KR100355690B1 - 사이클로헥산유도체및이를포함하는약제학적조성물 - Google Patents

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Abstract

하기 일반식(I)의 사이클로헥산 유도체 및 이의 제조방법이 기술되어 있다.
상기식에서,
R2, R4및 R5는 명세서에는 정의한 바와 같다.
화합물은 유용한 약제학적 특성을 가지므로, 약제로서 사용할 수 있다.

Description

사이클로헥산 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
유럽 공개특허공보 제0,587,088호는 포유동물에서 간의 글루코스-6-포스파타제 시스템을 억제함으로써 약제로서 사용될 수 있는 다음 일반식(A)의 치환된 사이클로헥산 유도체에 관한 것이다.
일반식(A)에서 각종 라디칼은 다음과 같은 의미를 갖는다:
R1은 CN, COOH, 또는 보호그룹에 의해 보호된 COOH 그룹, C1-C4-알카노일,SO3-C1-C4-알킬, SO3H, SO2NR8R9, FO(OH)2, PO(OH)(O-C1-C4-알킬), PO(O-C1-C4-알킬)2이고,
R2는 C1-C10-알킬 (R11)n, O-C1-C10-알킬 (R11)n, C2-C10-알케닐 (R11)n, O-C3-C10-알케닐 (R11)n, C2-C10-알키닐 (R11)n, O-C3-C10-알키닐 (R11)n, S-C1-C10-알킬 (R11)n, S-C3-C10-알케닐 (R11)n, S-C3-C10-알키닐 (R11)n, NH-C1-C10-알킬 (R11)n, NH-C3-C10-알케닐 (R11)n 또는 NH-C3-C10-알키닐 (R11)n (여기서, R11은, 각각의 경우, R12에 의해 치환될 수 있다)이며,
R3, R11및 R13은 탄소수 1 내지 10의 알킬, 환 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 페난트릴, 피리딜, 티에닐, 푸릴, 피리미딜, 인돌릴, 이미다졸릴, 쿠마리닐, 프탈리미닐, 퀴놀릴, 피페라지닐, 테트라졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴 또는 이들의 티에노, 피리디노, 피리미디노 또는 벤조 융합된 유도체(여기서, 방향족 또는 헤테로 방향족 화합물은 동일하거나 상이한 방식으로 F, Cl, Br, I, OH, CF3, -NO2, CN, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬, NR8R9, 페닐, 벤질, 티에닐, 푸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 0-페닐 또는 0-벤질 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있다)이며 R3, R11및 R13은 동일하거나 상이하고,
R4, R5, R6은 H, OH, 통상의 알콜 보호 그룹에 의해 보호된 OH 그룹, F, Cl, Br이거나, R2에 대해 정의한 바와 같고, R4, R5및 R6은 동일하거나 상이하며, R7은 C1-C4-알킬, 페닐 또는 벤질이고,
R8및 R9는 H, C1-C4-알킬, C1-C4-알카노일, F, Cl, Br, I, OH, O-C1-C4-알킬, CF3, -NO2또는 CN에 의해 임의로 치환된 페닐(여기서, R8및 R9는 동일하거나 상이하며, R8및 R9가 질소원자와 함께 4 내지 10원 포화 헤테로 사이클환(여기서, 하나의 CH2그룹은 O, S 또는 NR10에 의해 임의로 치환될 수 있다)을 형성한다)이고,
R10은 H, C1-C4-알킬, 페닐 또는 벤질이며,
R12는 페닐, 나프틸, 페난트릴, 피리딜, 티에닐, 푸릴, 피리미딜, 인돌릴, 이미다졸릴, 쿠마리닐, 프탈리미닐, 퀴놀릴, 피페라지닐, 테트라졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴 또는 이들의 티에노 또는 벤조 융합된 유도체(여기서, 방향족 또는 헤테로방향족 화합물은 동일하거나 상이한 방식으로 F, Cl, Br, I, OH, CF3, -NO2, CN, C1-C4알콕시, C1-C4-알킬, C2-C4알케닐, NR8R9, 페닐, 벤질, 티에닐, 푸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 0-페닐 또는 0-벤질 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있다)이고,
