ES2267797T3 - Derivados de tetrazol. - Google Patents
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Abstract
Compuestos de la fórmula general en donde R1 significa hidrógeno, alquilo C1-7, -(CH2)n-CF3, -(CH2)n- -CHF2, -(CH2)n-CN, -(CH2)n-cicloalquilo, -(CH2)n-O-alquilo C1-7, -(CH2)n-O-cicloalquilo o -(CH2)n-C(O)O-alquilo C1-7, R2 significa hidrógeno, alquilo C1-7, alcoxilo C1-7, halógeno, -C(O)-alquilo C1-7, -C(O)OH, -C(O)O-alquilo C1-7, -NR3R4 o -C(O)-NR3R4 y en donde R3 y R4 pueden ser independientemente uno de otro hidrógeno o alquilo C1-7; X significa -O-, -S-, -CH2, -OCH2- o dos átomos de hidrógeno que no forman un puente; y n significa 0, 1, 2, 3 o 4; así como sus sales farmacéuticamente aceptables.
Description
Derivados de tetrazol.
El presente invento se refiere a derivados de
2H-tetrazol-5-il-amida
de la fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
- R^{1}
- significa hidrógeno, alquilo C_{1-7}, -(CH_{2})_{n}-CF_{3}, -(CH_{2})_{n}- -CHF_{2}, -(CH_{2})_{n}-CN, -(CH_{2})_{n}-cicloalquilo, -(CH_{2})_{n}-O-alquilo C_{1-7},-(CH_{2})_{n}-O-cicloalquilo o -(CH_{2})_{n}-C(O)O-alquilo C_{1-7},
- R^{2}
- significa hidrógeno, alquilo C_{1-7}, alcoxilo C_{1-7}, halógeno, -C(O)-alquilo C_{1-7}, -C(O)OH, -C(O)O-alquilo C_{1-7}, -NR^{3}R^{4} o -C(O)-NR^{3}R^{4} y en donde R^{3} y R^{4} pueden ser independientemente uno de otro hidrógeno o alquilo C_{1-7};
- X
- significa -O-, -S-, -CH_{2}, -OCH_{2}- o dos átomos de hidrógeno que no forman un puente; y
- n
- significa 0, 1, 2, 3 o 4;
así como sus sales farmacéuticamente
aceptables.
Estos compuestos y sus sales son nuevos y se
distinguen por valiosas propiedades terapéuticas.
Se ha encontrado que los compuestos de la
fórmula general I son agonistas receptores de glutamato
metabotrópico del grupo 1 (mGluR).
En el sistema nervioso central (SNC) la
transmisión de estímulos tiene lugar mediante la interacción de un
neuro-transmisor, que es enviado por una neurona,
con un neurorreceptor.
El ácido L-glutámico, el
neurotransmisor que se encuentra mas comúnmente en el SNC, juega un
papel crítico en un gran número de procedimientos fisiológicos. Los
receptores de estímulos dependiente de glutamato se dividen en dos
grupos principales. El primer grupo principal forma canales de iones
ligando controlados. Los receptores de glutamato metabotrópicos
(mGluR) pertenecen al segundo grupo principal y, además, pertenecen
a la familia de receptores
G-proteina-acoplados.
En el presente se conocen ocho miembros
diferentes de estos mGluRs' y de estos algunos aún tiene
sub-tipos. En base de los parámetros estructurales,
el segundo mensajero diferente que señala trayectorias y la
diferente afinidad a compuestos químicos de bajo peso molecular,
estos ocho receptores pueden sub-dividirse en tres
sub-grupos:
mGluR1 y mGluR5 pertenecen al grupo I, mGluR2 y
mGlu3 pertenecen al grupo II y mCluR4, mGluR6, mGluR7 y mGluR8
pertenecen al grupo III.
Ligandos de receptores de glutamato
metabotrópico pertenecientes al primer grupo pueden utilizarse para
el tratamiento o prevención de trastornos agudos y/o crónicos tal
como psicosis, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, trastornos
del conocimiento y deficits de memoria, así como dolor crónico y
agudo.
Otras indicaciones tratables en esta conexión
son función limitada del cerebro causado por operaciones de bypass
o transplantes, pobre riego sanguíneo al cerebro, lesiones de la
médula espinal, lesiones de la cabeza, hipoxia causada por
embarazo, paro cardiaco e hipoglicemia. Otras indicaciones tratables
son corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica (ALS),
demencia causada por SIDA, lesiones oculares, retinopatía,
parkinsonismo idiopático o parkinsonismo causado por medicamentos,
así como estados que conducen a funciones de deficiencia de
glutamato, tal como, por ejemplo, espasmos musculares, convulsiones,
migraña, incontinencia urinaria, adicción a la nicotina, adicción
opiacea, ansiedad, vomitos, diskinesia y depresión.
Objetos del presente invento son compuestos de
fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables per se y
como sustancias farmacéuticamente activas, su preparación,
medicamentos a base de un compuesto de conformidad con el invento y
su producción, así como el empleo de los compuestos de conformidad
con el invento en el control o prevención de enfermedades del tipo
antes indicado y, respectivamente, para la producción de
medicamentos correspondientes.
Las estructuras que siguen quedan dentro del
alcance de los compuestos de fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1} y R^{2} son como
se ha definido en la fórmula I
anterior.
