PT1303499E - Derivados de tetrazole - Google Patents

Derivados de tetrazole Download PDF

Info

Publication number
PT1303499E
PT1303499E PT01956515T PT01956515T PT1303499E PT 1303499 E PT1303499 E PT 1303499E PT 01956515 T PT01956515 T PT 01956515T PT 01956515 T PT01956515 T PT 01956515T PT 1303499 E PT1303499 E PT 1303499E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
tetrazol
compound
carboxylic acid
formula
xanthene
Prior art date
Application number
PT01956515T
Other languages
English (en)
Inventor
Synese Jolidon
Vincent Mutel
Eric Vieira
Juergen Wichmann
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of PT1303499E publication Critical patent/PT1303499E/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C07D257/06—Five-membered rings with nitrogen atoms directly attached to the ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

DESCRIÇÃO
DERIVADOS DE TETRAZOLE A presente invenção diz respeito a derivados de 2H--tetrazole-5-il-amida de fórmula geral
na qual o símbolo R1 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci-7, -(CH2)n-CF3, - (CH2) n-CHF2, -(CH2)n-CN, -(CH2)n- -cicloalquilo, - (CH2) n-0-alquilo Ci_7, - (CH2) n-0-cicloalquilo ou - (CH2) n-C (0) 0-alquilo Ci_6, o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo Ci_7, alcoxi Ci_7, -C(0)--alquilo Ci_7, -C(0)0H, -C (0) 0-alquilo Ci_7, -NR3R4 ou —C (0) -NR3R4 e em que os símbolos R3 e R4 podem representar, cada um, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci-7; o símbolo X representa -0-, -S-, -CH2, -0CH2-, ou dois átomos de hidrogénio que não formam uma ponte; e o símbolo n representa o número 0, 1, 2, 3 ou 4; bem como os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Estes compostos e os seus sais são novos e distinguem--se por valiosas propriedades terapêuticas.
Verificou-se que os compostos de fórmula geral I são agonistas do receptor metabotrópico do grupo 1 do glutamato (mGluR). 1
No sistema nervoso central (SNC) a transmissão de estímulos tem lugar pela interacção num neurotransmissor, que é enviado por um neurónio, com um menor receptor. 0 ácido L-glutâmico, o neurotransmissor de ocorrência mais comum no SNC, desempenha um papel crítico num grande número de processos fisiológicos. Os receptores de estímulos dependentes do glutamato encontram-se divididos em dois grupos principais. 0 primeiro grupo forma canais iónicos controlados por ligando. Os receptores metabotrópicos do glutamato (mGluR) pertencem ao segundo grupo principal e, além disso, pertencem à família de receptores acoplados à proteínas G.
Presentemente, conhecem-se oito membros diferentes destes mGluR e destes alguns possuem subtipos. Com base em parâmetros estruturais, o segundo mensageiro diferente que assinala um trajecto e a diferente afinidade para os compostos químicos de baixo peso molecular, estes oito receptores podem ser subdivididos em três subgrupos: mGluRl e mGluR5 pertencentes ao grupo I, mGluR2 e mGluR3 pertencentes ao grupo II e mGluR4, mGluRô, mGluR7 e mGluR8 pertencentes ao grupo III.
Os ligandos dos receptores do metabotrópico do glutamato que pertencem ao primeiro grupo podem ser utilizados para o tratamento ou a prevenção de perturbações neurológicas agudas e/ou crónicas tais como psicose, esquizofrenia, doença de Alzheimer, perturbações do conhecimento e défices de memória, bem como dor crónica e aguda.
Outras indicações susceptíveis de serem tratadas a este respeito são a função cerebral restringida provocada por operações ou transplantes com bypass, fornecimento reduzido de sangue ao cérebro, danos na espinal medula, danos na 2 cabeça, hipoxia provocada por gravidez, paragem cardíaca e hipoglicémia. Outras indicações susceptíveis de ser tratadas são a coreia de Huntington, esclerose amiotrófica lateral (ALS), a demência provocada pela SIDA, danos nos olhos, retinopatia, parkinsonismo idiopático ou parkinsonismo provocado por medicamentos bem como condições que conduzem a funções de deficiência de glutamato, tais como por exemplo espasmos musculares, convulsões, enxaqueca, incontinência urinária, retirada da nicotina, retirada de opiáceas, ansiedade, vómito, disquinésia e depressão.
Os objectos da presente invenção são os compostos de fórmula geral I e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico de per si e como substâncias farmaceuticamente activas, a sua preparação, medicamentos com base num composto de acordo com a presente invenção e a sua preparação bem como a utilização dos compostos de acordo com a presente invenção para a preparação de um medicamento útil no controlo ou na prevenção de doenças do tipo mencionado anteriormente.
As estruturas seguintes encontram-se englobadas pelo âmbito dos compostos de fórmula geral I: 3
4 em que os símbolos R1 e R2 têm os significados definidos antes na fórmula geral I.
Os compostos preferidos de fórmula geral I no âmbito da presente invenção são aqueles em que o símbolo X representa 2 átomos de hidrogénio que não formam uma ponte (fórmula IA).