X는 (CH2)m, -CH=CH-, -C= C-, -CH2-O-CH2-, -CH2-S-CH2-또는
Y는 (CH2)m, O, S 또는 NR8이고,
Z는 (CH2)m, S, O, S-C1-C10-알킬, O-C1-C10-알킬, CH=CH, CH=CF, CH=CCI, CH=CBr, CH2-CO, CH2-CHF, CH2-CHCl, CH2-CHBr, CH2-CHI, C3-C10-사이클로알킬렌, C3-C10-사이클로알케닐렌(여기서, 1 내지 3개의 환 탄소원자는 황, 산소 또는 질소원자로 대체될 수 있다), COOR7, C= C, CH=C(C1-C4-알킬), CH=C(CN), CH=C(NR8R9), CH=C(C1-C4-알카노일), CH=C(R13) 또는 NR8이며, Y가 산소일 경우,는 함께
Ala, Arg, ,Asn, Asp, Cys, Cln, Glu, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr 및 통상의 보호 그룹에 의해 보호된 이들의 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 라디칼일 수 있고,
n은 0, 1 또는 2이며,
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
본 발명에 의해, 매우 놀랍게도, 유럽 공개특허공보 제0,587,088호에 기재되지 않은, 여러 개의 특정 라디칼을 포함하는 일반식(A)의 화합물이 포유 동물에서 간의 글루코스-6-포스파타제 시스템에 대해 매우 강한 억제 작용을 나타낸다는 것을 밝혀냈다.
따라서, 본 발명은 다음 일반식(I)의 사이클로헥산 유도체 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
위의 일반식(I)에서,
R2는 O-C3-C5-알킬 (R11) (여기서, 알킬 잔기는 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭이다)이고,
R11은 4 위치가 불소, 염소 또는 메틸로 치환될 수 있는 페닐이며,
R4및 R5는 동일하거나 상이하고 H 또는 OH이다.
본 발명에 따르는 일반식(I)의 화합물은 많은 입체 중심을 갖는다. 본 발명은 가능한 모든 거울상이성체 및 부분입체이성체에 관한 것이다. 이들은 모두 일반식(I)로 나타내어진다.
본 발명에 따르는 화합물의 글루코스-6-포스파타제 시스템에 대한 작용은 간마이크로솜의 효소 분석으로 조사된다.
수컷 위스타 래트의 신선한 간 기관을 글루코스-6-포스파타제를 함유하는 마이크로솜 분획을 제조하는 데 사용하여 문헌에 기재된 바와 같이 후처리한다[참조:Canfield, W. K and Arion, W. J., Biol. Chem. 263, 7458-7460, (1988)]. 이 마이크로솜 분획은 -70° C에서 2달 이상 동안 활성의 상당한 손실없이 저장할 수 있다.
글루코스-6-포스파타제 활성의 탐지는 문헌[참조: Arion, W, J., Methods Enzymol. 174, ,Academic Press 1989, pages 58-67]에 기재된 바와 같이 글루코스-6-포스페이트로부터 방출된 포스페이트를 측정하여 수행한다. 시험 혼합물 0.1ml는 글루코스-6-포스페이트(1mmol/ℓ ), 시험 물질, 마이크로솜 분획 0.1㎎ 및 pH 7.0의 HEPES 완충제(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-에탄설폰산) 100mmol/ℓ 를 함유한다. 반응은 효소를 첨가하여 개시한다. 실온에서 20분 경과한 후, 포스페이트 시약 0.2ml를 가하여 반응을 중단시킨다. 샘플을 37° C에서 30분 동안 배양한 후, 570nm에서 청색 흡수(A)를 측정한다. 시험 물질의 억제 활성은 시험 물질을 함유하지 않는 대조 반응과 비교하여 다음 식에 따라 산출한다.
