JPH11158178A - ピペリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【解決手段】 一般式（１） 【化１】 で表わされるピペリジン誘導体又はその塩、及びこれを
含有する医薬。 【効果】 抗ヒスタミン作用と抗ロイコトリエン作用に
優れ、かつ眠気等の副作用が少ない。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、優れた抗ヒスタミ
ン作用及び抗ロイコトリエン作用を有し、広範なアレル
ギー疾患に対する医薬として有用なピペリジン誘導体又
はその塩に関する。

【０００２】

【従来の技術】ヒスタミンは細胞膜のＨ₁受容体と結合
することにより気管支平滑筋収縮作用や毛細血管透過性
亢進作用を示し、アレルギー疾患における重要なメディ
エイターである。すなわち、ヒスタミンは、気管支収縮
作用により喘息症状の悪化を引き起こしたり、毛細血管
透過性亢進により細胞間隙への血液成分の漏出を増大さ
せ、アレルギー性鼻炎や結膜炎等の浮腫形成などに関与
するものと考えられている。従って、これらアレルギー
性疾患の治療に抗ヒスタミン剤が用いられているが、従
来の抗ヒスタミン剤は脳内のＨ₁受容体と結合すること
により、特に眠気などの中枢神経系に対する副作用が危
惧されている。また、近年、気管支喘息は好酸球性の気
道の慢性炎症として捉えられており、気管支粘膜への炎
症細胞の浸潤や粘膜の過剰分泌などにより喘息特有の気
道狭窄の症状を示す遅発相が問題になっている。

【０００３】一方、ロイコトリエン（ＬＴ）は、喘息、
乾せん、リウマチ、炎症性大腸炎などほとんどの炎症性
疾患の病因に関与しており、細胞障害による炎症反応に
おいて重要な役割を果たしているものである。

【０００４】このように、ロイコトリエンがアレルギー
や炎症の主要なメディエイターであることから、これら
の疾患の治療を目的にロイコトリエンの作用や合成を抑
制する多くの物質が発見されつつある（Ｓ．Ｔ．Ｈｏｌ
ｇａｔｅ ｅｔ ａｌ．：Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉ
ｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９８，１−１３（１９９６））。

【０００５】ロイコトリエンは５−リポキシゲナーゼ
（５−ＬＯ）により合成されるアラキドン酸代謝物であ
り、２種類のグループで構成される。そのひとつのグル
ープはＬＴＢ₄であり、白血球に対する強い走化性を有
している。他のグループはシステインロイコトリエン
（ＣｙｓＬＴ）の総称で、ＬＴＣ₄、ＬＴＤ₄及びＬＴＥ
₄が含まれ、これらは生物学的活性物質として、長い間
「ｓｌｏｗ−ｒｅａｃｔｉｎｇ ｓｕｂｓｔａｎｃｅ
ｏｆ ａｎａｐｈｙｌａｘｉｓ（ＳＲＳ−Ａ）」と呼ば
れていた。ヒトの組織においてＣｙｓＬＴは受容体と結
合することによりその作用を発揮する。選択的ＬＴＤ₄
受容体阻害剤がヒト肺組織においてＬＴＣ₄及びＬＴＤ₄
の収縮作用をともに抑制することが見出され、ＬＴＣ₄
はＬＴＤ₄受容体の共通部位で結合することが示唆され
ている（Ｂｕｃｋｎｅｒ Ｃ．Ｋ．ｅｔ ａｌ．：Ａｎ
ｎ．ＮＹ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９８８，５２４；１８
１−６、Ａｈａｒｏｎｙ Ｄ．ｅｔ ａｌ．：Ｎｅｗ
Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ
Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｂａｓｅｌ：Ｋａｒｇｅｒ １９
８９；６７−７１）。ＬＴＥ₄もＬＴＤ₄と同じ受容体を
介して作用すると考えられているが、活性が低く、部分
活性物質と言われている。

