KR100547506B1 - 테트라졸유도체 - Google Patents

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Abstract

일반식(1)
[식중, R1 및 R2는 각각 독립적으로, 수소원자, 히드록시기, 저급알킬기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 알콕시기 또는 치환기를 가지고 있어도 좋은 알카노일옥시기를 나타내고, R3는 수소원자 또는 치환기를 가지고 있어도 좋은 저급 알킬기를 나타내고, A는 메틸렌옥시기 또는 비닐렌기를 나타내고, B는 치환기를 가지고 있어도 좋은 퀴놀릴, 퀴나졸릴 또는 벤즈이미다졸릴기를 나타내고, 점선은 2중결합을 가지고 있어도 좋은 것을 나타낸다]로 표시되는 피페리딘 유도체 또는 그 염 및 이를 함유하는 의약.
항히스타민 작용과 항로이코트리엔 작용이 우수하며, 또한 졸음 등의 부작용이 적다.

Description

테트라졸 유도체{TETRAZOLE DERIVATIVES}
본 발명은 우수한 항히스타민 작용 및 항로이코트리엔 작용을 가지며, 광범위한 알레르기 질환에 대한 의약으로서 유용한 피페리딘 유도체 또는 그 염에 관한 것이다.
로이코트리엔(LT)은 천식, 건선, 류머티즘, 염증성 대장염 등 대부분의 염증성 질환의 병인에 관여하고 있으며, 세포 장해에 의한 염증 반응에서 중요한 역할을 완수하고 있는 것이다.
이와 같이, 로이코트리엔이 알레르기나 염증의 주요한 메디에이터인 것으로부터 이들의 질환의 치료를 목적으로 로이코트리엔의 작용이나 합성을 억제하는 많은 물질이 계속 발견되고 있다(S. T. Holgate et al. : J. Allergy Clin. Immunol. 98, 1-13 (1996)).
로이코트리엔은 5-리폭시게나제(5-LO)에 의해 합성되는 아랄키돈산 대사물이며, 2종류의 그룹으로 구성된다. 그의 하나의 그룹은 LTB4이며, 백혈구에 대한 강한 주화성을 갖고 있다. 다른 그룹은 시스테인 로이코트리엔(CysLT)의 총칭으로, LTC4, LTD4, 및 LTE4가 포함되며, 이들은 생물학적 활성물질로서, 장기간 "slow-reactive substance of anaphylaxis (SRS-A)"라고 불리고 있다. 인간의 조직에 있어서, CysLT는 수용체와 결합함으로서 그 작용을 발휘한다. 선택적 LTD4 수용체 저해제가 인간폐조직에 있어서 LTC4 및 LTD4의 수축 작용을 함께 억제하는 것이 발견되고, LTC4는 LTD4 수용체의 공통 부위에서 결합하는 것이 시사되고 있다(Buckner CK et al. : Ann. NY Acad. Sci. 1988, 524: 181-6, Aharony D. et al.: New Trends in Lipid Mediators Research, Basel: Karger 1989; 67-71). LTE4도 LTD4와 동일한 수용체를 개재하여 작용한다고 생각되고 있으나, 활성이 낮고, 부분 활성물질이라고 한다.
한편, 히스타민은 세포막의 H1 수용체와 결합함으로서 기관지 평활근 수축 작용이나 모세혈관 투과성 항진작용을 나타내며, 알레르기 질환에 있어서의 중요한 메디에이터이다. 즉, 히스타민은 기관지 수축 작용에 의해 천식증상의 악화를 일으키거나, 모세혈관 투과성 항진에 의해 세포간극으로 혈액 성분의 누출을 증대시켜 알레르기성 비염이나 결막염 등의 부종 형성 등에 관여하는 것이라고 고려되고 있다. 따라서, 이들 알레르기성 질환의 치료에 항히스타민제가 사용되고 있으나, 종래의 항히스타민제는 뇌내의 H1수용체와 결합함으로서, 특히 졸음 등의 중추신경계에 대한 부작용의 위험이 있다. 또한, 근년 기관지 천식은 호산구성의 기도의 만성 염증으로서 포착되고 있으며 기관지 점막으로 염증 세포의 침윤이나 점막의 과잉 분비 등에 의해 천식 특유의 기도협착의 증상을 표시되는 지발상이 문제로 되고 있다.
즉, 천식 등의 알레르기 질환에서는 주로 히스타민 등의 메디에이터가 관여하는 기관지수축, 부종 형성 등의 즉시상과, 로이코트리엔 등이 관여하는 세포 침윤, 점액 분비, 점막비후 등에 의한 기도협착의 지발상이 병태 형성에 중요한 것으로 되어있다. 또한, 동일하게 알레르기성 비염에 있어서도, 재채기, 콧물분비항진 등의 즉시상의 히스타민과 코점막 부종에 의한 비폐증상 등의 지발상에서의 로이코트리엔이 깊이 관여하는 이상반응으로서 병태가 이해되고 있다.
따라서, 히스타민H1수용체 및 LTD4수용체의 양자에 대해 길항작용을 가지며, 뇌내 이행성이 적은 화합물은 광범위한 알레르기성 질환, 특히 천식이나 비염의 즉시상으로부터 지발상까지의 일련의 증상을 치료 또는 예방하고, 더욱이 부작용이 적은 약제가 될 수 있다고 고려되었다.
그러나, 즉시상에 관여하는 히스타민 H1수용체 및 지발상에 관여하는 LTD4 수용체의 쌍방에 대해 충분한 길항작용을 갖는 화합물은 발견되고 있지 않은 것이 현상이다. 또한, 이미 개발중의 많은 LTD4 길항약은 적어도 1개의 산성기를 갖고 있으므로, 극성이 높은 친수성 화합물이므로 흡입 투여 또는 경구 투여하였을 때, 흡수성이 충분하지 않게 되는 것을 피할 수 없고, 이것이 이들 약제의 투여량 증대, 나아가서는 부작용의 발현으로 이어지고 있다고 생각된다.
따라서, 본 발명의 목적은 항히스타민 작용과 항로이코트리엔 작용의 양방을 가지며, 또한 뇌내로 이행이 적고, 산성기를 갖지 않는 새로운 화합물을 제공하는 것이다.
이러한 실정에 감안하여, 본 발명자는 항히스타민 작용과 항로이코트리엔 작용을 함께 가지며, 또한 상기와 같은 문제점이 없는 화합물을 발견하기 위하여 예의 연구한 결과, 하기 일반식 (1)으로 표시되는 화합물이 이러한 조건을 만족하는 것임을 발견하고, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 다음 일반식 (1)
[식중, R1 및 R2는 각각 독립적으로, 수소원자, 히드록시기, 저급알킬기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 알콕시기 또는 치환기를 가지고 있어도 좋은 알카노일옥시기를 나타내고; R3는 수소원자 또는 치환기를 가지고 있어도 좋은 저급 알킬기를 나타내고; A는 메틸렌옥시기 또는 비닐렌기를 나타내고; B는 치환기를 가지고 있어도 좋은 퀴놀릴, 퀴나졸릴 또는 벤즈이미다졸릴기를 나타내고; 점선은 2중결합을 가지고 있어도 좋은 것을 나타낸다.]
로 표시되는 테트라졸유도체 또는 그 염을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 전기 일반식 (1)으로 표시되는 테트라졸 유도체 또는 그 염을 유효성분으로 하는 의약을 제공하는 것이다.