Compuestos preferidos de la fórmula I en el
alcance del presente invento son aquellos en donde X significa 2
átomos de hidrógeno que no forman un puente (fórmula IA).
A continuación se exponen ejemplos de estos
compuestos:
N-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-2,2-difenil-acetamida,
N-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-2,2-difenil-acetamida,
N-(2-ciclopropilmetil-2H-tetrazol-5-il)-2,2-difenil-acetamida,
N-(2-isopropil-2H-tetrazol-5-il)-2,2-difenil-acetamida,
2,2-difenil-N-[2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2H-tetrazol-5-il]-acetamida,
2,2-difenil-N-(2-propil-2H-tetrazol-5-il)-acetamida,
N-(2-metoximetil-2H-tetrazol-5-il)-2,2-difenil-acetamida,
N-(ter-butil-2H-tetrazol-5-il)-2,2-difenil-acetamida,
N-(2-difluorometil-2H-tetrazol-5-il)-2,2-difenil-acetamida,
N-(2-cianometil-2H-tetrazol-5-il)-2,2-difenil-acetamida
y
éster metílico del ácido
(5-difenilacetilamino-tetrazol-2-il)-acético.
Se prefiere adicionalmente compuestos de la
fórmula I, en donde X significa -O- (fórmula IB).
Ejemplos de estos compuestos son:
(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amida
del ácido
9H-xanten-9-carboxílico,
(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-amida
del ácido
9H-xanten-9-carboxílico,
(2-ciclopropilmetil-2H-tetrazol-5-il)-amida
del ácido
9H-xanten-9-carboxílico,
(2-isopropil-2H-tetrazol-5-il)-amida
del ácido
9H-xanten-9-carboxílico,
[2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2H-tetrazol-5-il]-amida
del ácido
9H-xanten-9-carboxílico,
(2-propil-2H-tetrazol-5-il)-amida
del ácido
9H-xanten-9-carboxílico,
(2-metoximetil-2H-tetrazol-5-il)-amida
del ácido
9H-xanten-9-carboxílico,
(2-ter-butil-2H-tetrazol-5-il)-amida
del ácido
9H-xanten-9-carboxílico,
(2-difluorometil-2H-tetrazol-5-il)-amida
del ácido
9H-xanten-9-carboxílico,
(2-cianometil-2H-tetrazol-5-il)-amida
del ácido
9H-xanten-9-carboxílico,
éster metílico del ácido
{5-[(9H-xanten-9-carbonil)-amino]-tetrazol-2-il}-acético,
(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-amida
del ácido
(RS)-1-metoxi-9H-xanten-9-carboxílico,
(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-amida
del ácido
(RS)-2-metoxi-9H-xanten-9-carboxílico,
(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-amida
del ácido
(RS)-4-metoxi-9H-xanten-9-carboxílico.
Se prefieren adicionalmente compuestos de
fórmula I, en donde X significa -S- (fórmula IC), por ejemplo el
compuesto siguiente:
(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-amida
del ácido
9H-tioxanten-9-carboxílico.
Se prefieren también los compuestos de fórmula
I, en donde X significa -CH_{2}- (fórmula ID), por ejemplo el
compuesto siguiente:
(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-amida
del ácido
9,10-dihidro-antracen-9-carboxílico.
Se prefieren adicionalmente compuestos de
fórmula I, en donde X significa -OCH_{2}- (fórmula IE), por
ejemplo el compuesto siguiente:
(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-amida
del ácido
(RS)-6,11-dihidrodibenzo[b,e]oxepin-11-carboxílico.
Una modalidad preferida del presente invento son
adicionalmente compuestos de la fórmula IA, IB, IC, ID e IE, en
donde R^{2} significa hidrógeno.
El invento abarca todas las formas
estereoisoméricas en adición a los racematos.
El término "alquilo C1-7"
utilizado en la presente descripción denota radicales
hidrocarbúricos saturados de cadena lineal o ramificada con 1 - 7
átomos de carbono, de preferencia con 1 - 4 átomos de carbono, tal
como metilo, etilo, n-propilo,
i-propilo y similares.
El término "alcoxilo C1-7"
denota un radical de alquilo C1-7 en el sentido de
la definición precedente enlazado vía un átomo de oxígeno.
El término "cicloalquilo" abarca grupos de
alquileno cíclicos con 3 a 7 átomos de carbono.
Los compuestos de la fórmula general I y sus
sales farmacéuticamente aceptables pueden prepararse con
procedimientos que comprenden
a) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
a un compuesto de la fórmula
en donde los sustituyentes tienen
el significado antes indicado, y, si se
desea,
convertir un grupo funcional en un compuesto de
fórmula I en otro grupo funcional y, si se desea,
convertir un compuesto de fórmula I en una sal
farmacéuticamente aceptable.
De conformidad con la variante de procedimiento
descrita antes a una solución agitada de un compuesto de fórmula
II, por ejemplo de
5-amino-2-metil-2H-tetrazol,
5-amino-2-etil-2H-tetrazol
o
5-amino-2-ciclopropilmetil-2H-tetrazol
en diclorometano en presencia de piridina y DMAP (ácido
2,2-bis(hidroximetil)propiónico) se
adiciona el compuesto correspondiente de la fórmula III, por
ejemplo cloruro de difenilacetilo o cloruro de
9H-xanten-9-carbonilo.
