KR100535324B1

KR100535324B1 - 피페리딘유도체

Info

Publication number: KR100535324B1
Application number: KR1019980038720A
Authority: KR
Inventors: 헨크 팀메르만; 밍퀴앙 장; 카주히로 오노기; 요시오 타카하시; 마사히로 타무라; 츠토무 토마; 야스시 와다; 지로 마츠모토; 토루 칸케
Original assignee: 코와 가부시키가이샤
Priority date: 1997-09-25
Filing date: 1998-09-18
Publication date: 2006-04-21
Also published as: DE69803151T2; EP0905134B1; EP0905134A1; ES2172071T3; KR19990029946A; ATE212021T1; DE69803151D1; US6107308A

Abstract

일반식 (1)

[식중, R1, R2, R3은 수소원자 등을 나타내고, Y는

를 나타내고, B는 단결합, 알킬렌기, -S-CH₂- 또는 -CH=CH-를 나타내고, E는 단결합 또는 트리메틸렌기를 나타내고, Z는 산소원자 등을 나타내고, n은 2∼5의 수를 나타낸다.]으로 표시되는 피페리딘 유도체 또는 그 염 및 이를 함유하는 의약. 이 화합물 유도체는 항히스타민 작용과 항로이코트리엔 작용이 우수하며, 또한 졸음 등의 부작용이 적다.

Description

피페리딘 유도체{PIPERIDINE DERIVATIVES}

본 발명은 우수한 항히스타민 작용 및 항로이코트리엔 작용을 가지며, 광범위한 알레르기 질환에 대한 의약으로서 유용한 피페리딘 유도체 또는 그 염에 관한 것이다.

히스타민은 세포막의 H₁수용체와 결합함으로서 기관지 평활근 수축 작용이나 모세혈관 투과성 항진작용을 나타내며, 알레르기 질환에 있어서의 중요한 메디에이터이다. 즉, 히스타민은 기관지 수축 작용에 의해 천식증상의 악화를 일으키거나, 모세혈관 투과성 항진에 의해 세포간극으로 혈액 성분의 누출을 증대시켜 알레르기성 비염이나 결막염 등의 부종 형성 등에 관여하는 것이라고 고려되고 있다. 따라서, 이들 알레르기성 질환의 치료에 항히스타민제가 사용되고 있으나, 종래의 항히스타민제는 뇌내의 H₁수용체와 결합함으로서, 특히 졸음 등의 중추신경계에 대한 부작용의 위험이 있다. 또한, 근년 기관지 천식은 호산구성의 기도의 만성 염증으로서 포착되고 있으며, 기관지 점막으로 염증 세포의 침윤이나 점막의 과잉 분비 등에 의해 천식 특유의 기도협착의 증상을 표시되는 지발상이 문제로 되고 있다.

한편, 로이코트리엔(LT)은 천식, 건선, 류머티즘, 염증성 대장염 등 대부분의 염증성 질환의 병인에 관여하고 있으며, 세포 장해에 의한 염증 반응에서 중요한 역할을 완수하고 있는 것이다.

이와 같이, 로이코트리엔이 알레르기나 염증의 주요한 메디에이터인 것으로부터 이들의 질환의 치료를 목적으로 로이코트리엔의 작용이나 합성을 억제하는 많은 물질이 계속 발견되고 있다(S. T. Holgate et al. : J. Allergy Clin. Immunol. 98, 1-13 (1996)).

로이코트리엔은 5-리폭시게나제(5-LO)에 의해 합성되는 아랄키돈산 대사물이며, 2종류의 그룹으로 구성된다. 그의 하나의 그룹은 LTB₄이며, 백혈구에 대한 강한 주화성을 갖고 있다. 다른 그룹은 시스테인 로이코트리엔(CysLTs)의 총칭으로, LTC₄, LTD₄, 및 LTE₄가 포함되며, 이들은 생물학적 활성물질로서, 장기간 『slow-reactive substance of anaphylaxis(SRS-A)』라고 불리고 있다. 인간의 조직에 있어서, CysLT는 수용체와 결합함으로서 그 작용을 발휘한다. 선택적 LTD₄수용체 저해제가 인간폐조직에 있어서 LTC₄ 및 LTD₄의 수축 작용을 함께 억제하는 것이 발견되고, LTC₄는 LTD₄수용체의 공통 부위에서 결합하는 것이 시사되고 있다(Buckner C. K. et al.: Ann. NY Acad. Sci. 1988, 524 ; 181-6, Aharony D. et al. : New Trends in Lipid Mediators Research, Basel : Karger 1989 ; 67-71). LTE₄도 LTD₄와 동일한 수용체를 개재하여 작용한다고 생각되고 있으나, 활성이 낮고, 부분 활성물질이라고 한다.