필요한 경우 시험 물질의 억제 작용은 사용된 시험 물질의 농도의 함수로서 측정하며, 이로부터 효소 활성을 50% 억제시키는 농도(IC50)를 계산한다.
IC50치는 다음 화합물에 대해 측정한다.
실시예 1
실시예 2
실시예 3
실시예 4
실시예 5
실시예 6
실시예 7
따라서, 본 발명에 따르는 화합물은 유럽 공개특허공보 제0,587,088호에 청구된 화합물로부터 선택된 화합물이다.
본 발명에 따르는 일반식(I)의 화합물은 유럽 공개특허공보 제0,587,088호에 기재된 방법과 유사하게 제조되며, R2가 O-C3-C5-사이클로알킬(R11)인 경우, 반응은 독일 특허원 제P 44 13 402.9호 제안된 출발물질의 제조방법과 유사하게 수행하는것이 유리하다.
실시예 1
1. 출발 화하물(1e)의 제조
단계 a.
80% 농도의 NaH 2.95g(0.0985mol)을 아르곤 대기하에 실온에서 소량씩 무수 메탄올 5ℓ 및 무수 테트라하이드로푸란 1.5ℓ 의 용액에 가한다. 이어서, 화합물 1 (참조: 유럽 공개특허공보 제),587,088호)을 마찬가지로 실온에서 고체로서 가한다. 3 내지 4시간 후, 투명 용액을 수득한다. 후처리하기 위해 빙초산(pH 약 5)6.0g을 가하고, 물 2ℓ를 소량씩 가한다. 미반응 락톤의 양모상 침전물이 형성되며 이는 문제없이 여과, 제거될 수 있다(출발 물질의 회수).
이어서, 여액을 고점도 백색 침전물이 형성될 때까지 농축시킨다. 혼합물을 빙냉시키고, 침전물을 흡인여과하여 제거하고 1:1의 빙냉 메탄올/물로 세척한다.
침전물을 1mbar 및 40° C에서 건조시킨 후, 화합물(1b) 370g(86%)을 무색 고체로서 수득한다.
융점 : 102 내지 1041° C
단계 b.
단계 a로부터 알콜(1b) 384.0g(0.879mol)을 무수 디클로로메탄 1.3ℓ 에 용해시킨다. 이어서, 4-디메틸아미노피리딘 10.74g(0.0879mol) 및 무수 트리에틸아민364.8ml(2.637mol)을 가한다. 용액을 0 내지 10° C로 냉각시키고, 무수 디클로로메탄 350ml에 용해된 벤조일 클로라이드 164.7ml(1.418mol)를 적가한다. 실온에서 4시간 후, 출발물질은 미량만이 존재한다.
TLC : 에틸 아세테이트/사비클로힉산 = 1:2
반응 생성물을 물 1.5ℓ /NH4Cl400g/얼음 1ℓ 중에 가한다. 이어서, 이를 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 합한 유기상을 포화 중탄산나트륨 용액으로 1회 세척한 다음, Na2SO4를 사용하여 건조시킨다. 농축시킨 후, 잔사를 이소프로판올로부터 결정화한다. 생성물(1c)을 437.0g(91.9%) 수득한다.
융점 : 104 내지 107° C.
단계 c:
순수한 디에틸아연[이 대신에, 톨루엔 중의 1M 용액 [알드리히(Aldrich)]을 사용할 수도 있다] 80.5ml(0.785nol)을 0° C에서 아르곤 대기하에 강철 실린더로부터 압력하에 강철 캐뉼러를 사용하여 무수 디클로로에탄[이 대신에, 다른 불활성용매(디클로로메탄, 톨루엔 또는 THF)도 사용한다] 2ℓ 로 옮긴다.