Las sales farmacéuticamente aceptables pueden
prepararse fácilmente de conformidad con métodos conocidos de por
sí y teniendo en consideración la naturaleza del compuesto que ha de
convertirse en una sal. Son apropiados para la formación de sales
farmacéuticamente aceptables de compuestos básicos de fórmula I
ácidos orgánicos tal como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, o
ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido
acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metansulfónico,
ácido p-toluensulfónico y similares. Compuestos que
contienen los metales alcalinos o metales alcalinotérreos, por
ejemplo sodio, potasio, calcio, magnesio o similares, aminas básicas
o ácidos amino básicos son apropiados para la formación de sales
farmacéuticamente aceptables de compuestos acídicos.
El Esquema 1 proporciona una visión de la
preparación de los compuestos de fórmula I. La preparación de
compuestos representativos de la fórmula I se describe con detalle
en los ejemplos 1-28. El material de partida es
conocido o puede prepararse con métodos conocidos. Los compuestos
de la fórmula I pueden prepararse en forma convencional con métodos
conocidos en el arte.
Esquema
1
Los sustituyentes tienen el significado antes
indicado.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales
farmacéuticamente aceptables son, como ya se ha indicado antes,
agonistas receptores de glutamato metabotrópico y pueden utilizarse
para el tratamiento o prevención de trastornos neurológicos agudos
y/o crónicos, tal como psicosis, esquizofrenia, enfermedad de
Alzheimer, trastornos del conocimiento y deficits de memoria, así
como dolor agudo y crónico. Otras indicaciones tratables son función
del cerebro limitada causada por operaciones de bypass o
transplantes, pobre riego al cerebro, lesiones de la médula
espinal, lesiones de la cabeza, hipoxia causada por embarazo, paro
caridaco e hipoglicemia. Otras indicaciones tratables son
enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, (ALS), demencia
causada por SIDA, lesiones oculares, retinopatía, parkinsonismo
idiopático o parkinsonismo causado por medicamentos, así como
estados que conducen a funciones de deficiencia de glutamato, tal
como, por ejemplo, espasmos musculares, convulsiones, migraña,
incontinencia urinaria, adicción de la nicotina, psicosis, adicción
opiacea, ansiedad, vomitos, diskinesia y depresión.
Se ha demostrado que los compuestos de los
ejemplos 1 - 32 muestran actividades agonísticas, medido en el
ensayo descrito a continuación, de 10 \muM o menos, típicamente 1
\muM o menos, e idealmente de 0,3 \muM o menos.
Ejemplos de estos compuestos son:
EC_{50} (\muM) | Ejemplo nº |
0,220 | 1 |
0,180 | 2 |
0,100 | 7 |
0,045 | 8 |
2,000 | 9 |
0,170 | 10 |
0,470 | 24 |
1,390 | 25 |
0,190 | 27 |
cDNA que codifica receptor mGlula de rata
obtenido de Prof. S. Nakanishi (Kyoto, Japon) se tranfectó
transientemente en células EBNA utilizando un procedimiento
descrito por Schlaeger & Christensen, 1998. Se llevó a cabo
medición [Ca^{2+}]i sobre células EBNA mGlula
transfectadas después de incubación de las células con
Fluo-3 AM (concentración fina 0,5 \muM) durante l
hora a 37ºC seguido de 4 lavados con tampón de ensayo (DMEM
suplementado con sal de Hank y 20 mM de HEPES). Se realizaron
mediciones de [Ca^{2+}]i utilizando un lector de placa
formadora de imagen fluorométrica (FLIPR, Molecular Devices
Corporation, La Jolla, CA, USA). Cuando se evaluaron los compuestos
como antagonistas se probaron frente a 10 \muM de glutamato como
agonista.
Las curvas de inhibición (antagonistas) o
activación (agonistas) se acoplaron con una ecuación logística de
cuatro parámetros dando EC_{50}, IC_{50} y coeficiente de Hill
utilizando software de acoplamiento de curva lineal no iterativa
(Microcal Software Inc., Northampton, MA, USA).
Expresión de genes E.-J. Schlaeger and K.
Christensen Transient en células de mamíferos se desarrollaron en
cultivo de suspensión libre de suero. Cytotechnology, 15:
1-13, 1998.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales
farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse como medicamentos,
por ejemplo en forma de preparados farmacéuticos. Los preparados
farmacéuticos pueden administrarse oralmente, por ejemplo en forma
de comprimidos, comprimidos revestidos, grageas, cápsulas de
gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin
embargo la administración puede efectuarse también rectalmente, por
ejemplo en forma de supositorios, o parenteralmente, por ejemplo en
forma de soluciones de inyección.
Los compuestos de fórmula I y sus sales
farmacéuticamente aceptables pueden procesarse con vehículos
inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente inertes para la
producción de preparados farmacéuticos. Puede utilizarse lactosa,
almidón de maíz o sus derivados, talco, ácido esteárico o sus sales
y similares, por ejemplo, como vehículos para comprimidos,
comprimidos revestidos, grageas y cápsulas de gelatina dura.
Vehículos apropiados para cápsulas de gelatina blanda son, por
ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles
semi-sólidos y líquidos y similares; dependiendo de
la naturaleza de la sustancia activa no se requieren sin embargo
vehículos, usualmente requeridos en el caso de cápsulas de gelatina
blanda. Vehículos apropiados para la producción de soluciones y
jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sucrosa, azúcar de
inversión, glucosa y similares. Coadyuvantes tales como alcoholes,
polioles, glicerol, aceites vegetales y similares, pueden utilizarse
para soluciones de inyección acuosas de sales solubles en agua de
compuestos de fórmula I, pero por norma no son necesarios.