【０００６】すなわち、喘息などのアレルギー疾患にお
いては、主にヒスタミンなどのメディエイターが関与す
る気管支収縮、浮腫形成などの即時相と、ロイコトリエ
ンなどが関与する細胞浸潤、粘液分泌、粘膜肥厚などに
よる気道狭窄の遅発相が病態形成に重要とされている。
また同様にアレルギー性鼻炎においても、くしゃみ、鼻
汁分泌亢進などの即時相におけるヒスタミンと、鼻粘膜
浮腫による鼻閉症状などの遅発相におけるロイコトリエ
ンが深く関与する二相反応として病態が理解されつつあ
る。従って、ヒスタミンＨ₁受容体及びＬＴＤ₄受容体の
両者に対して拮抗作用を有し、脳内移行性が少ない化合
物は、広範なアレルギー性疾患、特に喘息や鼻炎の即時
相から遅発相までの一連の症状を治療又は予防し、しか
も副作用の少ない薬剤になりうるものと考えられる。し
かしながら、即時相に関与するヒスタミンＨ₁受容体及
び遅発相に関与するＬＴＤ₄受容体の双方に対して充分
な拮抗作用を有する化合物は見出されていないのが現状
である。また、すでに開発中の多くのＬＴＤ₄拮抗薬は
少なくとも一つの酸性基を有するため、極性が高く親水
性化合物であることから、吸入投与又は経口投与した際
の吸収性が充分でないことが避けられず、このことがこ
れら薬剤の投与量増大、ひいては副作用の発現につなが
っていると考えられる。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】従って本発明の目的
は、抗ヒスタミン作用と抗ロイコトリエン作用の両方を
有し、かつ脳内への移行が少なく、酸性基を有しない新
たな化合物を提供することにある。

【０００８】

【課題を解決するための手段】斯かる実情に鑑み、本発
明者は、抗ヒスタミン作用と抗ロイコトリエン作用を合
わせ持ち、かつ上記の如き問題点のない化合物を見出す
べく鋭意研究を行った結果、下記一般式（１）で表わさ
れる化合物が、このような条件を満足するものであるこ
とを見出し、本発明を完成した。

【０００９】すなわち本発明は、次の一般式（１）

【００１０】

【化２】

【００１１】で表わされるピペリジン誘導体又はその塩
を提供するものである。

【００１２】また本発明は、前記一般式（１）で表わさ
れるピペリジン誘導体又はその塩を有効成分とする医薬
を提供するものである。

【００１３】更に本発明は、前記一般式（１）で表わさ
れるピペリジン誘導体又はその塩、及び薬学的に許容さ
れる担体を含有する医薬組成物を提供するものである。

【００１４】

【発明の実施の形態】一般式（１）で表わされるピペリ
ジン誘導体において、式中、Ｒ¹ で示されるハロゲン原
子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素
原子が挙げられる。Ｒ¹ としては水素原子が好ましい。
また、Ｒ² 、Ｒ⁴ 及びＲ⁵ で示される低級アルキル基と
しては、炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のものが挙げら
れ、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ
ｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル
基が例示されるが、メチル基が好ましい。

【００１５】本発明化合物（１）の塩としては、薬理学
上許容される塩であれば特に制限されないが、例えば塩
酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸
塩のような鉱酸の酸付加塩、又は安息香酸塩、メタンス
ルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シュウ酸塩、マレイン
酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩のような有機
酸の酸付加塩を挙げることができる。また、本発明化合
物（１）は、水和物に代表される溶媒和物の形態でも存
在し得るが、当該溶媒和物も本発明に包含される。ま
た、本発明化合物（１）は、ケト−エノールの互変異性
体の形態でも存在し得るが、当該異性体も本発明に包含
される。本発明化合物（１）は例えば次に示す方法によ
って製造される。

【００１６】

【化３】

【００１７】〔式中、Ｒ¹ 〜Ｒ³ 、Ｙ、Ｚ、Ｂ、Ｅ及び
ｎは前記と同じものを示し、Ｘはハロゲン原子を示
す。〕

【００１８】すなわち本発明化合物（１）は、ハロアル
キル化されたピペリジン誘導体（２）とフェノール体
（３）、あるいはピペリジン誘導体（４）とハロアルキ
ル化されたフェノール体（５）とを不活性ガス気流下、
無溶媒あるいはアセトン、２−ブタノン、ジメチルホル
ムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳ
Ｏ）、ヘキサメチルホスホロアミド（ＨＭＰＡ）等の非
プロトン性溶媒中、加熱下（好ましくは１００〜２００
℃）で１〜２４時間反応させることにより製造すること
ができる。

【００１９】式（４）で示すようなピペリジン誘導体は
以下の合成ルートにより得ることができる。

【００２０】

【化４】

【００２１】

【化５】

【００２２】（式中、Ｒ¹ 、Ｘは前記と同じものを示
し、Ｐｈはフェニル基、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニ
ル基を示す）

