FI110097B - 5-(3-imidatso[4,5-b]pyridin-1-yyli-3-fenyyli-akryloyylioksi)-sykloheksaanikarboksyylihappojohdannaiset, niiden käyttö ja yhdisteitä sisältävät lääkeaineet - Google Patents

Description

110097 5-(3-imidatso[4,5-b]pyridin-l-yyli-3-fenyyli-akryloyyliok-si)-sykloheksaanikarboksyylihappojohdannaiset, niiden käyttö ja yhdisteitä sisältävät lääkeaineet 5 EP-patenttijulkaisu 0 587 088 koskee substituoituja

sykloheksaanijohdannaisia, joilla on kaava A

Äv· ‘ R4 ja jotka estävät maksan glukoosi-6-fosfataasi-systeemiä 15 nisäkkäillä ja joita voidaan tämän vuoksi käyttää lääkeaineina .

Kaavassa A on eri ryhmillä seuraavat merkitykset: R1 on CN, COOH, suojaryhmällä suojattu COOH-ryhmä, C^-al-kanoyyli, S03-C14-alkyyli, S03H, S02NR8R9, PO(OH)2, PO (OH)- 20 (0-C1.4-alkyyli) , PO (0-C14-alkyyli) 2, R2 on C^iQ-alkyyli (R11) n, O-C110-alkyyli (R11) n, C2_10-alkenyyli-(Rn)n/ O-C3_10-alkenyyli (R11) n, C2.10-alkinyyli (R11) n> O-C3.10-al-kinyyli (R11) n, S-C^10-alkyyli (R11) n, S-C3_10-alkenyyli (R11) n, S-: C3_10-alkinyyli (R11) n, NH-C1.10-alkyyli (R11) n, NH-C3_10-alkenyyli- . ' . 25 (R31)n tai NH-C3_10-alkinyyli (R11) n, jolloin R11 on mahdolli- sesti substituoitu kulloinkin R12:lla; ·’ R3, R11 ja R13 merkitsevät 1-10 C-atomia sisältävää alkyy- liä, 3-8 rengas-C-atomia sisältävää sykloalkyyliä, fe-nyyliä, naftyyliä, fenantryyliä, pyridyyliä, tienyyliä, 30 furyyliä, pyrimidyyliä, indolyyliä, imidatsolyyliä, kuma-: rinyyliä, ftaali-iminyyliä, kinolyyliä, piperatsinyyliä, tetratsolyyliä, triatsolyyliä, oksatsolyyliä tai niiden tienoon, pyridinoon, pyrimidinoon tai bentseeniin liitettyjä johdannaisia, jolloin aromaatti tai heteroaromaatti ’···’ 35 voi olla yhden tai useamman kerran samalla tavalla tai eri 2 110097 tavalla substituoitu F:llä, Cl:llä, Brrllä, J:llä, OH:lla, CF3:lla, -N02:lla, CN:llä, C^-alkoksilla, C-^-alkyylillä, NR8R9:llä, fenyylillä, bentsyylillä, tienyylillä, furyylil-lä, imidatsolyylillä, pyridyylillä, O-fenyylillä tai 5 Obentsyylillä, ja R3, R11 ja R13 ovat samanlaisia tai erilaisia; R4, R5 ja R6 merkitsevät vetyä, OH:ta, tavanomaisilla alkoholi suo j aryhmillä suojattua OH-ryhmää, fluoria, klooria, bromia tai niillä on R2:lle ilmoitetut merkitykset, jolloin 10 R4, R5 ja R6 ovat samanlaisia tai erilaisia; R7 on C-^-alkyyli, fenyyli tai bentsyyli; R8 ja R9 merkitsevät vetyä, C1_4-alkyyliä, C1_4-alkanoyyliä, fenyyliä, joka on mahdollisesti substituoitu F:llä, Cl:llä, Br:llä, J:llä, OH:lla, O-C^-alkyylillä, CF3:lla, 15 -N02:lla tai CN:llä, jolloin R8 ja R9 ovat samanlaisia tai erilaisia; tai R8 ja R9 muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa 4 - 10-jäsenisen, tyydyttyneen heterosyklisen renkaan, jossa mahdollisesti yksi CH2-ryhmä voi olla korvattu 0:11a, Sillä tai NR10:llä, 20 R10 on vety, C^-alkyyli, fenyyli tai bentsyyli, • V R12 on fenyyli, naftyyli, fenantryyli, pyridyyli, tienyyli, : *. furyyli, pyrimidyyli, indolyyli, imidatsolyyli, kumarinyy- li, ftaali-iminyyli, kinolyyli, piperatsinyyli, tetratso-.·. : lyyli, triatsolyyli, oksatsolyyli tai niiden tienoon tai : ,· 25 bentseeniin liitetty johdannainen, jolloin aromaatti tai V.’ heteroaromaatti voi olla yhden tai useamman kerran samalla tavalla tai eri tavalla substituoitu F:llä, Cl:llä,