즉, 천식 등의 알레르기 질환에서는 주로 히스타민 등의 메디에이터가 관여하는 기관지수축, 부종 형성 등의 즉시상과, 로이코트리엔 등이 관여하는 세포 침윤, 점액 분비, 점막비후 등에 의한 기도협착의 지발상이 병태 형성에 중요한 것으로 되어있다. 또한, 동일하게 알레르기성 비염에 있어서도, 재채기, 콧물분비항진 등의 즉시상의 히스타민과 코점막 부종에 의한 비폐증상 등의 지발상에서의 로이코트리엔이 깊이 관여하는 이상반응으로서 병태가 이해되고 있다.

따라서, 히스타민 H₁수용체 및 LTD₄수용체의 양자에 대해 길항작용을 가지며 뇌내 이행성이 적은 화합물은 광범위한 알레르기성 질환, 특히 천식이나 비염의 즉시상으로부터 지발상까지의 일련의 증상을 치료 또는 예방하고, 더욱이 부작용이 적은 약제가 될 수 있다고 고려되었다.

그러나, 즉시상에 관여하는 히스타민 H₁수용체 및 지발상에 관여하는 LTD₄수용체의 쌍방에 대해 충분한 길항작용을 갖는 화합물은 발견되고 있지 않은 것이 현상이다. 또한, 이미 개발중의 많은 LTD₄ 길항약은 적어도 1개의 산성기를 갖고 있으므로 극성이 높은 친수성 화합물이므로 흡입 투여 또는 경구 투여하였을 때, 흡수성이 충분하지 않게 되는 것을 피할 수 없고, 이것이 이들 약제의 투여량 증대, 나아가서는 부작용의 발현으로 이어지고 있다고 생각된다.

따라서, 본 발명의 목적은 항히스타민 작용과 항로이코트리엔 작용의 양방을 가지며, 또한 뇌내로 이행이 적고, 산성기를 갖지 않는 새로운 화합물을 제공하는 것이다.

이러한 실정에 감안하여 본 발명자는 항히스타민 작용과 항로이코트리엔 작용을 함께 가지며, 또한, 상기와 같은 문제점이 없는 화합물을 발견하기 위하여 예의 연구한 결과, 하기 일반식 (1)로 표시되는 화합물이 이러한 조건을 만족하는 것임을 발견하고, 본 발명을 완성하였다.

즉, 본 발명은 다음 일반식 (1)

〔식중, R¹은 수소원자 또는 할로겐 원자를 나타내고, R²는 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타내고, Y는 또는

를 나타내고, B는 단결합 또는 (여기서, R⁴및 R⁵는 동일 또는 상이한 것으로서 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타내고, m은 0∼2의 수를 나타낸다.), -S-CH₂- 또는 -CH=CH-를 나타내고, E는 단결합 또는 트리메틸렌기를 나타내나, B가 단결합을 나타낼 때는 E는 트리메틸렌기를 나타내고, B가 단결합 이외의 기를 나타낼 때는 E는 단결합을 나타낸다. Z는 산소원자를 나타내고, R³은 수소원자를 나타내던가, 또는 R³와 Z가 인접하는 질소 원자와 함께 테트라졸릴기를 형성하여도 좋다. n은 2∼5의 수를 나타낸다.〕

로 표시되는 피페리딘 유도체 또는 그 염을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명은, 전기 일반식 (1)으로 표시되는 피페리딘 유도체 또는 그 염을 유효성분으로 하는 의약을 제공하는 것이다.

더욱이, 본 발명은 전기 일반식 (1)으로 표시되는 피페리딘 유도체 또는 그 염 및 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약 조성물을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명은, 전기 일반식 (1)으로 표시되는 피페리딘 유도체 또는 그 염을 의약으로의 사용을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명은, 전기 일반식 (1)으로 표시되는 피페리딘 유도체 또는 그 염을 환자에게 유효량을 투여하여 천식, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 아토피성 피부염, 건선, 류머티즘, 염증성 대장염, 뇌허혈 및 뇌졸중으로부터 선택된 질환의 치료방법을 제공하는 것이다.

[발명의 실시의 형태]

일반식 (1)으로 표시되는 피페리딘 유도체에 있어서, 식중, R¹로 표시되는 할로겐원자로서는 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 요드원자를 들 수 있다. R¹로서는 수소원자가 바람직하다. 또한, R², R⁴ 및 R⁵로 표시되는 저급 알킬기로서는 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분지쇄의 것을 들 수 있으며, 구체적으로는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, i-부틸기, sec-부틸기, t-부틸기, 펜틸기, 헥실기를 들 수 있으나, 이들 중, 메틸기가 바람직하다.