Constituem exemplos de tais compostos os seguintes: N-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-2,2-difenil-acetamida, N-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-2,2-difenil-acetamida, N-(2-ciclopropilmetil-2H-tetrazol-5-il)-2,2-difenil-acetamida, N-(2-isopropil-2H-tetrazol-5-il)-2,2-difenil-acetamida, 2.2- difenil-N-[2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2H-tetrazol-5-il]--acetamida, 2.2- difenil-N-(2-propil-2H-tetrazol-5-il)-acetamida, N-(2-metoximetil-2H-tetrazol-5-il)-2,2-difenil-acetamida, N-(2-terc.-butil-2H-tetrazol-5-il)-2,2-difenil-acetamida, N-(2-difluorometil-2H-tetrazol-5-il)-2,2-difenil-acetamida, N-(2-cianometil-2H-tetrazol-5-il)-2,2-difenil-acetamida e éster metilico do ácido (5-difenilacetilamino-tetrazol-2--il)-acético. São ainda preferidos compostos de fórmula geral I, na qual o símbolo X representa um átomo de oxigénio (fórmula IB). Exemplos de tais compostos são: 5 (2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amida do ácido 9H-xanteno-9- -carboxílico, (2-etil-2H-tetrazol-5-il)-amida do ácido 9H-xanteno-9- -carboxílico, (2-ciclopropilmetil-2H-tetrazol-5-il)-amida do ácido 9H--xanteno-9-carboxílico, (2-isopropil-2H-tetrazol-5-il)-amida do ácido 9H-xanteno-9--carboxílico, [ 2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2H-tetrazol-5-il]-amida do ácido 9H-xanteno-9-carboxílico, (2-metoximetil-2H-tetrazol-5-il)-amida do ácido 9H-xanteno--9-carboxílico, (2-terc.-butil-2H-tetrazol-5-il)-amida do ácido 9H-xanteno--9-carboxílico, (2-difluorometil-2H-tetrazol-5-il)-amida do ácido 9H- -xanteno-9-carboxílico, (2-cianometil-2H-tetrazol-5-il)-amida do ácido 9H-xanteno--9-carboxílico, éster metilico do ácido {5-[ (9H-xanteno-9-carbonil)-amino]--tetrazol-il]-acético, (2-etil-2H-tetrazol-5-il)-amida do ácido (RS)-l-metoxi-9H--xanteno-9-carboxílico, (2-etil-2H-tetrazol-5-il)-amida do ácido (RS)-2-metoxi-9H--xanteno-9-carboxílico, (2-etil-2H-tetrazol-5-il)-amida do ácido (RS)-2-metoxi-9H--xanteno-9-carboxílico e (2-etil-2H-tetrazol-5-il)-amida do ácido (RS)-4-metoxi-9H--xanteno-9-carboxílico. São ainda preferidos os compostos de fórmula geral I, na qual o símbolo X representa um átomo de enxofre (fórmula IX), por exemplo o composto seguinte: 6 (2-etil-2H-tetrazol-5-il)-amida do ácido 9H-tioxanteno-9--carboxílico. São ainda preferidos os compostos de fórmula geral I, na qual o simbolo X representa -CH2- (fórmula ID), por exemplo o composto seguinte: (2-etil-2H-tetrazol-5-il)-amida do ácido 9,10-di-hidro--antraceno-9-carboxilico. São ainda preferidos os compostos de fórmula geral I, na qual o simbolo X representa -OCH2- (fórmula IE), por exemplo o composto seguinte: (2-etil-2H-tetrazol-5-il)-amida do ácido (RS)-6,11-di--hidro-dibenzo[b,e]oxepina-ll-carboxílico.
Uma forma de realização preferida da presente invenção diz ainda respeito aos compostos de fórmulas gerais IA, IB, IC, ID e IE, em que o simbolo R2 representa um átomo de hidrogénio. A presente invenção engloba todas as formas estereoisoméricas além dos racematos. A expressão "alquilo inferior" utilizada na presente memória descritiva significa radicais hidrocarbonados saturados de cadeia linear ou ramificada com 1 a 7 átomos de carbono, de preferência com 1 a 4 átomos de carbono, tais como metilo, etilo, n-propilo, i-propilo e similares. A expressão "alcoxi inferior" significa um radical alquilo inferior no sentido da definição indicada anteriormente ligado através de um átomo de oxigénio. 7 0 termo "cicloalquilo" engloba grupos alquileno cíclicos com 3 a 7 átomos de carbono.
Podem preparar-se os compostos de fórmula geral I e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico por processos que compreendem: a) a reacçao de um composto de fórmula geral hj' >—nh, jsHN R1 n
V com um composto de fórmula geral
para se obter um composto de fórmula geral
em que os substituintes têm os significados definidos antes, e, se assim se desejar, conversão de um grupo funcional num composto de fórmula geral I em um outro grupo funcional e, se assim se desejar, conversão de um composto de fórmula geral I num sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
De acordo com a variante de processo descrita anteriormente a uma solução agitada de um composto de fórmula geral II, por exemplo de 5-amino-2-metil-2H-tetra-zole, 5-amino-2-etil-2H-tetrazole ou 5-amino-2-ciclopropil-metil-2H-tetrazol em diclorometano na presença de piridina e DMAP (ácido 2,2-bis-(hidroximetil)-propiónico) o composto correspondente de fórmula geral III, adiciona-se por exemplo cloreto de difenilacetilo ou cloreto de 9H-xanteno--9-carbonilo. Realiza-se a reacção à temperatura de cerca de 0°C.
Pode preparar-se facilmente os sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico de acordo com processos conhecidos de per si e tendo em consideração a natureza do composto a ser convertido num sal. São apropriados para a formação dos sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico dos compostos básicos de fórmula geral I ácidos inorgânicos ou orgânicos tais como, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nitrico, ácido fosfórico ou ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metano-sulfónico, ácido p-tolueno-sulfónico e similares. Os compostos que contêm os metais alcalinos ou os metais alcalino-terrosos, por exemplo sódio, potássio, cálcio, magnésio ou similares, as aminas básicas ou os aminoácidos básicos são apropriados para a formação ou os sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico de compostos acídicos. 0 Esquema 1 proporciona uma ideia da preparação dos compostos de fórmula geral I. A preparação de compostos representativos de fórmula geral I encontra-se descrita em pormenor nos exemplos 1 - 28. 0 composto inicial é conhecido ou pode ser preparado por processos conhecidos. Pode 9 preparar-se os compostos de fórmula geral I de acordo com processos convencionais através de métodos conhecidos na especialidade.
Esquema 1
Os diferentes definidos antes.
significados
Os compostos de fórmula geral I e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico são, conforme já se mencionou anteriormente, agonistas metabotrópicos do receptor do glutamato e podem ser utilizados para o tratamento ou a prevenção de perturbações neurológicas agudas e/ou crónicas, tais como psicose, esquizofrenia, doença de Alzheimer, perturbações do conhecimento e défices de memória, bem como dor crónica e aguda. Outras indicações susceptíveis de serem tratadas a este respeito são a função cerebral restringida provocada por operações ou transplantes com 10 bypass, fornecimento reduzido de sangue ao cérebro, danos na espinal medula, danos na cabeça, hipoxia provocada por gravidez, paragem cardíaca e hipoglicémia. Outras indicações susceptíveis de serem tratadas são a doença de Alzheimer, a coreia de Huntington, ALS, a demência provocada pela SIDA, danos nos olhos, retinopatia, parkinsonismo idiopático ou parkinsonismo provocado por medicamentos bem como condições que conduzem a funções de deficiência de glutamato, tais como por exemplo espasmos musculares, convulsões, enxaqueca, incontinência urinária, retirada da nicotina, psicoses, retirada de opiáceas, ansiedade, vómito, disquinésia e depressão.
Verificou-se que os compostos de acordo com os exemplos 1-28 apresentam actividades agonísticas, conforme medido no ensaio descrito abaixo, de 10 μΜ ou inferior, tipicamente 1 μΜ ou inferior, 0,3 μΜ ou inferior.
