HU220865B1 - Pyrido-imidazolyl acrilic acid cyclohexane ester derivatives, pharmaceutical compositions containing them and use thereof - Google Patents
Pyrido-imidazolyl acrilic acid cyclohexane ester derivatives, pharmaceutical compositions containing them and use thereof Download PDFInfo
- Publication number
- HU220865B1 HU220865B1 HU9501368A HU9501368A HU220865B1 HU 220865 B1 HU220865 B1 HU 220865B1 HU 9501368 A HU9501368 A HU 9501368A HU 9501368 A HU9501368 A HU 9501368A HU 220865 B1 HU220865 B1 HU 220865B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- glucose
- alkyl
- formula
- imidazolyl
- Prior art date
Links
- 0 C*([C@](C[C@](C[C@]1OC(C=C([*@](C*2)C(C3)C2=*=C2C3C(C*)C2C*)c2ccccc2)=O)(C(*)=O)OCCCc2ccc(C)cc2)[C@@]1OC)=C Chemical compound C*([C@](C[C@](C[C@]1OC(C=C([*@](C*2)C(C3)C2=*=C2C3C(C*)C2C*)c2ccccc2)=O)(C(*)=O)OCCCc2ccc(C)cc2)[C@@]1OC)=C 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
A leírás terjedelme 12 oldal (ezen belül 6 lap ábra)
HU 220 865 Bl
Az EP-A-0 587 088 számú szabadalmi leírás (A) általános képletű, helyettesített ciklohexánszármazékokra vonatkozik, amelyek gátolják az emlős állatokban a máj glükóz-6-foszfatáz-rendszerét és így gyógyszerként alkalmazhatók.
Az (A) általános képletben
R1 jelentése ciano-, karboxi-, egy védőcsoporttal védett karboxi-, 1-4 szénatomos alkanoilcsoport, SO3-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, SO3H, SO2NR8R9 általános képletű csoport, PO-(OH)2, PO(OH)(O-l-4 szénatomos alkil), PO(O-l-4 szénatomos alkil)2-csoport;
R2 jelentése 1-10 szénatomos alkil-(R· *)n, -0-(1-10 szénatomos alkil)-(R*>)n, 2-10 szénatomos alkenil-(RH)n, -0-(3-10 szénatomos alkenil)-(R)n, 2-10 szénatomos alkinil-(RH)n, -0-(3-10 szénatomos alkinil)-(R· ')„, —S—(1 —10 szénatomos alkil)-(RH)n,
-S-(3-10 szénatomos alkenil)-(Rn)n,
-S-(3-10 szénatomos alkinil)-(RH)n,
-NH-(l-10 szénatomos alkil)-(RH)n,
-NH-(3-10 szénatomos alkenil)-(Ru)n vagy -NH-(3-10 szénatomos alkinil)-(RH)n általános képletű csoport, ahol
R11 adott esetben R12 szubsztituenssel helyettesítve van;
R3, R11 és R13 azonosak vagy különbözőek, és jelentésük 1-10 szénatomos alkil-, 3-8 gyűrűszénatomot tartalmazó cikloalkil-, fenil-, naftil-, fenantril-, piridil-, tienil-, furil-, pirimidil-, indolil-, imidazolil-, kumarinil-, ftáliminil-, kinolil-, piperazinil-, tetrazolil-, triazolil-, oxazolilcsoport vagy ezek tieno-, piridino-, pirimidino- vagy benzo-anellált származékai, ahol az aromás, illetve a heteroaromás gyűrű egyszeresen vagy többszörösen fluor-, klór-, brómvagy jódatommal, hidroxi-, trifluor-metil-, nitro-, ciano-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, NR8R9 általános képletű csoporttal, fenil-, benzil-, tienil-, furil-, imidazolil-, piridil-, Ofenil-, O-benzil-csoporttal azonosan vagy egymástól eltérően szubsztituált lehet;
