KR100280614B1 - 피페리딘 유도체 - Google Patents

피페리딘 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR100280614B1
KR100280614B1 KR1019940003223A KR19940003223A KR100280614B1 KR 100280614 B1 KR100280614 B1 KR 100280614B1 KR 1019940003223 A KR1019940003223 A KR 1019940003223A KR 19940003223 A KR19940003223 A KR 19940003223A KR 100280614 B1 KR100280614 B1 KR 100280614B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
action
salts
allergic
salt
Prior art date
Application number
KR1019940003223A
Other languages
English (en)
Inventor
헨크 팀메르만
즈항 밍지앙
Original Assignee
요시히로 미와
코와 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 요시히로 미와, 코와 가부시키가이샤 filed Critical 요시히로 미와
Application granted granted Critical
Publication of KR100280614B1 publication Critical patent/KR100280614B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

하기 구조식 (1)의 피페리딘 유도체
또는 그의 염 및 유효성분으로 이 유도체를 함유하는 약제.
이 화합물은 우수한 항히스타민 작용 및 항로이코트리엔 작용을 가지며, 이들 작용의 밸런스가 양호하며, 천식, 알레르기성 비염, 알레르기성 피부염, 진마진 등의 알레르기성 질환의 예방 및 치료제로서 유용하다.