Exemplos de tais compostos são CEso (μΜ) Exemplo N.° 0,220 1 0,180 2 0,100 7 0,045 8 2,000 9 0,170 10 0,470 24 1,390 25 0,190 27 11 Método de Ensaio
Transfectou-se transientemente ADNc que codifica para o receptor mGlula do rato obtido a partir de Prof. S. Nakanishi (Kyoto, Japão) em células EBNA utilizando o processo descrito por Schlaeger & Christensen, 1998. Realizou-se a medição do [Ca2+]i em células EMNA transfectadas sobre mGlula após incubação das células com Fluo-3 AM (concentração final de 0,5 μΜ) durante 1 hora à temperatura de 37°C seguida por 4 lavagens com tampão de ensaio (DMEM suplementado com sal de Hank e HEPES 20 mM) . Realizaram-se as medições de [Ca2+]i utilizado um leitor de placas de imagens fluorométricas (FLIPR, Molecular Devices Corporation, La Jolla, CA, USA). Quando os compostos foram avaliados como antagonistas eles foram ensaiados contra glutamato 10 μΜ como agonista.
Traçaram-se as curvas de inibição (antagonistas) ou de activação (agonistas) com uma equação logística de quatro parâmetros que proporciona CE50, CI5o e coeficiente Hill utilizando um software de ajustamento de curva não linear iterativa de Origem (Microcal Software Inc., Northampton, MA, USA) . E.-J. Schlaeger e K. Christensen Transient gene expression in mammalian cells grown in serum-free suspension culture. Cytotechnology, 15: 1-13, 1998.
Podem utilizar-se os compostos de fórmula geral I e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, por exemplo, sob a forma de composições farmacêuticas. Podem administrar-se as composições farmacêuticas, por via oral, por exemplo sob a forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias, cápsulas de gelatina dura e mole, soluções, emulsões ou suspensões. No entanto, a administração 12 pode ter igualmente lugar por via rectal, por exemplo sob a forma de supositórios, ou por via parentérica, por exemplo sob a forma de soluções injectáveis.
Os compostos de fórmula geral I e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico podem ser processados com veículos inorgânicos ou orgânicos farmaceuticamente inertes para a preparação de composições farmacêuticas. Pode utilizar-se lactose, amido de milho ou os seus derivados, talco, ácido esteárico ou os seus sais, e similares, por exemplo, como tais veículos para comprimidos, comprimidos revestidos, drageias e cápsulas de gelatina dura. Os veículos apropriados para as cápsulas de gelatina mole são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras, polióis semi-sólidos e líquidos e similares; dependendo da natureza da substância activa não são, no entanto, habitualmente necessários quaisquer veículos no caso de cápsulas de gelatina mole. Os veículos apropriados para a produção de soluções e de xaropes são, por exemplo, água, polióis, sacarose, açúcar invertido, glicose e similares. Podem utilizar-se adjuvantes, tais como álcoois, glicerol, óleos vegetais e similares, para soluções injectáveis aquosas de sais solúveis em água dos compostos de fórmula geral I, mas como regra não são necessários. Os veículos apropriados para os supositórios são, por exemplo, óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras, polióis semi-líquidos ou líquidos e similares.
Além disso, as composições farmacêuticas podem conter conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes molhantes, emulsionantes, edulcorantes, corantes, aromatizantes, sais para variar a pressão osmótica, tampões, agentes de mascaramento ou antioxidantes. Elas podem conter 13 igualmente ainda outras substâncias terapeuticamente valiosas.
Conforme se mencionou anteriormente, os medicamentos que contêm um composto de fórmula geral I ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e um excipiente terapeuticamente inerte constituem igualmente um objecto da presente invenção, tal como o é um processo para a preparação de tais medicamentos que compreende transformar um ou mais compostos de fórmula geral I ou os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e, se assim se desejar, uma ou mais outras substâncias terapeuticamente valiosas, de uma forma de dosagem galénica conjuntamente com um ou mais veículos terapeuticamente inertes. A dosagem pode variar entre limites afastados e será, como é evidente, ajustado aos requisitos individuais em cada caso particular. De uma maneira geral, a dose eficaz para a administração por via oral ou parentérica encontra--se compreendida entre 0,01-20 mg/kg/dia, sendo preferida uma dosagem compreendida entre 0,1-10 mg/kg/dia para todas as indicações descritas. A dosagem diária para um humano adulto com um peso de 70 kg encontra-se por consequência compreendida entre 0,7-1400 mg por dia, de preferência entre 7 e 700 mg por dia.
Finalmente, e tal como se mencionou anteriormente, a utilização dos compostos de fórmula geral I e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico para a preparação de medicamentos, especialmente para o controlo ou a prevenção de perturbações neurológicas agudas e/ou crónicas do tipo mencionado anteriormente, constitui igualmente um objecto da presente invenção. 14
Exemplo 1 N-(2-Metil-2H-tetrazol-5-il)-2,2-difenil-acetamida A uma solução agitada de 5-amino-2-metil-2H-tetrazole (0,50 g, 5,05 mmol), piridina (0,48 g, 606 mmol) e DMAP (0,06 g, 0,51 mmol) em diclorometano (30 ml) adicionou-se à temperatura de 0°C cloreto de difenilacetilo (1,16 g, 5,05 mmol). Prosseguiu-se a agitação à temperatura ambiente durante 2 horas, despejou-se a mistura reaccional em 50 ml de uma solução saturada de NaHCCb e extraiu-se com diclorometano (3 x 50 ml). Lavaram-se as fases orgânicas reunidas com 70 ml de salmoura, secou-se (Na2SC>4) e evaporaram-se. Cristalizou-se o produto bruto em acetato de etilo/hexano para se obter o composto do titulo (0,83 g, 56%) sob a forma de um sólido de cor branca, P.F. 28°C (dec.) e EM: m/e = 293, 1 (M+H+) .
Exemplo 2 (2-Metil-2H-tetrazol-5-il)-amida do ácido 9H-xanteno-9-car-boxílico
Preparou-se o composto do titulo, sólido de cor branca, P.F. 247°C (dec.) e EM: m/e = 307, 1 (M+) de acordo com o processo geral descrito do exemplo 1 a partir do 5-amino-2-metil-2H-tetrazole e do cloreto de 9H-xanteno-9--carbonilo.
Exemplo 3 (2-Etil-2H-tetrazol-5-il)-2,2-difenil-acetamida
Preparou-se o composto do titulo, sólido de cor branca, P.F. 169-170 °C (dec.) e EM: (iões neg.): m/e = 306,2 (M+-H) 15 de acordo com o processo geral descrito do exemplo 1 a partir do 5-amino-2-etil-2H-tetrazole e do cloreto de difenil-acetilo.