【００２３】すなわち化合物（６）とトリフェニルホス
フィンとをトルエン、ベンゼン等の非極性溶媒中、０℃
から還流温度の間（好ましくは還流温度）にて一夜から
数日間反応させることにより、ホスホニウム塩（７）が
得られる。化合物（７）はテトラヒドロフラン、ジオキ
サン等の極性溶媒中−７８℃から室温の間（好ましくは
０℃）でブチルリチウムを加え、更に化合物（８）を加
えた後に０℃から還流温度の間（好ましくは室温）で一
夜から数日間反応させることにより、化合物（９）とす
ることができる。化合物（９）は例えば酢酸エチルの塩
化水素溶液やトリフルオロ酢酸を用いて０℃から還流温
度の間（好ましくは室温）にて酸処理することにより化
合物（４ａ）となり、このものは更に水、メタノール、
エタノール等の極性溶媒中パラジウムなどの金属触媒存
在下、０℃から還流温度の間（好ましくは室温）にて水
素添加することにより、化合物（４ｂ）となる。

【００２４】またピペリジン環内部に不飽和結合を有す
る化合物（４ｃ）は次のようにして調製される。化合物
（１０）はテトラヒドロフラン、ジオキサン等の極性溶
媒中−７８℃から室温の間（好ましくは０℃）でブチル
リチウムを加え、更に化合物（８）を加えた後に０℃か
ら還流温度の間（好ましくは室温）で一夜から数日間反
応させることにより、化合物（１１）とすることができ
る。このものはテトラヒドロフラン、ジオキサン等の極
性溶媒中０℃から還流温度の間（好ましくは室温）に
て、メタンスルホニルクロリドやトルエンスルホニルク
ロリドなどの塩化スルホニルと数時間から数日間反応さ
せ、続いてトルエン、ベンゼン等の非極性溶媒中で１，
８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン
（ＤＢＵ）などの塩基と０℃から還流温度の間（好まし
くは室温）にて一夜から数日間反応させることにより、
ピペリジン環内部に不飽和結合を有する化合物（１２）
と前出の化合物（９）とを得る。化合物（１２）は例え
ば酢酸エチルの塩化水素溶液やトリフルオロ酢酸を用い
て０℃から還流温度の間（好ましくは室温）にて酸処理
することにより化合物（４ｃ）とすることができる。

【００２５】化合物（２）及び化合物（５）は、化合物
（４）又は化合物（３）をそれぞれ直鎖のアルカンのジ
ハロゲン化合物とアセトン、２−ブタノン、ＤＭＦ、Ｄ
ＭＳＯ、ＨＭＰＡ等の非プロトン性溶媒中、０℃から還
流温度の間（好ましくは還流温度）にて１〜２４時間反
応させることで得られる。

【００２６】なお化合物（３）、化合物（６）、化合物
（８）及び化合物（１０）としては公知の化合物を用い
るか、あるいは公知の方法、例えば〔Ｍｕｓｓｅｒ，Ｊ
ｏｈｎ Ｈ．ｅｔ ａｌ．；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３
３（１），２４０─２４５，１９９０、Ｉｅｍｕｒａ，
Ｒｙｕｉｃｈｉ ｅｔ ａｌ．；Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙ
ｃｌｉｃ．Ｃｈｅｍ．２４（１），３１−３７，１９８
７、Ｍａｔｈｅｓ，Ｗ．，Ｓｃｈｕｌｙ，Ｈ：Ａｎｇｅ
ｗ．Ｃｈｅｍ．７５，２３５−２４０，１９６３、Ｌａ
ｍｂｏｕｒｎｅ，Ｈ．ｅｔ ａｌ．；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓ
ｏｃ．１１９，１２９４−１３００，１９２１〕等に記
載の方法により製造したものを用いることができる。

【００２７】本発明化合物は常法に従って反応混合物を
処理することによって得られ、更に必要に応じて再結
晶、カラムクロマトグラフィーなどの通常の精製手段を
用いて精製することができる。また、必要に応じて、常
法によって前記した所望の塩にすることもできる。

【００２８】かくして得られる本発明化合物（１）又は
その塩は、後記実施例に示すように優れた抗ロイコトリ
エン作用と抗ヒスタミン作用を有し、また、テルフェナ
ジンと比較しても中枢への移行性が少なく、喘息、アレ
ルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎等のアレルギー性皮膚
炎、アレルギー性結膜炎、じんましん、乾せん、リウマ
チ、炎症性大腸炎等の広範なアレルギー性疾患、脳虚
血、脳卒中に対する医薬として有用である。

