FI85371C - Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara aminofenolderivat. - Google Patents

Description

1 85371

Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti käyttökelpoisia aminofe-nolijohdoksia - Förfarande för framställning av farma-ceutiskt användbara aminofenolderivat

Tämän keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmaseuttisesti käyttökelpoisia aminofenolijohdoksia, joilla on kaava I

QNH

N-. R1 HO -V - CHCH2NHCXCH2OCH2YAr (I) \_/ I l2 '-f OH Rz ja niiden fysiologisesti sopivia suoloja, jossa kaavassa X on ¢3.4 alkyleeni- tai C4 alkynyleeniketju;

Y on C^_3 alkyleeni-, C3 alkenyleeni- tai C3 alkynyleeniketju edellyttäen, että hiiliatomien kokonaismäärä ketjuissa X ja Y

on 5, 6 tai 7; R* ja Rz tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyatomia tai metyy1i ryhmää; Q on HCO-, NH2CO-, (CH3)2NS02- tai CH3S02-; ja Ar on fenyyliryhmä substituoituna ryhmällä, joka on valittu seuraavista: amino, dimetyy1iamino, nitro, morfoliino, (CH2)gNHC0R® (jossa R® on C4 alkyyli ja q on 1), -NHS02R7 (jossa R7 on C4 alkyyli), -COR® (jossa R® on C3 alkoksi, tai -NR3R4 (jossa R3 ja R4 ovat molemmat C2-3~alkyyleja tai -NR3R4 muodostaa piperidinorenkaan) ] , -CH2CONR3R4 (jossa R3 ja R4 molemmat ovat etyleejä), -SR® (jossa R® on metyyli) tai : -(CH2)rR10 (jossa r on 3 ja on metoksi), tai Ar on 3,5- dihydroksifenyyli tai 3-metoksi-4-hydroksifenyyli, tai kun X on alkynyleeniryhmä, Ar voi lisäksi olla fenyyliryhmä.

Näillä uusilla kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on fl2-ad-renoreseptoreita kiihoittava vaikutus.

Huomattakoon, että yleiskaavan (I) yhdisteissä on yksi tai kaksi asymmetristä hiiliatomia, nimittäin -CH- ryhmän hiili-

OH

2 85371 atomi ja, kun R1 ja R2 ovat erilaisia ryhmiä, hiiliatomi, johon nämä ovat kiinnittyneet.

Keksinnön mukaisiin yhdisteisiin kuuluvat siten kaikki enan-tiomeerit, diastereomeerit ja seokset, mukaan lukien rasemaa-tit. Parhaana pidetään yhdisteitä, joissa hiiliatomi -CH-

OH

ryhmässä on R-konfiguraatiossa.

Yleiskaavan (I) määritelmässä nimitys alkenyleeni käsittää sekä cis- että trans-rakenteet.

Eräs hyvänä pidetty ryhmä kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa X ja C4 aikynyleeniryhmä (esim. -CH2CSCCH2) ja Y on C3 ai2kyleeniryhmä, tai X on C3_4 aikyleeniryhmä ja Y on C3 alkenyleeni- tai C3 alkynyleeniryhmä (esim. -CH2CH=CH- tai -CH2Chc-), tai mieluummin X on C3_4 alkyleeniryhmä ja Y on Ci_3 ai ky 1eeniryhmä. Kaikkein parhaiten X on -(CH2)4“ ja Y on -(CH2) 3 - .

Toinen hyvänä pidetty ryhmä kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa R1 ja R2 tarkoittavat kumpikin vetyatomia.

Eräässä toisessa kaavan (I) mukaisten yhdisteiden hyvänä pidetyssä ryhmässä Q on CH3S02-.

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden eräässä toisessa hyvänä pidetyssä ryhmässä Ar on fenyy1iryhmä, jossa on yksi ainoa substituentti, kaikkein parhaiten -CON(CH2CH3)2.

Erityisen tärkeä keksinnön mukainen yhdiste on: Ν,Ν-dietyyli-4-£ 4-[[6-[[2-hydroksi-2-[4-hydroksi-3-[(metyyli-sulfonyyli)amino]fenyyli]etyyli]amino]heksyy1i joksi]butyyli]-bentsamidi; ja sen fysiologisesti hyväksyttävät suolat.

I! 3 85371

Yleiskaavan (I) mukaisten yhdisteiden sopiviin fysiologisesti hyväksyttäviin suoloihin kuuluvat happoadditiosuolat, jotka ovat peräisin epäorgaanisista tai orgaanisista hapoista, kuten hydrokloridi, hydrobromidi, sulfaatit, fosfaatit, maleaatit, tartraatit, sitraatit, bentsoaatit, 4-metoksibentsoaatit, 2-tai 4-hydroksibentsoaatit, 4-klooribentsoaatit, p-tolueenisul-fonaatit, metaanisulfonaatit, sulfamaatit, askorbaatit, sa-lisylaatit, asetaatit, fumaraatit, sukkinaatit, laktaatit, gluteraatit, glukonaatit, trikarbal1y1aatit, hydroksinafta-1eenikarboksy1aatit, esim. 1-hydroksi tai 3-hydroksi-2-nafta-1eenikarboksy1aatit tai oleaatit. Yhdisteet voivat myös muodostaa suoloja sopivien emästen kanssa. Esimerkkejä tällaisista suoloista ovat alkalimetalli- (esim. natrium ja kalium) ja maa-alkai imetä 11i- (esim. kalsium tai magnesium) suolat.

Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on selektiivinen kiihottava vaikutus fl2-adrenoreseptoreihin ja vaikutuisel1 a on lisäksi erityisen edullinen profiili. Kiihottava vaikutus osoitettiin marsun eristetyllä trakealla, jossa yhdisteiden osoitettiin aiheuttavan PGF2ct-indusoitu jen supistumien arelaksaatio. Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on osoitettu olevan erityisen pitkä vaikutusaika tässä testissä.

Farmakologinen vertailu

Esillä olevan keksinnön mukaan valmistettuja yhdisteitä ja suomalaisessa patenttihakemuksessa 851523 kuvattuja yhdisteitä verrattiin keskenään niiden B2~stimuloivien ominaisuuksien suhteen mitattuna PGF2a-stimuloidun marsun trakialiuskassa, jota menetelmää on kuvattu esimerkiksi brittiläisessä patenttijulkaisussa 2 140 800 (sivut 29 - 30). Yhdisteiden teho on annettu suhteessa isoprenaliiniin, jonka arvoksi on annettu =1, mitä pienempi arvo on sitä tehokkaampi on yhdiste.

’ : Saadut tulokset on annettu seuraavassa taulukossa I

4 85371

TAULUKKO I

FI-860107 mukaiset yhdisteet FI-851523 mukaiset yhdisteet teho (isoprenaliini = 1)

Esim. le 0,2 0,6 Esim. 2d

Esim. Id 0,04 3,6 Esim. Id

Esim. 2b 0,06 1,7 Esim. 20b

Esim. 3b 0,04 0,017 Esim. 10c

Esim. 3c 0,62 5,0 Esim. 17

Esim. 3d 0,19 1,2 Esim. 9i

Esim. 5 0,03 0,28 Esim. le

Esim. 8 0,13 1,0 Esim. lOg

Esim. 9 0,07 0,15 Esim. Ib

Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää revelsiibeliin ilmatiehyeiden tukkeutumiseen liittyvien tautien kuten astman ja bronkiittisen keuhkoputkitulehduksen hoidossa.

Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää myös hoidettaessa ennenaikaista synnytystä, depressiota ja kongestiivista sydämen toimintavajavuutta. Niiden hyödyllisiä käyttöindikaa-tioita ovat myös tulehdustautien ja ai 1ergeenisten ihotautien, glaukooman hoito ja sellaisten tilojen hoito, joissa on edullista alentaa mahan happamuutta, erityisesti mahahaavan ja itsesulatushaavauman hoidossa.

Keksintö tuo siten edelleen esiin kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden fysioiogisesti hyväksyttävät suolat käytettynä sellaisten tautien hoidossa tai profylaksiassa ihmisillä tai eläimillä, joihin liittyy reversiibeli ilmatiehyeiden tukkeutuminen.

Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan formuloida antamista varten millä tahansa sopivalla tavalla. Keksinnön piiriin sisältyy siten farmaseuttiset seokset, jotka sisältävät vähin- 5 85371 tään yhtä kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen fysiologisesti hyväksyttävää suolaa tai solvaattia formuloituna ihmis- tai eläinlääketieteelliseen käyttöön. Tällaiset seokset voivat käyttömuodossa sisältää fysiologisesti hyväksyttäviä kantajia tai apuaineita, valinnaisesti täydentävien lääkeaineiden kanssa.

Yhdisteet voidaan formuloida muotoon, joka sopii annettavaksi inhaloimalla tai insufflatoimalla, tai oraaliseen, bukkaali-seen, parenteraaliseen, paikalliseen (mukaan lukien nasaali-seen) tai rektaaliseen antamistapaan. Parhaana pidetään antamista inhaloimalla tai insufflatoimalla.

Aktiivisen yhdisteen ehdotettu päiväannostus ihmisen hoidossa on 0,005 mg - 100 mg, mitä voidaan tarkoituksen mukaisesti antaa yhtenä tai kahtena annoksena. Täsmälleen käytetty annostus riippuu luonnollisesti potilaan iästä ja tilasta ja anta-mistavasta.

Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa monella, seu-raavassa kuvattavalla menetelmällä, joissa Q, X, Y, Ar, R1 ja R tarkoittavat samaa kuin yleiskaavassa (I), ellei toisin ole mainittu. Huomattakoon, että eräät seuraavassa kuvatuista ____ reaktioista kykenevät vaikuttamaan muihin lähtöaineen ryhmiin, joita halutaan lopputuotteeseen; tämä koskee erityisesti hydridi-pelkistintä ja halutaan lopputuotteita, joissa Q on ryhmä HCO-, ja kun vetyä ja metallikatalyyttiä käytetään etyleeni- tai asety1eenisidoksen sisältävien yhdisteiden valmistuksessa. Tavanomaisen käytännön mukaisesti on huolehdittava sen vuoksi siitä, että joko käytetään reagensseja, jotka eivät vaikuta tällaisiin ryhmiin, tai suoritetaan reaktiot osana reaktiosarjaa, jossa vältetään niiden käyttöä, kun tällaisia ryhmiä on lähtöaineessa. Seuraavassa kuvatuissa yleismenetelmissä, jotka koskevat sekä välituotteiden että lopputuotteiden valmistusta, viimeinen reaktion vaihe voi olla suojaryhmän poistaminen. Seuraavassa yleismenetelmässä (II) on kuvattu sopivia suojaryhmiä ja niiden poistamista.

6 85371

Eräässä yleismenetelmässä (1) yleiskaavan (I) mukainen yhdiste voidaan valmistaa a 1 ky1oimal1 a. Voidaan käyttää tavanomaisia alkylointimenetelmiä.