본 발명 화합물(1)의 염으로서는 약리학상 허용되는 염이면 특히 제한되지 않으나, 예를 들면 염산염, 브롬화수소산염, 요드화수소산염, 황산염, 인산염 같은 광산의 산부가염, 또는 벤조산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 옥살염, 말레인산염, 푸말산염, 타르타르산염, 시트르산염 등의 유기산의 산부가염을 들 수 있다.

또한, 본 발명 화합물(1)은, 수화물로 대표되는 용매화물의 형태로도 존재할 수 있으나, 이 용매화물도 본 발명에 포함된다. 또한, 본 발명 화합물(1)은 케토-에놀의 호변이성체의 형태로도 존재할 수 있으며, 이 이성체도 본 발명에 포함된다.

본 발명 화합물(1)은 예를 들면, 다음에 표시되는 방법에 의해 제조될 수 있다.

[화 3]

[식중, R¹∼R³, Y, Z, B, E 및 n은 전술한 바와 같고, X는 할로겐원자를 나타낸다.〕

즉, 본 발명 화합물(1)은, 할로알킬화된 피페리딘 유도체(2)와 페놀체(3), 또는 피페리딘 유도체(4)와 할로알킬화된 페놀체(5)를 불활성 가스 기류하, 무용매 또는 아세톤, 2-부타논, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸술폭시드(DMSO), 헥사메틸술폰아미드(HMPA) 등의 비프로톤성 용매 중, 가열 하(바람직하게는 100∼200℃)에서 1∼24시간 반응시킴으로서 제조할 수 있다.

식(4)로 표시되는 피페리딘 유도체는 이하의 합성 루트에 의해 얻을 수 있다.

(식중, R¹, X는 전술한 바와 같고, Ph는 페닐기, Boc는 t-부톡시카르보닐기를 나타낸다)

즉, 화합물(6)과 트리페닐포스핀를 톨루엔, 벤젠 등의 비극성용매중, 0℃에서 환류온도 사이, 바람직하게는 환류온도에서 하룻밤 내지 수일간 반응시킴으로서, 포스포늄염(7)이 얻어지며, 화합물(7)은 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 극성용매 중 -78℃ 내지 실온사이(바람직하게는 0℃)로 부틸리튬을 가하고, 다시 화합물(8)을 가한 후에, 0℃에서 환류온도 사이, 바람직하게는 실온에서 하룻밤 내지 수일간 반응시킴으로서 화합물(9)로 할 수 있다. 화합물(9)은 예를 들면, 에틸아세테이트의 염화수소 용액이나 트리플루오로아세트산을 이용해 0℃에서 환류온도사이, 바람직하게는 실온에서 산처리함으로서 화합물(4a)로 되고, 이를 다시 물, 메탄올, 에탄올 등의 극성용매 중 팔라듐 등의 금속 촉매 존재 하, 0℃ 내지 환류 온도사이, 바람직하게는 실온에서 수소 첨가함으로서 화합물(4b)로 된다.

또한, 피페리딘환 내부에 불포화 결합을 갖는 화합물(4c)는 다음과 같이 하여 조제된다. 화합물(10)은 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 극성용매 중 -78℃에서 실온 사이, 바람직하게는 0℃에서 부틸리튬을 가하고, 다시 화합물(8)을 가한 후, 0℃에서 환류온도 사이, 바람직하게는 실온에서 하룻밤 내지 수일간 반응시킴으로서 화합물(11)로 할 수 있다. 이것은 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 극성용매 중 0℃에서 환류 온도사이, 바람직하게는 실온에서 메탄술포닐클로라이드나 톨루엔술포닐클로라이드 등의 염화술포닐과 수시간 내지 수일간 반응시키고, 이어서, 톨루엔, 벤젠 등의 비극성 용매중에서 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔(DBU) 등의 염기와 0℃에서 환류온도 사이, 바람직하게는 실온에서 하룻밤 내지 수일간 반응시킴으로서 피페리딘환 내부에 불포화 결합을 갖는 화합물(12)과 전기 화합물(9)를 얻는다. 화합물(12)은 예를 들면, 에틸아세테이트의 염화수소 용액이나 트리플루오로아세트산을 이용해 0℃에서 환류온도 사이, 바람직하게는 실온에서 산처리함으로서 화합물(4c)로 할 수 있다.

화합물(2) 및 화합물(5)은 화합물(4) 또는 화합물(3)을 각각 직쇄의 알칸의 할로겐 화합물과 아세톤, 2-부타논, DMF, DMSO, HMPA 등의 비프로톤성 용매 중, 0℃에서 환류온도사이, 바람직하게는 환류온도에서 1∼24시간 반응시킴으로서 얻어진다.