더욱이, 본 발명은 전기 일반식 (1)으로 표시되는 테트라졸 유도체 또는 그 염 및 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 전기 일반식 (1)으로 표시되는 테트라졸 유도체 또는 그 염의 의약으로서의 사용을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 전기 일반식 (1)으로 표시되는 테트라졸 유도체 또는 그 염의 유효량을 환자에게 투여함을 특징으로 하는 알레르기 질환의 치료방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 전기 일반식 (1)으로 표시되는 테트라졸 유도체 또는 그 염의 유효량을 환자에게 투여함을 특징으로 하는 천식, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 아토피성 피부염, 건선, 류머티즘, 염증성 대장염, 뇌허혈 및 뇌졸중으로부터 선택해지는 질환의 치료방법을 제공하는 것이다.
일반식 (1)으로 표시되는 테트라졸 유도체에 있어서, 식중, R1 및 R2로 표시되는 저급 알킬기로서는 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분지쇄의 것을 들 수 있으며, 구체적으로는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, i-부틸기, sec-부틸기, t-부틸기, 펜틸기, 헥실기가 예시되지만, 특히, 메틸기, t-부틸기가 바람직하다. 또한, 알콕시기로서는 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분지쇄의 것을 들 수 있으며, 구체적으로는 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, i-프로폭시기, 부톡시기, 펜틸옥시기, 헥실옥시기를 바람직한 것으로서 들 수 있으며, 이들 중 메톡시기, 에톡시기가 특히 바람직하다. 알콕시기는 치환기를 가지고 있어도 좋으며, 이러한 치환기로서는 알콕시기, 할로겐원자, 페닐기, 퀴놀릴메톡시페닐기 등의 치환기를 가지고 있어도 좋은 아릴기, 메틸피페라지닐기, 퀴놀릴메틸피페라지닐기 등의 치환기를 가지고 있어도 좋은 복소환식기 및 디메틸아미노기, 디에틸아미노기 등의 C1-4 알킬아미노기 등이 예시된다. 알카노일옥시기로서는 탄소수 2∼5의 것이 바람직하며, 예를 들면 아세틸옥시기, 프로피오닐옥시기, n-부티릴옥시기 등을 들 수 있다. 알카노일옥시기는, 다시 아미노기 등의 치환기를 가지고 있어도 좋다.
식중, R3으로 표시되는 저급 알킬기로서는 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분지쇄의 것을 들 수 있으며, 구체적으로는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, i-부틸기, sec-부틸기, t-부틸기, 펜틸기, 헥실기가 예시되지만, 특히 메틸기가 바람직하다. 이 저급 알킬기는 치환기를 가지고 있어도 좋으며 이러한 치환기로서는 할로겐 원자, 아미노기나 페닐기 또는 피페라지닐기 등의 복소환기를 들 수 있으며, 이들의 치환기는, 다시 메틸기, 에틸기 등의 탄소수 1∼4의 알킬기, 퀴놀릴메톡시기 등의 퀴놀릴 C1-4 알콕시기, 벤즈이미다졸릴메톡시기 등의 부티릴옥시 C1-4 알콕시기, 퀴놀릴메틸기 등의 퀴놀릴 C1-4 알킬기 등의 치환기를 가지고 있어도 좋다. R3으로서는 수소원자, 메틸기, 디메틸아미노메틸기, 3-[4-(2-퀴놀릴메틸)피페라지닐]프로필기가 바람직하다.
또한, B로 표시되는 기로서는 퀴놀릴기, 퀴나졸릴기 또는 벤즈이미다졸릴기를 들 수 있으며, 이들은 치환기를 가지고 있어도 좋다. 이들의 치환기로서는 메틸기, 에틸기 등의 탄소수 1∼4의 알킬기, 에톡시에틸기, 메톡시메틸기 등의 C1-4 알콕시C1-4 알킬기를 들 수 있다.
본 발명 화합물 (1)의 염으로서는 약리학상 허용되는 염이면 특히 제한되지 않으나, 예를 들면 염산염, 브롬화수소산염, 요드화수소산염, 황산염, 인산염 같은 광산의 산부가염, 또는 벤조산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 옥살산염, 말레인산염, 푸말산염, 타르타르산염, 시트르산염 등의 유기산의 산부가염을 들 수 있다.
또한, 본 발명 화합물 (1)은, 수화물로 대표되는 용매화물의 형태로도 존재할 수 있으나, 이 용매화물도 본 발명에 포함된다. 또한, 본 발명 화합물 (1)은 케토-에놀의 호변이성체의 형태로도 존재할 수 있으며, 이 이성체도 본 발명에 포함된다.
본 발명 화합물 (1)은 예를 들면, 다음에 표시되는 방법에 의해 제조될 수 있다.
방법 A
[식중, X는 할로겐 원자를 나타내고, R1, R2, A 및 B는 전술한 바와 같다.]
즉, R1 및 R2가 수소원자, 히드록시기, 저급알킬기, 저급알콕시기인 본 발명 화합물 (1a)은 방법 A에 나타난 바와 같이, 테트라졸퀴놀린체 (2)와 1 당량의 할로겐체 (3)를 과잉량의 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 염기 존재 하, DMF, DMSO, H융점A등의 비프로톤성 극성용매 중에서 0℃ 내지 환류 온도사이의 온도(바람직하게는 실온 내지 80℃)에서 1일 내지 7일간 반응시킴으로서 얻을 수 있다. 이 때, 화합물 (2)의 R1 및 R2의 어느 것도 히드록시기가 아닌 경우에는 R3가 B-A-벤질기인 본 발명 화합물 (1a')이 부생되는 것이 있으며, R1 또는/및 R2가 히드록시기인 경우는, 이 히드록시기의 수소가 B-A-벤질기로 치환된 본 발명 화합물(1a")이 부생되는 것이 있다. 이 때문에 R1 및/또는 R2가 히드록시기인 본 발명 화합물 (1)을 얻기 위해서는 화합물 (2)의 히드록시기를 미리 적당한 보호기로 보호하고, 후에 탈보호 하면 좋다(방법B).
방법 C, D
〔식중, R1, R2, A, B 및 X는 전술한 바와 같고, R4는 치환기를 가지고 있어도 좋은 저급 알킬기를 나타내고, R5는 치환기를 가지고 있어도 좋은 저급 알킬기를 나타내고, m은 1∼4의 수를 나타낸다]
화합물 (1a)은 알킬화함으로서 R3가 치환기를 가지고 있어도 좋은 저급 알킬기(R4)인 본 발명 화합물(1c)로 할 수 있고(방법C), 한편, 할로알킬화하여 (1d), 피페라지닐화 함으로서 본 발명 화합물 (1d')로 할 수 있다(방법D).
방법 E∼G
〔식중, R1, R3, A, B, X 및 m은 전술한 바와 같고, R6는 디알킬아미노 알킬기를 나타내고, R7는 저급 알킬기를 나타내고, R8은 알킬기를 나타낸다.]
R2가 디알킬아미노알콕시기인 본 발명 화합물 (1e)은 R2가 히드록시기인 화합물 (1b)을 디아미노알킬화 함으로서 얻어진다(방법 E). 또한, R2가 피페라지닐알콕시기인 본 발명 화합물 (1f')은 (1b)을 할로알칼리화하고 (1f), 피페라지닐화(방법 F)함으로서 얻어진다. R2가 알킬카르보닐옥시기인 본 발명의 화합물(1g)은 화합물(1b)의 히드록시기를 에스테르화(방법 G)함으로서 얻어진다.
한편, 본 발명 화합물 (1)의 원료인 전기 화합물 (2)은 예를 들면, 공지의 방법, 예를 들면 Bhaduri, Amiya Prasad et a1. ; J. Heterocyclic Chem. 23, 409-411, 1985 등에 기재된 방법을 따라 제조한 시아노퀴놀리논체(4)와 아지화나트륨 등의 아지화 화합물을 염화암모니아 등의 존재 하, DMF, DMSO, H융점A 등의 비프로톤성 극성용매 중에서 0℃ 내지 200℃사이의 온도(바람직하게는 실온 내지 120℃)에서 수시간 내지 1일간 반응시킴으로서 얻을 수 있다.