Siten esim. eräässä menetelmässä (a) yleiskaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R^ on vetyatomi, voidaan valmistaa alkyloimalla yleiskaavan (II) mukainen amiini

QNH

R150 -U \S— CHCH->NR1SR17 (II) \=/ in (jossa kukin R-* 5 ja on vetyatomi tai suojaryhmä ja R*7 on vetyatomi), minkä jälkeen mahdollisesti läsnäoleva suojaryhmä poistetaan.

Alkylointi (a) voidaan suorittaa käyttämällä yleiskaavan (TIT) mukaista alkylointiainetta LCHXCH2OCH2YAr (III) h (jossa L on poistuva ryhmä, esim. haiogeeniatomi kuten kloori, bromi tai jodi, tai hydrokarbyylisulfonyylioksiryhmä kuten metaanisulfonyylioksi tai p-tolueenisulfonyylioksi).

Alkylointi suoritetaan parhaiten sopivan happosiepparin kuten esim. orgaanisten emästen kuten natrium- tai kaliumkarbonaatin, orgaanisten emästen kuten trietyyliamiinin, di-isopropyy-1ietyyliamiinin tai pyridiinin tai ai ky1eenioksidien kuten etyleenioksidin tai propyleenioksidin läsnäollessa. Reaktio suoritetaan tarkoituksen mukaisesti liuottimessa kuten ase-tonitriilissä tai eetterissä, esim. tetrahydrofuraanissa tai dioksaanissa, ketonissa, esim. butanonissa tai metyyli-isobu-tyyliketonissa, substituoidussa amidissa esim. dimetyy1iform- li 7 85371 amidissa tai klooratussa hiilivedyssä, esim. kloroformissa, lämpötilassa joka on ympäristön lämpötilan ja liuottimen ref 1uksointi1ämpöti1 an välillä.

Ai ky1ointimenetelmän toisessa esimerkissä (b) yleiskaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R^· on vetyatomi, voidaan valmistaa alkyloimalla yleiskaavan (II) mukainen amiini, joka on kuten edellä on määritelty, paitsi että R17 on vetyatomi tai reaktio-olosuhteissa täksi muunnettavissa oleva ryhmä, yleiskaavan (IV) mukaisella yhdisteellä R2COXCH2OCH2YAr (IV) pelkistimen läsnäollessa, minkä jälkeen tarvittaessa poistetaan mahdolliset suojaryhmät.

Esimerkkejä sopivista R^-7-ryhmistä, jotka voidaan muuntaa vetyatomiksi, ovat aryylimetyyliryhmä, kuten bentsyyli, a-me-tyy1ibentsyyli ja bentshydryy1i.

Sopiviin pelkistimiin kuuluvat vety katalyytin kuten platinan, platinaoksidin, palladium, pal 1adiumoksidin, Raney-nikkelin tai rhodiumin, jotka katalyytit ovat tukiaineella kuten hii-lellä, läsnäollessa käyttämällä alkoholia, esim. etanolia, tai esteriä, esim. etyyliasetaattia tai eetteriä, esim. tetrahyd-rofuraania, tai vettä reaktiol iuottimena tai liuottimien seosta, esim. kahden tai useamman edellä kuvatun liuottimen seosta normaalissa tai korotetussa lämpötilassa ja paineessa, esim. 20-100oC:ssa ja 1 - 10 ilmakehän paineessa.

Kun toinen tai kumpikin ryhmistä R16 ja R*7 on vetyatomi, pelkistin voi vaihtoehtoisesti olla hydridi kuten diboraani tai metal 1ihydridi kuten natriumboorihydridi, natriumsyanoboo-rihydridi tai 1itiumalumiinihydridi. Sopivat liuottimet, kun reaktiossa käytetään näitä pelkistimiä, riippuvat kulloinkin käytetystä hydridistä, mutta näihin kuuluvat alkoholit kuten 8 85371 metanoli tai etanoli, tai eetterit kuten dietyylieetteri tai tert-butyylimetyylieetteri tai tetrahydrofuraani.

Kun käytetään kaavan (I) mukaista yhdistettä, jossa R^-® ja on kukin vetyatomi, voi muodostua kaavan (V) mukainen välituote - imiini

QNH

R150_/ λ CHCH2N=CXCH2OCH2YAr (V) \_/ I I 2 (jossa r!^ tarkoittaa samaa kuin kaavassa (II).

Imiinin pelkistäminen käyttämällä edellä kuvattuja olosuhteita, minkä jälkeen tarvittaessa poistetaan mahdolliset suoja-ryhmät, tuottaa yleiskaavan (I) mukaisen yhdisteen.

Kun halutaan käyttää yleiskaavan (II) mukaista suojattua välituotetta, on erityisen tarkoituksenmukaista käyttää vetyä ja edellä kuvattua katalyyttiä käytettäessä suojaryhmiä R^5 ja R1·®, jotka voivat muuntua vetyatomiksi näissä pelkistysolosuh-teissä, jolloin näin vältytään erilliseltä suojauksenpoisto-vaiheelta. Tämän tyyppisiä sopivia suojaryhmiä ovat aryylime-tyyliryhmät kuten bentsyyli, bentshydryy1i ja α-metyylibent-syyli.

Yleismenetelmässä (2) yleiskaavan (I) mukainen yhdiste voidaan valmistaa pelkistämällä. Siten esim. yleiskaavan (I) mukainen yhdiste voidaan valmistaa pelkistämällä yleiskaavan (VII) mukainen välituote:

QNH

9 85371 (jossa R15 tarkoittaa samaa kuin kaavassa (II) ja ainakin yksi ryhmistä X1, X2 ja X3 on pelkistyvä ryhmä, ja/tai Y ja/tai Ar sisältää pelkistyvän ryhmän, ja muulla ryhmällä (muilla ryhmillä) on sopivat seuraavat merkitykset, joissa X1 on -CH(OH)-, X2 on CH2NR·^ ja X3 on -CR3-R2X, minkä jälkeen tarvittaessa poistetaan mahdolliset suojaryhmät.

Sopiviin pelkistyviin ryhmiin kuuluvat ne, joissa X^ on ryhmä \ 9 ..

yC=0, X^ on ryhmä -CH2NY'~ (jossa Y' on ryhmä, joka voidaan muuntaa vedyksi katalyyttisesti hydraamalla, esim. aryylime-tyy1iryhmä kuten bentsyyli, bentshydryyli tai α-metyylibent-syyli), tai imiini (-CH=N-) ryhmä tai ryhmä -CONH-, X3 on ryhmä -COX- tai ryhmä -CR1R2X- (jossa X on C2-7 alkenyleeni tai C2_7 alkynyleeni), tai -X2-X3- on ryhmä -CH2N=CR2X-, Y on C2_g alkenyleeni tai C2_6 alkynyleeni, ja Ar on fenyyliryhmä substituoituna nitroryhmäl1ä. Eräässä sopivassa pelkistys-menetelmämuodossa ryhmä R^ voi olla ryhmä, joka voidaan muuntaa vedyksi käytetyissä pelkistävissä olosuhteissa, ja se voi olla esim. aryylimetyy1iryhmä kuten bentsyyli, bentshyd-ryyli tai α-metyy1ibentsyyli.

Pelkistäminen voidaan suorittaa käyttämällä pelkistimiä, joita tarkoituksen mukaisesti käytetään ketonien, imiinien, amidien, — suojattujen amiinien, alkeenien, alkyynien ja nitroryhmien pelkistämiseen.

Siten esim. kun fenyyliryhmä Ar sisältää nitrosubstituentin, tämä voidaan pelkistää aminoryhmäksi käyttämällä vetyä edellä menetelmän (1) osan (b) yhteydessä kuvatun katalyytin läsnäol-1essa.

Kun X* yleiskaavassa (VII) on \c=0 ryhmä, tämä voidaan pelkistää -CH(OH)- ryhmäksi käyttämällä vetyä edellä menetelmän (1) osan (b) yhteydessä kuvatun katalyytin läsnäollessa. Pelkistin voi vaihtoehtoisesti olla esim. hydridi kuten diboraani tai metal 1ihydridi kuten 1itiumalumiinihydridi, natriumbis(2-met-oksietoksi)aiumiinihydridi, natriumboorihydridi tai alumiini-hydridi. Reaktio voidaan suorittaa 1iuottimessa, tarkoituksen- ίο 85371 mukaisesti alkoholissa, esim. metanolissa tai etanolissa, tai eetterissä kuten tetrahydrofuraanissa tai haiogenoidussa hiilivedyssä kuten dikloorimetaanissa.

Kun X2 yleiskaavassa (VII) on -CH2NH^- ryhmä tai ryhmä -CH=N-tai X2-X3 on -CH2N=CR2X- tämä voidaan pelkistää -CH2NH- tai -CH2NHCHR2X- ryhmäksi käyttämällä vetyä edellä menetelmän (1) osan (b) yhteydessä kuvatun katalyytin läsnäollessa. Vaihtoehtoisesti kun X2 on ryhmä -CH=N- tai X2-X3 on -CH2N=CR2X-, tämä voidaan pelkistää -CH2NH- tai -CH2NHCHR2X- ryhmäksi käyttämällä pelkistintä ja olosuhteita, joita juuri on edellä kuvattu ryhmän X1 pelkistämisen yhteydessä, kun tämä tarkoittaa ^C=0 ryhmää.

Kun X2 tai X^ yleiskaavassa (VII) on -CONH- tai -COX- ryhmä, tämä voidaan pelkistää ryhmäksi -CH2NH- tai -CH2X~ käyttämällä hydridiä kuten diboraania tai kompleksista metal 1ihydridiä kuten 1itiumalumiinihydridiä tai natriumbis(2-metoksietoksi)-alumiinihydridiä liuottimessa kuten eetterissä, esim. tetra-hydrofuraanissa tai dietyylieetterissä.

; Kun X3 yleiskaavassa (VII) on ryhmä -CR1R2X-, jossa X on C2-7 alkenyleeni tai C2_7 alkynyleeni tai Y on C2-g alkenyleeni tai C2_g alkynyleeni, X ja/tai Y voidaan pelkistää C2_7 alkylee-niksi käyttämällä vetyä edellä menetelmän (1) osan (b) yhteydessä jo kuvatun katalyytin läsnäollessa. Vaihtoehtoisesti kun .·.· X ja/tai Y on C2-7 alkynyleeni, tämä voidaan pelkistää C2_7 alkenyleeniksi käyttämällä esim. vetyä ja lyijyllä myrkytettyä pallaium/kalsiumkarbonaatti-katalyyttiä liuottimessa kuten pyridiinissä tai litiumalumiinihydridiä liuottimessa kuten dietyylieetterissä alhaisessa lämpötilassa, esim. OoCrssa.

Mahdollista on myös valmistaa yleiskaavan (I) mukainen yhdiste menetelmällä, jossa toinen yleiskaavan (I) mukainen yhdiste muunnetaan toiseksi yleiskaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi.

11 85371

Esimerkiksi kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Ar on fenyyli, joka on substituoitu nitroryhmäl1ä, voidaan muuntaa pelkistämällä vastaavaksi yhdisteeksi, jossa Ar on aminoryhmäl1ä substituoitu fenyyli. Voidaan käyttää tavanomaisia pelkisti-miä, esimerkiksi vetyä tukiaineella kuten hiilellä olevan katalyyttin kuten platinan tai palladiumin läsnäollessa liuot-timessa kuten alkoholissa, esim. etanolissa.

