JP3790564B2 - シクロヘキサン誘導体、その製造法および疾患の治療におけるその使用 - Google Patents
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Description
EP−A−0 587 088は哺乳動物の肝臓のグルコース−6−ホスファターゼ系を阻害し、そのため薬剤として使用することができる式A
【化2】
の置換シクロヘキサン誘導体に関する。
【0002】
式Aにおいて、種々の基は次の意味を有する:
R1はCN、COOH、保護基により保護されたCOOH、C1〜C4−アルカノイル、SO3−C1〜C4−アルキル、SO3H、SO2NR8R9、PO(OH)2、PO(OH)(O−C1〜C4−アルキル)、PO(O−C1〜C4−アルキル)2である;
R2はC1〜C10−アルキル(R11)n、O−C1〜C10−アルキル(R11)n、C2〜C10−アルケニル(R11)n、O−C3〜C10−アルケニル(R11)n、C2〜C10−アルキニル(R11)n、O−C3〜C10−アルキニル(R11)n、S−C1〜C10−アルキル(R11)n、S−C3〜C10−アルケニル(R11)n、S−C3〜C10−アルキニル(R11)n、NH−C1〜C10−アルキル(R11)n、NH−C3〜C10−アルケニル(R11)nまたはNH−C3〜C10−アルキニル(R11)nであり、ここでR11は場合によってR12で置換されうる;
R3、R11およびR13は同一または異なって1〜10個の炭素原子を有するアルキル、3〜8個の環炭素原子を有するシクロアルキル、フェニル、ナフチル、フェナントリル、ピリジル、チエニル、フリル、ピリミジル、インドリル、イミダゾリル、クマリニル、フタルイミニル、キノリル、ピペラジニル、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリルあるいはこれらのチエノ、ピリジノ、ピリミジノまたはベンゾ縮合誘導体であり、ここで芳香族またはヘテロ芳香族は同一または異なってF、Cl、Br、I、OH、CF3、−NO2、CN、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキル、NR8R9、フェニル、ベンジル、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピリジル、O−フェニルまたはO−ベンジル置換基により1回以上置換されうる;
R4、R5およびR6は同一または異なってH、OH、慣用のアルコール保護基により保護されたOH基、F、Cl、Brであり、またはR2で与えられた意味を有する;
R7はC1〜C4−アルキル、フェニルまたはベンジルである;
R8およびR9は同一または異なってH、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルカノイル、場合によってはF、Cl、Br、I、OH、O−C1〜C4−アルキル、CF3、−NO2またはCNにより置換されるフェニルであり、あるいはR8およびR9は窒素原子と一緒になって1個のCH2基が場合によってはO、SまたはNR10により置換されうる4〜10員の飽和複素環式環を形成する;
R10はH、C1〜C4−アルキル、フェニルまたはベンジルである;
R12はフェニル、ナフチル、フェナントリル、ピリジル、チエニル、フリル、ピリミジル、インドリル、イミダゾリル、クマリニル、フタルイミニル、キノリル、ピペラジニル、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、あるいはこれらのチエノまたはベンゾ縮合誘導体であり、ここで芳香族またはヘテロ芳香族は同一または異なってF、Cl、Br、I、OH、CF3、−NO2、CN、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキル、C2〜C4−アルケニル、NR8R9、フェニル、ベンジル、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピリジル、O−フェニルまたはO−ベンジル置換基により1回以上置換されうる;
Xは(CH2)m、−CH=CH−、−C≡C−、−CH2−O−CH2−、−CH2−S−CH2−または−CH2−NR8−CH2−である;
Yは(CH2)m、O、S、NR8である;