R4, R5 és R6 azonosak vagy különbözőek, és jelentésük hidrogénatom, hidroxilcsoport, a szokásos alkohol védőcsoportokkal védett hidroxicsoport, fluor-, klór- vagy brómatom, vagy jelentésük megegyezik az R2 szubsztituensre megadottakkal;
R7 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenil- vagy benzilcsoport;
R8 és R9 azonosak vagy különbözőek, és jelentésük hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkanoil-, fenilcsoport, amely adott esetben fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal, hidroxicsoporttal, -0-(1-4 szénatomos alkil)-, trifluor-fenil-, nitro- vagy cianocsoporttal szubsztituált, vagy R8 és R9 a nitrogénatommal együtt 4-10 tagú, telített, heterociklusos gyűrűt képez, amelyben egy CH2-csoportot adott esetben oxigén- vagy kénatom vagy NR10 általános képletű csoport helyettesíthet;
R10 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, fenil- vagy benzilcsoport;
R12 jelentése fenil-, naftil-, fenantril-, piridil-, tienil-, furil-, pirimidil-, indolil-, imidazolil-, kumarinil-, ftáliminil-, kinolil-, piperazinil-, tetrazolil-, triazolil-, oxazolilcsoport vagy ezek tieno- vagy benzoanellált származékai, ahol az aromás, illetve heteroaromás gyűrűt egyszeresen vagy többszörösen fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, hidroxi-, trifluormetil-, nitro-ciano-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenilcsoport, NR8R9 általános képletű csoport, fenil-, benzil-, tienil-, furil-, imidazolil-, piridilcsoport, O-fenil- vagy O-benzil-csoport, azonosan vagy egymástól eltérően helyettesíthet;
X jelentése (CH2)m, -CH=CH-, -C=C~, -CH2-O-CH2-, -CH2-S-CH2- vagy -CH2-N-CH2Rx képletű csoport;
Y jelentése (CH2)m-csoport, oxigén- vagy kénatom vagy NR8 általános képletű csoport;
Z jelentése (CH2)m, kén- vagy oxigénatom, — S—(1 —10 szénatomos)-alkilcsoport,
-0-(1-10 szénatomos alkil)-csoport,
-CH=CH-, -CH=CF-, -CH=CC1-, -CH=CBr-, -CH2-CO-, -CH2-CHF-, -CH2-CHC1- vagy -CH2-CHBr-, -CH2-CHJ, 3-10 szénatomos cikloalkilén-, 3-10 szénatomos cikloalkeniléncsoport, amelyekben 1-3 gyűrűszénatomot, kén-, oxigén- vagy nitrogénatom helyettesíthet, -COOR7 általános képletű csoport, -C=C-, -CH=C(l-4 szénatomos alkil)-, -CH=C(CN)-, -CH = C(NR8R9)-, -CH=C(l-4 szénatomos alkanoil)-, -CH=C(R13)-, -NR8- általános képletű csoport és ha Y jelentése oxigénatom, akkor a -C-Z-R3
II o
általános képletű részlet együttesen az alábbi aminosavcsoportokat képezheti: Alá, Arg, Asn, Asp, Cys, Gin, Glu, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr és ezek szokásos védőcsoportokkal védett származékait; n értéke 0, 1 vagy 2;
m értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4.
Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy azok az (A) általános képletű vegyületek, amelyek egészen speciális helyettesítőket hordoznak, és az EP-A-0 587 088 számú szabadalmi leírásban nincsenek leírva, az emlősök májának glükóz-6-foszfotáz-rendszerére rendkívül erős gátló hatást gyakorolnak.