또한, 화합물(3), 화합물(6), 화합물(8) 및 화합물(10)로서는 공지의 화합물을 이용하던가, 또는 공지의 방법, 예를 들면[Musser, John H. et al. ; J. Med. Chem. 33(1), 240-245, 1990, Iemura, Ryuichi et al. ; J. Heterocyclic. Chem. 24(1), 31-37, 1987, Mathes, W., Schuly, H : Angew. Chem. 75, 235-240, 1963, Lambourne, H. et a1.; J. Chem. Soc. 119, 1294-1300, 1921〕등에 기재의 방법에 의해 제조한 것을 이용할 수 있다.

본 발명 화합물은 상법을 따라 반응 혼합물을 처리하는 것에 의해 얻어지며, 또한 필요에 따라서 재결정, 컬럼크로마토그래피 등의 통상의 정제 수단을 이용해 정제할 수 있다. 또한, 필요에 따라서 통상의 방법에 의해 전술한 소망의 염으로 할 수 있다.

이렇게 하여 얻어진 본 발명 화합물(1) 또는 그 염은 후기 실시예에 나타난 바와 같이 우수한 항로이코트리엔 작용과 항히스타민 작용을 가지며, 또한, 테르페나딘과 비교해도 중추로의 이행성이 적고, 천식, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염 등의 알레르기성 피부염, 알레르기성 결막염, 건선, 류머티즘, 염증성 대장염 등의 광범위한 알레르기성 질환, 뇌허혈, 뇌졸중에 대한 의약으로서 유용하다.

본 발명의 의약은 전기 화합물(1), 그 염 또는 수화물을 유효성분으로 하는 것이며, 그의 투여 형태로서는 예를 들면, 정제, 캅셀제, 과립제, 산제, 시럽제 등에 의한 경구 투여 또는 정맥내 주사제, 근육 주사제, 좌약, 흡입약, 경피흡수제, 점안제, 점비제 등에 의한 비경구 투여를 들 수 있다. 또한, 이러한 각종 제형의 의약 제제를 조제함에서 유효성분을 단독으로, 또는 다른 약학적으로 허용되는 부형제, 결합제, 증량제, 붕괴제, 계면활성제, 활택제, 분산제, 완충제, 보존제, 교미제, 향료, 피막제, 담체, 희석제 등을 적당히 조합하여 이용할 수 있다.

본 발명의 의약의 투여량은 나이, 체중, 증상, 투여형태 및 투여 회수 등에 다르나, 통상 성인에 대해 1일 1∼1,000mg를 1회 또는 수회로 나누어 경구 투여 또는 비경구 투여하는 것이 바람직하다.

[실시예]

다음에 실시예를 들어 본 발명을 상세히 설명하나, 본 발명은 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.

제조예 1

1-tert-부톡시카르보닐-4-케토피페리딘의 합성:

4-케토피페리딘 염산염(48.3 g)과 디-tert-부틸디카르보네이트(93.2 g)를 디옥산-물의 등량 혼합물(1000m1)에 용해하고, 트리에틸아민(119 ㎖)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 교반하고, 감압 농축하고, 잔사에 물과 에틸아세테이트를 가하였다. 유기층을 분리 후, 포화 황산수소칼륨과 물로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 농축하여 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다.

수량 : 59.4g (81％)

NMR(CDCl₃) : δ 1.49(9H, s), 2.44(4H, t, J=6.2Hz), 3.71(4H, t, J=6.2Hz)

융점: 74∼75℃

제조예 2

2-퀴놀릴메틸트리페닐포스포늄 클로라이드의 합성:

2-클로로메틸 퀴놀린염산염(10.7 g)을 물(50 ㎖)에 용해하고, 탄산칼륨을 가하여 중화시켰다. 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 유상물을 톨루엔(50 ㎖)에 용해하고, 트리페닐포스핀(13.1 g)을 가하고, 하룻밤 가열 환류하였다. 방냉 후, 석출한 결정을 여과하여 취하고, 결정을 톨루엔으로 세정하였다. 표제 화합물을 무색 분말로서 얻었다. 이것은 별도로 정제하지 않고, 다음 반응에 이용하였다.

수량 : 18.44g (83％)

NMR(DMSO) : δ 5.71(2H, d, J=5.1Hz), 7.53-7.61(3H, m), 7.66-7.75(7H, m),

7.80-7.96(10H, m), 8.34(1H, d, J=8.3Hz)

융점: 230℃이상

제조예 3

1-tert-부톡시카르보닐-4-(2-퀴놀릴메틸렌)피페리딘의 합성:

아르곤 분위기 중 2-퀴놀릴메틸트리페닐포스포늄 클로라이드(8.72 g)를 무수 THF(60 ㎖)에 용해하고, 빙냉하 1.6N 부틸리튬(15 ㎖)을 20분간 적하하고, 그 후 실온에서 10분간 교반하였다. 빙냉하 1-tert-부톡시카르보닐-4-케토피페리딘(4.29 g)의 무수 THF(24 ㎖)용액을 15분간 적하하고 빙냉하에서 30분간, 그리고 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 물(200 ㎖)을 가하고, 에테르에 추출하였다. 유기층에서 1N염산에 역추출하고, 수층을 포화 탄산수소나트륨으로 중화하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 농축하여 표제 화합물을 고체로서 얻었다. 이것은 정제하지 않고, 다음 반응에 이용하였다.