방법 H
〔식중, R1 및 R2는 전술한 바와 같다.]
또한, 한쪽의 원료인 화합물 (3)중, 하기 (3a)∼(3c)의 할로겐체는 ,예를 들면, 다음 방법에 의해 얻을 수 있다.
할로겐체(3a)는 시판의 화합물을 이용하던가, 공지의 방법, 예를 들면 Musser, John H. et a1.; J. Med. Chem.33(1), 240-245, 1990, Iemura, Ryuichi et a1. ; J. Heterocyclic. Chem. 24(1), 31-37, 1987 등에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.
할로겐체 (3b), (3c)는 예를 들면, 이하에 나타내는 방법으로 제조할 수 있다.
방법 I
방법 J
[식중, R5는 알킬기, C1-4 알콕시 C1-4 알킬기를 나타내고, X는 할로겐 원자를 나타낸다.]
할로겐체 (3a)와 당량의 히드록시벤질알코올을 과잉량의 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 염기존재 하, DMF, DMSO, H융점A 등의 비프로톤성 극성용매 중에서 0℃ 내지 환류온도 사이의 온도(바람직하게는 실온 내지 60℃)에서 1일 내지 7일간 반응시킴으로서 페놀체(5a)를 얻을 수 있다.
또한, 할로겐체(3a)를 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 불활성 용매 중에서 당몰의 PPh3(Ph는 페닐기)과 12∼48시간 환류시킴으로서 상당하는 포스포늄염을 합성한 후, 이를 질소 또는 아르곤 기류 하, 무수 THF 중에서 당몰의 t-BuOK(칼륨tert-부톡사이드)와 반응시킴으로서 조정한 위티히 시약에 당몰의 프탈알데히드, 이소프탈알데히드, 테레프탈알데히드를 가하고, 1∼12시간 환류시킴으로서 얻어지며, 알데히드체(6)를 메탄올, 에탄올 등의 프로톤성 극성 용매 중, 수소화붕소나트륨과 0℃ 내지 환류온도 사이의 온도(바람직하게는 실온)에 있어서 1시간 내지 24시간 반응시킴으로서 페놀체 (5b)가 얻어진다.
이와 같이하여 얻어진 페놀체(5a) 또는 (5b)을 THF, 클로로포름, 메틸렌클로라이드 등의 불활성 용매 중에서 0℃ 내지 환류온도 사이의 온도(바람직하게는 실온)에서 과잉량의 티오닐클로라이드와 1시간 내지 24시간 반응시킴으로서 할로겐체(3b) 또는 (3c)을 얻을 수 있다.
목적으로 하는 본 발명 화합물(1)은 통상의 방법에 따라 반응 혼합물을 처리함으로서 얻어지며, 또한 필요에 따라서 재결정법, 컬럼크로마토그래피 등의 통상의 정제 수단을 이용하여 정제할 수 있다. 또한, 필요에 따라서 통상의 방법에 의해 전기한 소망의 염으로 하는 것도 할 수 있다.
이렇게 하여 얻어지는 본 발명 화합물 (1) 또는 그 염은 후기 실시예에 나타난 바와 같이 우수한 항로이코트리엔 작용 및 항히스타민 작용을 가지며, 천식, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 아토피성 피부염, 건선, 류머티즘, 염증성 대장염, 뇌허혈, 뇌졸중 등의 예방 치료제 등의 의약으로서 유용하다.
본 발명의 의약은 전기 화합물 (1), 그의 염 또는 용매화물을 유효성분으로 하는 것이며, 투여 형태로서는 예를 들면, 정제, 캅셀제, 과립제, 산제, 시럽제 등에 의한 경구 투여 또는 정맥내 주사제, 근육내 주사제, 좌제, 흡입제, 경피 흡수제, 점안제, 점비제 등에 의한 비경구 투여를 들 수 있다. 또한, 이와 같은 각종 제형의 의약 제제를 조제함에 있어서는 이 유효성분을 단독으로, 또는 다른 약학적으로 허용되는 담체, 예를 들면 부형제, 결합제, 증량제, 붕괴제, 계면활성제, 활택제, 분산제, 완충제, 보존제, 교미제, 향료, 피막제, 담체, 희석제 등을 적당히 조합하여 이용할 수 있다.
본 발명의 의약의 투여량은 나이, 체중, 증상, 투여형태 및 투여 회수 등에 다르나, 통상 성인에 대해 1일 1∼1,000mg를 1회 또는 수회로 나누어 경구 투여 또는 비경구 투여하는 것이 바람직하다.
[실시예]
다음에 실시예를 들어 본 발명을 상세히 설명하나, 본 발명은 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
제조예 1
6-메톡시-3-테트라졸릴-1,2-디히드로퀴놀린-2-온·나트륨염의 합성:
3-시아노-6-메톡시-1,2-디히드로퀴놀린-2-온(78.6 g, 393 mM)을 DMF 1ℓ에 녹이고, 염화암모늄(83.8 g, 1.57 M),아지화나트륨(102.2 g, 1.57 M)을 가하고, 욕온 120℃에서 12시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축한 후, 2N-옥살산화나트륨 수용액 800 ㎖를 가하고, 가열 후, 불용물을 제거하고, 여액을 방냉하면 결정이 석출한다. 이를 여과하여 취하면 표기 화합물을 담황색 침상 결정으로서 90.0 g (339 mM, 86.3％)얻어졌다.
융점 : ＞260℃
1H-NMR(DMSO-d6) δ (ppm) : 11.9(1H, br), 8.45(1H, s),
7.34(1H, d, J=1.5Hz), 7.30(1H, d, J=8.8Hz), 7.15(1H, dd, J=8.8, 1.5Hz), 3.80(3H, s).
IR(KBr)cm-1 : 3445, 1665, 1624, 1510, 1461, 1368, 1234, 1171, 1034, 638.
제조예 2
6-tert-부틸-3-테트라졸릴-1,2-디히드로퀴놀린-2-온의 합성 :
6-tert-부틸-3-시아노-1,2-디히드로퀴놀린-2-온(1.74 g, 7.7 mM)을 DMF의 20 ㎖에 녹이고, 염화암모늄(1.65 g, 30.8 M), 아지화나트륨(2.00 g, 30.8 M)을 가하고, 욕온 120℃에서 16시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하고 석출물을 여과하여 얻은 후, 재결정(DMF-메탄올 혼액)하여 표기 화합물을 황색 분말로서 1.08 g (4.0 mM, 52％)얻었다.
융점 : 280-286℃(분해)
1H-NMR(CDCl3) δ (ppm) : 8.96(1H, s), 7.95(1H, d, J=2.2Hz),
7.75(1H, dd, J=8.5, 2.2Hz), 7.39(1H, d, J=8.5Hz), 1.34(9H, s).
IR(KBr)cm-1 : 2964, 1667, 1625, 1535, 1473, 1365, 1261, 1156, 1036, 626
제조예 3∼7
제조예 1, 2와 같은 방법으로 표기의 화합물을 얻었다.