【００２９】本発明の医薬は、前記化合物（１）、その
塩又は水和物を有効成分とするものであり、この投与形
態としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、
シロップ剤などによる経口投与又は静脈内注射剤、筋肉
注射剤、坐薬、吸入薬、経皮吸収剤、点眼剤、点鼻剤な
どによる非経口投与が挙げられる。また、このような種
々の剤形の医薬製剤を調製するにあたっては、この有効
成分を単独で、又は他の薬学的に許容される担体、例え
ば賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢
剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、矯味剤、香料、被膜剤、
担体、希釈剤等を適宜組合わせて用いることができる。

【００３０】本発明の医薬の投与量は年令、体重、症
状、投与形態及び投与回数などによって異なるが、通常
は成人に対して１日１〜１０００mgを１回又は数回に分
けて経口投与又は非経口投与するのが好ましい。

【００３１】

【実施例】次に実施例を挙げて本発明を更に説明する
が、本発明はこれら実施例に何ら限定されるものではな
い。

【００３２】製造例１ １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ケトピペリジ
ンの合成：４−ケトピペリジン塩酸塩（４８．３ｇ）と
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（９３．２ｇ）を
ジオキサン−水の等量混合物（１０００ml）に溶解し、
トリエチルアミン（１１９ml）を加えた。混合物を室温
で５時間攪拌し、減圧濃縮、残渣に水と酢酸エチルを加
えた。有機層を分離後、飽和硫酸水素カリウムと水で洗
浄、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し減圧濃縮し、標題化
合物を無色固体として得た。

【００３３】収量：５９．４ｇ（８１％） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ 1.49(9H,s), 2.44(4H,t,J=6.
2Hz),3.71(4H,t,J=6.2Hz) ｍｐ ７４〜７５℃

【００３４】製造例２ ２−キノリルメチルトリフェニルホスホニウムクロリド
の合成：２−クロロメチルキノリン塩酸塩（１０．７
ｇ）を水（５０ml）に溶解し、炭酸カリウムを加え中和
した。酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて
洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮し
た。得られた油状物をトルエン（５０ml）に溶解し、ト
リフェニルホスフィン（１３．１ｇ）を加え、一夜加熱
還流した。放冷後析出結晶を濾取し、結晶をトルエンで
洗浄した。標題化合物を無色粉末として得た。このもの
はさらなる精製を行うことなく、次の反応に用いた。

【００３５】収量：１８．４４ｇ（８３％） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ 5.71(2H,d,J=5.1Hz), 7.53-7.
61(3H,m),7.66-7.75(7H,m), 7.80-7.96(10H,m),8.34(1
H,d,J=8.3Hz) ｍｐ ２３０℃以上

【００３６】製造例３ １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（２−キノリ
ルメチレン）ピペリジンの合成：アルゴン雰囲気中２−
キノリルメチルトリフェニルホスホニウムクロリド
（８．７２ｇ）を無水ＴＨＦ（６０ml）に溶解し、氷冷
下１．６Ｎブチルリチウム（１５ml）を２０分間で滴下
し、その後室温で１０分間攪拌した。氷冷下１−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル−４−ケトピペリジン（４．２
９ｇ）の無水ＴＨＦ（２４ml）溶液を１５分間で滴下
し、氷冷下で３０分間更に室温で一夜攪拌した。反応液
に水（２００ml）を加え、エーテルにて抽出した。有機
層から１Ｎ塩酸にて逆抽出し、水層を飽和炭酸水素ナト
リウムにて中和し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥、減
圧濃縮し標題化合物を固体として得た。このものは精製
することなく次の反応に用いた。

【００３７】収量５．１９ｇ（８０％） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ 1.48(9H,s), 2.43(2H,t,J=5.
7Hz),2.94(2H,t,J=5.7Hz), 3.48(2H,t,J=5.7Hz),3.55(2
H,t,J=5.7Hz),6.58(1H,s),7.29(1H,d,J=8.5Hz), 7.45-
7.52(1H,m),7.65-7.11(1H,m), 7.77(1H,dd,J=8.0,1.3H
z),8.03(1H,dd,J=8.0,0.7Hz), 8.09(1H,d,J=8.3Hz), ｍｐ ７２〜７３℃

【００３８】製造例４ ４−（２−キノリルメチレン）ピペリジンの合成：１−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（２−キノリルメ
チレン）ピペリジン（１７．６ｇ）をジクロロメタン
（６０ml）に溶解し、氷冷下ＴＦＡ（６０ml）を加え
た。混合物を室温に戻し２．５時間攪拌し減圧濃縮。残
渣に飽和炭酸水素ナトリウムを加え、中和、クロロホル
ムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥
し、減圧濃縮後エーテル−ヘキサンより標題化合物を白
色粉末として得た。このものもさらなる精製を行うこと
なく、次の反応に用いた。