수량 5.19g (80％)

NMR(CDCl₃) : δ1.48(9H, s), 2.43(2H, t, J=5.7Hz), 2.94(2H, t, J=5.7Hz),

3.48(2H, t, J=5.7Hz), 3.55(2H, t, J=5.7Hz), 6.58(1H, s),

7.29(1H, d, J=8.5Hz), 7.45-7.52(1H, m), 7.65-7.11(1H, m),

7.77(1H, dd, J=8.0, 1.3Hz), 8.03(1H, dd, J=8.0, 0.7Hz),

8.09(1H, d, J=8.3Hz),

융점: 72∼73℃

제조예 4

4-(2-퀴놀릴메틸렌)피페리딘의 합성:

1-tert-부톡시카르보닐-4-(2-퀴놀릴메틸렌)피페리딘(17.6 g)을 디클로로메탄(60 ㎖)에 용해하고, 빙냉하 TFA(60 ㎖)을 가하였다. 혼합물을 실온으로 내리고, 2.5시간 교반하고, 감압 농축하였다. 잔사에 포화 탄산수소나트륨을 가하여 중화하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 농축 후 에테르-헥산에서 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다. 이것도 별도로 정제하지 않고, 다음 반응에 이용하였다.

수량 9.62g(89％)

NMR(CDCl₃) : δ 2.65(2H, t, J=5.4Hz), 3.13-3.33(6H, m), 6.57(1H, s),

7.27(1H, d, J=8.5Hz), 7.47-7.54(1H, m), 7.65-7.73(1H, m),

7.77(1H, dd, J=8.0, 1.0Hz), 8.02(1H, dd, J=8.0, 0.7Hz),

8.10(1H, d, J=8.3Hz),

융점: 131∼132℃

제조예 5

4-(2-퀴놀릴메틸)피페리딘의 합성:

4-(2-퀴놀릴메틸렌)피페리딘(9.62 g)을 에탄올(500 ㎖)에 용해하고, 10％ 팔라듐-탄소(1.9 g)를 가하고, 수소 기류하 실온에서 90분간 교반하였다. 촉매를 여과하여 제거하고, 여액을 감압 농축하여 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다.

수량 9.02g(92％)

NMR(CDCl₃) : δ 1.70(2H, dd, J=13.5, 4.0Hz), 1.89(2H, br d, J=13.5Hz),

2.19-2.36(1H, m), 2.86(2H, dt, J=13.5, 3.0Hz),

2.95(2H, d, J=7.3Hz), 3.39(2H, br d, J=13.5Hz),

7.23(1H, d, J=8.3Hz), 7.48-7.54(1H, m), 7.67-7.74(1H, m),

7.80(1H, dd, J=8.0, 1.0Hz), 8.03(1H, d, J=8.5Hz),

8.09(1H, d, J=8.3Hz)

융점: 166∼167℃

제조예 6

1-tert-부톡시카르보닐-4-히드록시-4-(2-퀴놀릴메틸)피페리딘의 합성:

2-메틸퀴놀린 염산염(7.14 g)을 물(50 ㎖)에 용해하고, 포화 탄산칼륨으로 중화하였다. 에틸아세테이트로 추출 후, 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 무수 THF(120 ㎖)에 용해하고, 빙냉하 1.6N 부틸리튬(30 ㎖)을 20분간 적하하고, 그런 다음 실온에서 10분간 교반하였다. 빙냉하 1-tert-부톡시카르보닐-4-케토피페리딘(9.97 g)의 무수 THF(50 ㎖) 용액을 15분간 적하하고, 빙냉하에서 30분간, 그리고 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응액에 물(400 ㎖)을 가하고, 에테르로 추출하였다. 유기층을 1N 염산에 역추출하고, 수층을 포화 탄산수소나트륨으로 중화하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(전개액 : 에테르-헥산(1:1))로 정제하여 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다.