Exemplo 4 (2-Etil-2H-tetrazol-5-il)-amida do ácido 9H-xanteno-9-car-boxílico
Preparou-se o composto do título, sólido de cor branca, P.F. 2 2 80 C (dec.) e EM: (iões neg.): m/e = 320,0 (M+-H) de acordo com o processo geral descrito do exemplo 1 a partir do 5-amino-2-etil-2H-tetrazole e do cloreto de 9H- -xanteno-9-carbonilo.
Exemplo 5 N-(2-Ciclopropilmetil-2H-tetrazol-5-il)-2,2-difenil-aceta-mida
Preparou-se o composto do título, sólido de cor branca, P.F. 147-148°C e EM: m/e = 334, 3 (M++H) de acordo com o processo geral descrito do exemplo 1 a partir do 5-amino-2-ciclopropilmetil-2H-tetrazole e do cloreto de difenilacetilo.
Exemplo 6 (2-Ciclopropilmetil-2H-tetrazol-5-il)-amida do ácido 9H--xanteno-9-carboxílico
Preparou-se o composto do título, sólido de cor branca, P.F. 222-224°C e EM: (iões neg.): m/e = 346,3 (M+-H) de acordo com o processo geral descrito do exemplo 1 a 16 e do partir do 5-amino-2-ciclopropilmetil-2H-tetrazole cloreto de 9H-xanteno-9-carbonilo.
Exemplo 7 N-(2-Isopropil-2H-tetrazol-5-il)-2,2-difenil-acetamida cor branca, 320,2 exemplo 1 a cloreto de
Preparou-se o composto do título, sólido de P.F. 175-177°C e EM: (iões neg.): m/e (M+-H) de acordo com o processo geral descrito do partir do 5-amino-2-isopropil-2H-tetrazole e do difenilacetilo.
Exemplo 8 (2-Isopropil-2H-tetrazol-5-il)-amida do ácido 9H-xanteno-9--carboxílico
Preparou-se o composto do título, sólido de cor branca, EM: (iões neg.): m/e = 334,2 (M+-H) de acordo com o processo geral descrito do exemplo 1 a partir do 5-amino-2-isopropil-2H-tetrazole e do cloreto de 9H-xante-no-9-carbonilo.
Exemplo 9 2,2-Difenil-N-[2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2H-tetrazol-5-il]--acetamida
Preparou-se o composto do título, sólido de cor branca, P.F. 146-148°C e EM: (iões neg.): m/e = 360,0 (M+-H) de acordo com o processo geral descrito do exemplo 1 a partir do 5-amino-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2H-tetrazole e do cloreto de difenilacetilo. 17
Exemplo 10 [2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2H-tetrazol-5-il]-amida do ácido -9H-xanteno-9-carboxílico
Preparou-se o composto do título, sólido de cor branca, P.F. 209-210°C e EM: (iões neg.): m/e = 374,1 (M+-H) de acordo com o processo geral descrito do exemplo 1 a partir do 5-amino-2-(2,2,2-trifluoroetil-2H-tetrazole e do cloreto de 9H-xanteno-9-carbonilo.
Exemplo 11 2,2-Difenil-N-(2-propil-2H-tetrazol-5-il)-acetamida
Preparou-se o composto do título, sólido de cor branca, P.F. 124-125°C e EM: (iões neg.) m/e = 320,0 (M+-H) de acordo com o processo geral descrito do exemplo 1 a partir do 5-amino-2-propil-2H-tetrazole e do cloreto de difenilacetilo.
Exemplo 12 (2-Propil-2H-tetrazol-5-il)-amida do ácido 9H-xanteno-9--carboxilico
Preparou-se o composto do título, sólido de cor branca, P.F. 208-209° e EM: (iões neg.): m/e = 334,1 (M+-H) de acordo com o processo geral descrito do exemplo 1 a partir do 5-amino-2-propil-2H-tetrazole e do cloreto de 9H--xanteno-9-carbonilo. 18
Exemplo 13 N-(2-Metoximetil-2H-tetrazol-5-il)-2, 2-difenil-acetamida
Preparou-se o composto do título, sólido de cor branca, P.F. 127-128 °C e EM: (iões neg.): m/e = 322,2 (M+-H) de acordo com o processo geral descrito do exemplo 1 a partir do 5-amino-2-metoximetil-2H-tetrazole e do cloreto de difenilacetilo.
Exemplo 14 (2-Metoximetil-2H-tetrazol-5-il)-amida do ácido 9H-xanteno--9-carboxílico
Preparou-se o composto do título, sólido de cor branca, P.F. 221-222 °C e EM: (iões neg.) : m/e = 336,1 (M+-H) de acordo com o processo geral descrito do exemplo 1 a partir do 5-amino-2-metoximetil-2H-tetrazole e do cloreto de 9H-xanteno-9-carbonilo.
Exemplo 15 N-(2-terc.-Butil-2H-tetrazol-5-il)-2,2-difenil-acetamida
Preparou-se o composto do título, sólido de cor branca, P.F. 191-192°C e EM: (iões neg.): m/e = 334,3 (M+-H) de acordo com o processo geral descrito do exemplo 1 a partir do 5-amino-2-terc.-butil-2H-tetrazole e do cloreto de difenilacetilo. 19
Exemplo 16 (2-terc.-butil-2H-tetrazol-5-il)-amida do ácido 9H-xanteno--9-carboxílico
Preparou-se o composto do título, sólido de cor branca, P.F. 230-231°C e EM: (iões neg.): m/e = 348,2 (M+-H) de acordo com o processo geral descrito do exemplo 1 a partir do 5-amino-2-terc.-butil-2H-tetrazole e do cloreto de 9H-xanteno-9-carbonilo.
Exemplo 17 N-(2-Difluorometil-2H-tetrazol-5-il)-2,2-difenil-acetamida
Preparou-se o composto do título, sólido de cor branca, P.F. 143-145°C e EM: (iões neg.): m/e = 328,1 (M+-H) de acordo com o processo geral descrito do exemplo 1 a partir do 5-amino-2-difluorometil-2H-tetrazole e do cloreto de difenilacetilo.
Exemplo 18 (2-Difluorometil-2H-tetrazol-5-il)-amida do ácido 9H-xante-no-9-carboxílico cor branca, 342,0 exemplo 1 a do cloreto
Preparou-se o composto do título, sólido de P.F. 168-169°C e EM: (iões neg.): m/e (M+-H) de acordo com o processo geral descrito do partir do 5-amino-2-difluorometil-2H-tetrazole e de 9H-xanteno-9-carbonilo. 20
Exemplo 19 N-(2-Cianometil-2H-tetrazol-5-il)-2, 2-difenil-acetamida
Preparou-se o composto do título, sólido de cor branca, P.F. 173-174°C e EM: m/e = 319,3 (M+-H) de acordo com o processo geral descrito do exemplo 1 a partir do 5--amino-tetrazol-2-il)-acetonitrilo e do cloreto de dife-nilacetilo.
