JPH07330767A - シクロヘキサン誘導体、その製造法および疾患の治療におけるその使用 - Google Patents
シクロヘキサン誘導体、その製造法および疾患の治療におけるその使用Info
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- JPH07330767A JPH07330767A JP7110353A JP11035395A JPH07330767A JP H07330767 A JPH07330767 A JP H07330767A JP 7110353 A JP7110353 A JP 7110353A JP 11035395 A JP11035395 A JP 11035395A JP H07330767 A JPH07330767 A JP H07330767A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 下記式（Ｉ）
（式中、Ｒ2はＯ−Ｃ3〜Ｃ5−アルキル−（Ｒ11）であ
り、ここでアルキル部分は直鎖状、分枝状または環状で
あり、Ｒ11は場合によっては４−位がフッ素、塩素また
はメチルにより置換されるフェニルであり、そしてＲ4
およびＲ5は同一または異ってＨまたはＯＨである）の
シクロヘキサン誘導体およびその生理学的に許容される
塩及びその製造法。 【効果】 上記の化合物はII型糖尿病の治療に有用な薬
理的特性を有し、医薬として有用である。
り、ここでアルキル部分は直鎖状、分枝状または環状で
あり、Ｒ11は場合によっては４−位がフッ素、塩素また
はメチルにより置換されるフェニルであり、そしてＲ4
およびＲ5は同一または異ってＨまたはＯＨである）の
シクロヘキサン誘導体およびその生理学的に許容される
塩及びその製造法。 【効果】 上記の化合物はII型糖尿病の治療に有用な薬
理的特性を有し、医薬として有用である。
Description
【０００１】ＥＰ−Ａ−０ ５８７ ０８８は哺乳動物の
肝臓のグルコース−６−ホスファターゼ系を阻害し、そ
のため薬剤として使用することができる式Ａ
肝臓のグルコース−６−ホスファターゼ系を阻害し、そ
のため薬剤として使用することができる式Ａ
【化２】 の置換シクロヘキサン誘導体に関する。
【０００２】式Ａにおいて、種々の基は次の意味を有す
る：Ｒ1はＣＮ、ＣＯＯＨ、保護基により保護されたＣ
ＯＯＨ、Ｃ1〜Ｃ4−アルカノイル、ＳＯ3−Ｃ1〜Ｃ4−
アルキル、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ＰＯ(ＯＨ)2、Ｐ
Ｏ(ＯＨ)(Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）、ＰＯ(Ｏ−Ｃ1〜
Ｃ4−アルキル)2である；Ｒ2はＣ1〜Ｃ10−アルキル(Ｒ
11)n、Ｏ−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル(Ｒ11)n、Ｃ2〜Ｃ10−
アルケニル(Ｒ11)n、Ｏ−Ｃ3〜Ｃ10−アルケニル(Ｒ11)
n、Ｃ2〜Ｃ10−アルキニル(Ｒ11)n、Ｏ−Ｃ3〜Ｃ10−ア
ルキニル(Ｒ11)n、Ｓ−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル(Ｒ11)n、
Ｓ−Ｃ3〜Ｃ10−アルケニル(Ｒ11)n、Ｓ−Ｃ3〜Ｃ10−
アルキニル(Ｒ11)n、ＮＨ−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル(Ｒ11)
n、ＮＨ−Ｃ3〜Ｃ10−アルケニル(Ｒ 11)nまたはＮＨ−
Ｃ3〜Ｃ10−アルキニル(Ｒ11)nであり、ここでＲ11は場
合によってＲ12で置換されうる；Ｒ3、Ｒ11およびＲ13
は同一または異なって１〜１０個の炭素原子を有するア
ルキル、３〜８個の環炭素原子を有するシクロアルキ
ル、フェニル、ナフチル、フェナントリル、ピリジル、
チエニル、フリル、ピリミジル、インドリル、イミダゾ
リル、クマリニル、フタルイミニル、キノリル、ピペラ
ジニル、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリルあ
るいはこれらのチエノ、ピリジノ、ピリミジノまたはベ
ンゾ縮合誘導体であり、ここで芳香族またはヘテロ芳香
族は同一または異なってＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ
Ｆ3、−ＮＯ2、ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4
−アルキル、ＮＲ8Ｒ9、フェニル、ベンジル、チエニ
ル、フリル、イミダゾリル、ピリジル、Ｏ−フェニルま
たはＯ−ベンジル置換基により１回以上置換されうる；
Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は同一または異なってＨ、ＯＨ、慣