수량 5.95g(34％)

NMR(CDCl₃) : δ 1.45(9H, s), 1.50-1.68(4H, m), 3.07(2H, s),

3.26(2H, br t, J=10.0Hz), 3.82(2H, br d, J=10.0Hz),

7.23(1H, d, J=8.5Hz), 7.49-7.56(1H, m), 7.68-7.75(1H, m),

7.81(1H, d, J=8.3Hz), 8.00(1H, d, J=8.5Hz),

8.12(1H, d, J=8.3Hz)

융점: 119∼121℃

제조예 7

1-tert-부톡시카르보닐-4-(2-퀴놀릴메틸)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘의 합성:

1-tert-부톡시카르보닐-4-히드록시-4-(2-퀴놀릴메틸)피페리딘(5.95 g)을 무수 THF(50 ㎖)에 용해하고, 메탄술포닐클로라이드(2.99 g)와 트리에틸아민(7.3 ㎖)을 가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 혼합물을 감압 농축 후, 물과 에틸아세테이트를 가하고, 유기층을 분리한 후, 유기층은 다시 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 농축하였다. 잔사를 톨루엔(50 ㎖)에 용해하고, DBU(5.30 g)를 가하고, 60℃에서 3시간 교반하였다. 혼합물을 감압 농축 후, 물과 에틸아세테이트를 가하고, 유기층을 분리하고, 포화 식염수로 세정 후 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(전개액 : 헥산-에틸아세테이트(1:1))에 걸고, 표제 화합물을 헥산으로 결정화했다.

수량 2.59g(45％)

NMR(CDCl₃) : δ 1.44(9H, s), 2.10(2H, br s), 3.43(2H, t, J=5.7Hz),

3.70(2H, s), 3.90(2H, br s), 5.45(1H, br s),

7.31(1H, d, J=8.5Hz), 7.47-7.54(1H, m), 7.66-7.73(1H, m),

7.79(1H, dd, J=8.0, 1.2Hz), 8.06(1H, dd, J=7.8, 0.5Hz),

8.09(1H, d, J=8.0Hz)

제조예 8

4-(2-퀴놀릴메틸)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘의 합성:

1-tert-부톡시카르보닐-4-(2-퀴놀릴메틸)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘(1.98 g)을 디클로로메탄(5 ㎖)에 용해하고, 빙냉하 TFA(5 ㎖)를 가했다. 혼합물을 실온으로 하고, 2.5시간 교반하고, 감압 농축하였다. 잔사에 포화 탄산수소나트륨을 가하여 중화하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 농축 후, 에테르-헥산으로 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다. 이것도 별도의 정제 없이 반응에 이용하였다.

수량 1.07g(78％)

NMR(CDCl₃) : δ 1.99-2.12(3H, m), 2.94(2H, t, J=5.7Hz),

3.36(2H, s), 3.66(2H, s), 5.54(1H, s),

7.34(1H, d, J=8.55Hz), 7.47-7.54(1H, m),

7.65-7.73(1H, m), 7.79(1H, d, J=8.1Hz),

8.06(1H, d, J=8.3Hz), 8.07(1H, d, J=8.3Hz)

실시예 1

4-[3-[4-(2-퀴놀릴메틸렌)피페리디노]프로폭시]-3,3,7-트리메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-2-온의 합성:

4-(3-클로로프로폭시)-3,3,7-트리메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-2-온(268 mg)과 4-(2-퀴놀릴메틸렌)피페리딘(224 mg)을 DMF(10 ㎖)에 용해하고, 탄산칼륨(145 mg)과 요드화칼륨(173 mg)을 가하였다. 혼합물을 아르곤 분위기 하, 100℃에서 90분간 교반하였다. 감압 농축 후, 잔사에 클로로포름을 가하고, 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(전개액 : 클로로포름-메탄올(20:1))에 걸어 표제 화합물을 얻었다.

수량 298mg(65％)

NMR(CDCl₃) : δ1.46(6H, s), 1.97-2.09(2H, m), 2.18(3H, s),

2.48-2.68(8H, m), 3.01(2H, t, J=5.4Hz),

4.06(2H, t, J=6.0Hz), 6.49(1H, d, J=8.0Hz), 6.52(1H, s),

6.94(1H, d, J=8.0Hz), 7.31(1H, d, J=8.0Hz),

7.44-7.51(1H, m), 7.56(1H, br s), 7.64-7.71(1H, m),

7.76(1H, dd, J=8.0, 1.0Hz), 8.03(1H, d, J=8.5Hz),

8.7(1H, d, J=8.7Hz)

융점: 186∼190℃

실시예 2∼14

실시예 1과 동일한 방법으로 하기 표 1의 화합물을 얻었다.

[표 1]

실시예 15

4-[3-[4-(2-퀴놀릴메틸)피페리디노]프로폭시]-3,3,7-트리메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-2-온의 합성:

4-(3-클로로프로폭시)-3,3,7-트리메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-2-온(268 mg)과 4-(2-퀴놀릴메틸)피페리딘(226 mg)을 실시예 1과 같은 방법으로 처리하여 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다.