A találmány tárgya tehát (I) általános képletű ciklohexánszármazékok, a képletben R2 jelentése -0-(3-5 szénatomos alkil)-(RH) általános képletű csoport, ahol az alkilrész egyenes vagy elágazó szénláncú, vagy adott esetben egy cikloalkilgyűrűt foglal magában, és
R11 jelentése fenilcsoport, amely a 4-es helyzetben fluor- vagy klóratommal, vagy metilcsoporttal szubsztituált, és
R4 és R5 azonosak vagy különbözőek, és jelentésük hidrogénatom vagy hidroxilcsoport,
HU 220 865 Β1 valamint ezek fiziológiailag elfogadható sói és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek sztereocentrumok egész sorát tartalmazzák. A találmány valamennyi lehetséges enantio- és diasztereomerre vonatkozik. Valamennyit az (I) általános képlet magában foglalja.
A találmány szerinti vegyületek glükóz-6-foszfatázrendszerre gyakorolt hatását májmikroszómákon végzett enzimteszttel vizsgáltuk.
A glükóz-6-foszfatázt tartalmazó mikroszóma frakciók kinyerésére hím Wistar-patkányok friss máját használtuk, és a szakirodalomban leírt módon dolgoztuk fel [Canfield, W. K.. és Árion W. J., J. Bioi. Chem., 263, 7458-7460 (1988)]. Ezeket a mikroszóma frakciókat -70 °C hőmérsékleten legalább két hónapig lehet eltartani anélkül, hogy szignifikáns aktivitáscsökkenés lépne fel.
A glükóz-6-foszfatáz-aktivitás kimutatását az irodalomban megadottak szerint [Árion W. J. Methods Enzymol. 174, Academic Press, 58-67 (1989)] a glükóz-6-foszfátból felszabadított foszfát meghatározásával végeztük. 0,1 ml vizsgálati részlet glükóz-6foszfátot tartalmazott (1 mmol/1), tartalmazta továbbá a vizsgálati anyagot, 0,1 g mikroszóma frakciót és 100 mmol/1 HEPES-Puffert [4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-l-etánszulfonsav], és pH-ja 7,0. A reakciót az enzim hozzáadásával indítottuk el. A reakciót szobahőmérsékleten folytattuk, és 20 perc eltelte után 0,2 ml foszfátreagens hozzáadásával leállítottuk. A mintát 30 percig 37 °C hőmérsékleten inkubáltuk, és a kék színezék abszorpcióját (A) 570 nm-nél mértük. A vizsgált anyag gátló hatását a vizsgálati anyagot nem tartalmazó kontroilreakcióval történő összehasonlításból számítottuk ki az alábbi képlet szerint:
Gátlás a (kontroll) - A (vizsgálati anyag)
Amennyiben szükséges volt, a vizsgált anyag gátló hatását a vizsgált anyag alkalmazott koncentrációjának függvényében határoztuk meg, és ebből számítottuk ki az enzimaktivitás 50%-os gátlásához szükséges koncentrációt (IC50).
Az alábbi vegyületek IC5o értékét határoztuk meg:
| (1) képletű vegyület | IC50 [mól] 2-10-9 |
| (2) képletű vegyület | 13 IO-» |
| (3) képletű vegyület | 4-10-9 |
| (4) képletű vegyület | 610-9 |
| (5) képletű vegyület | 3 10-9 |
| (6) képletű vegyület | 1-10-8 |
| (7) képletű vegyület | 4-10-8 |
| A találmány szerinti | vegyületek tehát |
EP-A-0 587 088 számú szabadalmi leírásban igényelt vegyületekből kiválasztott vegyületek.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket az EP-A 0 587 088 számú szabadalmi leírásban ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő, de ha R2 jelentése -O-(3-5 szénatomos)cikloalkil-(RH) csoport, előnyös a DE P 44 13 402.9 számú szabadalmi leírásban a kiindulási anyag előállítására javasolt eljárás szerint eljárni.