Br:llä, J:llä, OHrlla, CF3:lla, -N02:lla, CN:llä, C^-al-koksilla, C^-alkyylillä, C2_4-alkenyylillä, NR8R9:llä, fe-30 nyylillä, bentsyylillä, tienyylillä, furyylillä, imidat-solyylillä, pyridyylillä, O-fenyylillä tai 0-bentsyylillä, X on (CHa)mf -CH=CH-, -C=C-, -CH2-0-CH2-, -CH2-S-CH2- tai -CH2-N-CH2- R8 i * t 35 3 110097 Y on (CH2) m, O, S tai NR8, Z on (CH2) m, S, O, S-C^^-alkyyli, O-C^10-alkyyli, CH=CH, CH=CF, CH=CC1, CH=CBr, CH2-C0, CH2-CHF, CH2-CHC1, CH2-CHBr, CH2-CHJ, C3_10-sykloalkyleeni , C3_10-sykloalkenyleeni , jolloin 5 1-3 rengas-C-atomia voi olla korvattu rikki-, happi- tai

typpiatomeilla, COOR7, C=C, CH=C (C^-alkyyli) , CH=C (CN) , CH=C(NR8R9), CH=C(C1_4-alkanoyyli) , CH=C(R13), NR8 ja, jos Y O

If on happi, voi -C-Z-R3 10 merkitä yhdessä aminohapporyhmää, joka on valittu seuraa-vasta ryhmästä: Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Gin, Glu, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr ja niiden tavanomaisilla suojaryhmillä suojattuja johdannaisia, n on nolla, 1 tai 2, 15 m on nolla, 1, 2, 3 tai 4.

Nyt todettiin täysin yllättäen, että kaavan A mukaiset yhdisteet, jotka sisältävät aivan erityisiä ryhmiä ja joita ei ole kuvattu EP-patenttijulkaisussa 0 587 088, estävät erittäin voimakkaasti maksan glukoosi-6-fosfataa-20 si-systeemiä nisäkkäillä.

: ’ ' Keksintö koskee tämän vuoksi sykloheksaanijohdan- naista, jolla on kaava i'i 25 5 O- bH^0-Cw-w*0s/c-oh ΛγΛ ΧΛ a. /N i 30 D* \ ;; p jossa 35 alkyyliosa on suoraketjuinen, haarautunut tai syklinen ja 4 110097 R4 ja R5 ovat samanlaisia tai erilaisia ja/tai merkitsevät OH:ta, sekä niiden fysiologisesti käytettäviä suoloja.

Keksinnön mukaiset, kaavan I mukaiset yhdisteet si-5 sältävät useita stereokeskuksia. Keksintö koskee kaikkia mahdollisia enantio- ja diastereomeerejä. Ne ilmaistaan kaikki kaavalla I.

Keksinnön mukaisten yhdisteiden vaikutusta glukoo-si-6-fosfataasi-systeemiin tutkittiin maksan mikrosomeilla 10 suoritetussa entsyymitestissä.

Glukoosi-6-fosfataasia sisältävän mikrosomi-fraktion valmistamiseksi käytettiin Wistar-urosrotilta saatuja tuoreita maksa-elimiä ja edelleenkäsittely tapahtui kuten kirjallisuudessa on kuvattu [Canfield, W. K. und Arion, W.

15 J., J. Biol. Chem. 263, 7 458 - 7 460, (1988)]. Tätä mik rosomi -fraktiota voidaan säilyttää -70 °C:ssa vähintään 2 kuukautta ilman merkittävää aktiviteetin heikkenemistä.

Glukoosi-6-fosfataasi-aktiviteetin osoittaminen suoritettiin kirjallisuudessa kuvatulla tavalla (Arion, W.