[표 1]
제조예 8
3-(2-퀴놀릴메톡시)벤질클로라이드의 합성 :
3-(2-퀴놀릴메톡시)벤질알코올(3.58 g, 13.5 mmol)의 CHCl3(100 ㎖)용액에 SOCl2 2 ㎖를 가하고 실온에서 24시간 교반하였다. 반응액에 소량의 메탄올을 가하고, 감압하에 용매를 증류하여 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
제조예 9
2-(2-퀴나졸릴메톡시)벤질알코올의 합성 :
2-클로로메틸퀴나졸린(5.00 g, 28 mmol)의 DMF(50 ㎖)용액에, 탄산칼륨(4.26 g, 31 mmol), 테트라-n-부틸 암모늄브로마이드(903 mg, 2.8 mmol)를 가하고, 여기에 3-히드록시벤질알코올(3.48 g, 28 mmol)을 가하고, 실온에서 5일간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하고, 클로로포름, 물을 가하고, 유기층을 추출하였다. 무수 황산나트륨에서 건조 후, 감압 농축하고, 클로로포름-n-헥산 혼액으로 재결정하여 표기 화합물을 담황색 분말로서 6.94 g(수율 93.1％)를 얻었다.
융점 : 92-96℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm) : 9.43(1H, s, -C8H5N2-),
8.07(1H, d, J=9.0Hz, -C8H5N2-), 7.95(1H, d, J=7.5Hz, -C8H5N2-),
7.93(1H, d, J=9.0Hz, -C8H5N2-), 7.67(1H, dd, J=7.5, 7.5Hz, -C8H5N2-),
7.25(1H, dd, J=7.8, 7.8Hz, -C6H4-), 7.11(1H, s, -C6H4-),
6.99(1H, d, J=7.8Hz ,-C6H4-), 6.96(1H, d, J=7.8Hz, -C6H4-),
5.46(2H, s, C8H5N2-CH2-), 4.65(2H, s, -C6H4-CH2-OH).
IR(KBr)cm-1 : 3328, 1621, 1613, 1582, 1441, 1378, 1292, 1077, 752.
제조예 10
3-(N-메틸벤즈이미다졸-2-일메톡시)벤질알코올의 합성 :
제조예 9와 같은 방법으로 2-클로로메틸-N-메틸벤즈이미다졸로부터 표기 화합물을 담황색침상 결정으로서 얻었다(수율 58.4％).
융점 : 183-185℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm) : 7.69(1H, m, C8H7N2-), 7.16-7.32(4H, m, Ar-H),
7.02(1H, s, -C6H4-), 6.88-6.94(2H, m, -C6H4-),
5.29(2H, s, C8H7N2-CH2-), 4.61(2H, s, -C6H4-CH2-OH),
3.81(3H, s, N-CH3).
IR(KBr)cm-1 : 2850, 1594, 1482, 1441, 1366, 1259, 1227, 1048, 1029, 750.
제조예 11
4-(2-N-메틸벤즈이미다졸-2-일메톡시)벤질알코올의 합성 :
제조예 9와 같은 방법으로 2-클로로메틸-N-메틸벤즈이미다졸과 4-히드록시벤질알코올로부터 표기 화합물을 담황색 프리즘상 결정으로서 얻었다(수율 46.7％).
융점 : 176-180℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm) : 7.78(1H, m, C8H7N2-),
7.23-7.38(3H, m, C8H7N2-), 7.30(2H,d, J=8.6Hz, -C6H4-),
7.04(2H, d, J=8.6Hz, -C6H4-), 5.34(2H, s, C8H7N2-CH2-),
4.62(2H, s, -C6H4-CH2-OH), 3.88(3H, s, N-CH3).
IR(KBr)cm-1 : 3174, 2846, 1607, 1585, 1507, 1484, 1240, 1047, 1030, 734.
제조예 12
3-[N-(2-에톡시에틸)벤즈이미다졸-2-일메톡시]벤질알코올의 합성:
제조예 9와 같은 방법으로 2-클로로메틸-N-(2-에톡시에틸)벤즈이미다졸로부터 표기 화합물을 무색침상 결정으로서 얻었다(수율 90.3％).
융점 : 105-107℃
1H-NMR(CDCl3) δ (ppm) : 7.71(1H, m, Ar-H), 7.41(1H, m, Ar-H),
7.23-7.34(3H, m, Ar-H), 7.11(1H, s, -C6H4-), 6.96-7.62(2H, m, -C6H4-),
5.43(2H, s, C11H13N2O-CH2O-), 4.68(2H, d, J=5.6Hz, -C6H4-CH2OH),
4.48(2H, t, J=5.4Hz, -CH 2-CH2OCH2CH3),
3.74(2H, t, J=5.4Hz, -CH2CH 2OCH2CH3),
3.39(2H, q, J=6.8Hz, CH2CH2OCH 2CH3), 2.24(1H, br, -C6H4-CH2OH),
1.10(3H, t, J=6.8Hz, CH2CH2OCH2CH3).
IR(KBr)cm-1 : 2875, 1594, 1471, 1445, 1426, 1369, 1258, 1154, 1050, 1035, 761.
제조예 13
4-[N-(2-에톡시에틸)벤즈이미다졸-2-일메톡시]벤질알코올의 합성 :
제조예 9와 같은 방법으로 2-클로로메틸-N-(에톡시에틸)벤즈이미다졸과 4-히드록시벤질알코올로부터 표기 화합물을 담황색 프리즘상 결정으로서 얻었다(수율 83.4％).
융점 : 90-92℃
1H-NMR(CDCl3) δ (ppm) : 7.78(1H, m, Ar-H), 7.41(1H, m, Ar-H),
7.25-7.34(4H, m, Ar-H), 7.08(2H, d, J=8.8Hz, -C6H4-),
5.44(2H, s, C11H13N2O-CH2O-), 4.62(2H, d, J=5.7Hz, -C6H4-CH2-OH),
4.49(2H, t, J=5.6Hz, -CH 2-CH2OCH2CH3),
3.75(2H, t, J=5.6Hz, -CH2CH 2OCH2CH3),
3.39(2H, q, J=7.1Hz, CH2CH2OCH 2CH3),
1.66(1H, t, J=5.7Hz, -C6H4-CH2OH),
1.10(3H, t, J=7.1Hz, CH2CH2OCH2CH 3).
IR(KBr)cm-1 : 3180, 2858, 1609, 1587, 1509, 1472, 1417, 1237, 1117, 1036, 747.
제조예 14
3-[2-(2-퀴놀릴)에테닐]벤질알코올의 합성 :
3-[2-(2-퀴놀릴)에테닐]벤질알데히드(25.92 g, 0.1 M)를 메탄올 300 ㎖에 녹이고, 수소화붕소나트륨(7.57 g, 0.2 M)을 가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압하 용매를 증류하고, 잔류물에 물을 가하고, 에틸아세테이트로 유기층을 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘에서 건조 후, 에틸아세테이트로 재결정하여 표기 화합물 21.42 g(82.0 mM, 82.0％)를 담황색 분말로서 얻었다.
제조예 15∼22
제조예 8과 같은 방법으로 이하의 화합물을 얻었다.
[표 2]
실시예 1 및 2
6-메톡시-3-{2-[3-(2-퀴놀릴메톡시)벤질]테트라졸릴}퀴놀린-2-온 및 6-메톡시-3-{1-[3-(2-퀴놀릴메톡시)벤질]테트라졸릴}퀴놀린-2-온의 합성
6-메톡시-3-테트라졸릴-1,2-디히드로퀴놀린-2-온·나트륨염(36.7 g, 138 mM), 탄산나트륨(14.7g, 138mM), 테트라졸n-부틸 암모늄브로마이드(22.3g, 69.1mM)에 DMF 2ℓ를 가하였다. 여기에 (2-퀴놀릴메톡시)벤질클로라이드 58.7 g를 가하고, 욕온 80℃에서 15시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 용매를 증류하고, 2N-옥살산화나트륨 수용액 1ℓ를 가하고, 클로로포름-메탄올 5:1의 혼액으로 유기층을 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨에서 건조 후, 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름-메탄올 5:1)에 걸고, 감압 농축하고, 잔사를 클로로포름-메탄올-에테르의 혼액으로 재결정하면 제 1석출 결정으로서 조 6-메톡시-3-{2-[3-(2-퀴놀릴메톡시)벤질]테트라졸릴}퀴놀린-2-온이, 제 2석출 결정으로서 조 6-메톡시-3-{1-[3-(2-퀴놀릴메톡시)벤질]테트라졸릴}퀴놀린-2-온이 얻어진다.
