CN1214017C - 四唑衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(I)的2H-四唑-5-基-酰胺衍生物和它们的药学上可接受的盐，其中R1表示氢、低级烷基、-(CH2)n-CF3、-(CH2)n-CHF2、-(CH2)n-CN、-(CH2)n-环烷基、-(CH2)n-低级烷基、-(CH2)n-O-环烷基或-(CH2)n-C(O)O-低级烷基；R2表示氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素、-C(O)-低级烷基、-C(O)OH、-C(O)O-低级烷基、-NR3R4或-C(O)-NR3R4，且其中R3和R4可以彼此独立地为氢或低级烷基；X表示-O-、-S-、-CH2-、-OCH2-或两个不形成桥的氢原子；而n表示0、1、2、3或4。已发现通式(I)的化合物是第一组代谢型谷氨酸受体激动剂(mGluR)，因而用于治疗对应的CNS疾病。

Description

四唑衍生物
本发明涉及以下通式的2H-四唑-5-基酰胺化合物及其药学上可接受的盐
Figure C0181269800071
其中
R1表示氢、低级烷基、-(CH2)n-CF3、-(CH2)n-CHF2、-(CH2)n-CN、-(CH2)n-环烷基、-(CH2)n-O-低级烷基、-(CH2)n-O-环烷基或-(CH2)n-C(O)O-低级烷基；
R2表示氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素、-C(O)-低级烷基、-C(O)OH、-C(O)O-低级烷基、-NR3R4或-C(O)-NR3R4，且其中R3和R4彼此独立地为氢或低级烷基；
X表示-O-、-S-、-CH2-、-OCH2-或两个不形成桥的氢原子；和
n表示0、1、2、3或4。
这些化合物及它们的盐是新的且其特别之处是有价值的治疗性能。
已发现通式I的化合物是第一组代谢型谷氨酸受体激动剂(mGluR)。
在中枢神经系统(CNS)中，通过由神经元释放的神经递质与神经受体之间的相互作用发生刺激的传导。
L-谷氨酸是在CNS中最普遍存在的神经递质，在大量的生理过程中起关键的作用。谷氨酸依赖性刺激受体分为两大组。第一大组构成配体控制的离子通道。代谢型谷氨酸受体(mGluR)属于第二大组，且属于G-蛋白偶合的受体家族。
目前，这些mGluRs中的8种不同成员是已知的，且其中某些甚至具有亚型。根据结构参数、不同的第二信使信号途径和与低分子量化合物的不同亲合力，这八种受体可以分成三种亚型：
mGluR1和mGluR5属于I组，mGluR2和mGluR3属于II组，而mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8属于III组。
属于第一组的代谢型谷氨酸受体的配体可以用于治疗或预防急性和/或慢性神经病如精神病、精神分裂症、阿耳茨海默氏病、认知障碍和记忆缺陷以及慢性和急性疼痛。
其它可治疗的相关适应症包括由于旁路手术或移植导致的限制的脑功能、不良的脑血流供应、脊髓伤害、头部伤害、怀孕导致的低氧症、心搏停止和低血糖。其它可治疗的适应症是亨廷顿氏舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、AIDS导致的痴呆、眼部伤害、视网膜病、自发性帕金森氏综合征或药物导致的帕金森氏综合征以及导致谷氨酸缺乏功能的病症如肌痉挛、抽搐、偏头痛、尿失禁、烟碱成瘾、鸦片成瘾、焦虑、呕吐、运动障碍和抑郁。
本发明的目的是式I的化合物和它们本身的药学上可接受的盐以及它们作为药学活性物质、它们的制备、以本发明的化合物为基础的药物和它们的生产以及本发明的化合物分别用于控制或预防上述种类的疾病和生产对应的药物的用途。
以下的结构包含在式I的化合物的范围内：
Figure C0181269800081
和
Figure C0181269800093
其中，R1和R2如上式I定义。
本发明范围内优选的式I化合物是这样的化合物，其中X表示2个不形成桥的氢原子(式IA)。
以下是这些化合物的实例：
N-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-2，2-二苯基-乙酰胺，
N-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-2，2-二苯基-乙酰胺，
N-(2-环丙基甲基-2H-四唑-5-基)-2，2-二苯基-乙酰胺，
N-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-2，2-二苯基-乙酰胺，