Exemplo 20 (2-Cianometil-2H-tetrazol-5-il)-amida do ácido 9H-xanteno--9-carboxílico
Preparou-se o composto do título, sólido de cor branca, P.F. 204-205°C e EM: m/e = 333,2 (M+-H) de acordo com o processo geral descrito do exemplo 1 a partir do (5--amino-tetrazol-2-il)-acetonitrilo e do cloreto de 9H--xanteno-9-carbonilo.
Exemplo 21 Éster metílico do ácido (5-difenilacetilamino-tetrazol-2--il)-acético
Preparou-se o composto do título, sólido de cor branca, P.F. 168-169°C e EM: (iões neg.): m/e = 350,2 (M+-H) de acordo com o processo geral descrito do exemplo 1 a partir do éster metílico do ácido (5-amino-tetrazol-2--il)-acético e do cloreto de difenilacetilo. 21
Exemplo 22 Éster metílico do ácido {5-[(9H-xanteno-9-carbonil)-amino]--tetrazol-2-il]-acético
Preparou-se o composto do título, sólido de cor branca, P.F. 243-244°C e EM: (iões neg.): m/e = 364,0 (M+-H) de acordo com o processo geral descrito do exemplo 1 a partir do éster metílico do ácido (5-amino-tetrazol-2--il)-acético e do cloreto de 9H-xanteno-9-carbonilo.
Exemplo 23 (2-Etil-2H-tetrazol-5-il)-amida do ácido 9,10-di-hidro--antraceno-9-carboxílico
Preparou-se o composto do título, sólido de cor branca, P.F. 206-207 °C e EM: (iões neg.) : m/e = 318,3 (M+-H) de acordo com o processo geral descrito do exemplo 1 a partir do 5-amino-2-etil-2H-tetrazole e do cloreto de 9,10-di-hidro-antraceno-9-carbonilo.
Exemplo 24 (2-Etil-2H-tetrazol-5-il)-amida do ácido (RS)-6,11-di-hi-dro-dibenzo[b,e]oxepina-ll-carboxílico
Preparou-se o composto do título, sólido de cor amarela, P.F. 158-159 °C e EM: (iões neg.): m/e = 334,1 (M+-H) de acordo com o processo geral descrito do exemplo 1 a partir do 5-amino-2-etil-2H-tetrazole e do cloreto de 6,11-di-hidro-dibenzo[b,e]oxepina-11-carbonilo. 22
Exemplo 25 (2-Etil-2H-tetrazol-5-il)-amida do ácido 9H-tioxanteno-9--carboxílico
Preparou-se o composto do título, sólido de cor branca, P.F. 228 °C (dec.) e EM: (iões neg.): m/e = 320,0 (M+-H) de acordo com o processo geral descrito do exemplo 1 a partir do 5-amino-2-etil-2H-tetrazole e do cloreto de 9H--xanteno-9-carbonilo.
Exemplo 26 (2-Etil-2H-tetrazol-5-il)-amida do ácido (RS)-l-metoxi-9H--xanteno-9-carboxílico
Preparou-se o composto do título, sólido de cor branca, P.F. 259-260 °C (dec.) e EM: (iões neg.): m/e = 352,3 (M+-H) de acordo com o processo geral descrito do exemplo 1 a partir do 5-amino-2-etil-2H-tetrazole e do cloreto de (RS)-1-metoxi-9H-xanteno-9-carbonilo.
Exemplo 27 (2-Etil-2H-tetrazol-5-il)-amida do ácido (RS)-2-metoxi-9H--xanteno-9-carboxílico
Preparou-se o composto do titulo, sólido de cor branca, P.F. 208-210 °C (dec.) e EM: (iões neg.): m/e = 352,3 (M+-H) de acordo com o processo geral descrito do exemplo 1 a partir do 5-amino-2-etil-2H-tetrazole e do cloreto de (RS)-2-metoxi-9H-xanteno-9-carbonilo. 23
Exemplo 28 (2-Etil-2H-tetrazol-5-il)-amida do ácido (RS)-4-metoxi-9H--xanteno-9-carboxílico
Preparou-se o composto do título, sólido de cor branca, P.F. 239-240 °C e EM: (iões neg.): m/e = 352,3 (M+-H) de acordo com o processo geral descrito do exemplo 1 a partir do 5-amino-2-etil-2H-tetrazole e do cloreto de (RS)-4-metoxi-9H-xanteno-9-carbonilo.
Preparação de 5-amino-2H-tetrazoles 2-substituídos
Obteve-se o 5-amino-2-metil-2H-tetrazole a partir do 5-aminotetrazole-mono-hidratado e do iodeto de metilo pelo método de R.A. Henri et al., J. Amer. Chem. Soc. 76, 923 (1954).
Preparou-se o 5-amino-2-etil-2H-tetrazole de acordo com o método de R.N. Butler et al., J. Chem. Res. Synopsis 1988, 188.
Por uma maneira análoga obteve-se o 5-amino~2--ciclopropilmetil-2H-tetrazole (sólido amorfo de cor branca e EM: m/e = 139,1 (M+) ) a partir do 5-aminotetrazole-mono--hidratado e do iodeto de ciclopropilmetilo utilizando o processo geral de R. N. Butler et al. (loc. cit.).
Por uma maneira análoga obteve-se o 5-amino-2--propil-2H-tetrazole (líquido; EM: m/e = 127,1 (M+)) a partir do 5-aminotetrazole-mono-hidratado e do iodeto de propilo utilizando o processo geral de R. N. Butler et al. (loc. cit.). 24 o 5-amino-2-127,1 (M+) ) a do iodeto de Butler et al. uma
Por uma maneira análoga obteve-se -isopropil-2H-tetrazole (líquido, EM: m/e = partir do 5-aminotetrazole-mono-hidratado e isopropilo utilizando o processo geral de R. N. (loc. cit.).
Por uma maneira análoga obteve-se o 5-amino-2--terc.-butil-2H-tetrazole (sólido de cor branca; EM: m/e = 114-115°C) a partir do 5-aminotetrazole-mono-hidratado e do O-terc.-butil-N,N'-diciclo-hexilisoureia, de acordo com o processo geral descrito por R. A. Henry et al., J. Heterocycl. Chem. 13, 391 (1976).
