ME03018B (me) 2018-10-20
AU2013293650B2 (en) 2017-05-25
HUE037085T2 (hu) 2018-08-28
JP2015522657A (ja) 2015-08-06
HK1211920A1 (en) 2016-06-03
CL2015000178A1 (es) 2015-06-19
MX2015000968A (es) 2015-04-10
TWI624460B (zh) 2018-05-21
IN2015DN00688A (uk) 2015-06-26
SI2890684T1 (en) 2018-06-29
IL236630B (en) 2018-04-30
KR102137714B1 (ko) 2020-07-27
US11046654B2 (en) 2021-06-29
CA2879726A1 (en) 2014-01-30
WO2014017936A2 (en) 2014-01-30
HRP20180543T1 (hr) 2018-06-29
CY1120148T1 (el) 2018-12-12
JP6317345B2 (ja) 2018-04-25
ES2667056T3 (es) 2018-05-09
PH12015500156B1 (en) 2015-03-16
MX365772B (es) 2019-06-13
CN104487422A (zh) 2015-04-01
BR112015001546B1 (pt) 2021-02-23
US20190135764A1 (en) 2019-05-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU688120B2 (en) New piperidine compounds, process for their preparation and the pharmaceutical compositions which contain them
UA116542C2 (uk) Сполуки сечовини та їх застосування як інгібіторів ферментів
TWI655186B (zh) Ｓ１ｐ調節劑
RU2450006C2 (ru) Антагонисты ванилоидного рецептора подтипа 1(vr1) и их применение
US20210292340A1 (en) Cell necrosis inhibitor, preparation method therefor and use thereof
WO2007017092A1 (en) Substituted 4-benzyloxy-benzoic acid amide derivatives
GB2048852A (en) Derivatives of glycinamide
US20070142450A1 (en) Novel urea derivatives and their medical use
KR19990087127A (ko) 트로판-유도체, 이의 제조방법 및 용도
KR20170133493A (ko) A2b 길항제로서 크산틴-치환된 알키닐 카르바메이트/리버스 카르바메이트
KR20190118574A (ko) 치환된 글리신 화합물의 공-결정 및 그의 용도
WO2007080109A1 (en) Substituded benzyloxy-phenylmethylurea derivatives
CN101522616A (zh) 吲哚衍生物、其制备方法以及含有它们的药用组合物
KR100323930B1 (ko) 광학 활성 이미다졸리디논 유도체 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
EP0415634A2 (en) Benzazabicyclic carbamates as cholinesterase inhibitors
KR20000052921A (ko) 뉴로키닌 길항제로서의 피페라지노 유도체
JP2008528495A (ja) イオンチャンネル開口薬としての新規なクマリン誘導体
JPH06228112A (ja) （１ｈ，４ｈ）キノキサリン誘導体
DK3024825T3 (en) IMIDAZOLE CARBOXAMIDES AND THEIR USE AS FAAH INHIBITORS
Tlashadze et al. SYNTHESIS OF N-((4-(3, 8-DIMRTHYLQUINOXALIN-2-YLOXY) PHENYL) METHYLENE) BENZENAMINE
CA2353972A1 (en) Processes for the preparation of novel naphthyridine derivatives
Tucker Studies toward the Synthesis of Analogues of the Marine Neurotoxins, Tetrodotoxin and Saxitoxin