用のアルコール保護基により保護されたＯＨ基、Ｆ、Ｃ
ｌ、Ｂｒであり、またはＲ2で与えられた意味を有す
る；Ｒ7はＣ1〜Ｃ4−アルキル、フェニルまたはベンジ
ルである；Ｒ8およびＲ9は同一または異なってＨ、Ｃ1
〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルカノイル、場合によ
ってはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アル
キル、ＣＦ3、−ＮＯ2またはＣＮにより置換されるフェ
ニルであり、あるいはＲ8およびＲ9は窒素原子と一緒に
なって１個のＣＨ2基が場合によってはＯ、ＳまたはＮ
Ｒ10により置換されうる４〜１０員の飽和複素環式環を
形成する；Ｒ10はＨ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、フェニルま
たはベンジルである；Ｒ12はフェニル、ナフチル、フェ
ナントリル、ピリジル、チエニル、フリル、ピリミジ
ル、インドリル、イミダゾリル、クマリニル、フタルイ
ミニル、キノリル、ピペラジニル、テトラゾリル、トリ
アゾリル、オキサゾリル、あるいはこれらのチエノまた
はベンゾ縮合誘導体であり、ここで芳香族またはヘテロ
芳香族は同一または異なってＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｏ
Ｈ、ＣＦ3、−ＮＯ2、ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ
1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニル、ＮＲ8Ｒ9、
フェニル、ベンジル、チエニル、フリル、イミダゾリ
ル、ピリジル、Ｏ−フェニルまたはＯ−ベンジル置換基
により１回以上置換されうる；Ｘは(ＣＨ2)m、−ＣＨ＝
ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−、−ＣＨ 2
−Ｓ−ＣＨ2−または−ＣＨ2−ＮＲ8−ＣＨ2−である；
Ｙは(ＣＨ2)m、Ｏ、Ｓ、ＮＲ8である；Ｚは(ＣＨ2)m、
Ｓ、Ｏ、Ｓ−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、Ｏ−Ｃ1〜Ｃ10−ア
ルキル、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ＝ＣＦ、ＣＨ＝ＣＣｌ、ＣＨ
＝ＣＢｒ、ＣＨ2−ＣＯ、Ｃ2−ＣＨＦ、ＣＨ2−ＣＨＣ
ｌ、ＣＨ2−ＣＨＢｒ、ＣＨ2−ＣＨＩ、Ｃ3〜Ｃ10−シ
クロアルキレン、Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルケニレン（こ
こで１〜３個の環炭素原子は硫黄、酸素または窒素原子
により置換されうる）、ＣＯＯＲ7、Ｃ≡Ｃ、ＣＨ＝Ｃ
(Ｃ1〜Ｃ4−アルキル)、ＣＨ＝Ｃ(ＣＮ)、ＣＨ＝Ｃ(Ｎ
Ｒ8Ｒ9)、ＣＨ＝Ｃ（Ｃ1〜Ｃ4−アルカノイル）、ＣＨ
＝Ｃ(Ｒ13)、ＮＲ8であり、そしてＹが酸素である場
合、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｚ−Ｒ3は一緒になって、Ａｌａ、Ａ
ｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌ
ｙ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｐｈｅ、Ｐｒ
ｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒおよび慣用の保護
基により保護されたこれらの誘導体からなる群より選択
されるアミノ酸基でありうる；ｎは０、１または２であ
る；ｍは０、１、２、３または４である。
る：Ｒ1はＣＮ、ＣＯＯＨ、保護基により保護されたＣ
ＯＯＨ、Ｃ1〜Ｃ4−アルカノイル、ＳＯ3−Ｃ1〜Ｃ4−
アルキル、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ＰＯ(ＯＨ)2、Ｐ
Ｏ(ＯＨ)(Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）、ＰＯ(Ｏ−Ｃ1〜
Ｃ4−アルキル)2である；Ｒ2はＣ1〜Ｃ10−アルキル(Ｒ
11)n、Ｏ−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル(Ｒ11)n、Ｃ2〜Ｃ10−
アルケニル(Ｒ11)n、Ｏ−Ｃ3〜Ｃ10−アルケニル(Ｒ11)
n、Ｃ2〜Ｃ10−アルキニル(Ｒ11)n、Ｏ−Ｃ3〜Ｃ10−ア
ルキニル(Ｒ11)n、Ｓ−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル(Ｒ11)n、