1. példa
1. Az (le) képletű kiindulási vegyületek előállítása
A) lépés (a) reakcióvázlat)
1 vízmentes metanol és 1,5 1 vízmentes tetrahidrofurán oldatához argonatmoszférában, szobahőmérsékleten 2,95 g (0,0985 mól) 80%-os nátrium-hidridet adtunk részletekben. Ezt követően szintén szobahőmérsékleten hozzáadtuk az (la) vegyületet (lásd az EP-A 0 587 088 számú szabadalmi leírást) szilárd anyag formájában. 3-4 óra múltán tiszta oldatot kaptunk. Feldolgozás céljából hozzáadtunk 6,0 g jégecetet (pH ~ 5), majd részletekben 2 1 vizet. Az el nem reagált laktonból pelyhes csapadék képződött, amelyet nehézség nélkül ki lehetett szűrni. (Edukt visszanyerés) Ezt követően a szűrletet annyira bepároltuk, hogy sűrű, fehér csapadék keletkezzék. Jéggel lehűtöttük, a csapadékot kiszűrtük és jéghideg metanol/víz 1:1 arányú elegyével mostuk. A csapadék 100 Pa (1 mbar) nyomáson és 40 °C hőmérsékleten végzett szárítása után 370 g (86%) (lb) képletű vegyületet kapunk színtelen, szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 102-104 °C.
B) lépés (b) reakcióvázlat)
384,0 g (0,879 mól) A) lépésben kapott (lb) képletű alkoholt 1,3 1 vízmentes diklór-metánban feloldottunk. Ezután hozzáadtunk 10,74 g (0,0879 mól) 4-dimetilamino-piridint, valamint 364,8 ml (2,637 mól) vízmentes trietil-amint. Az oldatot 0 -10 °C hőmérsékletűre lehűtöttük, és 350 ml vízmentes diklór-metánban oldott 164,7 ml (1,418 mól) benzoil-kloridot csepegtettünk hozzá. 4 óra múltán szobahőmérsékleten még edukt nyomok voltak jelen.
Vékonyréteg-kromatográfia: etil-acetát/ciklohexán 1:2.
A terméket 1,5 1 víz, 400 g ammónium-klorid, 1 1 jég elegyéhez adtuk. Ezt követően kétszer diklór-metánnal extraháltuk, telített bikarbonátoldattal egyszer mostuk, és az egyesített, szerves fázisokat nátrium-szulfáttal szárítottuk. Bepárlás után a maradékot izopropanolból kristályosítottuk. 437,0 g (91,9%) (le) képletű terméket kaptunk. Olvadáspont: 104-107 °C.
C) lépés (c) reakcióvázlat)
1 vízmentes diklór-etánhoz** 0 °C hőmérsékleten, argonatmoszférában 80,5 ml (0,785 mól) tiszta dietilcinket* adtunk, amelyet acélpalackból egy acélkanül segítségével nyomtunk át. Ezt követően 0-10 °C hőmérsékleten 114,4 ml (1,57 mól) klór-jód-metánt csepegtettünk hozzá, a keletkező szuszpenziót 30 percig kevertük, és ezután 169,89 g (0,314 mól) a B) lépésből származó 500 ml vízmentes diklór-etánban oldott (le) képletű olefint csepegtettük hozzá. 0-10 °C hőmérsékleten való 1 órás tartózkodás után a reakcióelegyet hagytuk szobahőmérsékletre felmelegedni, és további 3 órán át szobahőmérsékleten kevertük. A reakcióelegyet nitrogénatmoszférában, lassan 300 g ammónium-klorid és 1,5 1 jeges víz elegyébe öntöttük, és diklór-metánnal extraháltuk. Az egyesített, szerves fázi3
HU 220 865 Bl sokat telített nátrium-klorid-oldattal kiráztuk, és nátrium-szulfáttal szárítottuk. Ezt követően vákuumban végzett bepárlással az oldószer legnagyobb részét eltávolítottuk, és izopropanollal hígítottuk. Ezután a bepárlást addig folytattuk, amíg sűrű csapadék vált ki. Ezt a csapadékot kiszűrtük, és izopropanolból kétszer átkristályosítottuk. 109,8 g (63%) (ld) képletű vegyületet kaptunk.