Description

피페리딘 유도체
본 발명은 우수한 항히스타민 작용 및 항로이코트리엔(antileukotriene)작용을 가지며 각종 알레르기 질환의 예방 및 치료제로서 유용한 피페리딘 유도체 또는 그의 염 및 이를 함유하는 의약에 관한 것이다.
히스타민은 세포막에서 특정한 수용체와의 상호작용에 의해 각종 생리작용을 발휘한다. H1-수용체상의 히스타민은 기관지와 같은 평활근을 수축시키는 작용을 한다. 기관지의 수축은 폐로의 공기의 유입 및 폐로부터의 공기유출을 저해하여 천식증상을 유발시킨다. 또한, 히스타민은 모세혈관 투과성을 항진시키기 때문에 조직 간극에의 혈액성분의 누출을 증대시켜 림파액 및 단백성분의 증가에 의해 부종을 형성한다. 따라서, 항히스타민제는 여러가지 알레르기성 질환, 예를 들면 알레르기성 비염, 알레르기성 피부염, 진마진(dermatosis)등의 치료에 유효하다. 그러나, 천식등의 중중의 알레르기성 질환에 대해서는 히스타민 H1-수용체 길항제는 그다지 유효하지 않은 것이 판명되었다.
한편, 아라키돈산 대사물의 하나인 로이코트리엔류는 과민증 서행 반응물질(slow-reacting substance of anaphylaxis : SRS-A)로서 알려져 있다. 로이코트리엔류의 생리작용으로서는 기관지 협착(bronchoconstriction), 점액과잉분비 및 폐부종이 있으며, 이들은 천식특유의 증상인 기도협착에 영향을 미친다. 또한, 로이코트리엔류는 세포손상부위로 백혈구 유인작용을 가지며 염증 발생에도 영향을 미친다. 히스타민에 비하여 로이코트리엔류는 장시간 기관지 협착작용을 갖는다. 그리하여 로이코트리엔 D4(LTD4)수용체에 길항하는 화합물은 천식에 대하여 유효한 것이 임상시험에서 확인되고 있다(Manning, P. J. et al : N. Engl. J. Med. 1990. 323. 1736-l739 및 Taylor. I, K. et al : Lancer 1991, 337. 690-694).
따라서 히스타민 H1-수용체 및 로이코트리엔 수용체의 양면에 대하여 길항작용을 갖는 화합물은 광범한 알레르기성 질환, 특히 천식에 대한 예방 및 치료제로서 유용하다.
종래 항히스타민 작용 및 항로이코트리엔 작용의 양자를 수많은 피페리딘 유도체가 보고되어 있다[Foxwell. M. H. et al : J. Allergy Clin. Immunol. 1988. 81, 250 : 유럽특허공개 제 0399414A1 : 일본특개평 271458/1991 ; 및 일본국 특개평 182467/1992호 공보).
그러나, 이들 종래의 피페리딘 유도체의 약리작용은 충분하지 않고, 더우기 강력한 항히스타민 작용, 항로이코트리엔 작용을 가지며, 또한 중추억제작용등의 부작용이 적은 화합물이 요망되고 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 우수한 항히스타민 작용, 항로이코트리엔 작용을 가지며, 또한 안전성이 높은 천식, 알레르기성 비염, 알레르기성 피부염, 진마진등의 예방 및 치료제로서 유용한 화합물을 제공하는 것이다.
상기 상황하에서 본 발명자는 우수한 항히스타민 작용, 항로이코트리엔 작용 및 항알레르기 작용을 가지며, 또한 중추억제등의 부작용이 없고, 천식등의 알레르기성 질환의 예방 및 치료제로서 유용한 화합물을 제공하기 위해 예의 연구하였다.
본 발명의 목적은 하기 구조식 (1)로 표시되는 피페리딘 유도체 또는 그의 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 구조식(1)의 피페리딘 유도체를 유효성분으로 하는 항히스타민제, 항로이코트리엔제 및 항알레르기제를 제공하는 것이다.
본 발명자는 수많은 피페리딘 유도체를 합성하고 그의 약리작용을 검토한 바, 구조식(1)로 표시되는 화합물이 우수한 항히스타민 작용, 항로이코트리엔 작용 및 항알레르기 작용을 가지며, 더우기 중추억제등의 부작용이 극히 적고, 천식등의 알레르기성 질환의 예방 및 치료제로서 유용함을 발견하였다.
구조식(1)로 표시되는 화합물의 염으로서는 약리학상 허용되는 염이면 특별히 제한되지 않으나, 예를 들면 염산염, 브롬화수소산염, 요드화수소산염, 황산염, 인산염과 같은 광산의 산부가염 : 벤조산염, 매탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 옥살산염, 말레인산염, 푸말산염, 타르타르산염, 시트르산염등과 같은 유기산의 산부가염 ; 또는 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염,마그네슘염, 망간염, 철염, 알루미늄염과 같은 금속염을 들 수 있다.
본 발명 화합물 (1) 및 그의 염은, 예를 들면 다음 반응도에 의해 제조될 수 있다.
[식중, Z1은 할로겐원자, 메탄술포닐옥시기, 파라톨루엔술포닐옥시기등의 탈리할 수 있는 원자 또는 기를 나타내며, Z2는 할로겐원자를 나타낸다.]