수량 544mg(59％)

NMR(CDCl₃) : δ 1.45(6H, m), 1.34-1.63(2H, m), 1.63-1.76(2H, m),

1.84-2.05(5H, m), 2.19(3H, s),

2.51(2H, t, J=6.8Hz), 2.86-2.97(4H, m),

4.01(2H, t, J=5.9Hz), 6.47(1H, d, J=8.3Hz),

6.92(1H, d, J=8.3Hz), 7.26(1H, d, J=8.3Hz),

7.49(1H, t, J=6.8Hz), 7.64-7.74(1H, m, Ar-H),

7.78(1H, d, J=8.3Hz), 8.02-8.12(3H, m)

융점: 150∼151℃

실시예 16∼28

실시예 15와 동일한 방법으로 하기 표 2의 화합물을 얻었다.

[표 2]

실시예 29

7-[3-[4-(2-퀴놀릴메틸)-1,2,5,6-테트라히드로피리딜]프로폭시]-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-온 옥살레이트의 합성:

7-(3-클로로프로폭시)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-온(240 mg)과 4-(2-퀴놀릴메틸)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘(226 mg)을 실시예 1과 같은 방법으로 처리하여 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다.

수량 284mg(66％)

NMR(DMSO-d₆) : δ 2.03-2.16(2H, m), 2.29-2.38(2H, m),

2.41(2H, dd, J=8.0, 6.2Hz), 2.79(2H, t, J=8.0Hz),

3.14-3.32(4H, m), 3.64-3.76(4H, m),

3.96(2H, t, J=5.5Hz), 5.55(1H, br s),

6.42(1H, d, J=2.5Hz), 6.48(1H, dd, J=8.3, 2.5Hz),

7.04(1H, d, J=8.3Hz), 7.45(1H, d, J=8.3Hz),

7.53-7.61(1H, m), 7.69-7.77(1H, m),

7.95(2H, d, J=8.5Hz), 8.31(1H, d, J=8.5Hz), 10.0(1H, s)

융점: 117℃(분해)

시험예 1

항히스타민 작용 및 항 LTD₄작용(인 비트로 시험):

모르못트의 적출회장을 약 2 cm에 잘라내고, 타이로드 완충액을 채운 20 ㎖의 용기 내에 걸고, 히스타민 또는 로이코트리엔 D₄에 의한 등장성 수축 반응을 기록계에 기록했다. 타이로드 완충액은 30℃로 보온하고, 혼합 가스(95％O₂-5％CO₂)를 통기하였다. 항히스타민 작용의 시험은 히스타민 10^-8∼10^-4M을 기관 욕조에 첨가하고, 용량 반응을 측정하였다. 완충액으로 수회 세정 후, 일정 농도의 시험 화합물을 첨가하고, 30분간 인큐베이트한 후, 다시 히스타민의 용량 반응을 측정하였다. 항로이코트리엔 작용의 시험은 LTD₄10^-8M의 수축 반응에 대한 시험 화합물 10^-5M 첨가에 의한 영향을 조사하였다. 표 3에 있어서 항히스타민 작용에 관해서는 시험 화합물 10^-5M에서의 억제율, pA₂ 또는 pD'₂로 나타내었다. 항로이코트리엔 작용에 관해서는 시험 화합물10^-5M에서의 억제율을 나타낸다.

[표 3]

시험예 2

H₁수용체 결합저해 시험

0.3 nM[³H] 메피라민(활성 22 Ci/mmol), 모르못트 뇌막 단백질 및 시험 화합물을 함유하는 50mM 인산 완충액(pH 7.5) 1 ㎖를 37℃에서 30분간 인큐베이트하였다. 빙냉한 인산 완충액을 첨가하고 반응을 정지하고, 다만, 왓트만 CF/C 필터로 여과하였다. 필터를 빙냉한 완충액 20 ㎖로 2회 세정하고, 잔사의 방사 활성을 액체 신틸레이션 카운타로 측정하였다. 시험 화합물을 가하지 않을 때의 측정값과 각종 농도의 시험 화합물을 가했을 때의 측정값에 의해 시험 화합물의 억제 작용의 용량 반응을 측정하고, 50％ 억제 농도(IC₅₀)를 구하고, IC₅₀으로부터 첸-프루소프(Cheng-Prusoff)식을 이용해 해리정수(K_D)를 계산하여 표 4에 나타내었다. 포화 실험에서는 10^-4M의 R(-)-디메틴덴을 비특이적 결합량의 측정에 이용하였다.

포화 실험으로부터 수용체는 1종류에서, 포화 결합량(Bmax)이 278±24 fmol/mg protein인 것이 판명되었다. 또한, [³H]메피라민 해리정수(K_D)는 3.30±0.26×10^-9M이며, 힐 플롯트로 해석했을 때의 그 기울기는 1.005이었다.