Vékonyréteg-elektroforézis: >98%. Olvadáspont 143-144 °C.
* Tiszta dietil-cink helyett felhasználható 1 mólos toluolban készített oldata is (Aldrich).
** Diklór-etán helyett egyéb inért oldószereket is felhasználtunk (diklór-metán, toluol, tetrahidrofurán).
D) lépés (d) reakcióvázlat) g (0,178 mól) C) lépésben előállított (ld) képletű vegyületet 1200 ml dioxánban feloldottunk és 890 ml 2 M nátrium-hidroxidot adtunk hozzá. A szuszpenziót 2 óra alatt 80 °C hőmérsékletűre melegítettük. A reakcióoldatot körülbelül 10 °C hőmérsékletűre hűtöttük, és lassan 228 ml (2 mól) félig koncentrált jégecetet csepegtettünk hozzá (pH 5-6). Ezt követően az oldatot forgódobos bepárlón addig pároltuk be, amíg az első zavarosodás bekövetkezett. Ezt a koncentrátumot erőteljes keverés közben körülbelül 1500 ml vízre öntöttük, amelyből 10 perces keverés után kristályos csapadék vált ki. Ezt a csapadékot kiszűrtük, és vákuumban 22 °C hőmérsékleten 50 kPa (0,5 bar) nyomáson megszárítottuk. 82,2 g (le) képletű vegyületet kaptunk.
2. Az (1F) képletű kiindulási vegyület előállítása az
EP-A 0 587 088 számú szabadalmi leírás adataival analóg módon az e) reakcióvázlat szerint történik.
(IB) képletű vegyület előállítása (1A) képletű vegyületből
162 g (1 mól) (1A) képletű vegyületet 400 ml diklór-metánban oldunk. 31,4 ml brómot 0-15 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk. 2 órán át 15 °C hőmérsékleten keverjük, és vákuumban bepároljuk. 261 g (IB) képletű vegyületet kapunk színtelen, szilárd anyag formájában.
(ID) képletű vegyület előállítása (IB) képletű vegyületből g (IB) képletű 2,3-dibróm-3-fenil-propánsavmetil-észter, 100 ml trietil-amin és 500 ml toluol elegyét 1 óra alatt forrásig melegítünk, ezt követően szobahőmérsékletűre hűtjük és szüljük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, és az így kapott (IC) képletű a-brómfahéj savat tisztítás nélkül a következő lépésben felhasználjuk. 4,7 g nátrium-hidrid (80%-os ásványi olajban) 100 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához keverés közben hozzácsepegtetünk 0,2 mól 150 ml vízmentes dimetil-formamidban oldott, imidazo-piridint. Az elegy hőmérsékletét jéghűtéssel 35 °C hőmérséklet alatt tartjuk. A hozzáadagolás befejezése után 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az előbb elkészített a-bróm-fahéjsavat 200 ml vízmentes dimetil-formamidban oldjuk, és jéghűtés közben az azol-nátriumsó-oldatot hozzácsepegtetjük keverés közben. 2 órán át szobahőmérsékleten végzett keverés után
10,8 ml jégecetet adunk hozzá, az elegyet 1,5 1 jeges vízben elkeverjük, többször etil-acetáttal extraháljuk, és a szerves fázisokat vízzel mossuk. A szerves fázisokat megszárítjuk, vákuumban bepároljuk, és a maradékot etil-acetátból kristályosítjuk. 37 g (ID) képletű vegyületet kapunk világossárga kristályok formájában.
(IE) képletű vegyület előállítása (ID) képletű vegyületből g (0,097 mól) (ID) képletű vegyületet 200 ml metanolban oldottunk. 100 ml 2,5 M nátrium-hidroxidoldatot adtunk hozzá. Az oldatot 12 órán át 22 °C hőmérsékleten kevertük. Ezt követően 200 ml 2 M ecetsavat csepegtettünk hozzá. A kivált csapadékot kiszűrtük, és jégecettel mostuk. 22 g (IE) képletű vegyületet kaptunk színtelen, szilárd anyag formájában.