Zは(CH2)m、S、O、S−C1〜C10−アルキル、O−C1〜C10−アルキル、CH=CH、CH=CF、CH=CCl、CH=CBr、CH2−CO、C2−CHF、CH2−CHCl、CH2−CHBr、CH2−CHI、C3〜C10−シクロアルキレン、C3〜C10−シクロアルケニレン(ここで1〜3個の環炭素原子は硫黄、酸素または窒素原子により置換されうる)、COOR7、C≡C、CH=C(C1〜C4−アルキル)、CH=C(CN)、CH=C(NR8R9)、CH=C(C1〜C4−アルカノイル)、CH=C(R13)、NR8であり、そしてYが酸素である場合、−C(=O)−Z−R3は一緒になって、Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyrおよび慣用の保護基により保護されたこれらの誘導体からなる群より選択されるアミノ酸基でありうる;
nは0、1または2である;
mは0、1、2、3または4である。
【0003】
その後、全く驚くべきことに、特定の基を有し、EP−A−0 587 088に記載されていない式Aの化合物が哺乳動物の肝臓のグルコース−6−ホスファターゼ系において非常に強力な阻害作用を有することが見い出された。
【0004】
したがって、本発明は式I
【化3】
(式中、R2はO−C3〜C5−アルキル−(R11)であり、ここでアルキル部分は直鎖状、分枝状または環状であり、
R11は場合によっては4−位がフッ素、塩素またはメチルにより置換されるフェニルであり、そして
R4およびR5は同一または異なってHまたはOHである)
のシクロヘキサン誘導体およびその生理学的に許容される塩に関する。
本発明の式Iの化合物は幾つかの立体中心を有する。本発明はすべての可能なエナンチオマーおよびジアステレオマーに関する。これらはすべて式Iで表わされる。
【0005】
グルコース−6−ホスファターゼ系における本発明の化合物の作用を肝臓のミクロソームの酵素アッセイで調査した。
グルコース−6−ホスファターゼを含有するミクロソーム画分の調製に雄のウィスターラットの新鮮な肝臓器官を使用し、文献に記載のようにして処理した〔Canfield, W.K. およびArion, W.J. の J. Biol. Chem. 263, 7458〜7460 (1988年)〕。このミクロソーム画分は活性の著しい損失を伴うことなく−70℃で少なくとも2カ月間保存することができる。
グルコース−6−ホスファターゼ活性の検出は文献(Methods Enzymol. 174, Academic Press 1989, 第58〜67頁においてArion, W.J.による)に記載のようにして、グルコース−6−ホスフェートから放出されるホスフェートの定量により行った。0.1mlの試験混合物はグルコース−6−ホスフェート(1ミリモル/リットル)、試験物質、0.1mgのミクロソーム画分および100ミリモル/リットルのHEPES緩衝剤(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−エタンスルホン酸、pH7.0)を含んだ。反応を酵素の添加により開始した。室温で20分間経過した後、反応を0.2mlのホスフェート試薬の添加により停止した。試料を37℃で30分間インキュベートし、次に青色の吸収量(A)を570nmで測定した。試験物質の阻害活性は試験物質を含まない対照反応と比較して次式により得た。
【0006】
【数1】
【0007】
必要に応じて、試験物質の阻害作用は使用する試験物質の濃度の関数として測定され、これから酵素活性の50%阻害濃度(IC50)を算出した。
下記の化合物のIC50値を測定した。
【0008】
【表1】
【0009】
【表2】
【0010】
したがって、本発明の化合物はEP−A−0 587 088で特許請求された化合物から選択された化合物である。
本発明の式Iの化合物はEP−A−0 587 088に記載の方法と同様にして製造され、R2=O−C3〜C5−シクロアルキル(R11)の場合、反応はドイツ特許出願P 44 13 402.9で提案された出発物質の製造法と同様にして有利に行われる。
【0011】
【実施例】
実施例1
1.出発化合物1eの製造
工程a:
【化4】