20 J. in Methods Enzymol. 174, Academic Press 1989, sivut : · 58 - 67) määrittämällä glukoosi-6-fosfaatista vapautunut fosfaatti. 0,1 ml testiseosta sisälsi glukoosi-6-fosfaat-. tia (1 mmol/1) , testiainetta, 0,1 mg mikrosomi-fraktiota .·, ja 100 mmol/1 HEPES-puskuria (4-(2-hydroksietyyli) piperat- . 25 siini-l-etaanisulfonihappoa) , pH 7,0. Reaktio aloitettiin entsyymiä lisäämällä. Sen jälkeen kun reaktio oli kestänyt 20 minuuttia huoneenlämpötilassa, se pysäytettiin lisäämällä 0,2 ml fosfaatti-reagenssia. Näytettä inkuboitiin 30 minuutin ajan 37 °C:ssa, ja sinisen värin absorptio (A) 30 mitattiin tämän jälkeen aallonpituudella 570 nm. Testiai-: neen estävä vaikutus saatiin verrattaessa kontrollireak- tioon, joka ei sisältänyt testiainetta, seuraavan kaavan .!. ‘ mukaan • » · , 110097 5 A(kontrolli) - A(testiaine)

Estoprosentti ------------------------------x 100 A(kontrolli ) 5 Tarvittaessa testiaineen estävä vaikutus saatiin käytetyn testiaineen konsentraation funktiona, ja siitä laskettiin konsentraatio entsyymiaktiviteetin (IC50) 50- prosenttiselle estymiselle.

IC50-arvo määritettiin seuraavassa esitetyille yh-10 disteille:

Esimerkki 1 <Kä H H Caxx 2 1 o’9m H0" i °

OH

20 ;·,· Esimerkki 2

v. C λ IX 13· 1 0 8M

30 Esimerkki 3 j , ,o"“ 6 110097

Esimerkki 4 , <£6

H H rjL JLK 6-10 9M

HO"'"' ^ ÖH ^ 10 Esimerkki 5 C I \ 0 K, n t)w^o.>-0; <ojpi > ^c" O. JL^“ 1-1»’»

Esimerkki 6 20 i c,''0w»>: :;·. i.0-10-8m !.·· 25 i ° O)

,·.· OH

Esimerkki 7

30 C I 0 M

a 1¾1

P H H Ov^Aq, 4 ,0 M

7 110097

Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat siis valinnainen yhdiste EP-patenttijulkaisun 0 587 088 kohteena oleville yhdisteille.

Keksinnön mukaisten, kaavan I mukaisten yhdisteiden 5 valmistus tapahtuu EP-patenttijulkaisussa 0 587 088 kuvatun menetelmän mukaisesti, jolloin siinä tapauksessa, että R2 on 0-C3.5-sykloalkyyli (R11) , työskennellään edullisesti DE-patenttihakemuksessa P 44 13 402.9 ehdotetun menetelmän mukaisesti lähtötuotteen valmistamiseksi.

10 Esimerkki 1: 1-[2-(4-kloorifenyyli)-syklopropyyli- metoksl]-3,4-dihydroksi-5-(3-imidatso[4,5-b]pyridin-l-yy-li-3-fenyyli-akryloyylioksi) -sykloheksaanikarboksyylihappo 1. Lähtöyhdisteen le valmistus Vaihe a: 15 0 0 °\ °\ λ N 0 0 C H 3 /metanoli /In. ^

Jy -’ 0 <A0.

r;: " "O" CI(0O

* I * '(la) (Ib) • • f

• I

. 25 Liuokseen, jossa on 5 litraa vedetöntä metanolia ja • » ·;*, 1,5 litraa vedetöntä tetrahydrofuraania, lisättiin argon- » i atmosfäärissä huoneenlämpötilassa annoksittain 2,95 g (0,0985 moolia) NaH:ta, 80-%:ista. Tämän jälkeen lisättiin samoin huoneenlämpötilassa yhdiste 1 (vrt. EP-hakemusjui-30 kaisuun 0 587 088) kiinteänä aineena. Kolmen - neljän tun-nin kuluttua saatiin kirkas liuos. Edelleenkäsittelyä var-ten lisättiin 6,0 g jääetikkaa (pH ® 5) ja tämän jälkeen • » annoksittain 2 litraa vettä. Tällöin muodostui reagoimat- ( * toman laktonin hahtuvamainen sakka, joka voitiin helposti ’··· 35 suodattaa erilleen (eduktin takaisinsaanti!).