Ｓ−Ｃ3〜Ｃ10−アルケニル(Ｒ11)n、Ｓ−Ｃ3〜Ｃ10−
アルキニル(Ｒ11)n、ＮＨ−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル(Ｒ11)
n、ＮＨ−Ｃ3〜Ｃ10−アルケニル(Ｒ 11)nまたはＮＨ−
Ｃ3〜Ｃ10−アルキニル(Ｒ11)nであり、ここでＲ11は場
合によってＲ12で置換されうる；Ｒ3、Ｒ11およびＲ13
は同一または異なって１〜１０個の炭素原子を有するア
ルキル、３〜８個の環炭素原子を有するシクロアルキ
ル、フェニル、ナフチル、フェナントリル、ピリジル、
チエニル、フリル、ピリミジル、インドリル、イミダゾ
リル、クマリニル、フタルイミニル、キノリル、ピペラ
ジニル、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリルあ
るいはこれらのチエノ、ピリジノ、ピリミジノまたはベ
ンゾ縮合誘導体であり、ここで芳香族またはヘテロ芳香
族は同一または異なってＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ
Ｆ3、−ＮＯ2、ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4
−アルキル、ＮＲ8Ｒ9、フェニル、ベンジル、チエニ
ル、フリル、イミダゾリル、ピリジル、Ｏ−フェニルま
たはＯ−ベンジル置換基により１回以上置換されうる；
Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は同一または異なってＨ、ＯＨ、慣
用のアルコール保護基により保護されたＯＨ基、Ｆ、Ｃ
ｌ、Ｂｒであり、またはＲ2で与えられた意味を有す
る；Ｒ7はＣ1〜Ｃ4−アルキル、フェニルまたはベンジ
ルである；Ｒ8およびＲ9は同一または異なってＨ、Ｃ1
〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルカノイル、場合によ
ってはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アル
キル、ＣＦ3、−ＮＯ2またはＣＮにより置換されるフェ
ニルであり、あるいはＲ8およびＲ9は窒素原子と一緒に
なって１個のＣＨ2基が場合によってはＯ、ＳまたはＮ
Ｒ10により置換されうる４〜１０員の飽和複素環式環を
形成する；Ｒ10はＨ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、フェニルま
たはベンジルである；Ｒ12はフェニル、ナフチル、フェ
ナントリル、ピリジル、チエニル、フリル、ピリミジ
ル、インドリル、イミダゾリル、クマリニル、フタルイ
ミニル、キノリル、ピペラジニル、テトラゾリル、トリ
アゾリル、オキサゾリル、あるいはこれらのチエノまた
はベンゾ縮合誘導体であり、ここで芳香族またはヘテロ
芳香族は同一または異なってＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｏ
Ｈ、ＣＦ3、−ＮＯ2、ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ
1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニル、ＮＲ8Ｒ9、
フェニル、ベンジル、チエニル、フリル、イミダゾリ
ル、ピリジル、Ｏ−フェニルまたはＯ−ベンジル置換基
により１回以上置換されうる；Ｘは(ＣＨ2)m、−ＣＨ＝
ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−、−ＣＨ 2
−Ｓ−ＣＨ2−または−ＣＨ2−ＮＲ8−ＣＨ2−である；
Ｙは(ＣＨ2)m、Ｏ、Ｓ、ＮＲ8である；Ｚは(ＣＨ2)m、
Ｓ、Ｏ、Ｓ−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、Ｏ−Ｃ1〜Ｃ10−ア
ルキル、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ＝ＣＦ、ＣＨ＝ＣＣｌ、ＣＨ
＝ＣＢｒ、ＣＨ2−ＣＯ、Ｃ2−ＣＨＦ、ＣＨ2−ＣＨＣ
ｌ、ＣＨ2−ＣＨＢｒ、ＣＨ2−ＣＨＩ、Ｃ3〜Ｃ10−シ
クロアルキレン、Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルケニレン（こ
こで１〜３個の環炭素原子は硫黄、酸素または窒素原子
により置換されうる）、ＣＯＯＲ7、Ｃ≡Ｃ、ＣＨ＝Ｃ
(Ｃ1〜Ｃ4−アルキル)、ＣＨ＝Ｃ(ＣＮ)、ＣＨ＝Ｃ(Ｎ
Ｒ8Ｒ9)、ＣＨ＝Ｃ（Ｃ1〜Ｃ4−アルカノイル）、ＣＨ
＝Ｃ(Ｒ13)、ＮＲ8であり、そしてＹが酸素である場
合、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｚ−Ｒ3は一緒になって、Ａｌａ、Ａ
ｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌ
ｙ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｐｈｅ、Ｐｒ
ｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒおよび慣用の保護
基により保護されたこれらの誘導体からなる群より選択
されるアミノ酸基でありうる；ｎは０、１または２であ
る；ｍは０、１、２、３または４である。
【０００３】その後、全く驚くべきことに、特定の基を
有し、ＥＰ−Ａ−０ ５８７ ０８８に記載されていない
式Ａの化合物が哺乳動物の肝臓のグルコース−６−ホス
ファターゼ系において非常に強力な阻害作用を有するこ
とが見い出された。
有し、ＥＰ−Ａ−０ ５８７ ０８８に記載されていない
式Ａの化合物が哺乳動物の肝臓のグルコース−６−ホス
ファターゼ系において非常に強力な阻害作用を有するこ
とが見い出された。
【０００４】したがって、本発明は式Ｉ
【化３】 （式中、Ｒ2はＯ−Ｃ3〜Ｃ5−アルキル−(Ｒ11）であ
り、ここでアルキル部分は直鎖状、分枝状または環状で
あり、Ｒ11は場合によっては４−位がフッ素、塩素また
はメチルにより置換されるフェニルであり、そしてＲ4
およびＲ5は同一または異なってＨまたはＯＨである）
のシクロヘキサン誘導体およびその生理学的に許容され
る塩に関する。本発明の式Ｉの化合物は幾つかの立体中
心を有する。本発明はすべての可能なエナンチオマーお
よびジアステレオマーに関する。これらはすべて式Ｉで
表わされる。
り、ここでアルキル部分は直鎖状、分枝状または環状で
あり、Ｒ11は場合によっては４−位がフッ素、塩素また
はメチルにより置換されるフェニルであり、そしてＲ4
およびＲ5は同一または異なってＨまたはＯＨである）
のシクロヘキサン誘導体およびその生理学的に許容され
る塩に関する。本発明の式Ｉの化合物は幾つかの立体中
心を有する。本発明はすべての可能なエナンチオマーお
よびジアステレオマーに関する。これらはすべて式Ｉで
表わされる。
【０００５】グルコース−６−ホスファターゼ系におけ
る本発明の化合物の作用を肝臓のミクロソームの酵素ア
ッセイで調査した。グルコース−６−ホスファターゼを
含有するミクロソーム画分の調製に雄のウィスターラッ
トの新鮮な肝臓器官を使用し、文献に記載のようにして
処理した〔Canfield, W.K. およびArion, W.J. の J. B
iol. Chem. 263, 7458〜7460 (1988年)〕。このミクロ
ソーム画分は活性の著しい損失を伴うことなく−７０℃
で少なくとも２カ月間保存することができる。グルコー
ス−６−ホスファターゼ活性の検出は文献（Methods En
zymol. 174,Academic Press 1989, 第58〜67頁において
Arion, W.J.による）に記載のようにして、グルコース
−６−ホスフェートから放出されるホスフェートの定量
により行った。０.１mlの試験混合物はグルコース−６
−ホスフェート（１ミリモル／リットル）、試験物質、
０.１mgのミクロソーム画分および１００ミリモル／リ
ットルのＨＥＰＥＳ緩衝剤（４−（２−ヒドロキシエチ
ル）ピペラジン−１−エタンスルホン酸、pH７.０）を
含んだ。反応を酵素の添加により開始した。室温で２０
分間経過した後、反応を０.２mlのホスフェート試薬の
添加により停止した。試料を３７℃で３０分間インキュ
ベートし、次に青色の吸収量（Ａ）を５７０nmで測定し
た。試験物質の阻害活性は試験物質を含まない対照反応
と比較して次式により得た。
る本発明の化合物の作用を肝臓のミクロソームの酵素ア
ッセイで調査した。グルコース−６−ホスファターゼを
含有するミクロソーム画分の調製に雄のウィスターラッ
トの新鮮な肝臓器官を使用し、文献に記載のようにして
処理した〔Canfield, W.K. およびArion, W.J. の J. B
iol. Chem. 263, 7458〜7460 (1988年)〕。このミクロ
ソーム画分は活性の著しい損失を伴うことなく−７０℃
で少なくとも２カ月間保存することができる。グルコー
ス−６−ホスファターゼ活性の検出は文献（Methods En
zymol. 174,Academic Press 1989, 第58〜67頁において
Arion, W.J.による）に記載のようにして、グルコース
−６−ホスフェートから放出されるホスフェートの定量
により行った。０.１mlの試験混合物はグルコース−６
−ホスフェート（１ミリモル／リットル）、試験物質、
０.１mgのミクロソーム画分および１００ミリモル／リ
ットルのＨＥＰＥＳ緩衝剤（４−（２−ヒドロキシエチ
ル）ピペラジン−１−エタンスルホン酸、pH７.０）を
含んだ。反応を酵素の添加により開始した。室温で２０
分間経過した後、反応を０.２mlのホスフェート試薬の