Toisessa esimerkissä kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa X ja/tai Y on alkenyleeni- tai aikynyleeniketju, voidaan pelkistää kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa X ja/tai Y on alkyleeniketju, käyttämällä vetyä edellä jo kuvatun menetelmän (1) osan (b) metal 1ikatalyytin läsnäollessa.

Kolmannessa esimerkissä kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa X ja/tai Y on alkenyleeniketju, voidaan valmistaa pelkistämällä vastaava yhdiste, jossa X ja/tai Y on alkynyleeniketju, edellä menetelmän (3) yhteydessä kuvatulla tavalla.

Edellä kuvatuissa yleismenetelmissä saatu kaavan (I) mukainen yhdiste voi olla suolana, esim. fysiologisesti sopivana suola-) na. Haluttaessa tällaiset suolat voidaan muuntaa vastaaviksi vapaiksi hapoiksi käyttämällä tavanomaisia menetelmiä.

Yleiskaavan (I) mukaisten yhdisteiden fysiologisesti hyväksyt-täviä suoloja voidaan valmistaa saattamalla yleiskaavan (I) mukainen yhdiste reagoimaan sopivan hapon tai emäksen kanssa sopivan liuottimen kuten asetonitrii 1 in, asetonin, kloroformin, etyyliasetaatin tai alkoholin, esim. metanolin, etanolin tai iso-propanolin läsnäollessa.

Fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan valmistaa tavanomaisilla menetelmillä myös muista yleiskaavan (I) mukaisten yhdisteiden suoloista, mukaanlukien muista fysiologisesti hyväksyttävisä suoloista.

12 85371

Kun halutaan yleiskaavan (I) mukaisen yhdisteen spesifinen enantiomeeri, tämä voidaan saada erottamalla tavanomaisilla menetelmillä yleiskaavan (I) mukaisen yhdisteen vastaava rasemaatti. Vaihtoehtoisesti yleiskaavan (I) mukaisen yhdisteen enantiomeerit voidaan syntetisoida sopivista optisesti aktiivisista välituotteista käyttämällä mitä tahansa tässä yhteydessä kuvattua y1eismenetelmää.

Kaavan (I) mukaisen yhdisteen spesifisiä diastereoisomeereja voidaan saada tavanomaisilla menetelmillä, esim. syntetisoimalla sopivista asymterisista lähtöaineista käyttämällä mitä tathansa tässä yhteydessä kuvattuja menetelmiä tai muuntamalla yleiskaavan (I) mukaisen yhdisteen isomeerien seos sopiviksi diastereoisomeerisiksi johdoksiksi, esim. suoloiksi, jotka voidaan sen jälkeen erottaa tavanomaisin keinoin, esim. frak-tiokiteyttämäl1ä.

Edellä olevissa yleismenetelmissä käytetyt välituotteet ovat joko tunnettuja yhdisteitä tai ne voidaan valmistaa menetelmillä, jotka ovat analogisia tunnettujen yhdisteiden valmistamiseksi kuvattujen menetelmien kanssa. Sopivia menetelmiä on kuvattu UK patenttijulkaisuissa not 2104800A ja 2159151A ja seuraavissa esimerkeissä.

Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä. Lämpötilat ovat Celsius-asteita. "Kuivattu" tarkoittaa kuivaamista käyttämällä magnesiumsulfaattia tai natriumsulfaattia ellei toisin ole mainittu. Ohut 1evykromatografia (TLC) suoritettiin piidioksidilla. Flach-pylväskromatografia (FCC) suoritettiin silikalla (Merck 9385). Seuraavia lyhennyksiä on käytetty: THF - tetrahydrofuraani; EA - etyyliasetaatti; ER - dietyylieetteri; CX - sykioheksaani; H - heksaani; DMF - dimetyliform-amidi; T - tolueeni; ET - etanoli; MC - mety1eenikloridi; CF - kloroformi; ·:··: DEA - di-isopropyyl ietyyl iamiini ; BTPC - bis(trifenyy1ifosfiini)pal 1adium(11)kloridi; “ 85371 A - 0,88 ammoniakki 1iuos; DCC - disykloheksyy1ikarbodi-imidi; TAB - tetra-n-butyy1iammoniumsulfaatti; PT-C piatina/hii1i; PD-C pal 1adium/hii1i; PTO-C piatinaoksidi/hii1i; PDO-C pal 1adiumoksidi/hii1i.

Välituote 1 (Ε)-1-ΓΓ4-(6-bromiheksyyli)oksi1-1-butenyy1i1-4-f 1uoribentsee- ni

Seosta, joka sisälsi välituotetta 9 (5,73 g), 1,6-dibromihek-saania (25,2 g), TAB:tä (1,5 g) ja 40 %:sta natriumhydroksidi-liuosta (45 ml), sekoitettiin 18 tuntia, laimennettiin vedellä (200 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla ( 2 x 150 ml). Orgaaninen faasi pestiin vedellä (100 ml), suolaliuoksella (100 ml), kuivattii ja haihdutettiin tyhjiössä, jolloin saatiin keltaista öljyä. FCC-puhdistamalla ja eluoimalla CE-EA (10:0 -* 9 :1)-seoksel 1 a saatiin otsikkoyhdiste keltaisena öljynä (8,49 g) .

TLC (CX-EA 9:1) Rf 0,34.

Samoin valmistettiin välituotteet 2 ja 3.

Välituote 2 l-bromi-5-f(3-butynyyli)oksiipentaani, väritön öljy (43,5 g) TLC (CX-ER 9:1) Rf 0,65 3-Butyyni-l-öljystä (50,0 g), 1,5-dibromipentaanista (414 g), vesipitoisesta natriumhydroksidista (50 % w/v; 250 ml) ja TAB:sta (5,0 g), paitsi että vedellä laimentamisen jälkeen reaktioseos uutettiin dietyylieetteri11 ä. Kuivattu uute haihdutettiin sen jälkeen ja dibromipentaani tislattiin seoksesta (20 cm Vigreux Column; 85o noin 5 mm/Hg) FCC-puhdistamista, jossa euloitiin ensin sykioheksaani11 a ja sen jälkeen syklo-heksaani-dietyylieetteri11ä (9:1).

14 85371 Välituote 3 4-f 4-Γ 4-Γ(4-bormibut oksi )lbutyyli1fenvy1iImorfoliini, väritön kiinteä aine (6,7 g) Sp. 33 - 35oC.

Välituotteesta 12 (6,0 g), 1,4-dibromibutaanista (22,1 g), 50 % vesipitoisesta natriumhydroksidista (40 ml) ja TAB:sta (0,85 g) paitsi, että reaktioseosta sekoitettiin typen alla 20 tuntia ennen kuin laimennettiin vedellä ja uutettiin dietyyli-eetterillä. Tuote puhdistettiin FCC-kromatograafisesti eluoi-malla sykioheksaani11 a ja sen jälkeen dietyylieetteri-syklo-heksaanilla (1:3), jolloin saatiin vaalean keltaista öljyä. Tämä jähmettyi värittömäksi kiinteäksi aineeksi seisotettaessa .

Välituote 4 (E)-N-Γ6-Γ 4-Γ(4-hydroksi-3-metoksi fenvvli)-3-butenvy1i1 oksi 1-heksyyliIbentseenimetaanjämiini (E)-4-[4-[(6-bromiheksyy1i)oksi]-1-butenyy1i]-2-metoksi fenolia (1 g) ja bentsyy1iamiinia (1,5 g) sekoitettiin yhdessä 120oC:ssa 2 tuntia typen alla. Seoksen annettiin jäähtyä, laimennettiin metyleenikloridilla (40 ml) ja pestiin 2N suolahapolla (2 x 20 ml). Orgaaninen uute pestiin 8 % natriumbikar-: - bonaatti1iuoksel1 a (2 x 20 ml), kuivattiin ja haihdutettiin • tyhjiössä, jolloin saatiin otsikkoyhdiste ruskeana öljynä (0,93 g). TLC (T-ET-A 39:10:1) Rf 0,51.

Välituote 5

Propyyli 4-Γ4-Γ(5-bromipentyy1i)oksi 1-1-butvnvvliIbentsoaatti Välituotteen 10 (10,0 g), välituotteen 2 (7,7 g), BTPC:n (0,35 g), Cul:n (0,035 g), DEA:n (50 ml) ja tetrahydrofuraanin (50 ml) seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa typen alla 18 tuntia, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin is 85371 FCC-kromatograafisesti eluoimalla sykioheksaani-dietyylieette-rillä (19:1), jolloin saatiin otsikkoyhdiste värittömänä öljynä (5,8 g), TLC (CX-ER 19:1) Rf 0,3.

Välituote 6 4-Γ 4-Γ(6-bromiheksyy1i joksiIbutvyli1-N.N-dietyvlibentsamidi 4-[4-[(6-bromiheksyy1i)oksi]-1-butynyyli]-N,N-dietyylibents-amidin (12,0 g) liuosta etanolissa (300 ml), hydrattiin 10 % PD-C -katalyytilla (2 g) ja 5 % PT-C -katalyytilla (2 g), suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös FCC-puhdistettiin eluoimalla dietyy1ieetteri-sykloheksaani11 a (1:1), jolloin saatiin otsikkoyhdiste värittömänä öljynä (7,5 g) TLC (ER-CX 1:1) Rf 0,3.

Välituote 7 N.N-dipropyyli-4-jodibentsamidi 4-Jodibentsoyylikioridia (10,0 g) lisättiin annoksittain dipropyyliamiinin (4,10 g) trietyyliamiinissa (40 ml) 20o:ssa. Saatua lietettä sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 tuntia, laimennettiin dietyylieetteri1lä (150 ml), suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin ostikkoyhdiste oranssin värise-nä öljynä (11,51 g) TLC (ER) Rf 0,48.

... Välituote 8 N-Γ(4-jodi fenyy1i)metyy1iluentaaniamidi

Vaieriaanahappoanhydridiä (3,7 g) lisättiin tipottain 4-jodi-bentseenimetaaniamiiniin (4,2 g) ja pyridiiniin (3,2 g) mety-1eenikloridissa (50 ml) 0oC:ssa. Liuosta sekoitettiin 10 minuuttia 0oC:ssa ja huoneen lämpötilassa 2 tuntia, pestiin vesipitoisella natriumbikarbonaatilla, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin dietyylieetteristä -78oC:ssa, 16 8 5371 jolloin saatiin otsikkoyhdiste valkoisena kiinteänä aineena (3,7 g), Sp. 80 - 81oC.