제 1석출 결정을 다시 재결정(DMF-에테르)에 의해 정제하여 6-메톡시-3-{2-[3-(2-퀴놀릴메톡시)벤질]테트라졸릴}퀴놀린-2-온을 황색 분말로서 24.0 g (수율 35.4％)얻었다.
융점 : 213-214℃(분해)
1H-NMR(DMSO-d6) δ (ppm) : 12.01(1H, br), 8.56(1H, s),
8.39(1H, d, J=8.3Hz), 8.00(1H, d, J=7.8Hz), 8.03-7.94(2H, m),
7.76(1H, ddd, J=8.3, 6.8, 1.5Hz), 7.67(1H, d, J=8.3Hz), 7.59(1H, m),
7.41(1H, d, J=2.5Hz), 7.35(1H, dd, J=7.8, 7.8Hz), 7.31(1H, d, J=8.8Hz),
7.25(1H, dd, J=8.8, 2.5Hz), 7.15-7.06(2H, m), 6.98(1H, d, J=7.8Hz),
5.99(2H, s), 5.37(2H, s), 3.80(3H, s).
IR(KBr)cm-1 : 3432, 1676, 1629, 1587, 1497, 1378, 1285, 1239, 1165, 1030, 829, 598.
또한, 제 2석출 결정을 다시 재결정(DMF-에테르)에 의해 정제하여 6-메톡시-3-{1-[3-(2-퀴놀릴메톡시)벤질]테트라졸릴}퀴놀린-2-온을 담황색 분말로서 12.1g (수율 19.0％)얻었다.
융점 : 215-217℃(분해)
1H-NMR(DMSO-d6) δ (ppm) : 12.39(1H, br), 8.35(1H, d, J=8.8Hz),
8.31(1H, s), 8.00(1H, d, J=7.8Hz), 7.98(1H, d, J=7.3Hz),
7.78(1H, ddd, J=8.3, 6.8, 1.5Hz), 7.62(1H, dd, J=7.8, 7.3Hz),
7.55(1H, d, J=8.3Hz), 7.38(1H, d, J=8.8Hz), 7.34-7.27(2H, m),
7.20(1H, m), 6.97-6.90(2H, m), 6.77(1H, d, J=7.8Hz), 5.73(2H, s),
5.23(2H, s), 3.78(3H, s).
IR(KBr)cm-1 : 3434, 1665, 1625, 1498, 1453, 1380, 1264, 1244, 1171, 1034, 827.
실시예 3∼34
실시예 12와 동일하게 하여 표 3∼4기재의 화합물을 얻었다.
[표 3]
[표 4]
실시예 35 및 36
6-메톡시메톡시-3-{2-[3-(2-퀴놀릴메톡시)벤질]테트라졸릴}퀴놀린-2-온, 6-메톡시메톡시-3-{1-[3-(2-퀴놀릴메톡시)벤질]테트라졸릴}퀴놀린-2-온의 합성 :
실시예 1, 2와 같은 방법으로 표기 화합물을 합성하였다.
6-메톡시메톡시-3-{2-[3-(2-퀴놀릴메톡시)벤질]테트라졸릴}퀴놀린-2-온의 데이터.
융점 : 197-200℃(분해)
1H-NMR(CDCl3) δ (ppm) : 11.24(1H, br), 8.63(1H, s), 8.18(1H, d, J=8.3Hz),
8.09(1H, d, J=8.5Hz), 7.72(1H, ddd, J=8.5, 7.1, 1.5Hz),
7.64(1H, d, J=8.5Hz), 7.52(1H, ddd, J=8.1, 6.8, 1.2Hz), 7.35-7.24(4H, m),
7.13(1H, m), 7.10-6.99(2H, m), 5.87(2H, s), 5.39(2H, s), 5.20(2H, s),
3.50(3H, s).
IR(KBr)cm-1 : 1667, 1623, 1588, 1510, 1493, 1443, 1428, 1289, 1230, 1155, 1074, 996, 825, 529.
6-메톡시메톡시-3-{1-[3-(2-퀴놀릴메톡시)벤질]테트라졸릴}퀴놀린-2-온의 데이터
융점 : 202-206℃(분해)
1H-NMR(CDCl3) δ (ppm) : 11.60(1H, br), 8.13(1H, s), 8.12(1H, d, J=8.8Hz),
8.05(1H, d, J=8.4Hz), 7.82(1H, d, J=7.0Hz), 7.73(1H, dd, J=8.1, 7.0Hz),
7.59-7.49(2H, m), 7.34-7.19(3H, m), 7.16(1H, dd, J=8.7, 8.7Hz),
5.86(2H, s), 5.37(2H, s), 5.21(2H, s), 3.47(3H, s).
IR(KBr)cm-1 : 1664, 1623, 1600, 1497, 1291, 1266, 1158, 1001, 983, 825, 781, 750.
실시예 37(실시예 28의 화합물의 별도 합성법)
6-히드록시-3-{2-[3-(2-퀴놀릴메톡시)벤질]테트라졸릴}퀴놀린-2-온의 합성
6-메톡시메톡시-3-{2-(2-퀴놀릴메톡시)벤질]테트라졸릴}퀴놀린-2-온(444mg, 0.85 mM)을 클로로포름-메탄올(10 : 1)의 혼액 100㎖에 녹이고, 4N-염산의 에틸아세테이트 용액 5 ㎖를 가하고, 실온에서 17시간 교반하였다. 반응액에 물 400 ㎖를 가한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 적하하고, 수층을 중성으로 하고, 클로로포름-메탄올(10 : 1)로 추출하였다. 유기층을 건조(무수 황산마그네슘)하고, 감압하 용매를 증류한 후, 클로로포름-메탄올-디에틸에테르로 결정화하여 화합물을 황색엽상 결정으로서 353 mg (0.74 mmol, 87.2％)을 얻었다.
융점 : 260-267℃(분해)
1H-NMR(CDCl3-CD3OD) δ (ppm) : 8.53(1H, s), 8.35(1H, d, J=8.6Hz),
8.06(1H, d, J=8.3Hz), 7.89(1H, d, J=8.3Hz),
7.78(1H, ddd, J=8.6, 7.1, 1.5Hz), 7.72(1H, d, J=8.6Hz), 7.60(1H, m),
7.33(1H, dd, J=8.8, 8.1Hz), 7.27(1H, d, J=8.8Hz),
7.18(1H, dd, J=8.8, 2.8Hz), 7.15-7.02(4H, m), 5.88(2H, s), 5.39(2H, s).
IR(KBr)cm-1 : 1661, 1614, 1508, 1429, 1287, 1229, 1160, 1029, 826, 781.