添加により停止した。試料を３７℃で３０分間インキュ
ベートし、次に青色の吸収量（Ａ）を５７０nmで測定し
た。試験物質の阻害活性は試験物質を含まない対照反応
と比較して次式により得た。
【０００６】
【数１】
【０００７】必要に応じて、試験物質の阻害作用は使用
する試験物質の濃度の関数として測定され、これから酵
素活性の５０％阻害濃度（ＩＣ50）を算出した。下記の
化合物のＩＣ50値を測定した。
する試験物質の濃度の関数として測定され、これから酵
素活性の５０％阻害濃度（ＩＣ50）を算出した。下記の
化合物のＩＣ50値を測定した。
【０００８】
【表１】
【０００９】
【表２】
【００１０】したがって、本発明の化合物はＥＰ−Ａ−
０ ５８７ ０８８で特許請求された化合物から選択され
た化合物である。本発明の式Ｉの化合物はＥＰ−Ａ−０
５８７ ０８８に記載の方法と同様にして製造され、Ｒ
2＝Ｏ−Ｃ3〜Ｃ5−シクロアルキル(Ｒ11)の場合、反応
はドイツ特許出願Ｐ ４４ １３ ４０２.９で提案された
出発物質の製造法と同様にして有利に行われる。
０ ５８７ ０８８で特許請求された化合物から選択され
た化合物である。本発明の式Ｉの化合物はＥＰ−Ａ−０
５８７ ０８８に記載の方法と同様にして製造され、Ｒ
2＝Ｏ−Ｃ3〜Ｃ5−シクロアルキル(Ｒ11)の場合、反応
はドイツ特許出願Ｐ ４４ １３ ４０２.９で提案された
出発物質の製造法と同様にして有利に行われる。
【００１１】
実施例１ １．出発化合物１ｅの製造 工程ａ：
【化４】 ２.９５ｇ（０.０９８５モル）のＮａＨ（８０％濃度）
をアルゴン雰囲気下、室温で少しずつ５リットルの無水
メタノールおよび１.５リットルの無水テトラヒドロフ
ランの溶液に加えた。次に、化合物１（ＥＰ−Ａ−０
０５８ ０８８参照）を同様に室温で固体として加え
た。３〜４時間後、透明な溶液を得た。６.０ｇの氷酢
酸（pH〜５）、次に２リットルの水を少しずつ加えて後
処理した。未反応のラクトンの綿状沈殿物が生成した。
それは問題なく濾去することができた（出発物質の回
収）。
をアルゴン雰囲気下、室温で少しずつ５リットルの無水
メタノールおよび１.５リットルの無水テトラヒドロフ
ランの溶液に加えた。次に、化合物１（ＥＰ−Ａ−０
０５８ ０８８参照）を同様に室温で固体として加え
た。３〜４時間後、透明な溶液を得た。６.０ｇの氷酢
酸（pH〜５）、次に２リットルの水を少しずつ加えて後
処理した。未反応のラクトンの綿状沈殿物が生成した。
それは問題なく濾去することができた（出発物質の回
収）。
【００１２】次に濾液を濃厚な白色沈殿物が生成するま
で濃縮した。混合物を氷で冷却し、沈殿物を吸引濾過
し、そして氷冷メタノール／水（１：１）で洗浄した。
沈殿物を１ミリバールおよび４０℃で乾燥した後、３７
０ｇ（８６％）の化合物１ｂを無色の固体として得た。
融点１０２〜１０４℃
で濃縮した。混合物を氷で冷却し、沈殿物を吸引濾過
し、そして氷冷メタノール／水（１：１）で洗浄した。
沈殿物を１ミリバールおよび４０℃で乾燥した後、３７
０ｇ（８６％）の化合物１ｂを無色の固体として得た。
融点１０２〜１０４℃
【００１３】工程ｂ：
【化５】 工程ａからのアルコール１ｂ ３８４.０ｇ（０.８７９
モル）を１.３リットルの無水ジクロロメタンに溶解し
た。次に１０.７４ｇ（０.０８７９モル）の４−ジメチ
ルアミノピリジンおよび３６４.８ml（２.６３７モル）
の無水トリエチルアミンを加えた。溶液を０〜１０℃ま
で冷却し、次に３５０mlの無水ジクロロメタンに溶解さ
れた１６４.７ml（１.４１８モル）の塩化ベンゾイルを
滴加した。室温で４時間後、存在する出発物質は極微量
であった。 ＴＬＣ：酢酸エチル／シクロヘキサン（１：２）
モル）を１.３リットルの無水ジクロロメタンに溶解し
た。次に１０.７４ｇ（０.０８７９モル）の４−ジメチ
ルアミノピリジンおよび３６４.８ml（２.６３７モル）
の無水トリエチルアミンを加えた。溶液を０〜１０℃ま
で冷却し、次に３５０mlの無水ジクロロメタンに溶解さ
れた１６４.７ml（１.４１８モル）の塩化ベンゾイルを
滴加した。室温で４時間後、存在する出発物質は極微量
であった。 ＴＬＣ：酢酸エチル／シクロヘキサン（１：２）
【００１４】反応生成物を１.５リットルの水／４００
ｇのＮＨ4Ｃｌ／１リットルの氷に加えた。次に、それ
をジクロロメタンで２回抽出し、合一した有機相を飽和
重炭酸塩溶液で１回洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4を使用し
て乾燥した。濃縮後、残留物をイソプロパノールから結
晶化した。４３７.０ｇ（９１.９％）の生成物１ｃを得
た。融点１０４〜１０７℃
ｇのＮＨ4Ｃｌ／１リットルの氷に加えた。次に、それ
をジクロロメタンで２回抽出し、合一した有機相を飽和
重炭酸塩溶液で１回洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4を使用し