Välituote 9 (E)-4-Γ 4-fluorifenyylil-3-buteeni-l-ol i n-Butyyli1itiumia (1,6M heksaanissa, 100 ml) lisättiin tipot-tain (3-hydroksipropyyli)trifenyylifosfoniumbromidin (32,1 g) sekoitettuun suspensioon kuivassa tetrahydrofuraanissa (200 ml), joka oli jäähdytetty 0oC:een, typen alla. Liuos, joka sisälsi 4-fluoribentsaldehydiä (9,93 g) kuivassa tetrahydrof uraanissa (100 ml), lisättiin tipottain ja seosta sekoitettiin typen alla 0oC:ssa 30 minuuttia ja huoneen lämpötilassa vielä 1,5 tuntia. Seos laimennettiin varovasti vedellä (25 ml), liuotin haihdutettiin tyhjiössä 40oC:ssa ja jäännös jaettiin etyyliasetaatin (200 ml) ja veden (200 ml) kesken. Vesifaasi uutettiin uudelleen etyyliasetaatilla (200 ml), orgaaniset faasit yhdistettiin, kuivattiin ja haihdutettiin tyhjiössä ruskeaksi öljyksi. FCC-puhdistamal1 a CX-ER (1:1) seoksella saatiin otsikkoyhdiste värittömänä öljynä (6,33 g). TLC (CX-ER 1:1) Rf 0,13.

Välituote 10 •...: Propyyli 4-iodibentsoaatti DCC:tä (13,4 g) lisättiin yhdellä kertaa typen alla 0oC:ssa seokseen, joka sisälsi 4-jodibentsoehappoa (15,0 g), n-pro-panolia (7,2 g) ja 4-(dimetyyliamino)pyridiiniä (0,6 g) mety-1eenikloridissa (50 ml), seosta sekoitettiin 0oC:ssa 10 minuuttia ja huoneen lämpötilassa 3 tuntia, laimennettiin die-tyylieetterillä (50 ml), suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös käsiteltiin sykioheksaanilla (50 ml), suodatettiin ja suodos haihdutettiin jolloin saatiin otsikkoyhdiste vaalean keltaisena öljynä (16,2 g). TLC (CX-ER 3:1) Rf 0,8.

li Välituote 11 17 85371 N - [ [ 4 - [ 4 - [ [ 6 - [..( f enyy loimet yyl i ) amino Iheksyy 1 i ] oksi 1 -1 -butynwr-lilfenyylilmetyyli 1 pentaaniamidi Välituotteen 8 (3,5 g), N-[6-[(3-butynyy1i)oksi]heksyyli]bent-seenimetaaniamiinin (2,85 g), BTPC:n (0,2 g), Cul:n (0,02 g) ja dietyy1iamiinin (50 ml) seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa typen alla 18 tuntia ja haihdutettiin. Jäännös jaettiin vesipitoisen natriumbikarbonaatin (IM; 50 ml) ja etyyliasetaatin (2 x 100 ml) kesken ja kuivattu orgaaninen faasi haihdutettiin. Jäännös FCC-puhdistettiin eluoimalla dietyy-1iasetaati11 a, jolloin saatiin otsikkoyhdiste keltaisena kiinteänä aineena (2,3 g)

Sp. 66 - 67oC.

Välituote 12 4- ( 4-Morf oi invvl i )bentseenibut_anglji 4-Aminobentseenibutanolin (7,5 g), 2-kloorietyylieetterin (6,5 g, 5,32 ml), DEA:n (11,74 g) ja hienoksi jauhetun kalium-jodidin (15,0 g) seosta sekoitettiin dimetyyliformamidissa (500 ml) 100oC:ssa typen alla 65 tuntia. Seos jäähdytettiin, liuotin poistettiin tyhjiössä 55oC:ssa ja jäännös jaettiin etyyliasetaatin (250 ml) ja veden (100 ml) kesken. Vesikerros uutettiin edelleen etyyliasetaatilla (100 ml), yhdistetyt orgaaniset liuokset pestiin suolaliuoksella (150 ml), kuivattiin ja haihdutettiin FCC-si1ikal1 a (15 g). Impregnoitu materiaali vietiin FCC-pylvääseen, eluoitiin ER-CX (2:1)-seoksel-la, jolloin saatiin otsikkoyhdiste vahamaisena kerman värisenä kiinteänä aineena (6,13 g), ; Sp. 51-520C.

ie 85371 Välituote 13 1,1-Dimetyy1i-5-Γ4-Γ 4 - (4-morfoiinyylilfenyyli1butoksilpen- taani ami ini ( i ) 2 , 2 -Dimet yy 1 i-j6-£4 - Γ 4 - ( 4-morfolinyyli )fenyyli 1 but oksi 1 -heksanon;happo

Litium di-isopropyyliamidin liuos valmistettiin käsittelemällä di-isopropyyliamiinia (5,32 g) kuivassa tetrahydrofuraanissa (20 ml) n-butyyli1itiumi11 a (1,53M, heksaanissa: 34,4 ml) -40oC:ssa typen alla. Liuosta sekoitettiin OoC:ssa 15 minuuttia, lisättiin isovoihappoa (2,32 g) ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tuntia. Lisättiin välituotetta 3 (6,0 g), seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 20 tuntia typen alla ja liuottimet haihdutettiin tyhjiössä 40oC:ssa. Viskoosinen jäännös hierrettiin veden (250 ml) kanssa, pH säädettiin arvoon 6 lisäämällä 2N suolahappoa ja seosta uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 200 ml). Orgaaninen kerros kuivattiin ja väkevoitiin tyhjiössä, jolloin saatiin otsikkoyhdiste vaalean ruskeana öljynä (5,75 g). TLC (ER) Rf 0,6.

.··· (ii) (Fenyyli me tyyli) l,l-dimetyyli-5~r4-r4-( 4-mor f oi invvl i ) -- fenyyli Ibutoksi Ipent_yy 1 ikarbamaatti

Etyylikiooriformaattia (1,66 g) asetonissa (5 ml) lisättiin tipottain vaiheen (i) tuotteen (5,5 g) ja trietyyliamiinin (2,13 ml) liuokseen asetonissa (50 ml) ja vedessä (50 ml), jota sekoitettiin 0o:ssa. Seosta sekoitettiin 0oC:ssa 40 minuuttia ja lisättiin tipottain natriumatsidia (1 g) vedessä (10 ml). Saatua suspensiota sekoitettiin huoneen lämpötilassa 45 minuuttia, laimennettiin vedellä (100 ml) ja uutettiin tolueenilla (2 x 100 ml). Kuivattua uutetta kuumennettiin 2 tuntia 75 - 80oC:ssa typen alla ja haihdutettiin tyhjiössä 40oC:ssa. Jäljelle jäänyt öljy liuotettiin bentsyylialkoholiin (10 ml) ja liuosta sekoitettiin 70 - 75oC:ssa 60 tuntia typen alla ja sen jälkeen ylimääräinen alkoholi poistettiin tyhjiös- 19 85371 sä 95oC:ssa. Saatu öljy puhdistettiin FCC-eluoimalla ER-CX (1:2) -seoksella, jolloin saatiin otsikkoyhdiste vaalean keltaisena öljynä (5,34 g).

TLC (ER-CX 1:2) Rf 0,23.

(iii) 1,1-Dimetyyli-5-Γ4-Γ 4-(4-morfoiinvvli)fenyyliIbutoksi]- pentaani ami ini

Vaiheen (ii) tuotteen (4,60 g) liuos absoluuttisessa etanolissa (75 ml) hydrattiin huoneen lämpötilassa ja ilmakehän paineessa esipelkistetyllä 10 % PDO-C/katalyyti1lä (1 g, 50 % tahna vedessä) absoluuttisessa etanolissa (25 ml). Katalyytti poistettiin suodattamalla "hyf1o"-suodatusaineen läpi ja liuotin haihdutettiin tyhjiössä 40oC:ssa, jolloin saatiin otsikkoyhdiste värittömänä öljynä (3,0 g).

TLC (T-ET-A 39:10:1) Rf 0,32.

Välituote 14 N,N-dipropyyli-4-[4-[[6-(fenyylimetyyl ij amino]heksyyli]oksi]-1-butynyvli1bentsamidi

Kupari (I)jodidia (10 ml) lisättiin välituotteen 7 (2 g), N-[6-[ ( 3-butynyy 1 i ) oksi ]heksyyl i ]bentseenimetaaniamiinin (1,57 g) ja BTPC:nä (70 mg) sekoitettuun liuokseen dietyyliamiinissa (30 ml), typen alla ja seosta sekoitettiin typen alla yön yli. Liuos haihdutettiin tyhjiössä, jäännös liuotettiin metyleeni-kloridiin (50 ml) ja liuos haihdutettiin FCC-si1ikalla. FCC-puhdistamal1 a dietyylieetteri eluoinnin avulla saatiin otsikkoyhdiste oranssin värisenä öljynä (1,2 g).

Analyysi, saatu: C 77,6; H, 9,4; N, 6,3.

C30H42N2°2- lask.: C 77,9; H, 9,2; N, 6,1 %.

Välituote 15 20 8S371 Ν-Γ4-Γ4-ΓΓ6-ΓΓ2-Γ3-Γ(aminokarbonyyli)amino!-4 - (fenvy1imetok-si)fenyyli1-l-oksoetyyli1(fenyylimetyy1i)aminolheksyy1i1 oksi 1-butyylilfenyylilbutaanisulfoniamidi

Otsikkoyhdiste valmistettiin valkoisena vaahtona (0,90 g), TLC (EA-CX 3:1) Rf 0,27, tavanomaisella reaktiosarjalla käyttämällä lähtöaineina N-[5-bromiasetyyli-2-(fenyylimetoksi)-fenyyliJureaa, 1-bromi-6-[(3-butynyy1i)oksi]heksaania, bent-syyliamiinia ja N-(4-jodi fenyyli)butaanisulfoniamidia.

Välituote 16 i Ej -N_-_[ 5-X 2 -.[ 1.6 -{ [ 4- ( 4-hydr oksi - 3-metoksi f enyy 1 i ) -3-butenyy-1 i loksi Iheksyyli 1 ( f enyylimetwli) amino! -1-oksoet wl i 1-2-( fe-nyylimetoksi)fenyyli]me t aani sulfoniamidi N-[5-bromiasetyy1i-2-(fenyylimetoksi)fenyyli]metaanisul-foniamidin (0,6 g), välituotteen 4 (0,48 g) ja DEA:n (0,39 g) liuoksen tetrahydrofuraanissa (10 ml) annettiin seistä 48 tuntia. Saostunut DEA-hydrobromidi erotettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin tyhjiössä öljyksi. Tämä esiabsorboitiin FCC-si1ikal1 a (5 g) ja FCC-puhdistettiin eluoimalla (CX-EA (3:2) -seoksella, jolloin saatiin otsikkoyhdiste keltaisena öljynä (0,38 g). TLC (CX-EA 3:2) Rf 0,20.

Välituote 17 Ν-Γ5-Γ2-ΓΓ5-Γ4-Γ4-(3-metoksipropyyli)fenyyli1butoksiIpentw-1i1(fenyylimetyyli)amino 1-1-oksoetwli1-2-( fenyylimetoksi)--.; : fenyyli1 formamidi

Otsikkoyhdiste valmistettiin värittömänä öljynä, TLC (EA-H 1:1) Rf 0,45, tavanomaisella reaktiosarjal1 a käyttämällä lähtöaineina N-[5-bromiasetyyli-2-(fenyylimetoksi)fenyyli]- 2i 8 5371 formamidia, välituotetta 2, bentsyyliamiinia, 1,4-di-jodibent- seeniä, propargyy1ialkoholia ja dimetyylisulfaattia.