이어서, 클로로요오도메탄 114.4ml(1.57mol)를 0 내지 10° C에서 적가하고, 생성된 현탁액을 30분 동안 교반한 다음, 무수 디클로로에탄 500ml에 용해된 단계b로부터의 올레핀(1c) 169.89g( ).314mol)을 적가한다. 0 내지 10° C에서 1시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 실온에서 추가로 3시간 동안 교반한다.
반응 혼합물을 질소 대기하에 NH4Cl 300g/빙수 1.5ℓ 의 용액에 서서히 부어 넣고, 디클로로메탄으로 추출한다. 합한 유기상을 포화 NaCl 용액으로 진탕시켜 추출하고, Na2SO4를 사용하여 건조시킨다.
이어서, 대부분의 용매를 진공하에 증발시키고, 잔사를 이소프로판올로 희석시킨다. 이어서, 혼합물을 점성 침전물이 침전될 때까지 추가로 농축시킨다. 이 침전물을 흡인여과하여 제거하고 이소프로판올로부터 2회 재결정시킨 다음, DE가 98% 초과인 화합물(1d)을 109.8g(63%) 수득한다.
융점 : 143 내지 144° C
단계 d :
단계 c로부터의 화합물(1d) 99.0g(0.178mol)을 디옥산 1200ml에 용해시키고, 2N 수산화나트륨 용액 890ml를 가한다. 현탁액을 80° C에서 2시간 동안 가온한다.
반응 용액을 약 10° C로 냉각시키고, 반으로 농축된 빙초산 228ml(2mol)을 서서히 적가한다(pH 5 내지 6). 이어서, 용액을 제1 혼탁이 발생할 때까지, 회전증발기 위에서 농축시킨다. 이 농축물을 격렬하게 교반하면서 물 약 1500ml에 부어 넣고, 이로부터 10분 동안 교반한 후에 결정질 침전물이 침전된다. 이 침전물을 흡인여과하여 제거하고 진공하에 22° C 및 0.5bar에서 건조시킨다. 화합물(1e)을 82.2g 수득한다.
2. 다음 일반석(1F)의 출발 화합물의 제조는 다음 반응 도식에 따라 유럽 공개 특허공보 제0,587,088호의 상세한 설명과 유사하게 수행한다:
화합물(1B)로부터 화합물(1A)의 제조
화합물(1A) 162g(1mol)을 디클로로메탄 400mol에 용해시킨다. 브롬 31 4ml를 0 내지 15° C에서 적가한다. 혼합물을 15° C에서 2시간 동안 교반하고, 진공하에 농축시킨다. 화합물(1B) 261g을 무색 고체로서 수득한다.
화합물(1B)로부터 화합물(1D)의 제조
메틸 2,3-디브로모-3-페닐프로파노에이트(1B) 50g, 트리에틸아민 100ml 및 톨루엔 500ml의 혼합물을 1시간 동안 비등시켜 가열하고, 실온으로 냉각시킨 다음, 여과한다. 여액을 진공하에 증발시키고, 이렇게 하여 수득한 α -브로모신남산(1C)을 정제하지 않고 재사용한다. 무수 DMF 150ml에 용해된 이미다조피리딘 0.2mol을 교반하면서 무수 DMF 100ml 중의 NaH 4.7g의 현탁액(광유 중 80% 농도)에 적가한다. 이 과정 동안에, 혼합물의 온도는 얼음으로 냉각시킴으로써 35° C 미만으로 유지시킨다. 첨가를 완결한 후, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 미리 제조한 α -브로모신남산을 무수 DMF 200ml에 용해시키고, 아졸 나트륨염 용액을 빙냉하에 교반하면서 적가한다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 빙초산 10.8ml를 가하고, 혼합물을 빙수 1.5ℓ 로 교반한 다음 에틸 아세테이트로 수 회 추출하고, 유기상을 세척한다. 유기상을 건조시키고, 진공하에 증발시킨 다음, 잔사를 에틸아세테이트로부터 결정화한다. 화합물(1D) 37.0g을 담황색 결정으로서 수득한다.