【００３９】収量 ９．６２ｇ（８９％） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ 2.65(2H,t,J=5.4Hz), 3.13-
3.33(6H,m),6.57(1H,s), 7.27(1H,d,J=8.5Hz),7.47-7.5
4(1H,m), 7.65-7.73(1H,m),7.77(1H,dd,J=8.0,1.0Hz),
8.02(1H,dd,J=8.0,0.7Hz), 8.10(1H,d,J=8.3Hz), ｍｐ １３１〜１３２℃

【００４０】製造例５ ４−（２−キノリルメチル）ピペリジンの合成：４−
（２−キノリルメチレン）ピペリジン（９．６２ｇ）を
エタノール（５００ml）に溶解し、１０％パラジウム炭
素（１．９ｇ）を加え、水素気流下室温にて９０分間攪
拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮。標題化合物を
無色固体として得た。

【００４１】収量 ９．０２ｇ（９２％） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ 1.70(2H,dd,J=13.5,4.0Hz),
1.89(2H,br d,J=13.5Hz), 2.19-2.36(1H,m),2.86(2H,d
t,J=13.5,3.0Hz),2.95(2H,d,J=7.3Hz), 3.39(2H,br d,J
=13.5Hz),7.23(1H,d,J=8.3Hz),7.48-7.54(1H,m), 7.67-
7.74(1H,m),7.80(1H,dd,J=8.0,1.0Hz),8.03(1H,d,J=8.5
Hz), 8.09(1H,d,J=8.3Hz) ｍｐ １６６〜１６７℃

【００４２】製造例６ １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−
４−（２−キノリルメチル）ピペリジンの合成：２−メ
チルキノリン塩酸塩（７．１４ｇ）を水（５０ml）に溶
解し、飽和炭酸カリウムで中和した。酢酸エチルで抽出
後、有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上
で乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣を無水ＴＨＦ（１
２０ml）に溶解し、氷冷下１．６Ｎブチルリチウム（３
０ml）を２０分間で滴下し、その後室温で１０分間攪拌
した。氷冷下１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−
ケトピペリジン（９．９７ｇ）の無水ＴＨＦ（５０ml）
溶液を１５分間で滴下し、氷冷下で３０分間更に室温で
１．５時間攪拌した。反応液に水（４００ml）を加え、
エーテルにて抽出した。有機層から１Ｎ塩酸にて逆抽出
し、水層を飽和炭酸水素ナトリウムにて中和し、酢酸エ
チルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウム上で乾燥、減圧濃縮し残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（展開液：エーテル−ヘキサ
ン（１：１））で精製し、標題化合物を白色粉末として
得た。

【００４３】収量５．９５ｇ（３４％） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ 1.45(9H,s), 1.50-1.68(4H,
m), 3.07(2H,s),3.26(2H,br t,J=10.0Hz),3.82(2H,br
d,J=10.0Hz), 7.23(1H,d,J=8.5Hz),7.49-7.56(1H,m),
7.68-7.75(1H,m),7.81(1H,d,J=8.3Hz), 8.00(1H,d,J=8.
5Hz),8.12(1H,d,J=8.3Hz) ｍｐ １１９〜１２１℃

【００４４】製造例７ １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（２−キノリ
ルメチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジンの
合成：１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロ
キシ−４−（２−キノリルメチル）ピペリジン（５．９
５ｇ）を無水ＴＨＦ（５０ml）に溶解し、メタンスルホ
ニルクロリド（２．９９ｇ）とトリエチルアミン（７．
３ml）を加えて室温で２時間攪拌した。混合物を減圧濃
縮後、水と酢酸エチルを加えて有機層を分離、有機層は
更に飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウム上で乾燥、
減圧濃縮した。残渣をトルエン（５０ml）に溶解てＤＢ
Ｕ（５．３０ｇ）を加えて６０℃で３時間攪拌した。混
合物を減圧濃縮後、水と酢酸エチルを加えて有機層を分
離、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウム上で乾燥し
減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（展開液：ヘキサン−酢酸エチル（１：
１））に付し、標題化合物をヘキサンより結晶化した。

【００４５】収量２．５９ｇ（４５％） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ 1.44(9H,s), 2.10(2H,br s),
3.43(2H,t,J=5.7Hz), 3.70(2H,s),3.90(2H,br s), 5.45
(1H,br s),7.31(1H,d,J=8.5Hz), 7.47-7.54(1H,m),7.66
-7.73(1H,m), 7.79(1H,dd,J=8.0,1.2Hz),8.06(1H,dd,J=
7.8,0.5Hz),8.09(1H,d,J=8.0Hz)