て乾燥した。濃縮後、残留物をイソプロパノールから結
晶化した。４３７.０ｇ（９１.９％）の生成物１ｃを得
た。融点１０４〜１０７℃
【００１５】工程ｃ：
【化６】
【００１６】８０.５ml（０.７８５モル）の純粋なジエ
チル亜鉛(＊)をアルゴン雰囲気下、０℃でボンベからス
チールカニューレを通して圧力により２リットルの無水
ジクロロエタン(＊＊)に移した。
チル亜鉛(＊)をアルゴン雰囲気下、０℃でボンベからス
チールカニューレを通して圧力により２リットルの無水
ジクロロエタン(＊＊)に移した。
【００１７】次に１１４.４ml（１.５７モル）のクロロ
ヨードメタンを０〜１０℃で滴加し、得られる懸濁液を
３０分間撹拌し、そして５００mlの無水ジクロロエタン
に溶解された１６９.８９ｇ（０.３１４モル）の工程ｂ
からのオレフィン１ｃを滴加した。０〜１０℃で１時間
後、反応混合物を室温まで加温し、そして室温でさらに
３時間撹拌した。反応混合物を窒素雰囲気下、３００ｇ
のＮＨ4Ｃｌ／１.５リットルの氷水の溶液にゆっくりと
注ぎ込み、ジクロロメタンで抽出した。合一した有機相
を飽和ＮａＣｌ溶液で振盪することにより抽出し、そし
てＮａ2ＳＯ4を使用して乾燥した。
ヨードメタンを０〜１０℃で滴加し、得られる懸濁液を
３０分間撹拌し、そして５００mlの無水ジクロロエタン
に溶解された１６９.８９ｇ（０.３１４モル）の工程ｂ
からのオレフィン１ｃを滴加した。０〜１０℃で１時間
後、反応混合物を室温まで加温し、そして室温でさらに
３時間撹拌した。反応混合物を窒素雰囲気下、３００ｇ
のＮＨ4Ｃｌ／１.５リットルの氷水の溶液にゆっくりと
注ぎ込み、ジクロロメタンで抽出した。合一した有機相
を飽和ＮａＣｌ溶液で振盪することにより抽出し、そし
てＮａ2ＳＯ4を使用して乾燥した。
【００１８】次に、殆どの溶媒を真空下で蒸発させ、残
留物をイソプロパノールで希釈した。混合物を濃厚な沈
殿物が生成するまでさらに濃縮した。この沈殿物を吸引
濾過し、イソプロパノールから２回再結晶して９８％以
上のＤＥを有する化合物１ｄを１０９.８ｇ（６３％）
得た。融点１４３〜１４４℃ (＊)：純粋なジエチル亜鉛の代わりに、１モルのトルエ
ン溶液（Aldrich）を使用することもできる。 (＊＊)：ジクロロエタンの代わりに、他の不活性溶媒
（ジクロロメタン、トルエン、ＴＨＦ）もまた使用し
た。
留物をイソプロパノールで希釈した。混合物を濃厚な沈
殿物が生成するまでさらに濃縮した。この沈殿物を吸引
濾過し、イソプロパノールから２回再結晶して９８％以
上のＤＥを有する化合物１ｄを１０９.８ｇ（６３％）
得た。融点１４３〜１４４℃ (＊)：純粋なジエチル亜鉛の代わりに、１モルのトルエ
ン溶液（Aldrich）を使用することもできる。 (＊＊)：ジクロロエタンの代わりに、他の不活性溶媒
（ジクロロメタン、トルエン、ＴＨＦ）もまた使用し
た。
【００１９】工程ｄ：
【化７】
【００２０】９９.０ｇ（０.１７８モル）の工程ｃから
の化合物１ｄを１２００mlのジオキサンに溶解し、８９
０mlの２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えた。懸濁液を８
０℃で２時間加温した。反応溶液を約１０℃まで冷却
し、２２８ml（２モル）の半濃縮氷酢酸をゆっくりと滴
加した（pH５〜６）。次に、溶液を最初の濁りが生じる
まで回転蒸発器で濃縮した。この濃縮物を激しく撹拌し
ながら約１５００mlの水に注ぎ込み、１０分間撹拌した
後、それから結晶性沈殿が生成した。この沈殿物を吸引
濾過し２２℃および０.５バールで真空乾燥した。８２.
２ｇの化合物１ｅを得た。
の化合物１ｄを１２００mlのジオキサンに溶解し、８９
０mlの２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えた。懸濁液を８
０℃で２時間加温した。反応溶液を約１０℃まで冷却
し、２２８ml（２モル）の半濃縮氷酢酸をゆっくりと滴
加した（pH５〜６）。次に、溶液を最初の濁りが生じる
まで回転蒸発器で濃縮した。この濃縮物を激しく撹拌し
ながら約１５００mlの水に注ぎ込み、１０分間撹拌した
後、それから結晶性沈殿が生成した。この沈殿物を吸引
濾過し２２℃および０.５バールで真空乾燥した。８２.
２ｇの化合物１ｅを得た。
【００２１】２．式１Ｆ
【化８】 の出発化合物の製造はＥＰ−Ａ−０ ５８７ ０８８に記
載の方法と同様にして、次の反応スキームに従って行っ
た。
載の方法と同様にして、次の反応スキームに従って行っ
た。
【００２２】
【化９】
【００２３】１Ａから１Ｂの製造：１６２ｇ(１モル）
の１Ａを４００mlのジクロロメタンに溶解した。３１.
４mlの臭素を０〜１５℃で滴加した。混合物を１５℃で
２時間撹拌し、真空下で濃縮した。２６１ｇの１Ｂを無
色の固体として得た。
の１Ａを４００mlのジクロロメタンに溶解した。３１.