» # • i 8 110097 Tämän jälkeen suodosta haihdutettiin niin kauan, kunnes muodostui paksu valkoinen sakka. Sitten jäähdytettiin jäällä, sakka imusuodatettiin ja pestiin edelleen jääkylmällä metanoli/vedellä 1:1.

5 Sen jälkeen, kun sakka oli kuivattu 1 mbarin paineessa ja 40 °C:ssa, saatiin 370 g (86 %) yhdistettä Ib värittömänä kiinteänä aineena.

Jp.: 102 - 104 °C.

Vaihe b: 10 o o

f'' Λ ^ 0* IL

^H 3 Bentsoyylikloridi JT C H 3 o"""' 1 OH M λ-, 15 c'(^° 0>^ (Ib) (le) 384,0 g (0,879 moolia) alkoholia Ib vaiheesta a 20 liuotettiin 1,3 litraan vedetöntä dikloorimetaania. Tämän * t » ; jälkeen lisättiin 10,74 g (0,0879 moolia) 4-dimetyyliami- nopyridiiniä sekä 364,8 ml (2,637 moolia) vedetöntä tri- * · · • *.t etyyliamiinia. Liuos jäähdytettiin 0-10 °C:seen ja tähän ,·, tiputettiin 164,7 ml (1,418 moolia) bentsoyylikloridia, » · ; fi 25 liuotettuna 350 ml:aan vedetöntä dimetyyliformamidia. Sen » * jälkeen, kun oli pidetty 4 tunnin ajan huoneenlämpötilassa, oli enää jäljellä ainoastaan jäännöksiä eduktista.

DC: etikkaesteri/sykloheksaani 1:2.

Reaktiotuote kaadettiin 1,5 litraan vettä/400 g:aan 30 NH4Cl:ää/l litraan jäätä. Tämän jälkeen uutettiin kaksi */· kertaa dikloorimetaanilla, pestiin kerran kyllästetyllä bikarbonaattiliuoksella ja yhdistetyt orgaaniset faasit ..Y kuivattiin Na2S04:llä. Haihduttamisen jälkeen jäännös ki- i · teytettiin isopropanolista.

*;·, 35 Saatiin 437,0 g (91,9 %) tuotetta le.

! j’( Jp.: 104 - 107 °C.

9 110097

Vaihe c: 0 j 3O0CHj

5 X>, Γ] Zn£t2/CH?ICI

Ϊ (1c) 10 ' \/\ .H 0 HV\>h ?,

Jk jJ X OCH, Jk JJ X ÖCH, 15 Cl + Cl o"' I O ,—, O I o π ;··:! 20 (id) (i<r) O·: 5: 1

Kiteytyksen jälkeen: • >98: <2 ;*·. 25 2 litraan vedetöntä dikloorietaania ** painettiin O °C:ssa argonatmosfäärissä 80,5 ml (0,785 moolia) puhdasta dietyylisinkkiä teräspommista teräskanyylin avulla.

Tämän jälkeen tähän tiputettiin 0-10 °C:ssa 114,4 ml . (1,57 moolia) kloorijodimetaania, muodostunutta suspensio- ;’· 30 ta sekoitettiin edelleen 30 minuutin ajan ja sitten tipu- '··· tettiin 169,89 g (0,314 moolia) olefiinia le vaiheesta b, liuotettuna 500 ml:aan vedetöntä dikloorietaania. Sen jälkeen, kun oli pidetty 1 tunnin ajan 0-10 °C:ssa, reak-tioseoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan ja sekoi-35 tettiin edelleen huoneenlämpötilassa 3 tunnin ajan.

10 110097

Reaktioseos kaadettiin typpi-atmosfäärissä hitaasti liuokseen, jossa oli 300 g NH4C1/1,5 litraa jäävettä ja uutettiin dikloorimetaanilla. Yhdistettyjä orgaanisia faaseja ravisteltiin kyllästetyn NaCl-liuoksen kanssa ja ku-5 ivattiin Na2S04:llä. Tämän jälkeen suurin osa liuotinta haihdutettiin vakuumissa ja laimennettiin isopropanolilla.