Az (1F) képletű vegyület előállítása az (IE) képletű vegyületből
9,2 g (34,7 mmol) (IE) képletű vegyületet 170 ml dimetil-formamidban feloldottunk, és 22 °C hőmérsékleten 6,5 g (38,2 mmol) karbonil-ditriazolt adtunk hozzá. A szuszpenziót 1 óra alatt 50-60 °C hőmérsékletre melegítettük, és az (1F) képletű vegyület tiszta, sárga, dimetil-formamidos oldatát kaptuk, amelyet feldolgozás nélkül a következő reakcióban lehet felhasználni.
3. Az (Ifi képletű vegyület előállítása (le) és (1F) képletű vegyületekből
10,1 g (23,1 mól) (le) képletű vegyületet 200 ml vízmentes dimetil-formamidban feloldunk, és 0-5 °C hőmérsékleten 2,08 g 80%-os nátrium-hidridet adunk hozzá. A nátriumsó szuszpenziója keletkezik, amelyhez 1,5 ekvivalens (1F) képletű vegyület oldatát csepegtetjük 0-5 °C hőmérsékleten. 1 óra múltán a reakcióelegyet 2 M ecetsavhoz adjuk. Etil-acetáttal extraháljuk, és az egyesített, szerves fázisokat nátrium-szulfáttal szárítjuk. Vákuumban végzett bepárlás után a maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk (futtatószer etilacetát/heptán/metanol/jégecet 8:10:1:1 arányban).
5,6 g (8,19 mól) (1 f) képletű vegyületet kapunk színtelen, viszkózus olaj formájában.
4. Az (1) képletű vegyület előállítása az (Ifi képletű vegyületből g (lf) képletű vegyületet 300 ml dioxánban oldunk, és 75 ml 2 M sósavat adunk hozzá. Ezt az oldatot
2,5 óra alatt 50-60 °C-ra melegítjük, ezután ismét 20 °C hőmérsékletűre hűtjük. Ezt követően 135 ml 1 M nátrium-hidroxidot csepegtetünk hozzá (pH 3). A dioxánt vákuumban ledesztilláljuk, így vizes szuszpenziót kapunk. A csapadékot kiszűrjük. 13,8 g (1) képletű vegyületet kapunk színtelen, szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 158-160 °C.
A következő vegyületeket a fentiekkel analóg módon állítottuk elő.
2. példa (2) képletű vegyület MS: m/z=592 (M+H+)
3. példa (3) képletű vegyület Olvadáspont: 132-135 °C.
HU 220 865 BI
4. példa (4) képletű vegyület MS: m/z=583 (M + H+)
5. példa 5 (5) képletű vegyület MS: m/z=618 (M+H+)
6. példa (6) képletű vegyület 10 m/z=576 (M+H+)
7. példa (7) képletű vegyület m/z=572 (M+H+) 15
1. Összehasonlító példa
Glükóz-6-foszfatáz-rendszer gátlásának vizsgálata patkánymáj mikroszóma frakciókban, glükóz-6foszfátból felszabadított foszfát meghatározásával A 2. példa szerinti (2) képletű vegyület hatását az EP 0,587,088 számú szabadalmi leírásnak megfelelő US 5,453,062 számú szabadalmi leírás 82. példája szerinti (B) képletű vegyület hatásával hasonlítottuk össze.
A (2) képletű vegyület csak annyiban különbözik a (B) 25 képletű vegyülettől, hogy a (2) képletű vegyület piridoimidazolil-csoportot, míg a (B) képletű vegyület a megfelelő helyzetben benzimidazolilcsoportot tartalmaz.