４mlの臭素を０〜１５℃で滴加した。混合物を１５℃で
２時間撹拌し、真空下で濃縮した。２６１ｇの１Ｂを無
色の固体として得た。
【００２４】１Ｂから１Ｄの製造：５０ｇのメチル２,
３−ジブロモ−３−フェニルプロパノエート１Ｂ、１０
０mlのトリエチルアミンおよび５００mlのトルエンの混
合物を加熱して１時間沸騰させ、次に室温まで冷却し濾
過した。濾液を真空下で蒸発させ、得られたα−ブロモ
桂皮酸１Ｃを精製することなく再使用した。１５０mlの
無水ＤＭＦに溶解された０.２モルのイミダゾピリジン
を撹拌しながら、１００mlの無水ＤＭＦ中における４.
７ｇのＮａＨ（鉱油中、８０％濃度）の懸濁液に滴加し
た。この間、混合物の温度は氷で冷却することにより３
５℃以下に維持した。添加終了後、混合物を室温で１時
間撹拌した。先に製造したα−ブロモ桂皮酸を２００ml
の無水ＤＭＦに溶解し、アゾールナトリウム塩溶液を氷
で冷却して撹拌しながら滴加した。室温で２時間撹拌し
た後、１０.８mlの氷酢酸を加え、混合物を１.５リット
ルの氷水中に撹拌しながら注入し、酢酸エチルで数回抽
出し、そして有機相を水洗した。有機相を乾燥し真空下
で蒸発させ、そして残留物を酢酸エチルから結晶化し
た。３７.０ｇの１Ｄを淡黄色の結晶として得た。
３−ジブロモ−３−フェニルプロパノエート１Ｂ、１０
０mlのトリエチルアミンおよび５００mlのトルエンの混
合物を加熱して１時間沸騰させ、次に室温まで冷却し濾
過した。濾液を真空下で蒸発させ、得られたα−ブロモ
桂皮酸１Ｃを精製することなく再使用した。１５０mlの
無水ＤＭＦに溶解された０.２モルのイミダゾピリジン
を撹拌しながら、１００mlの無水ＤＭＦ中における４.
７ｇのＮａＨ（鉱油中、８０％濃度）の懸濁液に滴加し
た。この間、混合物の温度は氷で冷却することにより３
５℃以下に維持した。添加終了後、混合物を室温で１時
間撹拌した。先に製造したα−ブロモ桂皮酸を２００ml
の無水ＤＭＦに溶解し、アゾールナトリウム塩溶液を氷
で冷却して撹拌しながら滴加した。室温で２時間撹拌し
た後、１０.８mlの氷酢酸を加え、混合物を１.５リット
ルの氷水中に撹拌しながら注入し、酢酸エチルで数回抽
出し、そして有機相を水洗した。有機相を乾燥し真空下
で蒸発させ、そして残留物を酢酸エチルから結晶化し
た。３７.０ｇの１Ｄを淡黄色の結晶として得た。
【００２５】１Ｄから１Ｅの製造：２７.０ｇ（０.０９
７モル）の１Ｄを２００mlのメタノールに溶解した。１
００mlの２.５Ｎ ＮａＯＨを加えた。この溶液を２２℃
で１２時間撹拌した。次に２００mlの２Ｎ酢酸を滴加し
た。生成した沈殿物を吸引濾過し、酢酸エチルで洗浄し
た。２２.０ｇの１Ｅを無色の固体として得た。
７モル）の１Ｄを２００mlのメタノールに溶解した。１
００mlの２.５Ｎ ＮａＯＨを加えた。この溶液を２２℃
で１２時間撹拌した。次に２００mlの２Ｎ酢酸を滴加し
た。生成した沈殿物を吸引濾過し、酢酸エチルで洗浄し
た。２２.０ｇの１Ｅを無色の固体として得た。
【００２６】１Ｅから１Ｆの製造：９.２ｇ（３４.７ミ
リモル）の１Ｅを１７０mlのジメチルホルムアミドに溶
解し、６.５ｇ（３８.２ミリモル）のカルボニル−ジト
リアゾールを２２℃で加えた。懸濁液を５０〜６０℃で
１時間加熱してジメチルホルムアミド中における１Ｆの
明黄色の溶液を得、それを後処理することなく次の反応
に使用した。
リモル）の１Ｅを１７０mlのジメチルホルムアミドに溶
解し、６.５ｇ（３８.２ミリモル）のカルボニル−ジト
リアゾールを２２℃で加えた。懸濁液を５０〜６０℃で
１時間加熱してジメチルホルムアミド中における１Ｆの
明黄色の溶液を得、それを後処理することなく次の反応
に使用した。
【００２７】３．１ｅおよび１Ｆから１ｆの製造
【化１０】 １０.１ｇ（２３.１ミリモル）の１ｅを２００mlの無水
ジメチルホルムアミドに溶解し、２.０８ｇの水素化ナ
トリウム（８０％濃度）を０〜５℃で加えた。ナトリウ
ム塩の懸濁液が生成し、それに１.５当量の溶液１Ｆを
０〜５℃で滴加した。１時間後、反応溶液を２Ｎ酢酸に
加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、合一した有機相
を硫酸ナトリウムを使用して乾燥した。真空下で濃縮し
た後、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（溶
離剤；酢酸エチル／ｎ−ヘプタン／メタノール／氷酢酸
＝８：１０：１：１）により精製した。５.６ｇ（８.１
９モル）の１ｆを無色の粘稠な油として得た。
ジメチルホルムアミドに溶解し、２.０８ｇの水素化ナ
トリウム（８０％濃度）を０〜５℃で加えた。ナトリウ
ム塩の懸濁液が生成し、それに１.５当量の溶液１Ｆを
０〜５℃で滴加した。１時間後、反応溶液を２Ｎ酢酸に
加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、合一した有機相
を硫酸ナトリウムを使用して乾燥した。真空下で濃縮し
た後、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（溶