Por uma maneira análoga obteve-se o 5-amino-2--ciclopropilmetil~2H-tetrazole (sólido amorfo de cor branca e EM: m/e = 139,1 (M+) ) a partir do 5-aminotetrazole-mono--hidratado e do iodeto de ciclopropilmetilo utilizando o processo geral de R. N. Butler et al. (loc. cit.).
Obteve-se o 5-amino-2-(2, 2, 2-trifluoroetil)-2H~tetra-zole (sólido de cor branca; P.F. = 95-97°) a partir do 5--aminotetrazole-mono-hidratado e do trifluorometano--sulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo, por uma maneira análoga ao método descrito por W. G. Reifenrath et al., J. Med. Chem. 23, 985 (1980).
Obteve-se o 5-amino-2-metox±metil-2H-tetrazole (sólido ceroso; EM: m/e = 129,0 (M+) ) a partir do 5-aminotetrazole--mono-hidratado e do éter de clorometil-metílico utilizando o processo geral de R. N. Butler et al. (loc. cit.).
Obteve-se o 5-amino-2-difluorometil-2H-tetrazole (líquido; EM: m/e = 136,0 (M++H) ) a partir do 5-aminotetra-zole-mono-hidratado e do clorodifluorometano, por uma maneira 25 análoga ao método descrito por V. G. Poludnenko et al., Chem. Heterocycl. Comp. (Engl. Transi.) 20, 422 (1984).
Obteve-se o (5-amino-tetrazol-2-il)-acetonitrilo (sólido de cor branca; P.F. = 105-106°C) a partir do 5- -aminotetrazole-mono-hidratado e do cloroacetonitrilo, de acordo com o processo descrito por S. R. Buzilova et al., J. Org. Chem. USSR (Engl. Transi.) 25, 1375 (1989). Obteve- -se o éster metilico do ácido (5-amino-tetrazol-2-il)--acético (sólido de cor branca; P.F. = 127-128°) a partir do 5-aminotetrazole-mono-hidratado e do bromoacetato de etilo, por uma maneira análoga ao método descrito por S.R. Buzilova et al. (loc. cit.) .
Preparação dos cloretos de carbonilo
Obteve-se o cloreto de 9,10-di-hidro-antraceno-9--carbonilo pelo processo descrito em May & Mosettig, J. Amer. Chem. Soc.; 70; 688, (1948).
Obteve-se o cloreto de 6,11-di-hidro-dibenzo[b,e]-oxepina-ll-carbonilo (sólido ceroso) pelo processo descrito em Kumazawa et al., J. Med. Chem. 37, 804 (1994) .
Obteve-se cloreto de (RS)-4-metoxi-9H-xanteno-9--carbonilo de acordo com os métodos gerais descritos em WO 9706178. Desprotonou-se 4-metoxi-xanteno [J. Med. Chem., 32(10), 2357 (1989)] com diisopropilamida de litio em tetra-hidrofurano seguindo-se o tratamento com dióxido de carbono. Submeteu-se a cloração o ácido (RS)-4-metoxi-9H--xanteno-9-carboxílico (sólido de cor branca e EM: m/e 256,0 (M+)) com cloreto de oxalilo em tolueno/DMF e obteve--se, após evaporação do reagente e dos solventes, o cloreto 26 de ácido bruto, que se utilizou directamente sem purificação ulterior.
Por uma maneira análoga obteve-se o cloreto de (RS)-l--metoxi-9H-xanteno-9-carbonilo mediante cloração do ácido (RS)-l-metoxi-9H-xanteno-9-carboxílico (sólido de cor branca e EM: m/e = 257, 1 (M++H) obtido a partir de 1- -metoxi-xanteno [J. Org. Chem. 22, 1644 (1957)]).
Por uma maneira análoga obteve-se o cloreto de (RS)-2--metoxi-9H-xanteno-9-carbonilo mediante cloração do ácido (RS)-2-metoxi-9H-xanteno-9-carboxílico (sólido de cor branca e EM: m/e = 256,0 (M+) obtido a partir de 2- -metoxi-xanteno [J. Org. Chem. 812 (1956)]).
Exemplo A
Prepararam-se comprimidos com a composição seguinte por uma maneira convencional: mg/Comprimido Ingrediente activo 100 Lactose em pó 95 Amido de milho branco 35 Polivinilpirrolidona 8 Carboximetilamido de sódio 10 Estearato de magnésio 2 Peso do comprimido 250
Exemplo B
Prepararam-se comprimidos com a composição seguinte por uma maneira convencional: 27 mg/Comprimido Ingrediente activo 200 Lactose em pó 100 Amido de milho branco 64 Polivinilpirrolidona 12 Carboximetilamido de sódio 20 Estearato de magnésio 4 Peso do comprimido 400
Exemplo C
Prepararam-se cápsulas com a composição seguinte: mg/Cápsula Ingrediente activo 50 Lactose cristalina 60 Celulose microcristalina 34 Talco 5 Estearato de magnésio 1 Peso do enchimento da cápsula 150
Misturaram-se homogeneamente o ingrediente activo com um tamanho de partícula apropriado, a lactose cristalina e celulose microcristalina uns com outros, peneiraram-se e, em seguida, misturou-se o talco e o estearato de magnésio. Com a mistura encheram-se cápsulas de gelatina dura com o tamanho apropriado. 28

Claims (18)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Compostos de fórmula geral
    caracterizados pelo facto de o símbolo R1 representar um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci-7, -(CH2)n-CF3, - (CH2) n-CHF2, -(CH2)n-CN, -(CH2)n- -cicloalquilo, - (CH2) n-0-alquilo Ci_7, - (CH2) n-0-cicloalquilo ou - (CH2) n-C (0) 0-alquilo Ci_6, o símbolo R1 representar um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo Ci_7, alcoxi Ci_7, -C(0)- -alquilo Ci_7, -C(0)0H, -C (0) 0-alquilo Ci_7, -NR2R4 ou -C(0)-NR2R4 e em que os símbolos R2 e R4 podem representar, cada um, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci_7; o símbolo X representar -0-, -S-, -CH2, -0CH2-, ou dois átomos de hidrogénio que não formam uma ponte; e o símbolo n representar o número 0, 1, 2, 3 ou 4; bem como os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. 1 1 Composto de fórmula geral IA de acordo com a 2 reivindicação 1,
    caracterizados pelo facto de os símbolos R1 e R2 terem os significados definidos antes na reivindicação 1.
  2. »*»2 w I em que os substituintes têm os significados definidos antes, e, se assim se desejar, conversão de um grupo funcional num composto de fórmula geral I em um outro grupo funcional e, se assim se desejar, conversão de um composto de fórmula geral I num sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
  3. 3. Composto de fórmula geral IB, de acordo com a reivindicação 1,
    caracterizado pelo facto de os símbolos R1 e R2 terem os significados definidos antes na reivindicação 1.