Vehículos apropiados para supositorios son, por ejemplo, aceites
naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles
semi-líquidos o líquidos y similares.
En adición los preparados farmacéuticos pueden
contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes
humectantes, emulgentes, edulcorantes, colorantes, saborizantes,
sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes de
enmascarado o antioxidantes. Pueden contener también todavía otras
sustancias con valor terapéutico.
Como se ha indicado antes constituyen también un
objeto del presente invento medicamentos conteniendo un compuesto
de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable respectiva y un
excipiente terapéuticamente inerte, así como un procedimiento para
la producción de estos medicamentos que comprende dar forma de
dosificación galénica a uno o mas compuestos de fórmula I o sus
sales farmacéuticamente aceptables y, si se desea, una o mas de
otras sustancias terapéuticamente valiosas junto con uno o mas
vehículos terapéuticamente inertes.
La dosis puede variar dentro de amplios límites
y se ajustarán, evidentemente, a las exigencias individuales en
cada caso particular. En general la dosis efectiva para
administración oral o parenteral se encuentra entre
0,01-20 mg/kg/día, prefiriéndose una dosis de
0,1-10 mg/kg/día para todas las indicaciones
descritas. La dosis diaria para un humano adulto con un peso de 70
kg se encuentra, por tanto, entre 0,7-1400 mg por
día, de preferencia entre 7 y 700 mg por día.
Por último, como se ha indicado antes, el empleo
de compuestos de la fórmula I y de sus sales farmacéuticamente
aceptables para la producción de medicamentos, especialmente para el
control o prevención de trastornos neurológicos agudos y/o crónicos
del tipo antes indicado, constituye también objeto del invento.
Ejemplo
1
A una solución agitada de
5-amino-2-metil-2H-tetrazol
(0,50 g, 5,05 mmol), piridina (0,48 g, 6,06 mmol) y DMAP (0,06 g,
0,51 mmol) en diclorometano (30 ml) se adicionó a 0ºC cloruro de
difenilacetilo (1,16 g, 5,05 mmol). Se prosiguió la agitación a
temperatura ambiente durante 2 horas, se virtió la mezcla reaccional
en solución saturada de NaHCO_{3} (50 ml) y se extrajo con
diclorometano (3 x 50 ml). Se lavaron las fases orgánicas
combinadas con salmuera (70 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se
evaporó. El producto crudo se cristalizó en acetato de
etilo/hexano, lo que dio el compuesto del epígrafe (0,83 g, 56%) en
forma de un sólido blanco, punto de fusión 218ºC (desc.) y MS: m/e
= 293,1 (M+H^{+}).
Ejemplo
2
El compuesto del epígrafe, sólido blanco, punto
de fusión 247ºC (desc.) y MS: m/e = 307,1 (M^{+}) se preparó de
conformidad con el método general del ejemplo 1 a partir de
5-amino-2-metil-2H-tetrazol
y cloruro de
9H-xanten-9-carbonilo.
Ejemplo
3
El compuesto del epígrafe, sólido blanco, punto
de fusión 169-170ºC y MS: (iones negativos) m/e =
306,2 (M^{+}-H) se preparó de conformidad con el
método general del ejemplo 1 a partir de
5-amino-2-etil-2H-tetrazol
y cloruro de difenilacetilo.
Ejemplo
4
El compuesto del epígrafe, sólido blanco, punto
de fusión 228ºC (desc.) y MS: (iones negativos) m/e = 320,0
(M^{+}-H)) se preparó de conformidad con el método
general del ejemplo 1 a partir de
5-amino-2-etil-2H-tetrazol
y cloruro de
9H-xanten-9-carbonilo.
\newpage
Ejemplo
5
El compuesto del epígrafe, sólido blanco, punto
de fusión 147º-148ºC y MS: m/e = 334,3 (M^{+}+H) se preparó de
conformidad con el método general del ejemplo 1 a partir de
5-amino-2-ciclopropilmetil-2H-tetrazol
y cloruro de difenil-acetilo.
Ejemplo
6
El compuesto del epígrafe, sólido blanco, punto
de fusión 222-224ºC y MS: (iones negativos): m/e =
346,2 (M^{+}-H) se preparó de conformidad con el
método general del ejemplo 1 a partir de
5-amino-2-ciclopropilmetil-2H-tetrazol
y cloruro de
9H-xanten-9-carbonilo.
Ejemplo
7
El compuesto del epígrafe, sólido blanco, punto
de fusión 175-177ºC y MS: (iones negativos): m/e =
320,2 (M+-H) se preparó de conformidad con el método general del
ejemplo 1 a partir de
5-amino-2-isopropil-2H-tetrazol
y cloruro de difenilacetilo.
Ejemplo
8
El compuesto del epígrafe, sólido blanco, MS:
(iones negativos): m/e = 334,2 (M+-H) se preparó de conformidad con
el método general del ejemplo 1 a partir de
5-amino-2-isopropil-2H-tetrazol
y cloruro de
9H-xanten-9-carbonilo.
Ejemplo
9
El compuesto del epígrafe, sólido blanco, punto
de fusión 146-148ºC y MS: (iones negativos): m/e =
360,0 (M+-H) se preparó de conformidad con el método general del
ejemplo 1 a partir de
5-amino-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2H-tetrazol
y cloruro de difenilacetilo.