Välituote 18 4-Γ4-ΓΓ6-ΓΓ2-Γ3-ΓΓ Cdimetyyliamino)sulfonvv1i1 amino 1-4-(fenyy-limetoksi)fenyvli1-2-oksoetvvli _] ( fenyylimetyyli )aminoIheksyy-liloksil-l-butynyylil-N.N-dipropyylibentsamidi N'-5-[Bromiasetyy1i-2-(fenyylimetoksi)fenyy1i]-N,N-dimetyyli-sulfamidia (0,7 g), välituotetta 14 (0,76 g) ja DEA:ta (0,23 g) sekoitettiin dimetyyliformamidissa (10 ml) typen alla 4 tuntia. Liuotin haihdutettiin tyhjiössä ja jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin (100 ml) ja liuos pestiin vedellä (75 ml). Vesifaasi uutettiin uudelleen etyyliasetaatilla (2 x 50 ml) ja yhdistetyt uutteet kuivattiin ja haihdutettiin tyhjiössä keltaiseksi öljyksi. FCC-puhdistamal1 a T-EA (7:1) — eluoinnin avulla saatiin otsikkoyhdiste keltaisena öljynä (0,47 g). TLC (T-EA 5:1) Rf 0,28.

Välituote 19 -- (E)-N-Γ 2-hvdroksi-5 - Γ l-hvdroksi-2 - Γ Γ6-ΓΓ4-Γ3.5-Μ5( f enwl ime- toksi)fenyy1i1-3-butenyy1iloksilheksvvli1amino!etvvli1fenyy-lilmetaanisulioniamidi : ;' · 3,5-Bis(fenyylimetoksi)—1 — [4—[(6-bromiheksyy1i)oksi]-3-bute-nyy1ijbentseeniä (2,13 g) lisättiin tipottain typen alla 70oC:ssa sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi välituotetta 21 (1,5 g) ja DEArta (0,57 g) dimetyyliformamidissa (25 ml). Liuosta sekoitettiin 6 tuntia 70oC:ssa, laimennettiin vedellä (100 ml), uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 100 ml), pestiin vedellä (100 ml), kuivattiin ja haihdutettiin tyhjiössä ruskeaksi öljyksi. FCC-puhdistamalla EA-ME (9:2)-eluoinnin avulla saatiin otsikkoyhdiste ruskeana öljynä (0,79 g).

TLC (T-ET-A 39:10:1) Rf 0,22.

Väl ituote _20 22 65371 N-r5-ri-hydroksi-2-rri,l-dimetyyli-5-r4-r4-(4-morfolinyyli)-fenyylilbutoksilpentyy1i1 amino 1etyyli1-2-(fenyy1 imetoksi)-fenyylilmetaanisulf oni amidi N-[5-(oksoasetyyli)-2-(fenyylimetoksi)fenyyli]metaanisu1 -foniamidi-hydraatin (0,74 g) ja välituotteen 13 (0,70 g) seosta bentseenissä (20 ml) sekoitettiin ja kuumennettiin refluksoiden Dean-Starkin laitteessa 0,5 tuntia, kunnes vettä ei enään kerääntynyt. Liuotin poistettiin tyhjiössä 40oC:ssa, jäännösöljy liuotettiin metanoliin (25 ml) ja liuosta sekoitettiin typen alla 0oC:ssa. Natriumboorihydridiä (0,75 g) lisättiin annoksittain 0,5 tunnin aikana, seosta sekoitettiin 15 minuuttia OoCissa, sen jälkeen annettiin seistä huoneen lämpötilassa 20 tuntia. Liuos tehtiin happameksi (pH 2) 2N suolahapolla, suurin on metanolista haihdutettiin tyhjiössä 40oC:ssa ja jäljelle jäänyt öljy jaettiin etyyliasetaatin (75 ml) ja 8 % natriumbikarbonaatti 1iuoksen kesken. Vesifaasi uutettiin uudelleen etyyliasetaatilla (50 ml), yhdistetyt orgaaniset liuokset kuivattii ja väkevöitiin. Saatu tuote puhdistettiin FCC-menetelmäl 1 ä eluoimalla T-ET-A (39:10:1)-seoksella, jolloin saatiin otsikkoyhdiste vaalean ruskeana *viskoosisena kumina (T-ET-A 39:10:1) Rf 0,42.

Välituote 21 on N-[5-(2-amino-l-hydroksietyyli)-2-hydroksifenyy1iImetaa-nisulfoniamidi.

Välituote 22 N- (Jodi bent sow 1 i )piperidiini 4-Jodibentsoyylikioridia (10,0 g) lisättiin annoksittain piperidiiniin (3,53 g) trietyyliamiinissa (40 ml) 0oC:ssa ja — suspensiota sekoitettiin huoneen lämpötilassa typen alla yksi 23 85371 tunti. Reaktioseos kaadettiin 2N vesipitoiseen suolahappoon (200 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 100 ml). Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä (100 ml), 8 % vesipitoisella natriumbikarbonaatilla (100 ml) ja vedellä (10 ml), kuivattiin ja väkevöitiin. Saatu kiinteä aine (10,25 g) FCC-puhdistettiin eluoimalla ER-H (1:2 -» 1:1)-seoksel 1 a , jolloin saatiin otsik-koyhdiste valkoisena kiinteänä aineena (9,33 g),

Sp. 126-127oC.

Välituote _23 N,N-Dietyyli-4-jodibentseeniasetamidi 4-Jodibentseeniasetyy1 ikioridia (10,62 g) lisättiin annoksittain dietyyliamiiniin (3,0 g) trietyyliamiinissa (40 ml) ja pestiin metyleenikloridi1 la (5 ml) OoC:ssa typen alla ja suspensiota sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Lisättiin dietyylieetteriä (150 ml), seos suodatettiin ja suodos väkevöitiin, jolloin saatiin jäännös (7,94 g). Jäännös FCC-puhdistettiin eluoimalla ER-H (2:1)-seoksella, jolloin saatiin otsikkoyhdiste keltaisena öljynä (4,72 g), TLC (ER) Rf 0,31.

Välituote 24 1-bromi-6-Γ(2-propynvvli)oksilheksaani

Propargyylialkoholin (5,6 g), 1,6-dibromiheksaanin (73,2 g), TAB:n (0,5 g) ja vesipitoisen natriumhydroksidin (50 5 w/v, 25 ml) seosta sekoitettiin 20 tuntia huoneen lämpötilassa, laimennettiin vedellä (50 ml) ja uutettiin dietyylieetterillä (2 x 100 ml). Kuivattu uute haihdutettiin ja jäännös FCC-puhdistettiin eluoimalla CX-ER (9:1)-seoksel1 a, jolloin saa-tiin otsikkoyhdiste värittömänä öljynä (15,0 g). TLC (CX-ER 9:1) Rf 0,4.

24 8 5 3 71 Välituote 25 2-[4-f(6-bromiheksyy1i_)oksilbutvvli1-Ν,Ν-dietyylibentsamidi

Kupari (I)jodidin (20 mg), 1-bromi-6-[(3-butynyyli)oksi]heksaa-nin (3,04 g), N,N-dietyy1i-2-jodibentsamidin (3,95 g), BTPC:n (200 mg), N,N-disykloheksyy1iamiinin (2,60 g) ja asetonitrii-lin (20 ml) seosta sekoitettiin typen alla huoneen lämpötilassa 4,5 tuntia, laimennettiin eetterillä (200 ml) ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin tyhjiössä, jäännös etanolissa (100 ml) käsiteltiin hiilellä ja liuotin haihdutettiin tyhjiössä. Jäljelle jäänyt öljy (5,32 g) absoluuttisessa etanolissa (190 ml) hydrattiin esipelkistetyllä 10 % PDO-C/katalyy-tilla (50 % tahna vedessä, 1,25 g) absoluuttisessa etanolissa (20 ml), suodatettiin hyf1ο-suodatusaineen läpi ja haihdutettiin tyhjiössä öljyksi. FCC-puhdistamal1 a ja eluoimalla T-EA-trietyyliamiini (95:5:1)-seoksel1 a ja sen jälkeen FCC-eluoi-malla CX-EA (2:1)-seoksel1 a saatiin otsikkoyhdiste keltaisena öljynä (2,04 g). TLC (T-ET-A - 40:10:1) Rf 0,14.

Samoin valmistettiin välituotteet 26 - 29: .*·- Välituote 26 4-Γ 4-f(5-bromipentyy 1i)oksi 1butyy1i-(Ν,Ν-dietyylibentsamidi - : Vaaleanruskea öljy (5,81 g), TLC (ER) Rf 0,37, kupari (I)jodi- dista (25 mg), N,N-dietyyli-4-jodibentsamidista (6,06 g), välituottesta 2 (4,38 g), BTPCistä (250 ml) ja disykloheksyy-liamiinista (4,0 g) asetonitrii1istä (30 ml), reaktioaika 2 tuntia. Tämän jälkeen hydrattiin käyttämällä 10 % PD-C/kata-lyyttiä (50 % vesitahna). Tuote puhdistettiin käyttämällä Merck 7734 silikaa ja eluoimalla H-ER (1:1)-seoksel la ja dietyylieetteri11ä.

Välituote 27 25 85371 N-Γ 4-Γ 4-fi 6-bromiheksyyli)oksilbutyvIilbentsoyylilpiperidiini

Tummanruskea öljy (7,55 g), TLC (ER-H 2:1) Rf 0,25, välituotteesta 22 (9,30 g), 1-bromi-6-[(3-butynyyli)oksijheksaanista (6,46 g), N,N-disyk1oheksyyliamiinistä (5,90 g), BTPC (150 mg) ja kupari (I)jodidista (30 mg) asetonitrii1istä (90 ml), reaktioaika 20 tuntia. Hydrauskatalyyttinä käytettiin 10 % PD-C/katalyyttiä ja FCC-puhdistuksessa käytettiin eluointiai-neena ER-H (2:l)-seosta ja kloroformia.

Välituote 28 4_tL4- [ ( 6-bromiheksyyl i )oksi Ibutyyli 1-N,N-dietyy1ibentseeni-asetamidi

Tummanruskea öljy (3,51 g), TLC (ER-H 2:1) Rf 0,18, välituotteesta 23 (4,65 g) l-bromi-6-[(3-butynyyli)oksiJheksaanista (3,22 g), N,N-disykloheksyyliamiinista (2,94 g), BTPCrstä (75 mg) ja kupari (I)jodidista (15 mg) asetonitrii1issä (30 ml), reaktioaika, hydrauskatalyytti ja FCC-puhdistus kuten välituotteella 27.

Välituote 29

Ruskea öljy (5,91 g), TLC (H-ER 1:1) Rf 0,175, N,N-dietyy1i- 3-jodibentsamidista (8,49 g), l-bromi-6-[(3-butynyyli)oksi]-heksaanista (6,99 g), BTPC:stä (350 mg), kupari (I)jodidista (250 mg) ja disykloheksyyliamiinista (6,45 g) asetonitrii1issä (35 ml). Sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 päivää, minkä jälkeen liuotin haihdutettiin ja jäännös jaettiin eetterin (100 ml) ja etyyliasetaatin (100 ml) kesken. Faasit erotettiin, orgaaniseen kerrokseen lisättiin hiiltä (5 g), minkä jälkeen kuivattiin ja väkevöitiin öljyksi, öljyyn lisättiin etanolia (100 ml) saatu hienojakoinen ruskea sakka poistettiin 26 85371 suodattamalla ja suodos hydrattiin käyttämällä 10 % PD-C/ka-talyyttiä. FCC-puhdistuksessa käytettiin eluointiaineena ER-CX (1 : 2)-seosta.