離剤；酢酸エチル／ｎ−ヘプタン／メタノール／氷酢酸
＝８：１０：１：１）により精製した。５.６ｇ（８.１
９モル）の１ｆを無色の粘稠な油として得た。
【００２８】４．化合物１の製造
【化１１】 １ｆから１の製造：２１.０ｇの１ｆを３００mlのジオ
キサンに溶解し、７５mlの２Ｎ ＨＣｌを加えた。この
溶液を５０〜６０℃で２.５時間加温し、その後２０℃
まで冷却した。次に１３５mlの１Ｎ水酸化ナトリウム溶
液を滴加した（pH３）。ジオキサンを真空下で留去して
水性懸濁液を得た。沈殿物を吸引濾過した。１３.８ｇ
の化合物１を無色の固体として得た。融点１５８〜１６
０℃ 次の化合物を同様にして製造した。
キサンに溶解し、７５mlの２Ｎ ＨＣｌを加えた。この
溶液を５０〜６０℃で２.５時間加温し、その後２０℃
まで冷却した。次に１３５mlの１Ｎ水酸化ナトリウム溶
液を滴加した（pH３）。ジオキサンを真空下で留去して
水性懸濁液を得た。沈殿物を吸引濾過した。１３.８ｇ
の化合物１を無色の固体として得た。融点１５８〜１６
０℃ 次の化合物を同様にして製造した。
【００２９】実施例２
【化１２】 ＭＳ：ｍ／ｅ＝５９２（Ｍ＋Ｈ+）
【００３０】実施例３
【化１３】 融点：１３２〜１３５℃
【００３１】実施例４
【化１４】 ＭＳ：ｍ／ｅ＝５８３（Ｍ＋Ｈ+）
【００３２】実施例５
【化１５】 ＭＳ：ｍ／ｅ＝６１８（Ｍ＋Ｈ+）
【００３３】実施例６
【化１６】 ｍ／ｅ＝５７６（Ｍ＋Ｈ+）
【００３４】実施例７
【化１７】 ｍ／ｅ＝５７２（Ｍ＋Ｈ+）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ハンス−イエルク・ブルガー ドイツ連邦共和国デー−60529フランクフ ルト．ラウエンターラーヴエーク32 (72)発明者 アンドレーアス・ヘルリング ドイツ連邦共和国デー−65520バートカム ベルク．アム・ヴアルバーシユテユク５ (72)発明者 シユアード・エフエンデイツク スウエーデン国エス−18134リデインイヨ. シエーンヴエイエン16ベー
Claims (6)
- 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 （式中、Ｒ2はＯ−Ｃ3〜Ｃ5−アルキル−(Ｒ11）であ
り、ここでアルキル部分は直鎖状、分枝状または環状で
あり、 Ｒ11は場合によっては４−位がフッ素、塩素またはメチ
ルにより置換されるフェニルであり、そしてＲ4および
Ｒ5は同一または異なってＨまたはＯＨである）のシク
ロヘキサン誘導体およびその生理学的に許容される塩。 - 【請求項２】 グルコース−６−ホスファターゼ系の活
性の増加を伴う疾患の治療に使用される請求項１記載の
化合物。 - 【請求項３】 肝臓のグルコース産生の増加を伴う疾患
の治療に使用される請求項１記載の化合物。 - 【請求項４】 II型糖尿病（インシュリン非依存型また
は成人型糖尿病）の治療に使用される請求項１記載の化
合物。 - 【請求項５】 肝臓から排出されるグルコースの増加ま
たはグルコース−６−ホスファターゼ系の活性の増加を
特徴とするII型糖尿病および他の疾患の治療のための薬
剤の製造に使用される請求項１記載の化合物。 - 【請求項６】 請求項１記載の化合物を含有する薬剤。
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|---|---|---|---|
| DE4416433:5 | 1994-05-10 | ||
| DE4416433A DE4416433A1 (de) | 1994-05-10 | 1994-05-10 | Cyclohexan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und die Verwendung der Verbindungen zur Behandlung von Krankheiten |
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| EP1385549A2 (en) * | 2001-03-12 | 2004-02-04 | Novartis AG | Combination of nateglinide or repaglinide with at least one further antidiabetic compound |
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| DE4408082A1 (de) * | 1994-03-10 | 1995-09-14 | Hoechst Ag | Substituierte Propan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und die Anwendung der Verbindungen zur Behandlung von Krankheiten |
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