Ejemplo
10
El compuesto del epígrafe, sólido blanco, punto
de fusión 209-210ºC y MS: (iones negativos): m/e =
374,1 (M+-H) se preparó de conformidad con el método general del
ejemplo 1 a partir de
5-amino-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2H-tgetrazol
y cloruro de
9H-xanten-9-carbonilo.
Ejemplo
11
El compuesto del epígrafe, sólido blanco, punto
de fusión 124-125º y MS: (iones negativos): m/e =
320,0 (M+-H) se preparó de conformidad con el método general del
ejemplo 1 a partir de
5-amino-2-propil-2H-tetrazol
y cloruro de difenilacetilo.
Ejemplo
12
El compuesto del epígrafe, sólido blanco, punto
de fusión 208-209ºC y MS: (iones negativos): m/e =
334,1 (M^{+}-H) se preparó de conformidad con el
método general del ejemplo 1 a partir de
5-amino-2-propil-2H-tetrazol
y cloruro de
9H-xanten-9-carbonilo.
\newpage
Ejemplo
13
El compuesto del epígrafe, sólido blanco, punto
de fusión 127-128ºC y MS: (iones negativos): m/e =
322,2 (M+-H) se preparó de conformidad con el método general del
ejemplo 1 a partir de
5-amino-2-metoximetil-2H-tetrazol
y cloruro de difenilacetilo.
Ejemplo
14
El compuesto del epígrafe, sólido blanco, punto
de fusión 221-222ºC y MS: (iones negativos): m/e =
336,1 (M+-H) se preparó de conformidad con el método general del
ejemplo 1 a partir de
5-amino-2-metoximetil-2H-tetrazol
y cloruro de
9H-xanten-9-carbonilo.
Ejemplo
15
El compuesto del epígrafe, sólido blanco, punto
de fusión 191-192º y MS: (iones negativos): m/e =
334,3 (M+-H) se preparó de conformidad con el método general del
ejemplo 1 a partir de
5-amino-2-terbutil-2H-tetrazol
y cloruro de difenilacetilo.
Ejemplo
16
El compuesto del epígrafe, sólido blanco, punto
de fusión 230-231ºC y MS: (iones negativos): m/e =
348,2 (M+-H) se preparó de conformidad con el método general del
ejemplo 1 a partir de
5-amino-2-terbutil-2H-tetrazol
y cloruro de
9H-xanten-9-carbonilo.
Ejemplo
17
El compuesto del epígrafe, sólido blanco, punto
de fusión 143-145º y MS: (iones negativos): m/e =
328,1 (M+-H) se preparó de conformidad con el método general del
ejemplo 1 a partir de
5-amino-2-difluorometil-2H-tetrazol
y cloruro de difenilacetilo.
Ejemplo
18
El compuesto del epígrafe, sólido blanco, punto
de fusión 168-169º y MS: (iones negativos): m/e =
342,0 (M+-H) se preparó de conformidad con el método general del
ejemplo 1 a partir de
5-amino-2-difluorometil-2H-tetrazol
y cloruro de
9H-xanten-9-carbonilo.
Ejemplo
19
El compuesto del epígrafe, sólido blanco, punto
de fusión 173-174º y MS: m/e = 319,3 (M++H) se
preparó de conformidad con el método general del ejemplo 1 a partir
de
(5-amino-tetrazol-2-il)-acetonitrilo
y cloruro de difenilacetilo.
Ejemplo
20
El compuesto del epígrafe, sólido blanco, punto
de fusión 204-205º y MS: m/e = 333,2 (M++H) se
preparó de conformidad con el método general del ejemplo 1 a partir
de
(5-amino-tetrazol-2-il)-acetonitrilo
y cloruro de
9H-xanten-9-carbonilo.
\newpage
Ejemplo
21
El compuesto del epígrafe, sólido blanco, punto
de fusión 168-169º y MS: (iones negativos): m/e =
350,2 (M+-H) se preparó de conformidad con el método general del
ejemplo 1 a partir de éster metílico del ácido
(5-amino-tetrazol-2-il)-acético
y cloruro de difenilacetilo.
Ejemplo
22
El compuesto del epígrafe, sólido blanco, punto
de fusión 243-244º y MS: (iones negativos): m/e =
364,0 (M+-H) se preparó de conformidad con el método general del
ejemplo 1 a partir de éster metílico del ácido
(5-amino-tetrazol-2-il)-acético
y cloruro de
9H-xanten-9-carbonilo.
Ejemplo
23
El compuesto del epígrafe, sólido blanco, punto
de fusión 206-207º y MS: (iones negativos): m/e =
318,3 (M+-H) se preparó de conformidad con el método general del
ejemplo 1 a partir de
5-amino-2-etil-2H-tetrazol
y cloruro de
9,10-dihidro-antracen-9-carbonilo.
Ejemplo
24
El compuesto del epígrafe, sólido amarillo,
punto de fusión 158-159º y MS: (iones negativos):
m/e = 334,1 (M+-H) se preparó de conformidad con el método general
del ejemplo 1 a partir de
5-amino-2-etil-2H-tetrazol
y cloruro de
6,11-dihidro-dibenzo[b,e]oxepin-11-carbonilo.