Väl ituot e_ 30 4-[3-ΓΓ6-Γ(fenyylimetyyli)amino 1heksvvliloksilpropvvlil-N,N-dipropyy 1 i bentsamidi.

Välituotteen 7 (6,62 g), välituotteen 24 (4,40 g), disyklohek-syyliamiinin (4,0 g), BTPC:n (250 mg) ja kupari (I)jodidin (25 mg) suspensio asetonitriiIissä (40 ml) käsiteltiin samalla tavoin kuin välituotteella 25, minkä jälkeen hydrattiin käyttämällä esipelkistettyä 10 % PD-C/katalyyttiä ja FCC-puhdis-tettiin käyttämällä eluointiaineena H-ER (2:1). Saatu oranssin värinen öljy (5,1 g) lisättiin bentsyyliamiiniin (5,1 g) lisättiin bentsyyliamiiniin (15 ml) 140oC:ssa typen alla. Kahden tunnin kuluttua reaktioseos lisättiin 2N suolahappoon (200 ml) ja jäihin (100 ml). Vesiseos uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 100 ml) ja yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin 2N natriumkarbonaatilla (2 x 100 ml), vedellä ja suolaliuok-' sella, kuivattiin ja väkevöitiin tummaksi öljyksi. Tämä puh- distettiin FCC-menetelmällä eluoimalla T-ER-trietyyliamiini (95:5:1 -* 90 :10 :1)-seoksel 1 a , jolloin saatiin otsikkoyhdiste vaalean keltaisena öljynä (2,4 g). TLC T-ET-trietyyliamiini (90:10:1) Rf 0,36.

Välituote 31 Ν-Γ6-Γ2-Γ 4-(N,N-dimetyyliamino)fenvyli1etoksi1heksyylilbent-seenimetaaniamiini 1,6-Dibromiheksaanin (73,84 g), 4-(N,N-dimetyyliamino)bent-*...· seenietanolin (10 g), 50 % w/v natriumhydroksidi 1 iuoksen (200 ml) ja TAB:n (3,4 g) seosta sekoitettiin voimakkaasti huoneen lämpötilassa 72 tuntia, laimennettiin vedellä (500 ml) ··-- ja uutettiin dietyyl ieetteri 11 ä (2 x 100 ml). Kuivatut uutteet 27 8 5 371 haihdutettiin, jolloin saatiin keltainen öljy, joka puhdistettiin FCC-menetelmäl1ä eluoimalla heksaani ja sen jälkeen H-EA (9:1) -seoksella, jolloin saatiin 4-[2-[(6-bromiheksyy-1i)oksi]etyylil-N,N-dimetyylibentseeniamiini keltaisena öljynä. Bentsyyliamiiniin (45 ml) lisättiin bentseeniamiinia (15 g) sekoittaen 140oC:ssa typen alla ja sekoittamista jatkettiin kaksi tuntia. Bentsyyliamiini poistettiin tyhjiössä 90oC:ssa, liuos jaettiin natriumbikarbonaatin (150 ml) ja etyyliasetaatin (2 x 100 ml) kesken ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin ja väkevöitiin. Saatu tuote puhdistettiin FCC-menetelmäl lä eluoimalla ER-H (1:1) -* ER-seoksel 1 a, jolloin saatiin otsikkoyhdiste keltaisena öljynä: (11,1 g).

TLC (T-ET-A 95:4:1) Rf 0,62.

Analyysi, saatu: C 63,3; H 7,55; N 5,9 c29h48N3°6S-c7h6°2' laskettu: C 62,8; H 7,9; N 6,1%

Samalla tavoin valmistettiin: (b) Propyyli 4-Γ4-ΓΓ5-ΓΓ 2-hvdroksi-2-Γ 4-hvdroksi-3-Γ(metyy-1isulfonyyli)amino!fenvvli1etw1i1 amino 1 pentyyliloksi1-1-butynyyli1 bentspaatti

Valkea kiinteä aine, (0,26 g), Sp. 88 - 90oC.

'... Analyysi, saatu: C 61,0; H 7,0; N 5,0 C28H38N2°7S' laskettu: C 61,5; H 7,0; N 5,1% Välituotteesta 21 (1,0 g), välituotteesta 5 (1,43 g) ja DEA:sta (1,0 g) kahden tunnin reaktion jälkeen ja jättämällä pois bentsoehappokäsittely kloroformissa.

(c) N-Γ2-hydroksi-5-Γl-hvdroksi-2-Γ Γ 6-Γ 4- f4-nitrofenyyli)-butoksi Jheksyylilaminoletyylilfenyylilmetaanisulfoni amidi

Beigenvärinen kiinteä aine (1,15 g), Sp. 77 - 80oC.

Analyysi, saatu: C 57,0; H 7,1; N 7,85 C25H37N307S, laskettu: C 57,3; H 7,1; N 8,0% 28 8 5 371 Välituotteesta 21 (2,5 g), 1-[4-[(6-bromiheksyy1i)oksi]butyy-1i]-4-nitrobentseenistä (3,6 g) ja DEA:sta (2,6 g) kahden tunnin reaktioajan jälkeen jättämällä pois bentsoehappokäsit-tely kloroformissa.

Esimerkki 1 (a) N,N-dietyyli-4-r4-rr6~rr 2-hvdroksi- 2 -Γ 4-hydroksi-3-f (me-tyylisulfonyyli)aminoIfenyyliletyyli1 aminoIheksyy1i11 oksi 1-butyy1i1bentsamidi , bentspaatti(suola) Välituotetta 6 (1,0 g) dimetyy1iformamidissa (2 ml) lisättiin tipottain välituotteen 21 (1,2 g) ja DEA:n (1,3 g) liuokseen dimetyyliformamidissa (20 ml) 75oC:ssa. Liuosta kuumennettiin 90 minuuttia 75 - 80oC:ssa, sen jälkeen haihdutettiin alipaineessa. Jäännös puhdistettiin FCC-menetelmäl1ä eluoimalla T-ET-A (80:20:1)-seoksel1 a, jolloin saatiin väritöntä kumi-maista ainetta. Tämä aine kloroformissa (10 ml) käsiteltiin bentsoehapol1 a (0,3 g) kloroformissa (5 ml) ja kloroformi haihdutettiin. Jäännös hierrettiin dietyylieetterin kanssa (2 x 25 ml), jolloin saatiin otsikkoyhdiste valkoisena kiinteänä aineena (0,55 g) Sp. 90 - 92oC.

Esimerkki 2 (a ) (E)-N-Γ 2-hvdroksi-5-Γ1-hvdroksi-2-Γ Γβ—ΓΓ4—C4-fluorifenvv-li)-3-butenyyli loksi Iheksyy 1 i 1 amino 1 et vy 1 i 1 f enyyl i Imetaanisul -foniamidi (Esimerkissä 2a valmistettu yhdiste ei kuulu keksinnön piiriin) Välituotetta 1 (1,34 g) lisättiin välituotteen 21 (1,50 g) ja DEA:n (0,57 g) sekoitettuun liuokseen dimetyy1 iformamidissa (25 ml) 70oC:ssa, laimennettiin vedellä (100 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 100 ml). Orgaaninen faasi pestiin vedellä (100 ml), kuivattiin ja haihdutettiin tyhjiössä, 29 85371 jolloin saatiin ruskea öljy, joka puhdistettiin FCC-menetel-mällä eluoimalla EA-ME (9:1) -seoksella, jolloin saatiin ruskeaa vaahtoa. Hiertämällä dietyylieetterin kanssa saatiin otsikkoyhdiste valkoisena kiinteänä aineena (0,47 g),

Sp. 79 - 8000.

Analyysi, saatu: C 59,6; H 7,15; N 5,6 C25H35FN2°5S·0'5h20' laskettu: C 59,6; H 7,2; N 5,6%

Vastaavalla tavalla valmistettiin: (b) N-_[ 2-hydroksi - 5- [ 1-hydroksi-2- [ [jS r i .4 - f enyy.l ibutoksi ) -3-heksynyy1i1 aminoletvvlilfenvvlilmetaanisulfoniamidi

Keltainen vaahtomainen aine (159 mg). TLC (T-ET-A 39:10:1)

Rf 0,22.

Analyysi, saatu: C 61,6; H 7,3; N 5,7 c25h34n2°5·°'5η20' laskettu: C 62,1; H 7,2; N 5,8% Välituotteesta ?1 (0,8 g), [4-[(6-bromi-3-heksynyy1i)oksi]- butyy 1 i ]bent.seenistä (1 g) ja DEA: sta (0,45 g) kahden tunnin reaktioajan jälkeen.

Esimerkki 3 - - - (a) Propyyli 4-Γ4-ΓΓ5-ΓΓ 2-hydroksi-2-Γ4-hydroksi-3-Γ(metw- lisulfonyyli)amino 1 fenvvli1 etyy1i1aminolpentw1i1 oksi 1butyy- : : 1iIbentsoaatti

Esimerkin (Ib) tuotteen (0,2 g) liuos etanolissa (20 ml) hydrattiin 10 % PD-C/kata1yyti11ä (0,05 g), suodatettiin hyf1oapuaineen läpi ja haihdutettiin. Jäännös hierrettiin dietyylieetteriin (20 ml) kanssa, jolloin saatiin otsikkoyh-diste likaisen valkoisena kiinteänä aineena (0,19 g)

Sp. 74 - 76oC.

Analyysi, saatu: C 60,6; H 7,4; N 5,0 c28h42n2°7S' laskettu: C 61,1; H 7,7; N 5,1% so 85371

Vastaavalla tavalla valmistettiin: (b) N-r2-hydroksi-5-ri-hydroksi-l-rr 6-Γ 4-(3.5-dihvdroksifenyy-li)butoksilheksyyli1aminoletyylilfenyyli1metaanisu1 foniamidi

Beigenvärinen kiinteä aine (0,27 g), Sp. 73 - 74oC (hajoaa). Analyysi, saatu: C 56,3; H 7,6; N 5,2 c25h38n2°7-1h20' laskettu: C 56,8; H 7,6; N 5,3% Välituotteesta 19 (0,5 g) esipelkistetystä 10 % PD-C:sta (40 mg) ja 5 % PT-C:sta (30 mg).

(c) N-[4-Γ4—C Γ 6—f f 2-Γ 3-Γ(aminokarbonyyli)amino 1-4-hydroksi-jeivyy 1 i ] -1-hydroksi 1 et yy 1 i 1 aminoIheksyyl i loksi lbutyyl i 1 f enyy-1i1 butaanisu1 f oni ami di

Beigenvärinen vaahtomainen aine (0,45 g), TLC (T-ET-A 39:10:1) Rf 0,16.