A vizsgálatot a leírás 6-7. oldalán leírt módon végeztük el, és az alábbi IC5o értékeket kaptuk:
IC50 (mol/1) (B) képletű vegyület 200 χ 10 9 (2) képletű vegyület 1,3χ10~9
Ebben a tesztben tehát a találmány szerinti (2) képletű vegyület körülbelül 150-szer hatásosabban gátolja a glükóz-6-foszfatáz-rendszert, mint a (B) képletű ismert vegyület.
2. Összehasonlító példa
Glükóz-6-foszfatáz-rendszer gátlásának vizsgálata izolált hepatocitákban, fruktózzal stimulált glükóztermelés meghatározásával
A 2. példa szerinti (2) képletű vegyület hatását az EP 0,587,088 számú szabadalmi leírásnak megfelelő
US 5,453,062 számú szabadalmi leírás 82. példája sze- 45 rinti (B) képletű vegyület hatásával hasonlítottuk össze.
A vizsgálatot az alábbiak szerint végeztük el.
180-250 g testtömegű felnőtt hím Sprague-Dawley patkányokat (Maeellagaard Breeding Laboratory, Ejby, Dánia) alkalmaztunk hepatocita donorként. Az állatok a kísérlet megkezdése előtt legalább 1 héten keresztül ad libitum kaptak élelmet és vizet. A hepatocita izolálás előtt 20 órával az élelmet megvontuk, miközben vízhez ad libitum hozzáfértek az állatok.
A hepatocitákat Ca+ + -mentes közeggel és kollagenázzal végzett standard kétlépéses perfúziós eljárással izoláltuk, Seglen Ρ. O. [Methods Cell Bioi. 13, 29-83 (1976)] eljárása szerint, amelyet a Gebhardt R. és Jung W. [J. Cell Sci. 56, 233-244 (1982)] által ismertetett módon módosítottunk. A nem életképes sejteket azonos sűrűségű Percoll* centrifugálással távolítottuk el Kreamer B. L. és munkatársai módszere szerint [Kreamer B. L., Staecker J. L., Sawada N., Sattler G. L., Hsia Μ. T. S. és Pitot H. C., In Vitro Cellular & Developmental Biology 22, 201-211 (1986)]. A kapott 20 sejtpreparátumok minősége tripánkék kizárásos módszerrel meghatározva rendszerint 95% feletti. A sejteket Carbogennel előzetesen légtelenített, 20 mmol/1 HEPES-szel kiegészített 2 ml Krebs-Henseleit-bikarbonát oldatban (KHBH) (pH 7,4) (l,6xl06 sejt/ml) inkubáltuk vízfürdőn, rázatás (120 fordulat/perc) közben, lezárt 20 ml-es kémcsövekben. A sejteket 37 °Con 10 percen keresztül előinkubáltuk a KHBH-pufferrel, majd DMSO-ban oldva hozzáadtunk szubsztrátként 3 mmol/1 fruktózt, és az inhibitort (a DMSO maximális 30 koncentrációja az inkubált elegyben 1 térfogat%). Az inkubálásokat rendszerint triplikátban végeztük 60 percen keresztül, a tesztvegyületet kilenc koncentrációban alkalmaztuk. A tesztvegyületek nélküli, csak DMSO-t (maximum 1 térfogat%) tartalmazó kontrollcsöveket 35 együtt inkubáltuk a tesztvegyületet tartalmazó csövekkel.