Ejemplo
25
El compuesto del epígrafe, sólido blanco, punto
de fusión 228º y MS: (iones negativos): m/e = 320,0 (M+-H) se
preparó de conformidad con el método general del ejemplo 1 a partir
de
5-amino-2-etil-2H-tetrazol
y cloruro de
9H-xanten-9-carbonilo.
Ejemplo
26
El compuesto del epígrafe, sólido blanco, punto
de fusión 259-260ºC (desc.) y MS: (iones positivos):
m/e = 352,3 (M++H) se preparó de conformidad con el método general
del ejemplo 1 a partir de
5-amino-2-etil-2H-tetrazol
y cloruro de
(RS)-1-metoxi-9H-xanten-9-carbonilo.
Ejemplo
27
El compuesto del epígrafe, sólido blanco, punto
de fusión 208-210ºC (desc.) y MS: (iones positivos):
m/e = 352,3 (M++H) se preparó de conformidad con el método general
del ejemplo 1 a partir de
5-amino-2-etil-2H-tetrazol
y cloruro de
(RS)-2-metoxi-9H-xanten-9-carbonilo.
Ejemplo
28
El compuesto del epígrafe, sólido blanco, punto
de fusión 239-240ºC (desc.) y MS: (iones positivos):
m/e = 352,3 (M++H) se preparó de conformidad con el método general
del ejemplo 1 a partir de
5-amino-2-etil-2H-tetrazol
y cloruro de
(RS)-4-metoxi-9H-xanten-9-carbonilo.
Se obtiene
5-amino-2-metil-2H-tetrazol
a partir de
5-aminotetrazol-monohidrato y yoduro
de metilo con el método de R.A. Henri et al., J. Amer. Chem.
Soc. 76, 923 (1954).
Se prepara
5-amino-2-etil-2H-tetrazol
de conformidad con el método de R.N. Butler et al., J. Chem.
Res. Synopsis l988, 188.
De modo similar se obtiene
5-amino-2-ciclopropilmetil-2H-tetrazol
(sólido blanco amorfo y MS: m/e = 139,1 (M^{+})) a partir de
5-aminotetrazol-monohidrato y yoduro
de ciclo-propilmetilo utilizando el método general
de R.N. Butler et al. (loc. cit.).
De modo similar se obtiene
5-amino-2-propil-2H-tetrazol
(líquido; MS: m/e = 127,1 (M+)) a partir de
5-aminotetrazol-monohidrato y
yoduro de propilo utilizando el método general de R.N. Butler et
al. (loc. cit.).
De modo similar se obtiene
5-amino-2-isopropil-2H-tetrazol
(líquido, MS: m/e = 127,1 (M+)) a partir de
5-aminotetrazol-monohidrato y
yoduro de isopropilo utilizando el método general de R.N. Butler
et al. (loc. cit.).
Se obtiene
5-amino-2-ter-butil-2H-tetrazol
(sólido blanco; punto de fusión = 114-115º) a partir
de 5-aminotetrazol-monohidrato y
O-ter-butil-N,N'-diciclohexilisourea,
de conformidad con el método general descrito por R.A. Henry et
al., J. Heterocycl. Chem. 13, 391 (1976).
De modo similar se obtiene
5-amino-2-ciclopropilmetil-2H-tetrazol
a partir de
5-aminotetrazol-monohidrato y
yoduro de ciclopropilmetil utilizando el método general de R.N.
Butler et al. (loc. cit.).
Se obtiene
5-amino-2-2,2trifluoroetil-2H-tetrazol
(sólido blanco; punto de fusión = 95-97º) a partir
de 5-aminotetrazol-monohidrato y
2,2,2-trifluoroetil
trifluorome-tansulfonato, de modo análogo a W.G.
Reifenrath et al., J. Med. Chem. 23, 985 (1980).
Se obtiene
5-amino-2-metoximetil-2H-tetrazol
(sólido cereo; MS: m/e = 129,0 (M+)) a partir de
5-aminotetrazol-monohidrato y éster
clorometil metílico, utilizando el método general de R.N.Butler
et al. (loc. cit.).
Se obtiene
5-amino-2-difluorometil-2H-tetrazol
(líquido; MS: m/e = 136,0 (M++H)) a partir de
5-aminotetrazol-monohidrato y
clorodiflurometano, de modo análogo al método descrito por V.G.
Poludnenko et al., Chem. Heterocycl. Comp. (Engl. Transl.)
20, 422 (1984).
Se obtiene
(5-amino-tetrazol-2-il)-acetonitrilo
(sólido blanco; punto de fusión 105-106º) se obtiene
a partir de
5-aminotetrazol-monohidrato y
cloroacetonitrilo, de conformidad con el método descrito por S.R.
Buzilova et al., J. Org. Chem. USSR (Engl. Transl.) 25, 1375
(1989). Se obtiene éster metílico del ácido
(5-amino-tetrazol-2-il)-acético
(sólido blanco; punto de fusión = 127-128º) a
partir de aminotetrazol-monohidrato y bromoacetato
de metilo, de modo análogo al método descrito por S.R. Buzilova
et al. (loc.cit.).
Se obtuvo cloruro de
9,10-dihidro-antracen-9-carbonilo
con el método descrito en May & Mosettig, J. Amer. Chem. Soc.;
70; 688, (1948).
Se obtuvo cloruro de
6,11-dihidro-dibenzo[b,e]oxepin-11-carbonilo
(sólido céreo) con el método descrito en Kumazawa et al., J.