  4. 4. Composto de fórmula geral IC de acordo com a reivindicação 1,
    ÍC caracterizado pelo facto de os símbolos R1 e R2 terem os significados definidos antes na reivindicação 1. 2
  5. 5. Composto de fórmula geral ID, de acordo com a reivindicação 1,
  6. 6. Composto de fórmula geral IE, de acordo com a reivindicação 1,
    caracterizado pelo facto de os símbolos R1 e R2 terem os significados definidos antes na reivindicação 1.
  7. 7. Composto de fórmula geral IA de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de ser N-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-2,2-difenil-acetamida, N-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-2,2-difenil-acetamida, N-(2-ciclopropilmetil-2H-tetrazol-5-il)-2,2-difenil-acetamida, N-(2-isopropil-2H-tetrazol-5-il)-2,2-difenil-acetamida, 2,2-difenil-N-[2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2H-tetrazol-5-il]--acetamida, 3 2,2-difenil-N-(2-propil-2H-tetrazol-5-il)-acetamida, N-(2-metoximetil-2H-tetrazol-5-il)-2,2-difenil-acetamida, N-(2-terc.-butil-2H-tetrazol-5-il)-2,2-difenil-acetamida, N-(2-difluorometil-2H-tetrazol-5-il)-2,2-difenil-acetamida, N-(2-cianometil-2H-tetrazol-5-il)-2,2-difenil-acetamida e éster metilico do ácido (5-difenilacetilamino-tetrazol-2--il)-acético.
  8. 8. Composto de fórmula geral IB, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto de ser (2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amida do ácido 9H-xanteno-9--carboxílico, (2-etil-2H-tetrazol-5-il)-amida do ácido 9H-xanteno-9--carboxílico, (2-ciclopropilmetil-2H-tetrazol-5-il)-amida do ácido 9H--xanteno-9-carboxílico, (2-isopropil-2H-tetrazol-5-il)-amida do ácido 9H-xanteno-9--carboxílico, [2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2H-tetrazol-5-il]-amida do ácido 9H-xanteno-9-carboxílico, (2-metoximetil-2H-tetrazol-5-il)-amida do ácido 9H-xanteno--9-carboxílico, (2-terc.-butil-2H-tetrazol-5-il)-amida do ácido 9H-xanteno--9-carboxílico, (2-difluorometil-2H-tetrazol-5-il)-amida do ácido 9H- -xanteno-9-carboxílico, (2-cianometil-2H-tetrazol-5-il)-amida do ácido 9H-xanteno--9-carboxílico, éster metilico do ácido {5-[(9H-xanteno-9-carbonil)-amino]--tetrazol-il]-acético, (2-etil-2H-tetrazol-5-il)-amida do ácido (RS)-l-metoxi-9H--xanteno-9-carboxílico, 4 (2-etil-2H-tetrazol-5-il)-amida do ácido (RS)-2-metoxi-9H--xanteno-9-carboxílico, (2-etil-2H-tetrazol-5-il)-amida do ácido (RS)-2-metoxi-9H--xanteno-9-carboxílico e (2-etil-2H-tetrazol-5-il)-amida do ácido (RS)-4-metoxi-9H--xanteno-9-carboxílico.
  9. 9. Composto de fórmula geral IC, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo facto de ser a (2-etil-2H-tetrazol-5-il)-amida do ácido 9H-tioxanteno-9-carbo-xílico.
  10. 10. Composto de fórmula geral ID, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto de ser a (2-etil-2H-tetrazol-5-il)-amida do ácido 9,10-di-hidro-antraceno-9-carboxilico.
    10 caracterizado pelo facto de os símbolos R1 e R2 terem os significados definidos antes na reivindicação 1.
  11. 11. Composto de fórmula geral IE, de acordo com a reivindicação 6, caracterizados pelo facto de ser a (2-etil-2H-tetrazol-5-il)-amida do ácido (RS)-6,11-di-hidro-dibenzo[b,e]oxepi-na-ll-carboxílico.
  12. 12. Composto de fórmula geral IA, IB, IC, ID ou IE, de acordo com as reivindicações 2-6, caracterizado pelo facto de o símbolo R2 representar um átomo de hidrogénio.
  13. 13. Medicamento caracterizado pelo facto de compreender um composto de fórmula geral I, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1-12, bem como os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e excipientes aceitáveis em farmácia. 5
  14. 14. Medicamento de acordo com a reivindicação 13 para o controlo ou a prevenção de perturbações neurológicas agudas e/ou crónicas tais como função cerebral restringida provocada por operações ou transplantes com bypass, fornecimento reduzido de sangue ao cérebro, danos na espinal medula, danos na cabeça, hipoxia provocada por gravidez, paragem cardíaca e hipoglicémia, doença de Alzheimer, coreia de Huntington, ALS, demência provocada pela SIDA, danos nos olhos, retinopatia, perturbações do conhecimento, défices de memória, esquizofrenia, parkinsonismo idiopático ou parkinsonismo provocado por medicamentos bem como condições que conduzem a funções de deficiência de glutamato, tais como por exemplo espasmos musculares, convulsões, enxaqueca, incontinência urinária, retirada da nicotina, psicoses, retirada de opiáceas, ansiedade, vómito, dor aguda e crónica, disquinésia e depressão.
  15. 15. Utilização dos compostos de fórmula geral I de acordo com uma qualquer das reivindicações 1-12 caracterizado pelo facto de se destinar à preparação de medicamentos, que contêm um composto de fórmula geral I para o tratamento de doenças relacionadas com o receptor mGlu.
  16. 16. Composto de fórmula geral I, de acordo com as reivindicações 1-12 bem como os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico para o controlo ou a prevenção de perturbações neurológicas agudas e/ou crónicas.