2，2-二苯基-N-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-四唑-5-基]-乙酰胺，
2，2-二苯基-N-(2-丙基-2H-四唑-5-基)-乙酰胺，
N-(2-甲氧基甲基-2H-四唑-5-基)-2，2-二苯基-乙酰胺，
N-(2-叔丁基-2H-四唑-5-基)-2，2-二苯基-乙酰胺，
N-(2-二氟甲基-2H-四唑-5-基)-2，2-二苯基-乙酰胺，
N-(2-氰基甲基-2H-四唑-5-基)-2，2-二苯基-乙酰胺和
(5-二苯基乙酰基氨基-四唑-2-基)-乙酸甲酯。
还优选其中的X表示-O-的式I的化合物(式IB)。这些化合物的实例为：
9H-呫吨-9-甲酸(2-甲基-2H-四唑-5-基)-酰胺，
9H-呫吨-9-甲酸(2-乙基-2H-四唑-5-基)-酰胺，
9H-呫吨-9-甲酸(2-环丙基甲基-2H-四唑-5-基)-酰胺，
9H-呫吨-9-甲酸(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-酰胺，
9H-呫吨-9-甲酸[2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-四唑-5-基]-酰胺，
9H-呫吨-9-甲酸(2-丙基-2H-四唑-5-基)-酰胺，
9H-呫吨-9-甲酸(2-甲氧基甲基-2H-四唑-5-基)-酰胺，
9H-呫吨-9-甲酸(2-叔丁基-2H-四唑-5-基)-酰胺，
9H-呫吨-9-甲酸(2-二氟甲基-2H-四唑-5-基)-酰胺，
9H-呫吨-9-甲酸(2-氰基甲基-2H-四唑-5-基)-酰胺，
{5-[(9H-呫吨-9-羰基)-氨基]-四唑-2-基}-乙酸甲酯，
(RS)-1-甲氧基-9H-呫吨-9-甲酸(2-乙基-2H-四唑-5-基)-酰胺，
(RS)-2-甲氧基-9H-呫吨-9-甲酸(2-乙基-2H-四唑-5-基)-酰胺和
(RS)-4-甲氧基-9H-呫吨-9-甲酸(2-乙基-2H-四唑-5-基)-酰胺
还优选其中的X表示-S-的式I化合物(式IC)，例如以下化合物：
9H-硫代呫吨-9-甲酸(2-乙基-2H-四唑-5-基)-酰胺。
还优选其中的X表示-CH2-的式I化合物(式ID)，例如以下化合物：
9，10-二氢-蒽-9-甲酸(2-乙基-2H-四唑-5-基)-酰胺。
还优选其中的X表示-OCH2-的式I化合物(式IE)，例如以下化合物：
(RS)-6，11-二氢-二苯并[b，e]噁庚因-11-甲酸(2-乙基-2H-四唑-5-基)-酰胺。
本发明的一个优选的实施方案还是式IA、IB、IC、ID和IE的化合物，其中R2表示氢。
除了消旋体，本发明还包含所有的立体异构形式。
本发明说明书中所用的术语“低级烷基”指具有1-7个碳原子、优选1-4个碳原子的直链或支链烃残基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基等等。
术语“低级烷氧基”的含义指通过氧原子结合的前述定义的低级烷基残基。
术语“环烷基”包括具有3-7个碳原子的亚环烷基。
通式I的化合物和它们的药学上可接受的盐可以通过以下方法制备，所述方法包括：
a)使下式的化合物
Figure C0181269800111
与下式的化合物反应
Figure C0181269800112
得到下式的化合物
其中的取代基具有上述的意义，
且如果需要的话，将式I化合物的官能团转化成另一种官能团，
且如果需要的话，将式I的化合物转化成药学上可接受的盐。
根据上述的方法变型，在吡啶和DMAP(2，2-双(羟基甲基)丙酸)存在下，向式II的化合物的搅拌溶液，如在二氯甲烷中的5-氨基-2-甲基-2H-四唑、5-氨基-2-乙基-2H-四唑或5-氨基-2-环丙基甲基-2H-四唑加入对应的式III化合物，如二苯基乙酰氯或9H-呫吨-9-碳酰氯。反应在大约0℃下进行。
可以容易地根据目前已知的方法并考虑欲转化成盐的化合物的性质制备药学上可接受的盐。无机酸或有机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸或柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等等适于形成式I的碱性化合物的药学上可接受的盐。含有碱金属或碱土金属，如钠、钾、钙、镁等的化合物、碱性胺或碱性氨基酸适于形成酸性化合物的药学上可接受的盐。
路线I提供了式I化合物的制备概况。在实施例1-28中详细描述了式I的各种化合物的制备。原料是已知的或可以由已知方法制备。式I的化合物可以由本领域中已知的方法以常规方式制备。
路线1
取代基如以上所示。