Tämän jälkeen haihdutettiin edelleen, kunnes muodostui paksu sakka. Tämä sakka imusuodatettiin ja uudelleen kiteytettiin kaksi kertaa isopropanolista ja saatiin 109,8 g 10 (63 %) yhdistettä Id, jolloin DE > 98 %.

Jp.: 143 - 144 °C.

* puhtaan dietyylisinkin sijasta voidaan myös käyttää 1 molaarista liuosta tolueenissa (Aldrich).

** dikloorietaanin sijasta käytettiin myös muita 15 inerttejä liuottimia (dikloorimetaani, tolueeni, THF).

Vaihe d:

VvH il VwH ° ... X"OCHj 1. N o 0 H Xjf

20 C I 2 . Jääetikka C I

o'""' 1Ί) ^ * o'"" 1 OH

:¾ d" (Id) .

25 (<·) 99,0 g (0,178 moolia) yhdistettä Id vaiheesta c liuotettiin 1 200 ml:aan dioksaania ja tähän lisättiin 890 ml 2 N natronlipeätä. Suspensiota lämmitettiin 2 tuntia 80 °C:ssa.

'· '· 30 Reaktioliuos jäähdytettiin noin 10 °C:seen ja sit ten tähän tiputettiin hitaasti 228 ml (2 moolia) puoliksi konsentroitua jääetikkaa (pH 5-6). Tämän jälkeen liuosta .···. haihdutettiin rotaatiohaihduttimessa, kunnes tapahtui en- • · simmäinen samentuminen. Tämä konsentraatti kaadettiin voi- ·'·' 35 makkaasti sekoittaen noin 1 500 ml:aan vettä, josta 10 mi- 11 110097 nuutin sekoittamisen jälkeen saostui kiteinen sakka. Tämä sakka imusuodatettiin ja kuivattiin vakuumissa 22 °C:ssa ja 0,5 baarin paineessa.

Saatiin 82,2 g yhdistettä le.

5 2. Kaavan 1F mukaisen lähtöyhdisteen valmistus cOO " tapahtuu kuten EP-patenttijulkaisussa 0 587 088 on kuvattu 15 seuraavan reaktiokaavion mukaisesti: o o ,;i . or^'"· —- o^0CHi 1 a t b f' .

^^.c» Ö5·’ kJL

—* Or λ 0CHj -► ,c 10 6°I> . (¾ o I — oO °# —

1 E 1 F

12 110097

Yhdisteen IB valmistus yhdisteestä IA: 162 g (1 mooli) IA:ta liuotetaan 400 ml:aan dikloo-rimetaania. Tähän tiputetaan 31,4 ml bromia 0-15 °C:ssa.

Sitten sekoitetaan 2 tuntia 15 °C:ssa ja haihdutetaan va-5 kuumissa. Saadaan 261 g yhdistettä IB värittömänä kiinteänä aineena.

Yhdisteen ID valmistus yhdisteestä IB:

Seosta, jossa on 50 g 2,3-dibromi-3-fenyylipropaa-nihappometyyliesteriä IB, 100 ml trietyyliamiinia ja 10 500 ml tolueenia, kuumennetaan 1 tunnin ajan kiehuvana, tähän jälkeen jäähdytetään huoneenlämpötilaan ja suodatetaan. Suodos haihdutetaan vakuumissa ja näin saatua a-bro-mikanelihappoa 1C käytetään edelleen ilman eri puhdistusta. Suspensioon, jossa on 4,7 g NaH:ta (80-%:ista mineraa-15 liöljyssä) 100 ml:ssa vedetöntä DMF:ää, tiputetaan sekoittaen 0,2 moolia imidatsopyridiiniä, liuotettuna 150 ml:aan vedetöntä DMF:ää. Seoksen lämpötila pidetään tällöin jäällä jäähdyttäen 35 °C:n alapuolella. Lisäyksen päätyttyä sekoitetaan 1 tunti huoneenlämpötilassa. Aikaisemmin val-: · 20 mistettu a-bromikanelihappo liuotetaan 200 ml:aan vedetön- : tä DMF:ää ja jäällä jäähdyttäen ja sekoittaen tähän tipu- . tetaan liuos, jossa on atsoli-natriumsuolaa. Sen jälkeen, kun on sekoitettu 2 tuntia huoneenlämpötilassa, lisätään 10,8 ml jääetikkaa, seos sekoitetaan 1,5 litraan jäävettä, 25 uutetaan useita kertoja etyyliasetaatilla ja orgaaniset faasit pestään vedellä. Orgaaniset faasit kuivataan, haihdutetaan vakuumissa ja jäännös kiteytetään etikkaesteris-tä. Saadaan 37,0 g yhdistettä ID vaalean keltaisina kiteinä .