시험예 3

LTD₄수용체 결합 저해시험

0.2 nM[³H〕로이코트리엔D₄, 모르못트 폐단백질 및 시험 화합물을 함유하는 10 mM 피페라딘 N,N'-비스(2-에탄설포네이트) 완충액 (pH 7.5) 0.3 ㎖를 22℃에서 30분간 인큐베이트하였다. 빙냉한 트리스 염산/염화나트륨 완충액(10 mM/100mM, pH 7.5)을 첨가하여 반응을 정지시키고, 다만 왓트만 CF/C 필터에서 여과하였다. 필터를 빙냉한 완충액 20 ㎖로 2회 세정하고, 잔사의 방사 활성을 액체 신틸레이션 카운터로 측정하였다. H₁수용체와 동일한 방법으로 시험 화합물 IC₅₀을 구하고, 해리정수(K_D)를 산출하여 표 4에 나타내었다. 포화 실험에서는 2 μ M의 로이코트리엔 D₄를 비특이적 총합량의 측정에 이용하였다.

포화 실험으로부터 수용체는 1종류에서, 포화 결합량(Bmax)이 988 fmol/mg protein인 것이 판명되었다. 또한, [³H〕로이코트리엔 D₄의 해리정수(K_D)는 2.616×10^-10M이며, 힐 플롯트로 해석했을 때의 그 기울기는 0.99이었다.

[표 4]

시험예 4

뇌내 이행성시험

Zang. MQ 등의 방법[J. Med. Chem. 38, 2472-2477, 1995]에 기초로 하여 행하였다. 즉, 20g 내지 23g의 마우스에 일정 농도의 검체를 복강내 투여하였다. 투여로부터 시간 후, 마우스를 치사하고, 뇌조직을 취출하고, 40 ㎖/g wet weight가 되도록 30 mM Na, K인산 완충액(pH 7.5)을 가하고, 호모지네이트 하였다. 이 호모지네이트를 시험관 3개(900 μ l)에 나누고, [³H] 메피라민 용액100 μ l(최종 농도 0.5 nM)을 가하였다. 37℃에서 50분간 인큐베이션 한 후, 빙냉한 인산 완충액을 첨가하고 반응을 정지시키고, 다만 왓트만 CF/C필터로 여과하였다. 필터를 빙냉한 완충액 20 ㎖로 2회 세정하고, 잔사의 방사 활성을 액체 신틸레이션카운터로 측정하였다. 검체를 투여하지 않을 때의 측정값과 각 용량의 검체를 투여했을 때의 측정값으로부터 검체의 억제 반응의 용량 반응을 측정하여 50％ 억제 용량(ID₅₀)을 구하였다. 뇌내 이행성의 지표인 BP index는 이하의 식으로부터 산출하였다. 결과를 표 5에 나타낸다.

BP index=IC₅₀(mg/kg)/H₁결합저해 해리정수(nM)

[표 5]

본 발명의 피페리딘 유도체 또는 그 염은 항히스타민 작용과 항로이코트리엔 작용을 가지며, 뇌내 이행이 적고 졸음 등의 부작용이 적다.

Claims

일반식 (1)

〔식중, R¹은 수소원자 또는 할로겐 원자를 나타내고, R²는 수소원자 또는 C_1-6 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 나트내고, Y는 또는 를 나타내고, B는 단결합 또는 (여기서, R⁴ 및 R⁵는 동일 또는 상이한 것으로서 수소원자 또는 C_1-6직쇄 또는 분지쇄알킬기를 나타내고, m은 0∼2의 수를 나타낸다), -S-CH₂- 또는 -CH=CH-를 나타내고, E는 단결합 또는 트리메틸렌기를 나타내나, B가 단결합을 나타낼 때는 E는 트리메틸렌기를 나타내고, B가 단결합 이외의 기를 나타낼 때는 E는 단결합을 나타낸다. Z는 산소원자를 나타내고, R³은 수소원자를 나타내던가, 또는 R³와 Z가 인접하는 질소 원자와 함께 테트라졸릴기를 형성하여도 좋다. n은 2∼5의 수를 나타낸다.〕

로 표시되는 피페리딘 유도체 또는 그 염.
청구항 1 기재의 피페리딘 유도체 또는 그 염을 유효성분으로 하는 알레르기 질환의 예방 또는 치료약.
청구항 1 기재의 피페리딘 유도체 또는 그 염을 유효성부으로 하는 천식, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 아토피성 피부염, 건선, 류머티즘, 염증성 대장염, 뇌허혈 및 뇌졸중으로부터 선택된 질환의 예방 또는 치료약.
청구항 1 기재의 피페리딘 유도체 또는 그 염 및 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 알레르기 질환의 예방 또는 치료용 의약 조성물.