如以上所述，式I的化合物和它们的药学上可接受的盐是代谢型谷氨酸受体激动剂并可以用于治疗或预防对代谢型谷氨酸受体反应的急性和/或慢性神经病，例如精神病，精神分裂症，阿耳茨海默氏病，认知障碍和记忆缺陷以及急性和慢性疼痛。其它可治疗的适应症是由于旁路手术或移植导致的脑机能受限、脑中血液供应不足、脊髓伤害、头部伤害、怀孕导致的缺氧、心脏停搏和低血糖。其它可治疗的适应症是阿耳茨海默氏病、亨廷顿氏舞蹈病、ALS、AIDS导致的痴呆、眼部伤害、视网膜病、自发性帕金森氏综合症或药物导致的帕金森氏综合症以及导致谷氨酸缺陷功能的病症如肌痉挛、抽搐、偏头痛、尿失禁、烟碱成瘾、精神病、鸦片成瘾、焦虑、呕吐、运动障碍和抑郁。
已显示实施例1-28的化合物表现出激动剂活性，所述活性在下述试验中测定为10μM或更小，一般为1μM或更小，理想地为0.3μM或更小。
这些化合物的实施例是：
    EC50(μM)     实施例号
    0.220     1
    0.180     2
    0.100     7
    0.045     8
    2.000     9
    0.170     10
    0.470     24
    1.390     25
    0.190     27
试验方法
使用Schlaeger & Christensen，1998所述的方法将从Prof.S.Nakanishi(Kyoto，Japan)获得的编码大鼠mGLu1a受体的cDNA瞬间转染到EBNA细胞内。37℃下用Fluo-3 AM(0.5μM最终浓度)培养细胞1小时、然后用试验缓冲液(补充Hank′s盐和20mM HEPES的DMEM)洗涤4次后在mGLu1a转染的EBNA细胞上进行[Ca2+]i测定。使用荧光成像平板读数器(FLIPR，Molecular Devices Corporation，La Jolla，CA，U.S.A.)完成[Ca2+]i测定。当化合物被评价为拮抗剂时，用10μM谷氨酸盐作为激动剂进行实验。
使用迭代非线性曲线拟合软件Origin(Microcal Software Inc.，Northampton，MA，U.S.A.)，用四参数对数方程拟合抑制(拮抗剂)或激活(激动剂)曲线，得出EC50、IC50和Hill系数。
E.-J.Schlaeger和K.Christensen，在不含血清的悬浮液培养基中生长的哺乳动物细胞中的瞬间基因表达(Transient gene expression inmammalian cells grown in serum-free suspension culture)， 细胞技术(Cytotechnology)，15：1-13，1998。
式I的化合物及其药学上可接受的盐可以用作药物，如作为药剂的形式。这些药剂可以口服，如其剂型为片剂、包衣片、糖衣丸、硬和软凝胶胶囊、溶液、乳剂或悬浮液。但是，还可以进行直肠给药，如其剂型为栓剂，或者进行肠外给药，如其剂型为注射液。
因此式I的化合物及其药学上可接受的盐可以与药学惰性、无机或有机载体一起加工以生产药剂。例如，乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或它的盐等本身可以用作例如片剂、包衣片、糖衣丸和硬凝胶胶囊的载体。例如，用于软凝胶胶囊的适宜载体如植物油、蜡、脂肪、半固和液体多元醇等等；但是根据活性物质的性质，通常在软凝胶胶囊的情况下不要求载体。例如，用于生产溶液和糖浆的适宜的载体是水、多元醇、乳糖、转化糖、葡萄糖等等。助剂如醇、多元醇、甘油等等可以用于式I化合物的水溶性盐的注射水溶液，但这通常不是必需的。例如，适宜的栓剂载体是天然或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等等。
此外，该药剂可以包含防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、调味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧剂。它们还可以包含其它药学上有用的物质。
如前述，包含式I的化合物或其药学上可接受的盐和治疗学惰性赋形剂的药物也是本发明的目标，同样用于生产这些药物的方法也是本发明的目的，所述方法包括将一种或多种式I的化合物或其药学上可接受的盐，如果需要的话，将一种或多种其它治疗有用的物质转化为同时含有一种或多种治疗惰性载体的草药剂型。
该剂量可以在宽范围内变化，且当然适合具体情况下的个别要求。一般来说，用于口服或肠胃外给药的有效剂量为0.01-20mg/kg/天，对于所有所述的适应症来说，优选剂量为0.1-10mg/kg/天。因此重70kg的成年人的日剂量为0.7-1400mg/天，优选7-700mg/天。
最后，如前所述，式I的化合物及其药学上可接受的盐用于生产药物，特别是用于控制或预防上述种类的急性和/或慢性神经病的用途也是本发明的目的。