Med. Chem. 37, 804 (1994).
Se preparó cloruro de
(RS)-4-metoxi-9H-xanten-9-carbonilo
de conformidad con los métodos generales descritos en WO 9706178.
Se desprotonó 4-metoxi-xanteno
[J.Med. Chem., 32 (10), 2357 (1989)] con diisopropilamida de litio
en tetra-hidrofurano seguido de tratamiento con
dióxido de carbono. Se cloró el ácido
(RS)-4-metoxi-9H-xanten-9-carboxílico
(sólido blanco y MS: m/e = 256,0 (M+)) con cloruro de oxalilo en
tolueno / DMF y dio, después de evaporación del reactivo y
disolventes, el cloruro de ácido crudo, que se utilizó directamente
sin ulterior purifica-
ción.
ción.
De modo análogo se obtuvo cloruro de
(RS)-1-metoxi-9H-xanten-9-carbonilo
mediante cloración de ácido
(RS)-1-metoxi-9H-xanten-9-carboxílico
(sólido blanco y MS: m/e = 257,1 (M++H) obtenido a partir de
1-metoxi-xanteno [J. Org. Chem., 22,
1644 (1957)]).
De modo análogo se obtuvo cloruro de
(RS)-2-metoxi-9H-xanten-9-carbonilo
mediante cloración de ácido
(RS)-2-metoxi-9H-xanten-9-carboxílico
(sólido blanco y MS: m/e = 256,0 (M+) obtenido a partir de
2-metoxi-xanteno [J. Chem.Soc., 812
(1956)].
\newpage
Ejemplo
A
De modo convencional se producen comprimidos de
la composición siguiente:
mg/comprimido | |||
Ingrediente activo | 100 | ||
Lactosa en polvo | 95 | ||
Almidón de maíz blanco | 35 | ||
Polivinilpirrolidona | 8 | ||
Almidón de carboximetilo de Na | 10 | ||
Estearato de magnesio | 2 | ||
Peso del comprimido | \overline{250} |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
B
De modo convencional se producen comprimidos de
la composición siguiente:
mg/comprimido | |||
Ingrediente activo | 200 | ||
Lactosa en polvo | 100 | ||
Almidón de maíz blanco | 64 | ||
Polivinilpirrolidona | 12 | ||
Almidón de carboximetilo de Na | 20 | ||
Estearato de magnesio | 4 | ||
Peso del comprimido | \overline{400} |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
C
Se produjeron cápsulas de la composición
siguiente:
mg/cápsula | |||
Ingrediente activo | 50 | ||
Lactosa cristalina | 60 | ||
Celulosa microcristalina | 34 | ||
Talco | 5 | ||
Estearato de magnesio | 1 | ||
Peso del relleno de cápsula | \overline{150} |
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezcla de modo homogéneo entre sí el
ingrediente activo, que tiene un tamaño de partícula apropiado, la
lactosa cristalina y la celulosa microcristalina, se tamiza y luego
se adiciona talco y estearato de magnesio. La mezcla final se envasa
en cápsulas de gelatina dura de tamaño apropiado.
Claims (18)
1. Compuestos de la fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
- R^{1}
- significa hidrógeno, alquilo C_{1-7}, -(CH_{2})_{n}-CF_{3}, -(CH_{2})_{n}- -CHF_{2}, -(CH_{2})_{n}-CN, -(CH_{2})_{n}-cicloalquilo, -(CH_{2})_{n}-O-alquilo C_{1-7},-(CH_{2})_{n}-O-cicloalquilo o -(CH_{2})_{n}-C(O)O-alquilo C_{1-7},
- R^{2}
- significa hidrógeno, alquilo C_{1-7}, alcoxilo C_{1-7}, halógeno, -C(O)-alquilo C_{1-7}, -C(O)OH, -C(O)O-alquilo C_{1-7}, -NR^{3}R^{4} o -C(O)-NR^{3}R^{4} y en donde R^{3} y R^{4} pueden ser independientemente uno de otro hidrógeno o alquilo C_{1-7};
- X
- significa -O-, -S-, -CH_{2}, -OCH_{2}- o dos átomos de hidrógeno que no forman un puente; y
- n
- significa 0, 1, 2, 3 o 4;
así como sus sales farmacéuticamente
aceptables.
2. Un compuesto de la fórmula IA de conformidad
con la reivindicación 1,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1} y R^{2} son como
se ha definido en la reivindicación
1.
3. Un compuesto de la fórmula IB, de conformidad
con la reivindicación 1,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1} y R^{2} son como
se ha definido en la reivindicación
1.
4. Un compuesto de la fórmula IC de conformidad
con la reivindicación 1,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1} y R^{2} son como
se ha definido en la reivindicación
1.
5. Un compuesto de la fórmula ID de conformidad
con la reivindicación 1,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1} y R^{2} son como
se ha definido en la reivindicación
1.
6. Un compuesto de la fórmula IE de conformidad
con la reivindicación 1,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1} y R^{2} son como
se ha definido en la reivindicación
1.