【００４６】製造例８ ４−（２−キノリルメチル）−１，２，５，６−テトラ
ヒドロピリジンの合成：１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル−４−（２−キノリルメチル）−１，２，５，６−
テトラヒドロピリジン（１．９８ｇ）をジクロロメタン
（５ml）に溶解し、氷冷下ＴＦＡ（５ml）を加えた。混
合物を室温に戻し２．５時間攪拌し減圧濃縮。残渣に飽
和炭酸水素ナトリウムを加え中和、クロロホルムで抽出
した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃
縮後エーテル−ヘキサンより標題化合物を白色粉末とし
て得た。このものもさらなる精製を行うことなく、次の
反応に用いた。

【００４７】収量 １．０７ｇ（７８％） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ 1.99-2.12(3H,m), 2.94(2H,
t,J=5.7Hz),3.36(2H,s), 3.66(2H,s), 5.54(1H,s),7.34
(1H,d,J=8.55Hz), 7.47-7.54(1H,m),7.65-7.73(1H,m),
7.79(1H,d,J=8.1Hz),8.06(1H,d,J=8.3Hz), 8.07(1H,d,J
=8.3Hz)

【００４８】実施例１ ４−〔３−〔４−（２−キノリルメチレン）ピペリジ
ノ〕プロポキシ〕−３，３，７−トリメチル−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オンの合成：４−
（３−クロロプロポキシ）−３，３，７−トリメチル−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン（２６
８mg）と４−（２−キノリルメチレン）ピペリジン（２
２４mg）をＤＭＦ（１０ml）に溶解し、炭酸カリウム
（１４５mg）とヨウ化カリウム（１７３mg）を加えた。
混合物をアルゴン雰囲気下、１００℃で９０分間攪拌し
た。減圧濃縮後、残渣にクロロホルムを加え、水で洗浄
し無水硫酸マグネシウム上で乾燥、減圧濃縮した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液：クロ
ロホルム−メタノール（２０：１））に付し、標題化合
物を得た。

【００４９】収量 ２９８mg（６５％） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ 1.46(6H,s), 1.97-2.09(2H,
m), 2.18(3H,s),2.48-2.68(8H,m), 3.01(2H,t,J=5.4H
z),4.06(2H,t,J=6.0Hz), 6.49(1H,d,J=8.0Hz),6.52(1H,
s), 6.94(1H,d,J=8.0Hz),7.31(1H,d,J=8.0Hz), 7.44-7.
51(1H,m),7.56(1H,br s), 7.64-7.71(1H,m),7.76(1H,d
d,J=8.0,1.0Hz),8.03(1H,d,J=8.5Hz), 8.7(1H,d,J=8.7H
z) ｍｐ １８６〜１９０℃

【００５０】実施例２〜１４ 実施例１と同様の方法で下記表１の化合物を得た。

【００５１】

【表１】

【００５２】実施例１５ ４−〔３−〔４−（２−キノリルメチル）ピペリジノ〕
プロポキシ〕−３，３，７−トリメチル−２，３−ジヒ
ドロ−１Ｈ−インドール−２−オンの合成：４−（３−
クロロプロポキシ）−３，３，７−トリメチル−２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン（２６８mg）
と４−（２−キノリルメチル）ピペリジン（２２６mg）
を実施例１と同様の方法で処理し、標題化合物を白色粉
末として得た。

【００５３】収量 ５４４mg（５９％） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ 1.45(6H,m), 1.34-1.63(2H,
m), 1.63-1.76(2H,m),1.84-2.05(5H,m), 2.19(3H,s),2.
51(2H,t,J=6.8Hz), 2.86-2.97(4H,m),4.01(2H,t,J=5.9H
z), 6.47(1H,d,J=8.3Hz),6.92(1H,d,J=8.3Hz), 7.26(1
H,d,J=8.3Hz),7.49(1H,t,J=6.8Hz), 7.64-7.74(1H,m,Ar
-H),7.78(1H,d,J=8.3Hz), 8.02-8.12(3H,m) ｍｐ １５０〜１５１℃