                     实施例1
N-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-2，2-二苯基-乙酰胺
0℃下将二苯基乙酰氯(1.16g，5.05mmol)加到在二氯甲烷(30ml)中的5-氨基-2-甲基-2H-四唑(0.50g，5.05mmol)、吡啶(0.48g，6.06mmol)和DMAP(0.06g，0.51mmol)的搅拌溶液。搅拌在RT下持续2小时。将反应混合物倒入饱和NaHCO3溶液(50ml)并用二氯甲烷(3×50ml)萃取。用盐水(70ml)洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)并蒸发。用乙酸乙酯/己烷重结晶粗产物得到标题化合物(0.83g，56％)，为一种白色固体，m.p.218℃(dec.)和MS：m/e＝293.1(M+H+)。
                     实施例2
9H-呫吨-9-甲酸(2-甲基-2H-四唑-5-基)-酰胺
根据实施例1的一般方法，由5-氨基-2-甲基-2H-四唑和9H-呫吨-9-碳酰氯制备标题化合物，白色固体，m.p.247℃(dec.)和MS：m/e＝307.1(M+)。
                     实施例3
N-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-2，2-二苯基-乙酰胺
根据实施例1的一般方法，由5-氨基-2-乙基-2H-四唑和二苯基乙酰氯制备标题化合物，  白色固体，m.p.169-170°和MS：(负离子)：m/e＝306.2(M+-H)。
                     实施例4
9H-呫吨-9-甲酸(2-乙基-2H-四唑-5-基)-酰胺
根据实施例1的一般方法，由5-氨基-2-乙基-2H-四唑和9H-呫吨-9-碳酰氯制备标题化合物，白色固体，m.p.228℃(dec.)和MS：(负离子)：m/e＝320.0(M+-H)。
                     实施例5
N-(2-环丙基甲基-2H-四唑-5-基)-2，2-二苯基-乙酰胺
根据实施例1的一般方法，由5-氨基-2-环丙基甲基-2H-四唑和二苯基乙酰氯制备标题化合物，白色固体，m.p.147-148°和MS：m/e＝334.3(M++H)。
                     实施例6
9H-呫吨-9-甲酸(2-环丙基甲基-2H-四唑-5-基)-酰胺
根据实施例1的一般方法，由5-氨基-2-环丙基甲基-2H-四唑和9H-呫吨-9-碳酰氯制备标题化合物，白色固体，m.p.222-224°和MS：(负离子)：m/e＝346.2(M+-H)。
                     实施例7
N-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-2，2-二苯基-乙酰胺
根据实施例1的一般方法，由5-氨基-2-异丙基-2H-四唑和二苯基乙酰氯制备标题化合物，白色固体，m.p.175-177°和MS：(负离子)：m/e＝320.2(M+-H)。
                     实施例8
9H-呫吨-9-甲酸(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-酰胺
根据实施例1的一般方法，由-氨基-2-异丙基-2H-四唑和9H-呫吨-9-碳酰氯制备标题化合物，白色固体，MS：(负离子)：m/e＝334.2(M+-H)。
                     实施例9
2，2-二苯基-N-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-四唑-5-基]-乙酰胺
根据实施例1的一般方法，由5-氨基-2-(2，2，2-三氟乙基)-2H-四唑和二苯基乙酰氯制备标题化合物，白色固体，m.p.146-148°和MS：(负离子)：m/e＝360.0(M+-H)。
                     实施例10
9H-呫吨-9-甲酸[2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-四唑-5-基]-酰胺
根据实施例1的一般方法，由5-氨基-2-(2，2，2-三氟乙基)-2H-四唑和9H-呫吨-9-碳酰氯制备标题化合物，白色固体，m.p.209-210℃和MS：(负离子)：m/e＝374.1(M+-H)。
                     实施例11
2，2-二苯基-N-(2-丙基-2H-四唑-5-基)-乙酰胺
根据实施例1的一般方法，由5-氨基-2-丙基-2H-四唑和二苯基乙酰氯制备标题化合物，白色固体，m.p.124-125°和MS：(负离子)：m/e＝320.0(M+-H)。