실시예 38
6-메톡시-1-메틸-3-{2-[3-(2-퀴놀릴메톡시)벤질]테트라졸릴}퀴놀린-2-온의 합성:
6-메톡시-3-{2-[3-(2-퀴놀릴메톡시)벤질]테트라졸릴}퀴놀린-2-온(1.61 g, 3.30 mM), 탄산칼륨(684 mg, 4.95 mM)의 혼합물에 DMF 30 ㎖를 가하였다. 여기에 요드화메틸(562 mg, 3.96 mM)을 적하하고, 적하 종료 후, 욕온 80℃에서 4시간 교반하였다. 반응액을 감압하 용매를 증류하고, 물을 가하고, 클로로포름-메탄올(10:1) 혼액으로 유기층을 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨에서 건조 후, 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름-메탄올 50:1)에 걸고, 감압하 농축하고, 잔사를 클로로포름-n-헥산-에테르의 혼액으로 재결정하여 표기 화합물을 담황색 분말로서 1.35 g(2.68 mM, 81.1％)얻었다.
융점 : 125-127°
1H-NMR(CDCl3) δ (ppm) : 8.57(1H, s), 8.19(1H, d, J=8.6Hz),
8.07(1H, d, J=8.5Hz), 7.81(1H, d, J=8.3Hz),
7.72(1H, ddd, J=8.3, 6.8, 1.5Hz), 7.64(1H, d, J=8.6Hz),
7.53(1H, dd, J=8.3, 7.8Hz), 7.36(1H, d, J=9.0Hz), 7.32-7.24(2H, m),
7.13-7.09(2H, m), 7.04(1H, d, J=7.6Hz), 6.99(1H, dd, J=7.6, 2.2Hz),
5.85(2H, s), 5.36(2H, s), 3.89(3H, s), 3.81(3H, s).
IR(KBr)cm-1 : 3442, 1664, 1589, 1577, 1442, 1237, 1160, 1066, 1031, 928, 786, 768.
실시예 39∼43
실시예 38과 동일한 방법으로 표 5기재의 화합물을 얻었다.
[표 5]
실시예 44
1-(3-클로로프로필)-6-메톡시-3-{2-[3-(퀴놀린-2-일메톡시)벤질]테트라졸릴}퀴놀린-2-온의 합성:
6-메톡시-3-{2-[3-(퀴놀린-2-일메톡시)벤질]테트라졸릴}퀴놀린-2-온(1.00 g, 2.04 mM), 탄산칼륨(564 mg, 4.08 mM), 1-브로모-3-클로로프로판(962 mg, 6.12 mM), DMF(100 ㎖)의 혼합물을 욕온 60℃에서 4시간 교반하였다. 반응액을 감압하 용매를 증류하고, 얻어진 잔류물에 물을 가하고, 클로로포름-메탄올(10:1)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘에서 건조하고, 감압하 용매를 증류한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(전개액: 클로로포름-메탄올 (100:1))에 걸고, 정제 후, 클로로포름-디에틸에테르로 결정화하여 표제 화합물을 담황색 분말로서 546 mg (0.963 mM, 47.2％)얻었다.
융점 : 150-152℃
1H-NMR(CDCl3) δ (ppm) : 8.60(1H, s), 8.18(1H, d, J=8.5Hz),
8.07(1H, d, J=8.3Hz), 7.81(1H, d, J=9.0Hz),
7.72(1H, ddd, J=8.3, 7.8, 1.5Hz), 7.64(1H, d, J=8.3Hz),
7.53(1H, dd, J=8.1, 6.8Hz), 7.46(1H, d, J=9.3Hz), 7.33-7.24(2H, m),
7.15-7.08(2H, m), 7.06-6.96(2H, m), 5.85(2H, s), 5.36(2H, s),
4.53(2H, t, J=7.8Hz), 3.89(3H, s), 3.73(2H, t, J=6.3Hz), 2.29(2H, m).
IR(KBr)cm-1 : 1660, 1590, 1573, 1508, 1445, 1428, 1267, 1159, 829, 767.
또한, 부생성물을 클로로포름-디에틸에테르로 결정화하여 2-클로로프로폭시-6-메톡시-3-{2-[3-(퀴놀린-2-일메톡시)벤질]테트라졸릴}퀴놀린을 백색 분말로서 173 mg (0.305 mM, 15.0％)얻었다.
실시예 45
1-{3-[4-(2-퀴놀릴메틸)-1-피페라지닐]프로필}-6-메톡시-3-{2-[3-(퀴놀린-2-일메톡시)벤질]테트라졸릴}퀴놀린-2-온·2염산염의 합성:
1-(3-클로로프로필)-6-메톡시-3-{2-[3-(퀴놀린-2-일메톡시)벤질]테트라졸릴}퀴놀린-2-온(179 mg, 0.316 mM), N-(2-퀴놀릴메틸)피페라진(287 mg, 1.26 mM)을 합하고, 아르곤 기류하 120℃에서 2.5시간 교반하였다. 혼합물을 방냉 후, 실리카겔 컬럼크로마토그래피(전개액: 클로로포름-메탄올 (40:1))에 걸고, 정제하였다. 목적물을 함유하는 획분을 모으고, 감압 농축하여 표제 화합물의 유리 염기를 황색 유상물로서 219 mg (0.289 mM)얻었다. 이것을 메탄올(50 ㎖)에 녹이고, 4N-염산의 에틸아세테이트 용액 144 ㎕ (0.576 mM)를 가한 후, 메탄올-디에틸에테르로 결정화하여 표제 화합물을 황색 분말로서 184 mg (0.22 mM, 70.1％)을 얻었다.
융점 : 182-186°
1H-NMR(CDCl3-CD3OD) δ (ppm) : 8.73(1H, d, J=8.6Hz),
8.66(1H, d, J=8.1Hz), 8.60(1H, s), 8.53(1H, d, J=8.1Hz),
8.05-7.79(6H, m), 7.70(1H, dd, J=7.8, 7.3Hz), 7.59(1H, d, J=9.3Hz),
7.40-7.30(2H, m), 7.22-7.15(2H, m), 7.10-7.04(2H, m), 5.88(2H, s),
5.55(2H, s), 4.53(2H, t, J=6.3Hz), 4.34(2H, s), 3.91(3H, s), 3.54(4H,
br), 3.37(2H, m), 3.22(4H, br), 2.37(2H, m).
IR(KBr)cm-1 : 1652, 1625, 1576, 1509, 1455, 1240, 1028, 772, 475.
실시예 46∼49
실시예 45와 동일한 방법으로 표 6기재의 화합물을 얻었다.
[표 6]
실시예 50
6-디메틸아미노에톡시-1-디메틸아미노에틸-3-{2-[3-(2-퀴놀릴메톡시)벤질]테트라졸릴}퀴놀린-2-온·2옥살산염의 합성 :
6-디메틸아미노에틸-3-1-히드록시-{2-[3-(2-퀴놀릴메톡시)벤질]테트라졸릴}퀴놀린-2-온(700 mg, 1.28 mM), 탄산칼륨(706 mg, 5.11 mM)에 DMF 40 ㎖를 가하고, 교반하였다. 여기에 디메틸아미노에틸클로라이드(369 mg, 2.56 mM)를 가하고, 욕온 80℃에서 3일간 교반하였다.
반응액을 감압 농축 후, 물을 가하고, 클로로포름-메탄올(10:1)의 혼액으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨에서 건조 후, 감압에 용매를 증류하고, 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름-암모니아 포화 메탄올(10:1))에 걸고, 목적물을 함유하는 획분을 감압하 용매를 증류하여 표기 화합물의 유리 염기 254 mg (0.411 mM, 32.1％)를 갈색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ (ppm) : 8.57(1H, s), 8.18(1H, d, J=8.5Hz),
8.06(1H, d, J=8.3Hz), 7.81(1H, d, J=8.1Hz),
7.73(1H, ddd, J=8.5, 6.8, 1.5Hz), 7.64(1H, d, J=8.3Hz),
7.52(1H, dd, J=8.2, 6.8Hz), 7.40(1H, d, J=9.3Hz), 7.34-7.23(2H, m),
7.14(1H, d, J=2.7Hz), 7.10(1H, s), 7.05-6.95(2H, m), 5.86(2H, s),
5.36(2H, s), 4.50(2H, t, J=8.1Hz), 4.13(2H, t, J=5.6Hz), 2.77(2H, t, J=5.6Hz),
2.67(2H, t, J=8.1Hz), 2.40(6H, s), 2.36(6H, s).