【００５４】実施例１６〜２８ 実施例１５と同様の方法で下記表２の化合物を得た。

【００５５】

【表２】

【００５６】実施例２９ シュウ酸７−〔３−〔４−（２−キノリルメチル）−
１，２，５，６−テトラヒドロピリジル〕プロポキシ〕
−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オンの
合成：７−（３−クロロプロポキシ）−１，２，３，４
−テトラヒドロキノリン−２−オン（２４０mg）と４−
（２−キノリルメチル）−１，２，５，６−テトラヒド
ロピリジン（２２６mg）を実施例１と同様の方法で処理
し、標題化合物を白色粉末として得た。

【００５７】収量 ２８４mg（６６％） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ 2.03-2.16(2H,m), 2.29-
2.38(2H,m),2.41(2H,dd,J=8.0,6.2Hz),2.79(2H,t,J=8.0
Hz), 3.14-3.32(4H,m),3.64-3.76(4H,m), 3.96(2H,t,J=
5.5Hz),5.55(1H,br s), 6.42(1H,d,J=2.5Hz),6.48(1H,d
d,J=8.3,2.5Hz),7.04(1H,d,J=8.3Hz), 7.45(1H,d,J=8.3
Hz),7.53-7.61(1H,m), 7.69-7.77(1H,m),7.95(2H,d,J=
8.5Hz), 8.31(1H,d,J=8.5Hz),10.0(1H,s) ｍｐ １１７℃（分解）

【００５８】試験例１ 抗ヒスタミン作用及び抗ＬＴＤ₄作用（イン ビトロ試
験）：モルモットの摘出回腸を約２cmに切り取り、タイ
ロード緩衝液を満たした２０mlの容器内に懸垂し、ヒス
タミン又はロイコトリエンＤ₄による等張性の収縮反応
を記録計に記した。タイロード緩衝液は３０℃に保温
し、混合ガス（９５％Ｏ ₂−５％ＣＯ₂）を通気した。抗
ヒスタミン作用の試験は、ヒスタミン１０^-8〜１０^-4Ｍ
を器官浴槽に添加し用量反応を測定した。緩衝液で数回
洗浄後、一定濃度の試験化合物を添加し３０分インキュ
ベートした後、再びヒスタミンの用量反応を測定した。
抗ロイコトリエン作用の試験は、ＬＴＤ₄１０^-8Ｍの収
縮反応に対する試験化合物１０^-5Ｍ添加による影響を調
べた。表３において抗ヒスタミン作用に関してはｐＡ₂
又はｐＤ'₂で示した。抗ロイコトリエン作用に関して
は、試験化合物１０^-5Ｍでの抑制率又はＩＣ₅₀で示し
た。

【００５９】

【表３】

【００６０】試験例２ Ｈ₁受容体結合阻害試験 ０．３ｎＭ〔³Ｈ〕メピラミン（活性２２Ｃｉ／mmo
l）、モルモット脳膜タンパク質及び試験化合物を含む
５０mMリン酸緩衝液（pH７．５）１mlを３７℃で３０分
間インキュベートした。氷冷したリン酸緩衝液を添加し
反応を停止し、ただちにワットマンＣＦ／Ｃフィルター
にて濾過した。フィルターを氷冷した緩衝液２０mlで２
回洗浄し、残渣の放射活性を液体シンチレーションカウ
ンターで測定した。試験化合物を加えないときの測定値
と各種濃度の試験化合物を加えたときの測定値より、試
験化合物の抑制作用の用量反応を測定し、５０％抑制濃
度（ＩＣ₅₀）を求め、ＩＣ₅₀からチェン−プルゾフ（Ｃ
ｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ）式を用いて解離定数
（Ｋ_D）を計算し表４に示した。飽和実験では１０^-4Ｍ
のＲ（−）−ジメチンデンを非特異的結合量の測定に用
いた。飽和実験から、受容体は一種類で、飽和結合量
（Ｂｍａｘ）が２７８±２４fmol／mg ｐｒｏｔｅｉｎ
であることが判明した。また、〔³Ｈ〕メピラミン解離
定数（Ｋ_D）は３．３０±０．２６×１０^-9Ｍであり、
ヒルプロットで解析したときのその傾きは１．００５で
あった。