                     实施例12
9H-呫吨-9-甲酸(2-丙基-2H-四唑-5-基)-酰胺
根据实施例1的一般方法，由5-氨基-2-丙基-2H-四唑和9H-呫吨-9-碳酰氯制备标题化合物，白色固体，m.p.208-209°和MS：(负离子)：m/e＝334.1(M+-H)。
                     实施例13
N-(2-甲氧基甲基-2H-四唑-5-基)-2，2-二苯基-乙酰胺
根据实施例1的一般方法，由5-氨基-2-甲氧基甲基-2H-四唑和二苯基乙酰氯制备标题化合物，白色固体，m.p.127-128°和MS：(负离子)：m/e＝322.2(M+-H)。
                     实施例14
9H-呫吨-9-甲酸(2-甲氧基甲基-2H-四唑-5-基)-酰胺
根据实施例1的一般方法，由5-氨基-2-甲氧基甲基-2H-四唑和9H-呫吨-9-碳酰氯制备标题化合物，白色固体，m.p.221-222°和MS：(负离子)：m/e＝336.1(M+-H)。
                     实施例15
N-(2-叔丁基-2H-四唑-5-基)-2，2-二苯基-乙酰胺
根据实施例1的一般方法，由5-氨基-2-叔丁基-2H-四唑和二苯基乙酰氯制备标题化合物，白色固体，m.p.191-192°和MS：(负离子)：m/e＝334.3(M+-H)。
                     实施例16
9H-呫吨-9-甲酸(2-叔丁基-2H-四唑-5-基)-酰胺
根据实施例1的一般方法，由5-氨基-2-叔丁基-2H-四唑和9H-呫吨-9-碳酰氯制备标题化合物，白色固体，m.p.230-231°和MS：(负离子)：m/e＝348.2(M+-H)。
                     实施例17
N-(2-二氟甲基-2H-四唑-5-基)-2，2-二苯基-乙酰胺
根据实施例1的一般方法，由5-氨基-2-二氟甲基-2H-四唑和二苯基乙酰氯制备标题化合物，白色固体，m.p.143-145°和MS：(负离子)：m/e＝328.1(M+-H)。
                     实施例18
9H-呫吨-9-甲酸(2-二氟甲基-2H-四唑-5-基)-酰胺
根据实施例1的一般方法，由5-氨基-2-二氟甲基-2H-四唑和9H-呫吨-9-碳酰氯制备标题化合物，白色固体，m.p.168-169°和MS：(负离子)：m/e＝342.0(M+-H)。
                     实施例19
N-(2-氰基甲基-2H-四唑-5-基)-2，2-二苯基-乙酰胺
根据实施例1的一般方法，由(5-氨基-四唑-2-基)-乙腈和二苯基乙酰氯制备标题化合物，白色固体，m.p.173-174°和MS：m/e＝319.3(M++H)。
                     实施例20
9H-呫吨-9-甲酸(2-氰基甲基-2H-四唑-5-基)-酰胺
根据实施例1的一般方法，由(5-氨基-四唑-2-基)-乙腈和9H-呫吨-9-碳酰氯制备标题化合物，白色固体，m.p.204-205°和MS：m/e＝333.2(M++H)。
                     实施例21
(5-二苯基乙酰基氨基-四唑-2-基)-乙酸甲酯
根据实施例1的一般方法，由(5-氨基-四唑-2-基)-乙酸甲酯和二苯基乙酰氯制备标题化合物，白色固体，m.p.168-169°和MS：(负离子)：m/e＝350.2(M+-H)。
                       实施例22
{5-[(9H-呫吨-9-羰基)-氨基]-四唑-2-基}-乙酸甲酯
根据实施例1的一般方法，由(5-氨基-四唑-2-基)-乙酸甲酯和9H-呫吨-9-碳酰氯制备标题化合物，白色固体，m.p.243-244°和MS：(负离子)：m/e＝364.0(M+-H)。
                       实施例23
9，10-二氢-蒽-9-甲酸(2-乙基-2H-四唑-5-基)-酰胺
根据实施例1的一般方法，由5-氨基-2-乙基-2H-四唑和9，10-二氢-蒽-9-碳酰氯制备标题化合物，白色固体，m.p.206-207°和MS：(负离子)：m/e＝318.3(M+-H)。
                       实施例24
(RS)-6，11-二氢-二苯并[b，e]噁庚因-11-甲酸(2-乙基-2H-四唑-5-基)-酰胺
根据实施例1的一般方法，由5-氨基-2-乙基-2H-四唑和6，11-二氢-二苯并[b，e]噁庚因-11-碳酰氯制备标题化合物，黄色固体，m.p.158-159°和MS：(负离子)：m/e＝334.1(M+-H)。
                       实施例25