2.95g(0.0985モル)のNaH(80%濃度)をアルゴン雰囲気下、室温で少しずつ5リットルの無水メタノールおよび1.5リットルの無水テトラヒドロフランの溶液に加えた。次に、化合物1(EP−A−0 058 088参照)を同様に室温で固体として加えた。3〜4時間後、透明な溶液を得た。6.0gの氷酢酸(pH〜5)、次に2リットルの水を少しずつ加えて後処理した。未反応のラクトンの綿状沈殿物が生成した。それは問題なく濾去することができた(出発物質の回収)。
【0012】
次に濾液を濃厚な白色沈殿物が生成するまで濃縮した。混合物を氷で冷却し、沈殿物を吸引濾過し、そして氷冷メタノール/水(1:1)で洗浄した。
沈殿物を1ミリバールおよび40℃で乾燥した後、370g(86%)の化合物1bを無色の固体として得た。融点102〜104℃
【0013】
工程b:
【化5】
工程aからのアルコール1b 384.0g(0.879モル)を1.3リットルの無水ジクロロメタンに溶解した。次に10.74g(0.0879モル)の4−ジメチルアミノピリジンおよび364.8ml(2.637モル)の無水トリエチルアミンを加えた。溶液を0〜10℃まで冷却し、次に350mlの無水ジクロロメタンに溶解された164.7ml(1.418モル)の塩化ベンゾイルを滴加した。室温で4時間後、存在する出発物質は極微量であった。
TLC:酢酸エチル/シクロヘキサン(1:2)
【0014】
反応生成物を1.5リットルの水/400gのNH4Cl/1リットルの氷に加えた。次に、それをジクロロメタンで2回抽出し、合一した有機相を飽和重炭酸塩溶液で1回洗浄し、そしてNa2SO4を使用して乾燥した。濃縮後、残留物をイソプロパノールから結晶化した。437.0g(91.9%)の生成物1cを得た。融点104〜107℃
【0015】
工程c:
【化6】
【0016】
80.5ml(0.785モル)の純粋なジエチル亜鉛(*)をアルゴン雰囲気下、0℃でボンベからスチールカニューレを通して圧力により2リットルの無水ジクロロエタン(**)に移した。
【0017】
次に114.4ml(1.57モル)のクロロヨードメタンを0〜10℃で滴加し、得られる懸濁液を30分間撹拌し、そして500mlの無水ジクロロエタンに溶解された169.89g(0.314モル)の工程bからのオレフィン1cを滴加した。0〜10℃で1時間後、反応混合物を室温まで加温し、そして室温でさらに3時間撹拌した。
反応混合物を窒素雰囲気下、300gのNH4Cl/1.5リットルの氷水の溶液にゆっくりと注ぎ込み、ジクロロメタンで抽出した。合一した有機相を飽和NaCl溶液で振盪することにより抽出し、そしてNa2SO4を使用して乾燥した。
【0018】
次に、殆どの溶媒を真空下で蒸発させ、残留物をイソプロパノールで希釈した。混合物を濃厚な沈殿物が生成するまでさらに濃縮した。この沈殿物を吸引濾過し、イソプロパノールから2回再結晶して98%以上のDEを有する化合物1dを109.8g(63%)得た。融点143〜144℃
(*):純粋なジエチル亜鉛の代わりに、1モルのトルエン溶液(Aldrich)を使用することもできる。
(**):ジクロロエタンの代わりに、他の不活性溶媒(ジクロロメタン、トルエン、THF)もまた使用した。
【0019】
工程d:
【化7】
【0020】
99.0g(0.178モル)の工程cからの化合物1dを1200mlのジオキサンに溶解し、890mlの2N水酸化ナトリウム溶液を加えた。懸濁液を80℃で2時間加温した。
反応溶液を約10℃まで冷却し、228ml(2モル)の半濃縮氷酢酸をゆっくりと滴加した(pH5〜6)。次に、溶液を最初の濁りが生じるまで回転蒸発器で濃縮した。この濃縮物を激しく撹拌しながら約1500mlの水に注ぎ込み、10分間撹拌した後、それから結晶性沈殿が生成した。この沈殿物を吸引濾過し22℃および0.5バールで真空乾燥した。82.2gの化合物1eを得た。
【0021】
2.式1F
【化8】
の出発化合物の製造はEP−A−0 587 088に記載の方法と同様にして、次の反応スキームに従って行った。
【0022】
【化9】
【0023】
1Aから1Bの製造:
162g(1モル)の1Aを400mlのジクロロメタンに溶解した。31.4mlの臭素を0〜15℃で滴加した。混合物を15℃で2時間撹拌し、真空下で濃縮した。261gの1Bを無色の固体として得た。
【0024】
1Bから1Dの製造:
50gのメチル2,3−ジブロモ−3−フェニルプロパノエート1B、100mlのトリエチルアミンおよび500mlのトルエンの混合物を加熱して1時間沸騰させ、次に室温まで冷却し濾過した。濾液を真空下で蒸発させ、得られたα−ブロモ桂皮酸1Cを精製することなく再使用した。150mlの無水DMFに溶解された0.2モルのイミダゾピリジンを撹拌しながら、100mlの無水DMF中における4.7gのNaH(鉱油中、80%濃度)の懸濁液に滴加した。この間、混合物の温度は氷で冷却することにより35℃以下に維持した。添加終了後、混合物を室温で1時間撹拌した。先に製造したα−ブロモ桂皮酸を200mlの無水DMFに溶解し、アゾールナトリウム塩溶液を氷で冷却して撹拌しながら滴加した。室温で2時間撹拌した後、10.8mlの氷酢酸を加え、混合物を1.5リットルの氷水中に撹拌しながら注入し、酢酸エチルで数回抽出し、そして有機相を水洗した。有機相を乾燥し真空下で蒸発させ、そして残留物を酢酸エチルから結晶化した。37.0gの1Dを淡黄色の結晶として得た。
【0025】
1Dから1Eの製造:
27.0g(0.097モル)の1Dを200mlのメタノールに溶解した。100mlの2.5N NaOHを加えた。この溶液を22℃で12時間撹拌した。次に200mlの2N酢酸を滴加した。生成した沈殿物を吸引濾過し、酢酸エチルで洗浄した。22.0gの1Eを無色の固体として得た。
【0026】
1Eから1Fの製造:
9.2g(34.7ミリモル)の1Eを170mlのジメチルホルムアミドに溶解し、6.5g(38.2ミリモル)のカルボニル−ジトリアゾールを22℃で加えた。懸濁液を50〜60℃で1時間加熱してジメチルホルムアミド中における1Fの明黄色の溶液を得、それを後処理することなく次の反応に使用した。
【0027】
3.1eおよび1Fから1fの製造
【化10】
10.1g(23.1ミリモル)の1eを200mlの無水ジメチルホルムアミドに溶解し、2.08gの水素化ナトリウム(80%濃度)を0〜5℃で加えた。ナトリウム塩の懸濁液が生成し、それに1.5当量の溶液1Fを0〜5℃で滴加した。1時間後、反応溶液を2N酢酸に加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、合一した有機相を硫酸ナトリウムを使用して乾燥した。真空下で濃縮した後、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(溶離剤;酢酸エチル/n−ヘプタン/メタノール/氷酢酸=8:10:1:1)により精製した。5.6g(8.19モル)の1fを無色の粘稠な油として得た。
【0028】
4.化合物1の製造
【化11】
1fから1の製造:
21.0gの1fを300mlのジオキサンに溶解し、75mlの2N HClを加えた。この溶液を50〜60℃で2.5時間加温し、その後20℃まで冷却した。次に135mlの1N水酸化ナトリウム溶液を滴加した(pH3)。ジオキサンを真空下で留去して水性懸濁液を得た。沈殿物を吸引濾過した。13.8gの化合物1を無色の固体として得た。融点158〜160℃
次の化合物を同様にして製造した。
【0029】
実施例2
【化12】
MS:m/e=592(M+H+)
【0030】
実施例3
【化13】
融点:132〜135℃
【0031】
実施例4
【化14】
MS:m/e=583(M+H+)
【0032】
実施例5
【化15】
MS:m/e=618(M+H+)
【0033】
実施例6
【化16】
m/e=576(M+H+)
【0034】
実施例7
【化17】
m/e=572(M+H+)
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DE4408082A1 (de) * | 1994-03-10 | 1995-09-14 | Hoechst Ag | Substituierte Propan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und die Anwendung der Verbindungen zur Behandlung von Krankheiten |
DE4413402A1 (de) * | 1994-04-18 | 1995-10-19 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten für die Synthese von Glucose-6-Phosphatase-Inhibitoren sowie neue Zwischenprodukte |
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