즉, 화합물 (2)와 화합물 (3)을 반응시키든가 또는 화합물 (4)와 화합물 (5)를 반응시킴으로서 얻어지는 화합물 (6)에 아지드 화합물 및 약산을 반응시킴으로서 본 발명 화합물 (1)이 제조된다.
이 제법에 이용되는 화합물 (3)은 예를 들면 w-클로로브로모알칸에 히드록시치환 4-옥소-4H-벤조피란류를 염기 존재하 반응시킴으로서 제조된다.
화합물 (2)와 화합물 (3)사이의 반응 및 화합물 (4)와 화합물 (5)의 반응은 염기의 존재하에 수행하는 것이 바람직하고, 여기에서 사용되는 염기로서는 예를 들면 트리에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, 피콜린, 루티딘 및 콜리딘등의 제3급 아민류 : 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드등의 금속알콕시드 ; 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨등의 무기염기를 들 수 있다. 반응 용매로서는 예를 들면 벤젠, 톨루엔등의 방향족 탄화수소류 ; 테트라히드로푸란, 디옥산등의 에테르류 ; 아세톤, 아세토니트릴류등의 비극성 유기용매 ; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올등의 알코올류 ; 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드등의 극성 유기용매등을 들 수 있다. 반응은 통상 실온하 또는 가열하에 수행한다.
화합물 (6)의 테트라졸릴화 반응에 사용되는 아지드 화합물로서는 아지드화나트륨, 아지드화 리튬, 아지드화 칼륨등을 들 수 있다. 본 발명에 유용한 약산의 예로서는 염화피리듐, 염화암모늄 및 디메틸아닐린염산염등을 들 수 있다. 반응은 무수 조건하, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈등의 극성 용매중에서 수행하는 것이 바람직하다.
반응 종료후 본 반응의 목적 화합물은 통상의 방법에 따라 반응혼합물을 처리함으로서 얻어지며, 또한 필요에 따라 재결정법, 컬럼크로마토그래피등의 통상의 정제수단을 사용하여 정재할 수 있다. 또한 필요에 따라 통상의 방법에 의해 전술한 소망의 염으로 할 수 있다.
이렇게 얻어진 본 발명 화합물 (1) 또는 그의 염은 후술하는 실시예에 나타난 바와 같이 우수한 항히스타민작용 및 항로이코트리엔 D4작용을 가지며, 사람 및 동물의 각종 알레르기성 질환의 예방 및 치료제로서 유용하다. 이러한 알레르기성 질환의 예방 및 치료제의 투여형태로서는 예를 들면 정재, 캅셀제, 과립제, 산제, 시럽제등에 의한 경구투여 또는 정맥내 주사제, 근육내 주사제, 좌제, 흡입제, 경피흡수제, 점안제, 점비제등에 의한 비경구 투여를 들 수 있다. 이와 같은 각종 제형의 의약제제를 조제함에 있어서는 종래 공지의 부형제, 중량제, 결합제, 붕해제, 계면활성제, 활택제, 분산제, 완충제, 보존제, 교미제, 향료, 피부제등을 적의 배합할 수 있다.
본 발명의 알레르기성 질환 예방 및 치료제의 투여량은 연령, 체중, 증상, 투여형태 및 투여회수에 의해 다르나, 통상 성인에 대하여 1일 약 1∼100mg을 1회 또는 수회 나누어 경구투여 또는 비경구투여하는 것이 바람직하다.
[실시예]
다음에 실시예를 들어 본 발명을 더 상세히 설명하나, 본 발명은 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
7- [3- (4-디페닐메틸렌피페리딘-1-일)프로필옥시]-2-(5-테트라졸릴)-4-옥소 -4H-벤조피란 : 화합물 (1)
(1) 2-시아노-7-히드록시-4-옥소-4H-벤조피란 2.43g(13 mmol), 3-클로로브로모프로판 2.04g(13mmol) 및 탄산칼륨 1.80g(13mmol)을 건조 아세톤 250㎖ 중에 하룻밤 가열 환류했다. 증발 건고후 잔사를 클로로포름으로 추출(3×100㎖)하고, 황산나트륨으로 건조했다. 클로로포름으로 용액을 1/3량으로 될 때 까지 증발시키고, n-헥산을 가했다. 석출한 백색침전을 여과하여 취하고, n-헥산으로 세정 후 감압 건조하여 2-시아노-7-(3-클로로프로필옥시)-4-옥소-4H-1-벤조피란을 얻었다(수율 51%).
(2) 2-시아노-7-(3-클로로프로필옥시)-4-옥소-4H-1-벤조피란 0.4g (1.5mmol), 4-디페닐메틸렌피페리딘 0.38g(1.5mmol), 요드화나트륨 0.225g(1.5mmol) 및 탄산칼륨 0.21g(1.5mmol)을 건조아세톤 200㎖중에서 48시간 가열 환류했다. 용매를 증류하여 제거한 후, 관사를 클로로포름으로 추출하고, 클로로포름 용액을 증발건고했다. 잔사를 용출용매로서 디에틸에테르 : 에틸아세테이트=5:1를 사용한 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제했다. 수집한 획분(Rf=0.39)의 용매를 제거하여 농후한 무색 오일로서 2-시아노-7-[3-(4-디페닐메틸피페리딘-1-일)프로필옥시]-4-옥소-4H-벤조피란 (화합물 (6))을 얻었다. (수율 79%).