7. Un compuesto de fórmula IA de conformidad con
la reivindicación 2, que es
N-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-2,2-difenil-acetamida,
N-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-2,2-difenil-acetamida,
N-(2-ciclopropilmetil-2H-tetrazol-5-il)-2,2-difenil-acetamida,
N-(2-isopropil-2H-tetrazol-5-il)-2,2-difenil-acetamida,
2,2-difenil-N-[2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2H-tetrazol-5-il]-acetamida,
2,2-difenil-N-(2-propil-2H-tetrazol-5-il)-acetamida,
N-(2-metoximetil-2H-tetrazol-5-il)-2,2-difenil-acetamida,
N-(ter-butil-2H-tetrazol-5-il)-2,2-difenil-acetamida,
N-(2-difluorometil-2H-tetrazol-5-il)-2,2-difenil-acetamida,
N-(2-cianometil-2H-tetrazol-5-il)-2,2-difenil-acetamida
y
éster metílico del ácido
(5-difenilacetilamino-tetrazol-2-il)-acético.
8. Un compuesto de fórmula IB de conformidad con
la reivindicación 3, cuyo compuesto es
(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amida
del ácido
9H-xanten-9-carboxílico,
(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-amida
del ácido
9H-xanten-9-carboxílico,
(2-ciclopropilmetil-2H-tetrazol-5-il)-amida
del ácido
9H-xanten-9-carboxílico,
(2-isopropil-2H-tetrazol-5-il)-amida
del ácido
9H-xanten-9-carboxílico,
[2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2H-tetrazol-5-il]-amida
del ácido
9H-xanten-9-carboxílico,
(2-propil-2H-tetrazol-5-il)-amida
del ácido
9H-xanten-9-carboxílico,
(2-metoximetil-2H-tetrazol-5-il)-amida
del ácido
9H-xanten-9-carboxílico,
(2-ter-butil-2H-tetrazol-5-il)-amida
del ácido
9H-xanten-9-carboxílico,
(2-difluorometil-2H-tetrazol-5-il)-amida
del ácido
9H-xanten-9-carboxílico,
(2-cianometil-2H-tetrazol-5-il)-amida
del ácido
9H-xanten-9-carboxílico,
éster metílico del ácido
{5-[(9H-xanten-9-carbonil)-amino]-tetrazol-2-il}-acético,
(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-amida
del ácido
(RS)-1-metoxi-9H-xanten-9-carboxílico,
(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-amida
del ácido
(RS)-1-metoxi-9H-xanten-9-carboxílico,
(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-amida
del ácido
(RS)-1-metoxi-9H-xanten-9-carboxílico.
9. Un compuesto de la fórmula IC de conformidad
con la reivindicación 4, cuyo compuesto es
(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-amida
del ácido
9H-tioxanten-9-carboxílico.
10. Un compuesto de la fórmula ID de conformidad
con la reivindicación 5, cuyo compuesto es
(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-amida
del ácido
9,10-dihidro-antracen-9-carboxílico.
11. Un compuesto de la fórmula IE de conformidad
con la reivindicación 6, cuyo compuesto es
(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-amida
del ácido
(RS)-6,11-dihidro-dibenzo[b,e]oxepin-11-carboxílico.
12. Un compuesto de la fórmula IA, IB, IC,ID o
IE, según las reivindicaciones 2-6 en donde R^{2}
significa hidrógeno.
13. Un medicamento que comprende un compuesto de
la fórmula I, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones
1-12, así como sus sales farmacéuticamente
aceptables y excipientes farmacéuticamente aceptables.
14. Un medicamento de conformidad con la
reivindicación 13 para el control o prevención de trastornos
neurológicos agudos y/o crónicos tal como función cerebral limitada
por operaciones de bypass o transplantes, pobre riego sanguíneo al
cerebro, lesiones de médula espinal, lesiones de la cabeza, hipoxia
causada por embarazo, paro cardiaco, hipoglicemia, enfermedad de
Alzheimer, corea de Huntington, ALS, demencia causada por SIDA,
lesiones oculares, retinopatía, trastornos del conocimiento,
deficits de memoria, esquizofrenia, parkinsonismo idiopático o
parkinsonismo causado por medicamentos así como condiciones que
conducen a funciones de deficiencia de glutamato, tales como, por
ejemplo, espasmos musculares, convulsiones, migraña, incontinencia
urinaria, adicción a nicotina, psicosis, adicción opiacea, ansiedad,
vomitos, dolor agudo y crónico, diskinesia y depresión.
15. El empleo de un compuesto de fórmula I, de
conformidad con cualquiera de las reivindicaciones
1-12, para la producción de medicamentos,
conteniendo un compuesto de fórmula I para el tratamiento de
enfermedades relativas al receptor mGlu.
\newpage
16. Un compuesto de la fórmula I, de conformidad
con las reivindicaciones 1-12, así como sus sales
farmacéuticamente aceptables para el control o prevención de
trastornos neurológicos agudos y/o crónicos.
17. Un procedimiento para la preparación de
compuestos de fórmula I, de conformidad con cualquiera de las
reivindicaciones 1-12, así como de sus sales
farmacéuticamente aceptables, cuyo procedimiento comprende
a) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula
con un compuesto de la
fórmula
a un compuesto de la
fórmula
en donde los sustituyentes tienen
el significado antes indicado, y, si se
desea,
convertir un grupo funcional en un compuesto de
fórmula I en otro grupo funcional y, si se desea,
convertir un compuesto de fórmula I en una sal
farmacéuticamente aceptable.
18. Un compuesto de conformidad con las
reivindicaciones 1-12, cuando se prepara de
conformidad con un procedimiento de conformidad con la
reivindicación 17.
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