9H-硫代呫吨-9-甲酸(2-乙基-2H-四唑-5-基)-酰胺
根据实施例1的一般方法，由5-氨基-2-乙基-2H-四唑和9H-呫吨-9-碳酰氯制备标题化合物，白色固体，m.p.228℃(dec.)和MS：(负离子)：m/e＝320.0(M+-H)。
                       实施例26
(RS)-1-甲氧基-9H-呫吨-9-甲酸(2-乙基-2H-四唑-5-基)-酰胺
根据实施例1的一般方法，由5-氨基-2-乙基-2H-四唑和(RS)-1-甲氧基-9H-呫吨-9-碳酰氯制备标题化合物，白色固体，m.p.259-260℃(dec.)和MS：(阳离子)：m/e＝352.3(M++H)。
                       实施例27
(RS)-2-甲氧基-9H-呫吨-9-甲酸(2-乙基-2H-四唑-5-基)-酰胺
根据实施例1的一般方法，由5-氨基-2-乙基-2H-四唑和(RS)-2-甲氧基-9H-呫吨-9-碳酰氯制备标题化合物，白色固体，m.p.208-210℃(dec.)和MS：(正离子)：m/e＝352.3(M++H)。
                       实施例28
(RS)-4-甲氧基-9H-呫吨-9-甲酸(2-乙基-2H-四唑-5-基)-酰胺
根据实施例1的一般方法，由5-氨基-2-乙基-2H-四唑和(RS)-4-甲氧基-9H-呫吨-9-碳酰氯制备标题化合物，白色固体，m.p.239-240℃(dec.)和MS：(正离子)：m/e＝352.3(M++H)。
               2-取代的5-氨基-2H-四唑的制备
通过R.A.Henri等人，J.Amer.Chem.Soc.76，923(1954)的方法，由5-氨基四唑一水合物和碘甲烷得到5-氨基-2-甲基-2H-四唑。
根据R.N.Butler等人，J.Chem.Res.Synopsis 1988，188的方法制备5-氨基-2-乙基-2H-四唑。
使用R.N.Butler等人(loc.cit.)的一般方法由5-氨基四唑一水合物和环丙基碘甲烷类似地得到5-氨基-2-环丙基甲基-2H-四唑(无定形白色固体和MS：m/e＝139.1(M+))。
使用R.N.Butler等人(loc.cit.)的一般方法由5-氨基四唑一水合物和丙基碘类似地得到5-氨基-2-丙基-2H-四唑(液体；MS：m/e＝127.1(M+))。
使用R.N.Butler等人(loc.cit.)的方法由5-氨基四唑一水合物和异丙基碘类似地得到5-氨基-2-异丙基-2H-四唑(液体，MS：m/e＝127.1(M+))。
根据R.A.Henry等人，J.Heterocycl.Chem.13，391(1976)的一般方法，由5-氨基四唑一水合物和O-叔丁基-N，N′-二环己基异脲得到5-氨基-2-叔丁基-2H-四唑(白色固体；m.p.＝114-115°)。
使用R.N.Butler等人(loc.cit.)的一般方法，由5-氨基四唑一水合物和环丙基碘甲烷得到5-氨基-2-环丙基甲基-2H-四唑(无定形白色固体和MS：m/e＝139.1(M+))。
使用W.G.Reifenrath等人，J.Med.Chem.23，985(1980)的方法，由5-氨基四唑一水合物和2，2，2-三氟乙基三氟甲磺酸酯制备5-氨基-2-(2，2，2-三氟乙基)-2H-四唑(白色固体；m.p.＝95-97°)。
使用R.N.Butler等人(loc.cit.)的一般方法，由5-氨基四唑一水合物和氯甲基甲基醚制备5-氨基-2-甲氧基甲基-2H-四唑(蜡状固体；MS：m/e＝129.0(M+))。
类似于V.G.Poludnenko等人，Chem.Heterocycl.Comp.(Engl.Transl.)20，422(1984)所述的方法，由5-氨基四唑一水合物和氯二氟甲烷制备5-氨基-2-二氟甲基-2H-四唑(液体；MS：m/e＝136.0(M++H))。
根据S.R.Buzilova等人，J.Org.Chem.U.S.S.R.(Engl.Transl.)25，1375(1989)所述的方法，由5-氨基四唑一水合物和氯乙腈得到(5-氨基-四唑-2-基)-乙腈(白色固体；m.p.＝105-106°)。类似于S.R.Buzilova等人(loc.cit.)所述的方法由5-氨基四唑一水合物和溴乙酸甲酯得到(5-氨基-四唑-2-基)-乙酸甲酯(白色固体；m.p.＝127-128°)。
                      碳酰氯的制备
由May & Mosettig，J.Amer.Chem.Soc.；70；688，(1948)所述的方法得到9，10-二氢-蒽-9-碳酰氯。
根据Kumazawa等人，J.Med.Chem.37，804(1994)所述的方法得到6，11-二氢-二苯并[b，e]噁庚因-11-碳酰氯(蜡状固体)。