(3) 화합물(6) 0.57g(1.2mmol), 아지드화 나트륨 0.47g(7.2mmol) 및 염화암모늄 0.39g(7.2mmol)을 질소기류하, 건조 N.N-디메틸포름아미드 50㎖ 중 120℃에서 하룻밤 교반했다. 증발 건고후, 잔사에 물을 가하고, 클로로포름으로 추출했다. 클로로포름층을 합하고, 황산나트륨으로 건조하고, 다시 증발 건고했다. 다시 용출용매로서 에틸아세테이트 : 매탄올 = 2 : 1을 사용하여 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 Rf=0.20의 획분으로부터 화합물 (1)을 황색 결정으로서 얻었다(수율 : 77%).
[시험예 1]
항히스타민 작용 및 항로이코트리엔 작용 :
기니아 피그의 회장(ileum) 조각(약 1.5cm)을 절취하고, 양단을 각각 실로 묶고 Krebs 완충액으로 채운 20㎖ 용기내에 매달았다. 완충액은 37℃로 유지하고, 계속해서 개스(95% O2- 5% CO2)를 통과시켰다. Krebs 완충액은 다음 조성(단위 : mmol/ℓ)을 갖는다. NaCl 117.5 ; KCℓ 5.6 ; CaCl22.5 : NaH2PO41.28 ; MgSO4l.18 ; NaHCO325 ; 글루코오즈 5.5, 히스타민(1×10-5M) 또는 로이코트리엔 D4(1×10-8M)을 첨가하였을 때에 얻어지는 최초의 3회의 수축반응의 크기를 저해율의 계산을 위해 대조로서 사용했다. 회장편을 수축반응이 회복할때 까지 완충액으로 수회 세정한 후, 시험화합물과 함께 30분간 인큐베이트 했다. 그후 다시 히스타민 또는 로이코트리엔 D4로 회장편을 수축했다. 회장에서의 시험화합물의 저해율(%)은 다음식에 따라 계산했다.
하기 표 1에 나타난 바와 같이 본 발명 화합물은 종래 공지의 terfenadine 및 PL-55712에 비하여 강력한 항히스타민 작용 및 항로이코트리엔 작용을 나타냈다.
[표 1]
[시험예 2]
로이코트리엔 D4수용체와의 결합시험 :
a) 기니아 피그 폐의 막단백의 조제
기니아피그의 폐를 미리 완충액(pH 7.4)로 관류하고, 혈액성분등을 제거한 후, 적출하여 잘게 자르고, 트리스-염산/자당 완충액(pH 7.4)를 조직중량 1g 당 10㎖ 첨가하여 호모게나이즈하고, 900 g로 10분간 원심분리했다. 상청을 취하고, 남은 침전물을 다시 조직중량 1g 당 5㎖의 트리스-염산/자당 완충액에 현탁, 호모게나이즈하고, 900 g에서 10분간 원심분리하여 상청을 취했다. 앞의 상청과 이 상청을 합하고, 32000 g로 20분간 원심분리했다. 침전물을 다시 조직중량 1㎎ 당 1㎖의 트리스-염산/자당 완충액에 현탁하고 32,000 g에서 20분간 원심분리했다. 침전물을 모으고, 트리스-염산/피페라딘-N,N-비스(2-에탄술폰산)완충액(10mM/10mM, pH 7.5)에서 최종농도가 1㎖당 약 1.5㎎의 단백을 함유하도록 현탁하고, 사용할 때까지 -80℃로 보존했다.
b) 수용체와의 결합
10mM 피페라진-N,N'-비스(2-에탄술폰산)완충액(pH 7.5)에 0.2nM[3H]-로이코트리엔 D4, 기니아피그 폐의 막단백(± 170㎍/㎖)및 시험화합물을 함유하는 0.3㎖의 혼합액을 22%에서 30분간 인큐베이트 했다. 피페라진-N,N'-비스(2-에탄술폰산)완충액은 10mM CaCl2, 10mM MgCl2, 50mM NaCl, 2mM 시스테인 및 2mM 글리신을 함유한다. 인큐베이트 후, 빙냉한 트리스-염산/염화나트륨 완충액 (10mM/100mM, pH 7.5) 5㎖를 첨가하여 반응을 정지시켰다. 혼합액을 즉시 감압 여과하고, 여지(Whatman GF/C filters)상의 잔사를 다시 20㎖의 빙냉한 완충액으로 세정했다. 잔사의 방사활성을 액체 신틸레이션 카운터로 측정했다.
포화실험에서는 2μM의 로이코트리엔 D4를 비특이적 결합량의 측정에 사용하였다. 포화실험으로부터 로이코트리엔 D4의 수용체는 1종류이며, 결합의 최대치는 Bmax= 988 fmol/㎎ protein이었다. 또한 [3H]-로이코트리엔 D4의 해리정수(Kd)는 2.16×10-10M 이며, 데이타를 Hill plot로 해석했을 때, 그의 기울기는 0.99에서 상호작용을 보이지 않았다.
그 결과, 화합물(1)의 로이코트리엔 D4수용체로의 결합 친화정수(Kd)는 각각 2.32×10-6M이며, 본 발명 화합물의 항로이코트리엔 작용이 길항적임이 확인되었다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 화합물 (1)은 우수한 항히스타민 작용 및 항로이코트리엔 작용을 가지며, 이들 작용의 밸런스가 양호하며, 천식, 알레르기성 비염, 알레르기성 피부염, 진마진 등의 알레르기성 질환의 예방 및 치료제로서 유용하다.