Analyysi, saatu: C 58,3; H 7,75; N 8,9 C29H46N4°6·η20' laskettu: C 58,4; H 8,1; N 9,4% Välituotteesta 15 (0,8 g), esipelkistetystä 10 % PD-C:sta - (200 mg) ja 5 % PT-C:sta (200 mg).

' · (d) N—Γ5-Γ 2-f Γ 6-Γ 4-( 4-aminofenyyli')butoksi1heksyylilamino1-l- hydroksietyylil-2-hvdroksi f enyy1iImetääni s ui f on i ami d_i.

Beigenvärinen kiinteä aine (0,3 g), Sp. 57 - 60oC.

Analyysi, saatu: C 58,3; H 7,5; N 8,0 c25h39n3°5s-h20' laskettu: C 58,7; H 8,0; N 8,2%

Esimerkistä (le) (0,5 g), 10 % PD-C (0,1 g) ja 5 % PT-C (0,1 g).

n

Esimerkki 4 31 85371 N-Γ 2-hvdroksi-5-Γl-hvdroksi-2-ΓΓ5—Γ 4—Γ 4—(3-metoksipropyy1i)-f enw 1 i 1 but oksi Ipent vvl i 1 amino 1 et vv 1 i 1 f enyyl i 1 f ormamidi , bentsoaatti (suola) Välituotteen 17 (0,85 g) liuos absoluuttisessa etanolissa (25 ml) hydrattiin esipelkistetyl1ä 10 % PDO-C/katalyyti11 a (0,5 g) ja 5 % PTO-C (0,25 g). Seos suodatettiin hyflo-suoda-tusaineen läpi ja liuotin poistettiin. Saatu öljy puhdistettiin FCC-menetelmäl1ä eluoimalla T-ET-A (39:10:1) -seoksella, jolloin saatiin otsikkoyhdiste vapaana emäksenä värittömänä viskoosisena öljynä (0,2 g). Tämä liuotettiin ME:hen (5 ml), lisättiin bentsoehappoa (50 ml) ja liuotin haihdutettiin.

Saatu viskoosinen öljy hierrettiin dietyylieetterin kanssa, jolloin saatiin otsikkoyhdiste valkoisena jauheena (0,16 g)

Sp. 88 - 91oC.

Analyysi, saatu: C 68,21; H 7,75; N 4,54 C28H42N2°5-c7h6°2*°'5H20' laskettu: C 68,04; H 7,99; N 4,53%

Esimerkki 5 ill 1-2 ".hy.drgksi - 5 - [ l-hydroksi-2-rr6-r4-(4-hydroksi-3-metoksi-fenyy1i) butoksi 1heksyy1i1 amino 1etyy1ilfenyylilmetaanisulfo- amidi Välituotteen 16 (0,36 g) liuos absoluuttisessa etanolissa (20 ml) hydrattiin esipelkistetyllä 10 % PD-C/katalyyti11ä (40 mg) ja 5 % PT-C/katalyyti 11ä (40 mg) absoluuttisessa · etanolissa (5 ml). Seos suodatettiin hyf1o-apuaineen läpi ja haihdutettiin ruskeaksi öljyksi. Puhdistamalla FCC-menetelmäl-lä ja eluoimalla T-ET-A (39:10:1) -seoksella saatiin ruskea öljy, josta dietyylieetterin kanssa hierrettäessä saatiin otsikkoyhdiste ruskeana vaahtona (40 mg) TLC (T-ET-A 39:10:1) Rf 0,23.

Analyysi, saatu: C 58,4; H 7,85; N 4,9 C26H40N2°7S-°'5H2°' laskettu: C 58,5; H 7,7; N 2,25%

Esimerkki, 6 32 85371 N-f Lii “LL6-I I2-hydroksj -2-[4-hydroksi-3-Γ(metyy1isulfonyy1i)-amino]fenyylijetyyli]amino]heksyyliloksiIbutyyl]fenyy1ijmetyy.-1iJpentaaniamidi, bentsoaatti (suola) N-[5-Bromiasetyy1i)-2-(fenyylimetoksi)fenyyli]metaanisulfoni-amidin (0,9 g), välituotteen 11 (1,0 g) ja DEA:n (0,65 g) liuoksen tetrahydrofuraanissa (15 ml) annettiin seistä huoneen lämpötilassa 20 tuntia, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin FCC-menetelmäl1ä eluoimalla dietyy1ieetteri11ä, jolloin saatiin keltaista öljyä, öljy etanolissa (40 ml) hydrattiin 10 % PD-C/katalyyti11ä (0,3 g) ja 5 % PT-C/katalyy-tillä (0,2 g), suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös FCC-puhdistettiin eluoimalla T-ET-A (80:20:1) -seoksella, jolloin saatiin väritöntä kumimaista ainetta. Tämän (0,2 g) liuos kloroformissa (15 ml) käsiteltiin bentsoehapol1 a (0,7 g) ja haihdutettiin. Jäännös hierrettiin dietyyliesterin (15 ml) kanssa, jolloin saatiin otsikkoyhdiste valkoisena kiinteänä aineena (0,2 g) Sp. 88 - 89oC.

Analyysi, saatu: C 63,0; H 7,7; N 5,8 c31h49n3°6sC7H8°2' laskettu: C 63,1; H 7,8; N 5,8%

Esimerkki 7 4—Γ 4-ΓΓ 6—Γ Γ 2-Γ 3 — Γ Γ(Dimetyyliamino)sulfonyy1i1amino1-4-hvdroksit enyyli1-2-hydroksietyyli1aminoIheksyyli1 oksiIbutyylIbutyy-1i1-N,N-dipropyylibentsamidi, (E)-2-buteenidioaatti (suola)

Dj 11 Välituotteen 18 (0,43 g) liuos absoluuttisessa etanolissa (30 ml) hydrattiin esipelkistetyn 5 % PTO-C-katalyytin (100 mg) ja 10 % PDO-C (100 mg) seoksella absoluuttisessa etanolissa (10 ml). Seos suodatettiin "hyf1o"-apuaineen läpi ja haihdutettiin tyhjiössä keltaiseksi öljyksi (0,27 g). Puhdistettiin FCC-menetelmäl1ä eluoimalla T-ET-A (39:10:1) -seoksella, jolloin saatiin keltaista öljyä (200 mg), joka 33 85371 liuotettiin metanoliin (2 ml) ja käsiteltiin fumaarihapol1 a (40 mg). Liuos haihdutettiin tyhjiössä ja jäännös hierrettiin dietyy1ieetterin kanssa, jolloin saatiin otsikkoyhdiste kerman värisenä vaahtona (0,2 g) TLC (T-ET-A 39:10:1) Rf 0,21. Analyysi, saatu: C 58,6; H 8,0; N 6,9 c33h54n4°6s-c4h2°4·0'2H20' laskettu: C 58,9; H 7,8; N 7,4%

Esirnerkki 8 N-r2-hvdroksi~5-ri~hvdroksi-2-rri,l-dimetyyli-5-r4-r4-(4-mor f oi inyy 1 i ) f enyy 1 i ] but oksi ] pentyyl i 1 amino 1 et yy 1 i 1 f enyy 1 i ] metaanisulfoniamidi Välituotteen 20 (0,65 g) liuos absoluuttisessa etanolissa (25 ml) hydrattiin ilmakehän paineessa ja huoneen lämpötilassa esipelkistetyl1ä 10 % PDO-C/katalyyti11ä (0,5 g, 50 % tahna vedessä). Katalyytti poistettiin suodattamalla "hyflo"-apuai-neen läpi. Puhdistettiin FCC-menetelmällä eluoimalla T-ET-A (39:10:1) -seoksella, jolloin saatiin otsikkoyhdiste nahan värisenä jauheena (128 mg) Sp. 165 - 167oC.

Analyysi, saatu: C 62,22; H 8,37; N 6,99 C30H47N3O6S, laskettu: C 62,36; H 8,20; N 7,27% - - - Esimerkki 9 N-Γ2-hvdroksi-5-Γl-hydroksi-2-Γ Γΐ-metyyli-6-Γ2-(4-metyy1i-tio)fenyyliletoksi]heksyy1i]amino!etyyli1 fenyy1i]-metaani -sulfoniamidi Välituotteen 21 (0,62 g) 7-Γ2-[4-(metyy1itio)fenyy1iletoksi]-2-heptanonin (0,7 g) ja etikkahapon (0,18 g) liuos metanolissa (15 ml) käsiteltiin natriumsyanoboorihydridi11ä (0,19 g) typen alla ja annettiin seistä huoneen lämpötilassa 18 tuntia mole-kyyliseulan (4a) läsnäollessa. Lisättiin vesipitoista natriumbikarbonaattia (IM; 50 ml) ja seos uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 100 ml). Kuivattu uute haihdutettiin ja jäännös FCC-puhdistettiin eluoimalla T-ET-A (80:20:1) -seoksella, jolloin 34 8 5 3 71 saatiin puolikiinteää jäännöstä, josta dietyy1ieetterin (50 ml) kanssa hierrettäessä saatiin otsikkoyhdiste valkoisena kiinteänä aineena (0,45 g) Sp. 133 - 138oC.

Analyysi, saatu: C 58,8; H 7,6; N 5,3 C25H38N2°5S2' laskettu: C 58,8; H 7,5; N 5,5%

Esimerkki 10 N,N-Dipropyyli-4-r3-rre-rr2-hydroksi-2-r4-hyd r oksi-3-Γ(metyy-lisulfonyylilaminolfenyyliletyylilamino 1heksyy1iloksilpropyy-1iIbentsamidi, bentsoaatti (suola) N-[5-(bromiasetyyli)-2-(fenyy1 imetoksi)fenyy1i]metaanisu1-foniamidin (1,93 g), välituotteen 30 (2,10 g) ja DEA:n (0,68 g) liuosta dikloorimetaanissa (45 ml) sekoitettiin typen alla 24 tuntia. Seos laimennettiin vedellä (150 ml), uutettiin eetterillä (200 ml) ja orgaaninen faasi pestiin suolaliuoksella (50 ml), kuivattiin ja haihdutettiin tyhjiössä. Saadun keltaisen öljyn (3,57 g) liuos absoluuttisessa etanolissa (170 ml) hydrattiin esipelkistetyn 10 % PDO-C/kata1yytin (1,0 g) ja 5 % PTO-C/katalyytin (1,2 g) seoksella absoluuttisessa etanolissa (20 ml), suodatettiin hyf1o-apuaineen läpi ja haihdutettiin tyhjiössä öljyksi. Puhdistettiin FCC-menetelmäl-lä eluoimalla T-ET-A (40:20:1) seoksella, jolloin saatiin öljyä, josta dietyylieetterin kanssa hierrettäessä saatiin otsikkkoyhdisteen vapaa emäs valkoisena vaahtona (1,40 g), TLC (T-ET-A 40:10:1) Rf 0,16. Osa (0,60 g) liuotettiin meta-noliin (10 ml) ja käsiteltiin bentsoehapol1 a (0,14 g), jolloin saatiin otsikkoyhdiste valkoisena kiinteänä aineena (0,54 g) Sp. 100,5 - 101,5oc.