.'· 30 Yhdisteen IE valmistus yhdisteestä ID: 27,0 g (0,097 moolia) lD:tä liuotetaan 200 ml:aan metanolia. Tähän lisätään 100 ml 2,5 N NaOH:ta. Tätä liu-osta sekoitetaan 12 tuntia 22 °C:ssa. Tämän jälkeen tähän *;·’ tiputetaan 200 ml 2 N etikkahappoa. Muodostunut sakka imu- 13 110097 suodatetaan ja pestään etikkaesterillä. Saadaan 22,0 g yhdistettä IE värittömänä kiinteänä aineena.

Yhdisteen 1F valmistus yhdisteestä IE: 9,2 g (34,7 mmol) lE:tä liuotettiin 170 ml:aan di-5 metyyliformamidia ja 22 °C:ssa tähän lisättiin 6,5 g (38,2 mmol) karbonyyliditriatsolia. Suspensiota kuumennettiin 1 tunnin ajan 50 - 60 °C:ssa ja saatiin yhdisteen 1F kirkas keltainen liuos dimetyyliformamidissa, jota käytettiin ilman edelleenkäsittelyä seuraavaan reaktioon.

10 3. Seuraavan yhdisteen valmistus

ÄOH N N

15 c l L λ // χτ^ο O " : Y 20

Yhdisteestä le ja 1F.

: 10,1 g (23,1 mmol) le:tä liuotetaan 200 ml:aan ve- detöntä dimetyyliformamidia ja 0 - 5 °C:ssa tähän lisätään ·' 2,08 g 80-%:ista natriumhydridiä. Tällöin muodostuu natri- 25 umsuolan suspensio, johon tiputetaan 0 - 5 °C:ssa 1,5 ekvivalenttia liuosta 1F. Tunnin kuluttua reaktioliuos pannaan 2 N etikkahappoon. Sitten uutetaan etikkaesterillä ja yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaatilla.

Sen jälkeen, kun on haihdutettu vakuumissa, jäännös puh-30 distetaan kromatografroimalla silikageelillä (eluointiai-ne: etikkaesteri/n-heptaani/metanoli/jääetikka 8 : 10: 1 : 1). Saadaan 5,6 g (8,19 moolia) yhdistettä lf värittömänä sitkeänä öljynä.

14 110097 4. Yhdisteen 1 valmistus • jcK>V:· » 10 1

Yhdisteen 1 valmistus yhdisteestä lf: 21,0 g yhdistettä lf liuotetaan 300 ml:aan dioksaa-nia ja tähän lisätään 75 ml 2 N HCl:ää. Tätä liuosta läm-15 mitetään 2 1/2 tuntia 50 - 60 °C:ssa ja sitten jäähdytetään jälleen 20 °C:seen. Tämän jälkeen tähän tiputetaan 135 ml 1 N natronlipeätä (pH 3). Dioksaani tislataan va-kuumissa ja saadaan vesipitoinen suspensio. Sakka imusuo-datetaan. Saadaan 13,8 g yhdistettä 1 värittömänä kiinteä-: ·’ 2 0 nä aineena.

Jp. : 158 - 160 °C.

. Vastaavalla tavalla valmistettiin seuraavia yhdis teitä.

Esimerkki 2: 1-[2-(4-kloorifenyyli)-propyylimetok-25 si]-3,4-dihydroksi-5-(3-imidatso[4,5-b]pyridin-l-yyli-3- fenyyli-akryloyylioksi)-sykloheksaanikarboksyylihappo „ c,tow>V0ok Φ6 : ; 35 MS: m/z = 592 (M + H+) .

15 110097

Esimerkki 3: 1-[2-(4-fluorifenyyli)-syklopropyyli-metoksi]-3,4-dihydroksi-5-(3-imidatso[4,5-b]pyridin-l-yy-li-3-fenyyli-akryloyylioksi)-sykloheksaanikarboksyylihappo "H0" j, oJL^o

Jp.: 132 - 135 °C.