이것을 메탄올에 녹이고, 옥살산(148 mg, 0.422 mM)을 가한 후, 아세톤-에테르 혼액으로 재결정하여 표기 화합물의 2옥살산염 211 mg(0.270 mM, 21.1％)를 갈색 분말로서 얻었다.
융점 : 172-176℃(분해)
1H-NMR(CDCl3) δ (ppm) : 8.52(1H, s), 8.24(1H, d, J=8.1Hz),
8.05(1H, d, J=8.6Hz), 7.84(1H, d, J=7.6Hz), 7.78-7.67(2H, m),
7.66(1H, d, J=8.5Hz), 7.56(1H, ddd, J=9.3, 8.1, 1.2Hz), 7.47-7.38(1H, m),
7.31(1H, dd, J=7.8, 8.1Hz), 7.17(1H, m), 7.12(1H, m), 7.07-7.68(2H, m),
5.85(2H, s), 5.35(2H, s), 4.70(2H, m), 4.40(2H, m), 3.49(2H, m),
3.30(2H, m), 2.95(6H, s), 2.94(6H, s).
IR(KBr)cm-1 : 3419, 1652, 1599, 1509, 1448, 1312, 1281, 1239, 1161, 1055, 831.
실시예 51
6-(3-클로로프로필)옥시-1-메틸-3-{2-[3-(2-퀴놀릴메톡시)벤질]테트라졸릴}퀴놀린-2-온의 합성:
6-히드록시-1-메틸-3-{2-[3-(2-퀴놀릴메톡시)벤질]테트라졸릴}퀴놀린-2-온(600 mg, 122 g), 탄산칼륨(337 mg, 2.44 mM)에 DMF 100 ㎖를 가하고, 교반하였다. 여기에 1-브로모-3-클로로프로판(578 mg, 3.64 mM)을 가하고, 욕온 60℃에서 4시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하고, 물을 가하고, 클로로포름-메탄올(10:1)의 혼액으로 추출 후, 무수 황산나트륨에서 건조하고, 감압하 용매를 증류하여 조악한 표기 화합물 638 mg을 황색 유상물로 얻었다. 이것을 더 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ (ppm) : 8.52(1H, s), 8.17(1H, d, J=8.6Hz),
8.06(1H, d, J=8.5Hz), 7.80(1H, d, J=8.1Hz),
7.71(1H, ddd, J=8.3, 7.1, 1.5Hz), 7.63(1H, d, J=8.5Hz),
7.51(1H, dd, J=8.1, 6.8Hz), 7.35-7.21(3H, m), 7.14-7.09(2H, m),
7.04(1H, d, J=7.6Hz), 6.98(1H, dd, J=8.3, 2.4Hz), 5.85(2H, s), 5.35(2H, s),
4.17(2H, t, J=5.9Hz), 3.84-3.73(5H, m), 2.27(2H, t, J=6.1Hz).
실시예 52
1-메틸-6-[3-(4-메틸피페라지닐)프로필]옥시-3{2-[3-(2-퀴놀릴메톡시)벤질]테트라졸릴]퀴놀린-2-온·3염산염의 합성:
조 6-[3-클로로프로필]옥시-1-메틸-3-{2-[3-(2-퀴놀릴메톡시)벤질]테트라졸릴}퀴놀린-2-온(180 mg, 0.317 mM), N-메틸피페라진(127 mg, 1.27 mM)을 혼합하고, 아르곤 기류하, 욕온 120℃에서 90분간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축 후, 실리카겔 컬럼크로마토그래피(전개액: 클로로포름-메탄올 (20:1))로 정제하여 목적물을 함유하는 획분을 모으고, 감압 농축하여 표제 화합물의 유리 염기를 황색 유상물로서 180 mg (0.285 mM)을 얻었다. 이것을 메탄올(2 ㎖)에 녹이고, 4N-염산의 에틸아세테이트 용액 285 ㎕(1.14 mM)를 가한 후, 메탄올-디에틸에테르로 결정화하여 표제 화합물의 3염산염을 황색침상 결정으로서 143 mg (0.203 mM, 64.1％)을 얻었다.
융점 : 188-192℃(분해)
1H-NMR(CDCl3-CD3OD) δ (ppm) : 8.77(1H, d, J=8.6Hz), 8.54(1H, s),
8.46(1H, d, J=8.8Hz), 8.11(1H, d, J=8.6Hz), 8.08-7.98(2H, m),
7.82(1H, dd, J=7.6, 7.3Hz), 7.46-7.32(2H, m), 7.30-7.05(5H, m),
5.90(2H, s), 5.69(2H, s), 4.21(2H, overlapped with solvent),
3.90-3.65(11H, m), 3.51(2H, m), 2.98(3H, m), 2.41(2H, br).
IR(KBr)cm-1 : 1647, 1623, 1578, 1510, 1456, 1384, 1241, 1162, 1060, 963.
실시예 53
6-{3-[4-(2-퀴놀릴메틸)피페라지닐]프로필}옥시-1-메틸-3-{2-[3-(2-퀴놀릴메톡시)벤질]테트라졸릴}퀴놀린-2-온의 합성 :
실시예 52와 동일하게 하여 표기 화합물을 얻었다.
융점 : 174-178℃ (분해)
1H-NMR(DMSO-d3) δ (ppm) : 8.62(1H, d, J=8.3Hz), 8.53(1H, s),
8.48(1H, d, J=8.8Hz), 8.21-7.97(4H, m), 7.93-7.71(5H, m), 7.66-7.50(3H, m),
7.41-7.33(2H, m), 7.16-7.07(2H, m), 7.01(1H, d, J=7.8Hz), 6.00(2H, s),
5.42(2H, s), 4.60(2H, br), 4.17(2H, t, J=6.1Hz),
3.80-3.30(8H, overlapped with solvent), 3.69(3H, s), 2.25(2H, br).
IR(KBr)cm-1 : 1647, 1600, 1578, 1509, 1449, 1430, 1239, 1159.
실시예 54
6-부티릴옥시-3-{2-[3-(2-퀴놀릴메톡시)벤질]테트라졸릴}퀴놀린-2-온의 합성:
6-히드록시-3-{2-[3-(퀴놀린-2-일메톡시)벤질]테트라졸릴}퀴놀린-2-온(250 mg, 0.522 mM)을 피리딘 30 ㎖에 녹이고, 무수 부티르산(172 ㎕, 1.05 mM)을 가하고, 실온에서 20시간 교반 한다. 반응액에 소량의 메탄올을 가한 후, 용매를 증류하고, 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올 (10:1)의 혼액에 녹이고, 2N-염산, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물의 순서로 세정하였다. 유기층을 건조(무수 황산마그네슘)하고, 감압하에 용매를 증류하고, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(전개액: 클로로포름-메탄올 (10:1))에 걸고, 정제 후, 클로로포름-메탄올-디에틸에테르로 결정화하여 표제 화합물을 백색 분말로서 265 mg (0.485 mmol, 92.8％)을 얻었다.