Analyysi, saatu: C 62,2; H 7,8; N 5,7 c31h49n3°6s-c7h6°2-H20' laskettu: C 62,3; H 7,8; N 5,7%

Esimerkki __ 11_ 35 85371 N-Γ 2-hydroksi-5-Γ1-hydroksi- 2-Γ Γ 6-Γ 2-Γ 4-(dimetyyliamino)f e -QY-ΥΙλ l^t oksi ]heksyy1 i ] amino] etyyli]feny.yli J me taanisulfoni amidi

Otsikkoyhdiste valmistettiin vaalean ruskeana kiinteänä aineena (450 mg) Sp. 45 - 50oC.

Analyysi, saatu: C 59,27; H 8,05; N 8,18 c25h39n3°5s-°'7h20' laskettu: C 59,31; H 8,04; N 8,29; S 6,33% N-[5-(bromiasetyy1i)-2-(fenyylimetoksi)fenyyli]metaanisulfoni-amidista (4 g), välituotteesta 31 (3,54 g) ja DEA:sta (21, g) esimerkin 10 mukaisella menetelmällä, paitsi että hydrauskata-lyyttinä käytettiin 10 % PD-C/katalyyttiä (1,5 g) ja 5 % PT-C/katalyyttiä (1,5 g), FCC-puhdistuksen eluointiaineena käytettiin T-ET-A (80:20:1) -seosta ja bentsoehappokäsittely jätettiin pois.

Esimerkit 12 - 16 valmistettiin esimerkin 1(a) mukaisella menetelmäl1ä:

Esimerkki 12 N,N-Dietvvli-4-r4-rr5-rr 2-hydroksi-2-Γ 4-hydroksi-3-Γ(metyyli-sulfonyyli)amino 1 fenvvliletvvli1 amino1pentyy1iloksilbutvyli1-bentsamidi, bentsoaattisuola

Kiinteä aine (1,35 g), Sp. 92 - 105oC (T-ET-A 38:10:2) Rf 0,19 Analyysi, saatu: C 61,88; H 7,58; N 5,99 C29H45N3°6-0'8C7H6°2-°'5H20' laskettu: C 61,98; H 7,64; N 6,27% Välituotteesta 21 (2,5 g), DEÄ:sta (0,89 g) ja välituotteesta 26 (2,7 g) 3 - 4 tunnin reaktioajan jälkeen. FCC-eluointiai-neena käytettiin T-ET-A (78:20:2, sen jälkeen 73:25:2) -seosta ja metanolia liuottimena bentsoehappokäsittelyssä.

Esimerkki 13 36 85371 N-[2-Hydroksi-5-[l-hydroksi-2-[[6-[4-[4-(l-piperidinyvlikar-bonyyli)fenyyli1 butoksiIheksyyli1 amino 1 etyyli 1 fenvyli Imeta a n i -sulfoniamidi-hydrobromi di Välituotteesta 21 (1,0 g), välituotteesta 27 (1,15 g) ja DEArsta (0,38 g) 4 tunnin reaktioajan jälkeen. FCC-eluointiai-neena käytettiin T-ET-A (80:20:2) -seosta ja saatu vaahto . (0,28 g) metanolissa (2 ml) käsiteltiin bromivedyl1ä metano-lissa (IM, 0,4 ml). Liuos väkevöitiin ja jäännös hierrettiin dietyylieetterin kanssa, jolloin saatiin otsikkoyhdiste keltaisena vaahtona (0,22 g) TLC (T-ET-A 80:20:2) Rf 0,16. Analyysi, 47N3O gS . HBr 1,51^0 saatu: C 53,2; H 7,0; N 5,7; S 4,6; Br 12,0 laskettu: C 53,4; H 7,2; N 6,0; S 4,6; Br 11,5%

Esimerkki 14 N,N-Dietyyli-2-r4-r[6~rr 2-hydroksi-2-Γ 4-hydroksi-3-Γ(metyyli-sul f onyyl i )amino].f enyy 1 i 1 etyy 1 i 1 aminoIheksyyl i 1 oksi Ibutyyl i 1 -bjLntsamidi -aset aa11 i ( suo) a} Välituotteesta 21 (1,70 g) välituotteesta 25 (1,9 g) ja DEA:sta (0,66 g). 3 tunnin reaktioajan jälkeen liuotin haihdutettiin tyhjiössä ja jäännös liuotettiin metanolin (30 ml) ja esiabsor-boitiin FCC-si1ikal1 a. FCC-puhdistettiin eluoimalla T-ET-A (40:10:1) -seoksella, jolloin saatiin vaahtoa (0,56 g). Tämä liuotettiin metanoliin (10 ml) ja käsiteltiin jääetikalla (0,06 ml), jolloin saatiin otsikkoyhdiste nahan värisenä vaahtona (0,40 g) TLC (T-ET-A 40:10:1) Rf 0,09.

Analyysi, saatu: C 58,5; H 7,5; N 6,0 C30H47N3°6S-C2H4°2-H2°' laskettu: C 58,6; H 8,1; N 6,4%

Esimerkki 15 37 85371 N,N-Dietyylί-4-Γ4-ΓΓ6-ΓΓ2-Γ 4-hvdroksi-3-Γ(metyylisulfonyyli)-aminoIfenyyliletyylilamino 1heksvv1i1 oksilbutvvlilbentseeniaset-amidi, bentsoaatti (suola)

Kermamainen kiinteä aine (80 mg) Sp. 114 - 116oC.

Analyysi , 49^058.1,25C7H gC>2.H 2O

saatu: C 62,7; H 7,7; N 5,5; S 4,4 laskettu: C 62,6; H 7,7; N 5,5; S 4,2% Välituotteesta 21 (2,0 g), välituotteesta 28 (2,29 g) ja DEA:-sta (0,76 g) 3 tunnin reaktioajan jälkeen. FCC-käsittelyn jälkeen saatu vaahto (0,7 g) jaettiin etyyliasetaatin (50 ml) ja 8 % vesipitoisen natriumbikarbonaatin (50 ml) kesken ja kuivattu orgaaninen kerros väkevöitiin. Saatu vaahto (0,20 g) käsiteltiin sen jälkeen bentsoehapol1 a (80 mg) kloroformissa.

Esimerkki 16 N,N-DietyyIi-3-Γ4-ΓΓ6-ΓΓ2-hydroksi - 2-Γ4-hydroksi-3-r(metyyli -sulfonyyli)aminoIfenyyliletyylilamino 1heksvv1 iloksilbutvvli1-bentsamidi

Tahmea vaaleanpunainen vaahtomainen aine (1,2 g) TLC (T-ET-A 80:20:2) Rf 0,1

Analyysi, saatu: C 62,2; H 8,25; N 7,03; S 5,61 c30h47n3°6S' laskettu: C 62,36; H 8,20; N 7,27; S 5,55% Välituotteesta 29 (3,0 g), välituotteesta 21 (2,9 g) ja DEA:sta (3,6 g) 100oC:een reaktiolämpötilassa ja käyttämällä FCC-elu-ointiaineena T-ET-A (80:20:2) -* T-metanoli-A (50:50:2) -seosta.

Claims (2)

38 85371

1. Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti käyttökelpoisia amino-fenolijohdoksia, joilla on kaava I QNH /-\ R HO--U - CHCH2NHCXCH2OCH2YAr (I) ^===/ OH R2 ja niiden fysiologisesti sopivia suoloja, jossa kaavassa X on C3_4 alkyleeni- tai C4 alkynyleeniketju; Y on C^_3 alkyleeni-, C3 alkenyleeni- tai C3 alkynyleeniketju edellyttäen, että hiiliatomien kokonaismäärä ketjuissa X ja Y on 5, 6 tai 7; r! ja R2 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyatomia tai metyy1i ryhmää; Q on HCO-, NH2CO-, (CH3)2NS02- tai CH3S02-; ja Ar on fenyyliryhmä substituoituna ryhmällä, joka on valittu seuraavista: amino, dimetyy1iamino, nitro, morfoliino, (CH2)qNHCOR6 (jossa R6 on C4 alkyyli ja q on 1), -NHS02R7 (jossa R7 on C4 alkyyli), -COR8 [jossa R8 on C3 alkoksi, tai -NR3R4 (jossa R3 ja R4 ovat molemmat C2_3~alkyyleja tai -NR3R4 muodostaa piperidinorenkaan)], -CH2CONR3R4 (jossa R3 ja R4 molemmat ovat etyleejä), -SR8 (jossa R8 on metyyli) tai -(CH2)rRlO (jossa r on 3 ja R^0 on metoksi), tai Ar on 3,5-dihydroksifenyy1i tai 3-metoksi-4-hydroksifenyyli, tai kun X on aikynyleeniryhmä, Ar voi lisäksi olla fenyyliryhmä, tunnettu siitä, että (la) yleiskaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R1 on vetyatomi, alkyloidaan yleiskaavan (II) mukainen amiini QNH R150 -\\- CHCH2NR16R17 (II) OH 39 8 5 3 71 (jossa kukin R·^3 ja on vetyatomi tai suojaryhmä ja R^ on vetyatomi) yleiskaavan (III) mukaisella aikylointiaineella LCHXCH2OCH2YAr (III) R2 (jossa L on poistuva ryhmä), minkä jälkeen tarvittaessa poistetaan mahdollisesti läsnä olevat suojaryhmät; tai (Ib) yleiskaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa r! on vetyatomi, alkyloidaan yleiskaavan (II) mukainen amiini, joka on määritelty edellä, paitsi että R^2 on vetyatomi tai vetyatomiksi reaktio-olosuhteissa muunnettavissa oleva ryhmä, yleiskaavan (IV) mukaisella yhdisteellä R2COXCH2OCH2YAr (IV) pelkistimen läsnäollessa, minkä jälkeen tarvittaessa poistetaan mahdollisesti läsnäolevat suojaryhmät; tai (2) pelkistetään yleiskaavan (VII) mukainen välituote QNH (jossa r15 on vetyatomi tai suojaryhmä, X^· on -CH(OH) tai ryhmä, joka voidaan muuntaa siksi pelkistämällä, X2 on -CH2NR-*-^ tai ryhmä, joka voidaan muuntaa siksi pelkistämällä (jossa R16 on vetyatomi tai suojaryhmä), X3 on -CR1R2X tai ryhmä, joka voidaan siksi muuntaa pelkistämällä jolloin ainakin yksi ryhmistä X1, X2, X3 on pelkistettävissä oleva ryhmä ja/tai Y ja/tai Ar sisältää pelkistettävissä olevan ryhmän), minkä jälkeen tarvittaessa poistetaan mahdollisesti läsnäolevat suojaryhmät; ja 40 85371 haluttaessa muunnetaan saatu yleiskaavan (i) mukainen yhdiste tai sen suola fysiologisesti sopivaksi suolakseen.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N,N-dietyy1i-4-[4-[[6-[[2-hydroksi-2-[4-hydroksi-3-[(metyylisulfonyyli)amino]fenyy1i]etyy1i]-amino]heksyy1i]oksi]butyy1i]-bentsamidi tai sen fysiologisesti hyväksyttävä suola. 41 85371