根据WO 9706178所述的方法制备(RS)-4-甲氧基-9H-呫吨-9-碳酰氯。用在四氢呋喃中的二异丙基酰胺二锂将4-甲氧基-呫吨[J.Med.Chem.，32(10)，2357(1989)]脱质子化，然后用二氧化碳处理。用在甲苯/DMF中的草酰氯将所得的(RS)-4-甲氧基-9H-呫吨-9-甲酸(白色固体和MS：m/e＝256.0(M+))氯化，并在蒸发试剂和溶剂后得到粗品酰氯，将此化合物不经进一步纯化而直接使用。
通过使由1-甲氧基-呫吨[J.Org.Chem.，22，1644(1957)])得到的(RS)-1-甲氧基-9H-呫吨-9-甲酸(白色固体和MS：m/e＝257.1(M++H)氯化而类似地得到(RS)-1-甲氧基-9H-呫吨-9-碳酰氯。
通过使由2-甲氧基-呫吨[J.Chem.Soc.，812(1956)]得到的(RS)-2-甲氧基-9H-呫吨-9-甲酸(白色固体和MS：m/e＝256.0(M+)氯化而类似地得到(RS)-2-甲氧基-9H-呫吨-9-碳酰氯。
                        实施例A
以常规方式生产以下组成的片剂：
                               mg/片
活性成分                       100
粉末乳糖                       95
白色玉米淀粉                   35
聚乙烯吡咯烷酮                 8
羧甲基淀粉钠                   10
硬脂酸镁                       2
                               片重250
                       实施例B
以常规方式生产以下组成的片剂：
                               mg/片
活性成分                       200
粉末乳糖                       100
白色玉米淀粉                   64
聚乙烯吡咯烷酮                 12
羧甲基淀粉钠                   20
硬脂酸镁                       4
                               片重400
                       实施例C
生产以下组成的胶囊：
                               mg/胶囊
活性成分                       50
结晶乳糖                       60
微晶纤维素                     34
滑石                           5
硬脂酸镁                       1
                               胶囊填充重量150
将具有适宜粒径的活性成分、结晶乳糖和微晶纤维素彼此均匀混合，过筛，然后混入滑石和硬脂酸镁。将最终的混合物填充到适宜大小的硬凝胶胶囊中。

Claims (18)

1.以下通式的化合物及其药学上可接受的盐
Figure C018126980002C1
其中
R1表示氢、C1-C7烷基、-(CH2)n-CF3、-(CH2)n-CHF2、-(CH2)n-CN、-(CH2)n-环烷基、-(CH2)n-O-C1-C7烷基、-(CH2)n-O-环烷基或-(CH2)n-C(O)O-C1-C7烷基；
R2表示氢、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基、卤素、-C(O)-C1-C7烷基、-C(O)OH、-C(O)O-C1-C7烷基、-NR3R4或-C(O)-NR3R4，且其中R3和R4彼此独立地为氢或C1-C7烷基；
X表示-O-、-S-、-CH2-、-OCH2-或两个不形成桥的氢原子；和
n表示0、1、2、3或4。
2.根据权利要求1的式IA的化合物，
Figure C018126980002C2
其中R1和R2如权利要求1定义。
3.根据权利要求1的式IB的化合物，
Figure C018126980002C3
其中R1和R2如权利要求1定义。
4.根据权利要求1的式IC的化合物，
其中R1和R2如权利要求1定义。
5.根据权利要求1的式ID的化合物，
Figure C018126980003C2
其中R1和R2如权利要求1定义。
6.根据权利要求1的式IE的化合物，
Figure C018126980003C3
其中R1和R2如权利要求1定义。
7.根据权利要求2的式IA的化合物，该化合物是