  17. 17. Processo para a preparação de compostos de fórmula geral I de acordo com uma qualquer das reivindicações 1-12 bem como os seus sais aceitáveis sob o 6 ponto de vista farmacêutico, processo esse caracterizado pelo facto de compreender a reacção de um composto de fórmula geral
    com um composto de fórmula geral C
    III para se obter um composto de fórmula geral
  18. 18. Composto de acordo com as reivindicações 1-12, sempre que preparado por um processo de acordo com a reivindicação 17. 7
PT01956515T 2000-07-13 2001-07-05 Derivados de tetrazole PT1303499E (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00115170 2000-07-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT1303499E true PT1303499E (pt) 2006-11-30

Family

ID=8169240

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT01956515T PT1303499E (pt) 2000-07-13 2001-07-05 Derivados de tetrazole

Country Status (19)

Country Link
US (1) US6399641B1 (pt)
EP (1) EP1303499B1 (pt)
JP (1) JP3971298B2 (pt)
KR (1) KR100504292B1 (pt)
CN (1) CN1214017C (pt)
AR (1) AR029706A1 (pt)
AT (1) ATE332895T1 (pt)
AU (2) AU7847201A (pt)
BR (1) BR0112465A (pt)
CA (1) CA2415673A1 (pt)
DE (1) DE60121447T2 (pt)
DK (1) DK1303499T3 (pt)
ES (1) ES2267797T3 (pt)
MX (1) MXPA03000221A (pt)
PA (1) PA8521901A1 (pt)
PE (1) PE20020409A1 (pt)
PT (1) PT1303499E (pt)
WO (1) WO2002006254A1 (pt)
ZA (1) ZA200210157B (pt)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2900181C (en) 2003-08-06 2019-01-29 Catherine Tachdjian Novel flavors, flavor modifiers, tastants, taste enhancers, umami or sweet tastants, and/or enhancers and use thereof
EP1726585A4 (en) * 2004-03-05 2009-07-15 Banyu Pharma Co Ltd HETEROCYCLIC DERIVATIVE WITH FIVE ELEMENTS SUBSTITUTED BY A DIARYLE
RU2410383C2 (ru) 2005-02-04 2011-01-27 Синомикс, Инк. Соединения, включающие связанные гетероарильные фрагменты, и их применение в качестве новых модификаторов вкусо-аромата умами, тастантов (стимуляторов сенсорных клеток вкусовых сосочков языка) и усилителей вкуса в пищевых композициях
AR055329A1 (es) 2005-06-15 2007-08-15 Senomyx Inc Amidas bis-aromaticas y sus usos como modificadores de sabor dulce, saborizantes, y realzadores de sabor
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
US7678363B2 (en) 2005-08-26 2010-03-16 Braincells Inc Methods of treating psychiatric conditions comprising administration of muscarinic agents in combination with SSRIs
EP1940389A2 (en) 2005-10-21 2008-07-09 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
US20070112017A1 (en) 2005-10-31 2007-05-17 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
US8148536B2 (en) 2006-04-21 2012-04-03 Senomyx, Inc. Comestible compositions comprising high potency savory flavorants, and processes for producing them
EP2021000A2 (en) 2006-05-09 2009-02-11 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
MX2008014320A (es) 2006-05-09 2009-03-25 Braincells Inc Neurogenesis mediada por el receptor de 5-hidroxitriptamina.
EP2068872A1 (en) 2006-09-08 2009-06-17 Braincells, Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
EP2093234A1 (en) 2008-02-08 2009-08-26 Nutrinova Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH Oligopeptides for use as taste modulators
TWI429404B (zh) 2008-03-03 2014-03-11 Senomyx Inc 異山梨醇衍生物及彼等作為風味改良劑、促味劑及促味增強劑之用途
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1343827A (en) * 1971-06-15 1974-01-16 Science Union & Cie Acylaminotetrazoles and process for preparing them
DE4129742A1 (de) * 1991-09-06 1993-03-11 Bayer Ag Heterocyclisch substituierte chinolylmethoxy-phenylacetamide
GB9626151D0 (en) * 1996-12-17 1997-02-05 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
WO1999029657A1 (en) * 1997-12-10 1999-06-17 Nps Pharmaceuticals, Inc. Anticonvulsant and central nervous system-active bis(fluorophenyl)alkylamides
US6548522B1 (en) * 1999-10-12 2003-04-15 Hoffmann-La Roche Inc. Method for treating conditions related to the glutamate receptor using carboxylic acid amide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
AU2001278472B2 (en) 2006-08-03
BR0112465A (pt) 2003-07-22
CN1441791A (zh) 2003-09-10
CA2415673A1 (en) 2002-01-24
AU7847201A (en) 2002-01-30
DE60121447T2 (de) 2007-02-01
WO2002006254A1 (en) 2002-01-24
MXPA03000221A (es) 2003-06-06
JP2004504308A (ja) 2004-02-12
DE60121447D1 (de) 2006-08-24
ATE332895T1 (de) 2006-08-15
EP1303499A1 (en) 2003-04-23
CN1214017C (zh) 2005-08-10
ES2267797T3 (es) 2007-03-16
KR100504292B1 (ko) 2005-07-28
JP3971298B2 (ja) 2007-09-05
PE20020409A1 (es) 2002-05-21
KR20030016390A (ko) 2003-02-26
PA8521901A1 (es) 2002-04-25
AR029706A1 (es) 2003-07-10
DK1303499T3 (da) 2006-10-30
US20020022648A1 (en) 2002-02-21
US6399641B1 (en) 2002-06-04
EP1303499B1 (en) 2006-07-12
ZA200210157B (en) 2004-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT1303499E (pt) Derivados de tetrazole
ES2234601T3 (es) Derivados de acido carbamico y su empleo como ligandos del receptor de glutamato metabotrofico.
AU2011246072B2 (en) Tetrahydrobenzothiophene compound
HU211679A9 (en) Benzamide derivatives
JPH08295667A (ja) 複素環化合物、その製造法および剤
SK282721B6 (sk) Nepeptidové NK3 antagonistické látky, spôsob ich výroby, farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich použitie
BRPI0414130B1 (pt) Compostos de fenilamida ou piridilamida, seu uso e composições farmacêuticas que os compreendem
BR112014010169B1 (pt) Compostos de derivado n-tienilbenzamida substituída com aminoalquil, composição contendo os ditos compostos e uso dos mesmos para prevenir ou tratar hiperfosfatemia
AU2001278472A1 (en) Tetrazole derivatives
AU2021302056B2 (en) Crystalline form of heterocyclic compound, preparation method therefor and application thereof
EP1224163B1 (en) Use of carbonylamino derivatives against cns disorders
US5025033A (en) Alkylene diamines
CA2140953A1 (en) Polyhydronorharman synthase inhibitors
AU2003298195B2 (en) Oxazoles as mGluR1 enhancer
JP2963496B2 (ja) ベンゾピラノピリジン誘導体
KR100280614B1 (ko) 피페리딘 유도체
PT643045E (pt) Derivados de quinoleina como antagonistas de leucotrienos
HU191209B (en) Process for preparing 4h-furo/3,2-b/indole derivatives with antiallergic activity
CH655095A5 (it) 2-metossifenil esteri di aminoacidi n-sostituiti, procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono.
JPH0372419A (ja) トロンボキサンａ↓２拮抗剤