Esimerkki 4: 1-[2-(4-metyylifenyyli)-syklopropyyli-metoksi]-3,4-dihydroksi-5-(3-imidatso[4,5-b]pyridin-l-yy- 15 li-3-fenyyli-akryloyylioksi)-sykloheksaanikarboksyylihappo I H0'u >0 . MS: m/z = 583 (M + H+) .

25 Esimerkki 5: 1-[2-(4-kloorifenyyli)-2-metyyli-syk- lopropyylimetoksi]-3,4-dihydroksi-5-(3-imidatso[4,5-b]py-ridin-l-yyli-3-fenyyli-akryloyylioksi) -sykloheksaanikarboksyylihappo

H jC H [ 1 II

35 ÖH

16 1 10097 MS: m/z = 618 (M + H+) .

Esimerkki 6: 1-[2-(4-kloorifenyyli)-propyylimetok-si]-4-hydroksi-5-(3-imidatso[4,5-b]pyridin-l-yyli-3-fenyy-li-akryloyylioksi)-sykloheksaanikarboksyylihappo 5 C'O~>V0.“ <?d

HO

m/z = 576 (M + H+) .

15 Esimerkki 7 I H " 25 m/z = 572 (M + H+) .

Claims (6)

17 110097 1. 5-(3-imidatso[4,5-b)pyridin-l-yyli-3-fenyyli-akryloyylioksi-sykloheksaanikarboksyylihappojohdannaiset, 5 joilla on kaava I c 10 (Oj^j o* \____ o 15 j ossa alkyyliosa on suoraketjuinen, haarautunut tai syklinen ja R11 on mahdollisesti fluori, kloori tai metyyli, ja • 20 R4 ja R5 ovat samanlaisia tai erilaisia ja merkitsevät ve- : " tyä tai OH:ta, sekä niiden fysiologisesti käytettävät suolat.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukaisten yhdisteiden : ,· käyttö sellaisten sairauksien hoitamiseksi, joissa glukoo- 25 si-6-fosfataasi-systeemin aktiviteetti on kohonnut.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukaisten yhdisteiden käyttö sellaisten sairauksien hoitamiseksi, joissa maksan glukoosintuotto on kohonnut.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukaisten yhdisteiden ·,’· 30 käyttö tyypin II diabeteksen (insuliinista riippumattoman : tai aikuistyypin diabeteksen) hoitamiseksi. ,·|·* 5. Patenttivaatimuksen 1 mukaisten yhdisteiden käyttö lääkeaineiden valmistamiseksi, joita käytetään hoi-dettaessa tyypin II diabetesta ja muita sairauksia, joille 18 110097 on ominaista lisääntynyt maksan glukoosintuotto tai kohonnut glukoosi-6-fosfataasi-systeemin aktiviteetti.

6. Lääkeaineet, jotka sisältävät patenttivaatimuksen 1 mukaista yhdistettä. i 19 110097 1. 5-(3-imidazo[4,5-b]pyridin-1-yl-3-fenyl-akrylo-yloxi)-cyklohexankarboxylsyraderivat med formeln I 5 ) R„ ¾ _ ο η <οτ& XX X. /N io r5/‘y^o^cH=C 1 R4 \____ © 15 vari alkyldelen är rakkedjad, förgrenad eller cyklisk och R11 är eventuellt fluor, klor eller metyl, och R4 och R5 är lika eller olika och betecknar väte eller OH, samt fysiologiskt användbara salter av dessa. • 20 2. Användning av föreningar enligt patentkrav 1 för behandling av sädana sjukdomar, där glukos-6-fosfatas-sys-temets aktivitet är förhöjd. » .·. 3 . Användning av föreningar enligt patentkrav 1 för ; .· behandling av sädana sjukdomar, där leverns glukosproduk- X* 25 tion är förhöjd. * 4 * 4. Användning av föreningar enligt patentkrav 1 för behandling av diabetes av typ II (insulinoberoende eller äldersdiabetes).

5. Användning av föreningar enligt patentkrav 1 för 30 framställning av läkemedel, som används vid behandling av : diabetes av typ II och andra sjukdomar, vilka karaktä- X·’ riseras av att leverns glukosproduktion eller glukos-6- fosfatas-systemets aktivitet är förhöjd.

6. Läkemedel, vilka innehäller en förening enligt ', *, 3 5 patentkrav 1.