Claims (4)

  1. 하기 구조식 (1)의 피페리딘 유도체 또는 그의 염.
  2. 제1항 기재의 피페리딘 유도체 또는 그의 염을 유효성분으로 하는 알레르기성 질환예방 및 치료제.
  3. 제1항 기재의 피페리딘 유도체 또는 그의 염을 유효성분으로 하는 항히스타민제.
  4. 제1항 기재의 피페리딘 유도체 또는 그의 염을 유효성분으로 하는 항로이코트리엔제.
KR1019940003223A 1993-03-05 1994-02-23 피페리딘 유도체 KR100280614B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP45156/1993 1993-03-05
JP04515693A JP3193508B2 (ja) 1993-03-05 1993-03-05 ピペリジン誘導体

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR100280614B1 true KR100280614B1 (ko) 2001-02-01

Family

ID=12711410

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019940003223A KR100280614B1 (ko) 1993-03-05 1994-02-23 피페리딘 유도체

Country Status (9)

Country Link
US (1) US5420143A (ko)
EP (1) EP0613897B1 (ko)
JP (1) JP3193508B2 (ko)
KR (1) KR100280614B1 (ko)
AT (1) ATE148116T1 (ko)
DE (1) DE69401521T2 (ko)
DK (1) DK0613897T3 (ko)
ES (1) ES2098070T3 (ko)
GR (1) GR3022450T3 (ko)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3779349B2 (ja) * 1995-04-24 2006-05-24 興和株式会社 ピペリジン誘導体
KR100535324B1 (ko) * 1997-09-25 2006-04-21 코와 가부시키가이샤 피페리딘유도체
ES2144355B1 (es) * 1997-12-30 2001-01-01 Ferrer Int Compuestos derivados del cromeno.

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4810713A (en) * 1985-12-20 1989-03-07 A. H. Robins Company, Incorporated Arylalkyl-heterocyclic amines, n-substituted by aryloxyalkyl groups used in a method for allergy treatment
US5250681A (en) * 1988-06-02 1993-10-05 Ajinomoto Co., Inc. Piperidine derivatives and hypotensives containing the same
JP2624372B2 (ja) * 1990-11-15 1997-06-25 宇部興産株式会社 ジアリールメトキシピペリジン誘導体
FR2681325B1 (fr) * 1991-09-16 1993-12-17 Fabre Medicament Pierre Derives de l'aminomethyl-4 piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique.

Also Published As

Publication number Publication date
ATE148116T1 (de) 1997-02-15
EP0613897A1 (en) 1994-09-07
JPH06256344A (ja) 1994-09-13
DE69401521D1 (de) 1997-03-06
DE69401521T2 (de) 1997-05-15
US5420143A (en) 1995-05-30
ES2098070T3 (es) 1997-04-16
EP0613897B1 (en) 1997-01-22
GR3022450T3 (en) 1997-04-30
JP3193508B2 (ja) 2001-07-30
DK0613897T3 (da) 1997-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR880000968B1 (ko) 1, 2-디아미노 시클로부텐-3, 4-디온 및 그의 제조방법
EP0443568A1 (en) Fused thiophene derivatives, their production and use
AU8194891A (en) Substituted bicyclic bis-aryl compounds exhibiting selective leukotriene b4 antagonist activity, their preparation and use in pharmaceutical compositions
SK282080B6 (sk) Substituované salicylové kyseliny a ich použitie
UA44332C2 (uk) Похідні 2(1h)-хінолінону як антагоністи серотоніну, спосіб їх одержання (варіанти), медичний препарат та фармацевтична композиція на їх основі
KR960009570B1 (ko) 이미다졸린 유도체 및 그의 제조방법
JPH0794455B2 (ja) 双性イオン性二環式化合物およびその塩、溶媒和物、水和物ならびにエステル
KR100287579B1 (ko) 나프탈렌유도체
IE840655L (en) 1,3-thiazolidine derivatives
KR20030016390A (ko) 테트라졸 유도체
JPH0656831A (ja) ロイコトリエン生合成阻害剤としての（キノリン−２−イルメトキシ）ヘテロテトラヒドロカルバゾール類
NZ260505A (en) Cyclic indole derivatives and medicaments thereof
US4962117A (en) Heterazole dialkanoic acids
KR100280614B1 (ko) 피페리딘 유도체
KR100538152B1 (ko) 디아민 유도체 및 이를 함유하는 의약
EP0661274A1 (en) Indane derivatives, processes for preparing the same and synthetic intermediate of the same
US5137904A (en) Thiohydantoin inhibitors of collagen-induced and ADP-induced platelet aggregation
US4965266A (en) Heteroarylcarboxamide derivatives, process for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same
US5714501A (en) Piperidine derivatives
US5399703A (en) Tetrazole derivatives and drugs
US5232922A (en) Imidazole compounds, processes for their preparation, pharmaceuticals based on these compounds and some intermediates
CA1333801C (en) Heterazole dialkanoic acids
WO2015188060A1 (en) FLUOROSULFONYL sEH INHIBITORS
JP2963496B2 (ja) ベンゾピラノピリジン誘導体
JPH07330767A (ja) シクロヘキサン誘導体、その製造法および疾患の治療におけるその使用

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20041014

Year of fee payment: 5

LAPS Lapse due to unpaid annual fee