N-(2-甲基-2H-四唑-5-基)2，2-二苯基-乙酰胺，
N-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-2，2-二苯基-乙酰胺，
N-(2-环丙基甲基-2H-四唑-5-基)-2，2-二苯基-乙酰胺，
N-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-2，2-二苯基-乙酰胺，
2，2-二苯基-N-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-四唑-5-基]-乙酰胺，
2，2-二苯基-N-(2-丙基-2H-四唑-5-基)-乙酰胺，
N-(2-甲氧基甲基-2H-四唑-5-基)-2，2-二苯基-乙酰胺，
N-(2-叔丁基-2H-四唑-5-基)-2，2-二苯基-乙酰胺，
N-(2-二氟甲基-2H-四唑-5-基)-2，2-二苯基-乙酰胺，
N-(2-氰基甲基-2H-四唑-5-基)-2，2-二苯基-乙酰胺，
(5-二苯基乙酰基氨基-四唑-2-基)-乙酸甲酯。
8.根据权利要求3的式IB的化合物，该化合物是
9H-呫吨-9-甲酸(2-甲基-2H-四唑-5-基)-酰胺，
9H-呫吨-9-甲酸(2-乙基-2H-四唑-5-基)-酰胺，
9H-呫吨-9-甲酸(2-环丙基甲基-2H-四唑-5-基)-酰胺，
9H-呫吨-9-甲酸(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-酰胺，
9H-呫吨-9-甲酸[2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-四唑-5-基]-酰胺，
9H-呫吨-9-甲酸(2-丙基-2H-四唑-5-基)-酰胺，
9H-呫吨-9-甲酸(2-甲氧基甲基-2H-四唑-5-基)-酰胺，
9H-呫吨-9-甲酸(2-叔丁基-2H-四唑-5-基)-酰胺，
9H-呫吨-9-甲酸(2-二氟甲基-2H-四唑-5-基)-酰胺，
9H-呫吨-9-甲酸(2-氰基甲基-2H-四唑-5-基)-酰胺，
{5-[(9H-呫吨-9-羰基)-氨基]-四唑-2-基}-乙酸甲酯，
(RS)-1-甲氧基-9H-呫吨-9-甲酸(2-乙基-2H-四唑-5-基)-酰胺，
(RS)-2-甲氧基-9H-呫吨-9-甲酸(2-乙基-2H-四唑-5-基)-酰胺，和
(RS)-4-甲氧基-9H-呫吨-9-甲酸(2-乙基-2H-四唑-5-基)-酰胺。
9.根据权利要求4的式IC的化合物，该化合物是9H-硫代呫吨-9-甲酸(2-乙基-2H-四唑-5-基)-酰胺。
10.根据权利要求5的式ID的化合物，该化合物是9，10-二氢-蒽-9-甲酸(2-乙基-2H-四唑-5-基)-酰胺。
11.根据权利要求6的式IE的化合物，该化合物是(RS)-6，11-二氢-二苯并[b，e]噁庚因-11-甲酸(2-乙基-2H-四唑-5-基)-酰胺。
12.根据权利要求2-6任一项的化合物，其中R2表示氢。
13.一种包含根据权利要求1-12之任一项的式I的化合物及其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的药物。
14.根据权利要求13的药物，用于控制或预防急性和/或慢性神经病。
15.根据权利要求14的药物，其中所述急性和/或慢性神经病是由于旁路手术或移植导致的脑机能受限、脑中血液供应不足、脊髓伤害、头部伤害、怀孕导致的缺氧、心脏停搏、低血糖、阿耳茨海默氏病、亨廷顿氏舞蹈病、ALS、AIDS导致的痴呆、眼部伤害、视网膜病、认知障碍、记忆缺陷、精神分裂症、自发性帕金森氏综合症或药物导致的帕金森氏综合症以及导致谷氨酸缺乏功能的病症如肌痉挛、抽搐、偏头痛、尿失禁、烟碱成瘾、精神病、鸦片成瘾、焦虑、呕吐、急性和慢性疼痛、运动障碍和抑郁。
16.根据权利要求1-12之任一项的式I的化合物用于生产包含式I化合物的用于治疗与mGlu受体相关疾病的药物的用途。
17.根据权利要求1-12之任一项的式I的化合物及其药学上可接受的盐用于生产用于控制或预防急性和/或慢性神经病的药物的用途。
18.一种根据权利要求1-12之任一项的式I的化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，所述方法包括
使下式的化合物
Figure C018126980005C1
与下式的化合物反应
得到下式的化合物
Figure C018126980005C3
其中的取代基具有上述的意义，
且如果需要的话，将式I化合物的官能团转化成另一种官能团，
且如果需要的话，将式I的化合物转化成药学上可接受的盐。
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