화합물(1D)로부터 화합물(1E)의 제조
화합물(1D) 27.0g(0.097mol)을 메탄올 200ml에 용해시킨다. 2.5N NaOH 100ml를 가한다. 이 용액을 22° C에서 12시간 동안 교반한다. 이어서, 2N 아세트산200ml를 적가한다. 퇴적된 침전물을 흡인여과하여 제거하고 에틸 아세테이트로 세척한다. 화합물(1E) 22.0g을 무색 고체로서 수득한다.
화합물(1E)로부터 화합물(1F)의 제조
화합물(1E) 9.2g(34.7mmol)을 디메틸포름아미드 170ml에 용해시키고, 카보닐-디트리아졸 6.5g(38.2mmol)을 22° C에서 가한다. 현탁액을 50 내지 60° C에서 1시간 동안 가열하고, 디메틸포름아미드 중의 투명한 황색 용액(1F)을 수득하며, 이는 후속 반응에서 후처리하지 않고 사용한다.
3. 화합물(1e 및 1F)로부터 화합물(1f)의 제조
화합물(1e) 10.1g(23.1mmol)을 무수 디메틸포름아미드 200ml에 용해시키고, 80% 농도 수소화나트륨 2.08g을 0 내지 5° C에서 가한다. 나트륨염의 현탁액을 형성시키고, 여기에 1.5 당량의 용액(1F)을 0 내지 5° C에서 적가한다. 1시간 후, 반응 용액을 2N 아세트산에 가한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨을 사용하여 합한 유기상을 건조시킨다. 진공하에 농축시킨 후, 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제한다(용출제 : 에틸 아세테이트/n-헵탄/메탄올/빙초산= 8:10:1:1). 화합물(1f) 5.6g(8.19mol)을 무색 점성 오일로서 수득한다.
4. 다음 화합물(1)의 제조
화합물(1f)로부터 화합물(1)의 제조
화합물(1f) 21.0g을 디옥산 300ml에 용해시키고, 2N 염산을 75ml 가한다. 이 용액을 50 내지 60° C에서 2½ 시간 동안 가온하고, 다시 20° C로 냉각시킨다. 이어서, 1N 수산화나트륨 용액 135ml를 적가한다(pH 3). 디옥산을 진공하에 증류시키고, 수성 현탁액을 수득한다. 침전물을 흡인여과하여 제거한다. 화합물(1)13.8g을 무색 고체로서 수득한다.
융점 : 158 내지 160° C
다음 화합물을 유사한 방법으로 제조한다.
실시예 2
MS m/e = 592 (M + H+)
실시예 3
융점 : 132 내지 135° C
실시예 4
MS : m/e = 583 (M + H+)
실시예 5
MS : m/e = 618 (M + H+)
실시예 6
m/e = 576 (M + H+)
실시예 7
m/e = 572 (M + H+)

Claims (2)

  1. 다음 일반식(I)의 사이클로헥산 유도체 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염.
    위의 일반식(I)에서,
    R2는 O-C3-C5-알킬-(R11)(여기서, 알킬 잔기는 직쇄, 측쇄 또는 환형이다)이고, R11은 4위치가 불소, 염소 또는 메틸로 치환될 수 있는 페닐이며, R4및 R5는 동일하거나 상이하며 , H 또는 OH이다.
  2. 타입 II 당뇨병(비인슐린 의존성 당뇨병 또는 성년 개시 당뇨병)을 치료하기 위한, 제1항에서 청구한 화합물을 활성 성분으로서 포함하는 약제학적 조성물.
KR1019950011205A 1994-05-10 1995-05-09 사이클로헥산유도체및이를포함하는약제학적조성물 KR100355690B1 (ko)

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DE4416433A DE4416433A1 (de) 1994-05-10 1994-05-10 Cyclohexan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und die Verwendung der Verbindungen zur Behandlung von Krankheiten
DEP4416433.5 1994-05-10

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