융점 : 200-202℃(분해)
1H-NMR(CDCl3) δ (ppm) : 11.1(1H, br), 8.64(1H, s), 8.16(1H, d, J=8.8Hz),
8.05(1H, d, J=8.1Hz), 7.79(1H, d, J=8.1Hz),
7.70(1H, ddd, J=8.4, 7.0, 1.5Hz), 7.62(1H, d, J=8.4Hz), 7.51(1H, m),
7.42(1H, d, J=2.2Hz), 7.36-7.27(3H, m), 7.14-6.98(3H, m), 5.87(2H, s),
5.37(2H, s), 2.67(2H, t, J=7.3Hz), 1.80(2H, tq, J=7.3, 7.3Hz),
1.06(3H, t, J=7.3Hz).
IR(KBr)cm-1 : 1755, 1675, 1586, 1497, 1453, 1226, 1156, 1030, 828, 757.
실시예 55∼64
실시예 54와 같은 방법으로 아래 표의 화합물을 얻었다.
[표 7]
시험예 1
항히스타민 작용 및 항LTD4 작용(인 비트로 시험):
기니아 피그의 적출회장을 약 2cm에 잘라내고, 타이로드 완충액을 채운 20 ㎖의 용기내에 걸고, 히스타민 또는 로이코트리엔D4에 의한 등장성 수축 반응을 기록계에 기록했다. 타이로드 완충액은 30℃로 보온하고, 혼합 가스(95％O2 - 5％CO2)를 통기하였다. 항히스타민 작용의 시험은 히스타민10-8∼10-4M을 기관 욕조에 첨가하고, 용량 반응을 측정하였다. 완충액으로 수회 세정 후, 일정 농도의 시험 화합물을 첨가하고, 30분간 인큐베이트한 후, 다시 히스타민의 용량 반응을 측정하였다. 항로이코트리엔 작용의 시험은 LTD4 10-8M의 수축 반응에 대한 시험 화합물 10-5M 첨가에 의한 영향을 조사하였다. 표 8에 있어서 항히스타민 작용에 관해서는 시험 화합물 10-5M에서의 억제율, pA2 또는 pD'2로 나타내었다. 항로이코트리엔 작용에 관해서는 IC50으로 나타낸다.
[표 8]
시험예 2
H1수용체 결합 저해 시험
0.5 nM [3H] 메피라민(활성 22 Ci/mmol)，기니아 피그의 뇌막 단백질 및 시험 화합물을 함유하는 50 mM인산 완충액(pH 7.5) 1 ㎖를 37℃에서 30분간 인큐베이트하였다. 빙냉한 인산 완충액을 첨가하고 반응을 정지하고, 다만, 왓트만 CF/C 필터로 여과하였다. 필터를 빙냉한 완충액 20 ㎖로 2회 세정하고, 잔사의 방사 활성을 액체 신틸레이션 카운터로 측정하였다. 시험 화합물을 가하지 않을 때의 측정값과 각종 농도의 시험 화합물을 가했을 때의 측정값에 의해 시험 화합물의 억제 작용의 용량 반응을 측정하고, 50％ 억제 농도(IC50)를 구하고, IC50으로부터 첸-프루소프(Cheng-Prusoff)식을 이용해 해리 정수(KD)를 계산하여 표 9에 나타내었다. 포화 실험에서는10-4M의 R(-)-디메틴덴을 비특이적 결합량의 측정에 이용하였다. 포화 실험으로부터 수용체는 1종류에서, 포화 결합량(Bmax)이 278±24 fmol/mg protein인 것이 판명되었다. 또한，[3H]메피라민 해리정수(KD)는 3.30±0.26×10-9M이며, 힐 플롯트로 해석했을 때의 그 기울기는 1.005이었다. 또한, 표 9에서의 수치는 해리정수 KD(M) 또는 고농도(a: 100μM, b: 10μM)에서의 억제율(％)을 나타낸다.
시험예 3
LTD4수용체 결합 저해시험
0.2 nM [3H] 로이코트리엔D4, 기니아 피그 폐단백질 및 시험 화합물을 함유하는 10 mM 피페라진 N,N'-비스(2-에탄술폰산) 완충액 (pH 7.5) 0.3 ㎖를 22℃에서 30분간 인큐베이트하였다. 빙냉한 트리스 염산/염화나트륨 완충액(10 mM/100 mM, pH 7.5)을 첨가하여 반응을 정지시키고, 다만 왓트만 CF/C 필터에서 여과하였다. 필터를 빙냉한 완충액 20 ㎖로 2회 세정하고, 잔사의 방사 활성을 액체 신틸레이션 카운터로 측정하였다. H1수용체와 동일한 방법으로 시험 화합물 IC50을 구하고, 해리정수(KD)를 산출하여 표 9에 나타내었다. 포화 실험에서는 2μM의 로이코트리엔 D4를 비특이적 총합량의 측정에 이용하였다.
포화 실험으로부터 수용체는 1종류에서, 포화결합량(Bmax)이 988 fmol/mg protein인 것이 판명되었다. 또한，[3H〕로이코트리엔 D4의 해리정수(KD)는 2.16×10-10M이며, 힐 플롯트로 해석했을 때의 그 기울기는 0.99이었다.
[표 9]
본 발명의 피페리딘 유도체 또는 그 염은 항히스타민 작용과 항로이코트리엔 작용을 가지며, 뇌내 이행이 적고 졸음 등의 부작용이 적다.

Claims (4)

  1. 다음 일반식 (1)
    [식중, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소원자; 히드록시기; 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6-알킬기; C1-6-알콕시기, 할로겐 원자, 퀴놀릴메톡시기로 치환도어도 좋은 페닐기, 메틸기 또는 퀴놀릴메틸기로 치환되어도 좋은 피페라지닐기 또는 디-(C1-4)알킬아미노기로 치환되어도 좋은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6-알콕시기; 또는 아미노기로 치환되어도 좋은 C2-5-알카노일옥시기를 나타내고,
    R3는 수소원자; 또는 각각 C1-4알킬기, 퀴놀릴 C1-4알콕시기, 벤즈이미다졸릴 C1-4알콕시기 또는 퀴놀릴 C1-4알킬기로 치환되어도 좋은 할로겐 원자, 아미노기, 페닐기 또는 피페라지닐기로 치환되어도 좋은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6-알킬기를 나타내고,
    A는 메틸렌옥시기 또는 비닐렌기를 나타내고,
    B는 각각 C1-4 알킬기 또는 (C1-4)알콕시(C1-4)알킬기로 치환되어도 좋은 퀴놀릴기, 퀴나졸릴기 또는 벤즈이미다졸릴기를 나타내고, 점선은 2중결합을 가지고 있어도 좋은 것을 나타낸다.]
    로 표시되는 테트라졸유도체 또는 그 염.
  2. 청구항 1 기재의 테트라졸 유도체 또는 그 염을 유효성분으로 하는 천식, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 아토피성 피부염, 두드러기, 건선, 염증성 대장염, 뇌허혈 및 뇌졸증으로부터 선택되는 질활의 예방 또는 치료약.
  3. 청구항 1 기재의 테트라졸 유도체 또는 그 염 및 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 천식, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 아토피성 피부염, 두드러기,건선, 염증성 대장염, 뇌허혈 및 뇌졸중으로부터 선택되는 질환의 예방 또는 치료용의 약 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 테트라졸 유도체가 6-메톡시-1-[4-(N-메틸벤즈이미다졸-2 일메톡시)벤질]-3-{2-[4-N-메틸벤즈이미다졸-2-일메톡시)벤질]테트라졸릴}퀴놀린-2-온 또는 6-메톡시-1-{3-[4-(2-피리딜메틸)피페라지닐]프로필}-3-{2-[3-(2-퀴놀릴메톡시)벤질]테트라졸릴}퀴놀린-2-온·2염산염인 것을 특징으로 하는 테트라졸 유도체 또는 그 염.
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