【００６１】試験例３ ＬＴＤ₄受容体結合阻害試験 ０．２nM〔³Ｈ〕ロイコトリエンＤ₄、モルモット肺タン
パク質及び試験化合物を含む１０mMピペラジンＮ，Ｎ′
−ビス（２−エタンスルホン酸）緩衝液（pH７．５）
０．３mlを２２℃で３０分間インキュベートした。氷冷
したトリス塩酸／塩化ナトリウム緩衝液（１０mM／１０
０mM，pH７．５）を添加し反応を停止し、ただちにワッ
トマンＣＦ／Ｃフィルターにて濾過した。フィルターを
氷冷した緩衝液２０mlで２回洗浄し、残渣の放射活性を
液体シンチレーションカウンターで測定した。Ｈ₁受容
体と同様の方法で試験化合物ＩＣ₅₀を求め、解離定数
（Ｋ_D）を算出し表４に示した。飽和実験では２μＭの
ロイコトリエンＤ₄を非特異的総合量の測定に用いた。
飽和実験から、受容体は一種類で、飽和結合量（Ｂｍａ
ｘ）が９８８fmol／mgｐｒｏｔｅｉｎであることが判明
した。また、〔³Ｈ〕ロイコトリエンＤ₄の解離定数（Ｋ
_D）は２．６１６×１０^-10Ｍであり、ヒルプロットで解
析したときのその傾きは０．９９であった。なお表４に
おける数値は解離定数Ｋ_D（Ｍ）を示す。

【００６２】

【表４】

【００６３】試験例４ 脳内移行性試験 Ｚａｎｇ．ＭＱらの方法〔Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３
８、２４７２−２４７７、１９９５〕に基づいて行っ
た。すなわち２０ｇから２３ｇのマウスに、ある濃度の
検体を腹腔内投与した。投与から１時間後、マウスを致
死せしめ、脳組織を取り出し、４０ml／ｇ ｗｅｔ ｗ
ｅｉｇｈｔとなるように３０mM Ｎａ，Ｋリン酸緩衝液
（pH７．５）を加えホモジェネートした。このホモジェ
ネートを試験管３本（９００μｌ）に分け、〔³Ｈ〕メ
ピラミン溶液１００μｌ（最終濃度０．５nM）を加え
た。３７℃で５０分間インキュベーションした後、氷冷
したリン酸緩衝液を添加し反応を停止し、ただちにワッ
トマンＣＦ／Ｃフィルターにて濾過した。フィルターを
氷冷した緩衝液２０mlで２回洗浄し、残渣の放射活性を
液体シンチレーションカウンターで測定した。検体を投
与していない時の測定値と各用量の検体を投与したとき
の測定値より、検体の抑制反応の用量反応を測定し５０
％抑制用量（ＩＣ₅₀）を求めた。脳内移行性の指標であ
るＢＰｉｎｄｃｘは以下の式より算出した。結果を表５
に示す。

【００６４】

【数１】ＢＰｉｎｄｅｘ＝ＩＣ₅₀（mg／kg）／Ｈ₁結合
阻害解離定数（nM）

【００６５】

【表５】

【００６６】

【発明の効果】本発明のピペリジン誘導体又はその塩
は、抗ヒスタミン作用と抗ロイコトリエン作用を有し、
脳内移行が少なく眠気等の副作用が少ない。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＢＮ Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＢＮ ＡＣＬ ＡＣＬ ＡＤＡ ＡＤＡ ＡＥＤ ＡＥＤ ＡＥＮ ＡＥＮ 31/54 ＡＣＤ 31/54 ＡＣＤ 31/55 ＡＢＬ 31/55 ＡＢＬ Ｃ０７Ｄ 401/06 ２１１ Ｃ０７Ｄ 401/06 ２１１ 417/14 ２１１ 417/14 ２１１ (72)発明者 小野木 和弘 埼玉県入間市扇台６−２−７ (72)発明者 高橋 良男 埼玉県入間市豊岡５−３−33 アーデン 408 (72)発明者 田村 正宏 東京都東村山市野口町２−17−43 東村山 荘104 (72)発明者 當間 勉 東京都東村山市本町２−14−10 (72)発明者 和田 靖史 東京都立川市砂川町６−29−31 (72)発明者 松本 次郎 埼玉県狭山市狭山台４−21−25 (72)発明者 菅家 徹 東京都東村山市野口町２−17−43 東村山 寮

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 で表わされるピペリジン誘導体又はその塩。
2. 【請求項２】 請求項１記載のピペリジン誘導体又はそ
   の塩を有効成分とする医薬。
3. 【請求項３】 アレルギー疾患の予防又は治療薬である
   請求項２記載の医薬。
4. 【請求項４】 喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性
   結膜炎、アトピー性皮膚炎、じんましん、乾せん、リウ
   マチ、炎症性大腸炎、脳虚血及び脳卒中から選ばれる疾
   患の予防又は治療薬である請求項２記載の医薬。
5. 【請求項５】 請求項１記載のピペリジン誘導体又はそ
   の塩、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成
   物。