perc elteltével az inkubációt befejeztük oly módon, hogy a sejtszuszpenzióból 200 μΐ-t pipettáztunk 200 μΐ hideg 1,2 M perklórsavat tartalmazó kémcsőbe. 40 A sejtszuszpenziók semlegesített perklórsavas extraktumainak felülúszójában a glükóz koncentrációját standard enzimatikus eljárással határoztuk meg [Methoden dér Enzymatischen Analyse, Bergmeyer, H. U. Ed., Verlag Chemie; Weinheim (1974)], EPOS Analyzer 5060 alkalmazásával. A maradék glükózhozamot az alábbi egyenlet szerint számoltuk ki:
triplikát inkubátumok átlagos glükózhozama Maradék glükózhozam (%)=------χ 100 kontrollinkubátumok átlagos glükózhozama úszójában határoztuk meg a sejtek centrifugálással történő eltávolítása után, szokásos enzimatikus eljárásokkal [Methoden dér Enzymatischen Analyse, Bergmeyer, H. U. Ed. Verlag Chemie; Weinheim (1974)]. A kontroll inkubációs csövekben a sejtek ultrahangos feltárásával az LDH-t felszabadítottuk, és a sejthomogenizátumban meghatároztuk az összes LDH-t. Az LDH-felszabadulást az alábbi egyenlet szerint számítottuk ki:
Az inhibitor aktivitást az alábbi egyenlet segítségével számítottuk ki:
Gátlás (%)=100 - százalékos maradék glükózhozam. 55
Az 50%-os gátlást eredményező inhibitor koncentrációt IC50-értéknek nevezzük. Az IC50-értékeket rutinszerűen határoztuk meg, a maradék aktivitások nem lineáris legkisebb négyzetek analízisével. A laktát-dehidrogenáz (LDH) -aktivitást az inkubációs elegy felül- 60
HU 220 865 Β1
Triplikát inkubátumok átlagos LDH-aktivitása/összes LDH (triplikát kontrollinkubátumok átlagos LDH-aktivitása/összes LDH)
Azon inkubátumok glükózértékeit, amelyek felülúszójában a laktát-dehidrogenáz aktivitása meghaladta a kontrollokban kapott érték 150%-át, kizártuk a glükózhozam specifikus gátlásának meghatározásából.
Az alábbi IC50-értékeket kaptuk:
IC50 (pmol/1) (B) képletű vegyület 20 (2) képletű vegyület 1,1
Ebben a tesztben tehát a (2) képletű találmány szerinti vegyület körülbelül 18-szor hatásosabban gátolja a glükóz-6-foszfatáz-rendszert, mint a (B) képletű ismert vegyület.
Claims (6)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. (I) általános képletű ciklohexánszármazékok amely képletbenR2 jelentése -O-(3-5 szénatomos alkil)-(RH) általános képletű csoport, ahol az alkilrész egyenes vagy elágazó szénláncú vagy adott esetben egy cikloalkilgyűrűt foglal magában, ésR11 jelentése fenilcsoport, amely 4-es helyzetben fluor-, klóratommal vagy metilcsoporttal helyettesített, ésR4 és R5 azonosak vagy különbözőek, és jelentésük hidrogénatom vagy hidroxilcsoport -, valamint ezek fiziológiailag elfogadható sói.
- 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek a glükóz-6foszfatáz-rendszer megnövekedett aktivitásával kapcsolatos betegségek kezelésére történő alkalmazásra.
- 3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek a máj megnövekedett glükóztermelésével kapcsolatos betegségek kezelésére történő alkalmazásra.
- 4. Az 1. igénypont szerinti vegyületek II. típusú diabetes (nem inzulinfüggő vagy időskori diabetes) kezelésére történő alkalmazásra.
- 5. Az 1. igénypont szerinti vegyületek alkalmazása II. típusú diabetes vagy a máj megnövekedett glükózkiválasztásával vagy a glükóz-6-foszfatáz-rendszer megnövekedett aktivitásával kapcsolatos betegségek kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
- 6. Gyógyszerkészítmény, amely az 1. igénypont szerinti vegyületeket tartalmazza.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4416433A DE4416433A1 (de) | 1994-05-10 | 1994-05-10 | Cyclohexan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und die Verwendung der Verbindungen zur Behandlung von Krankheiten |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT71797A HUT71797A (en) | 1996-02-28 |
| HU220865B1 true HU220865B1 (en) | 2002-06-29 |
Family
ID=6517746
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9501368A HU220865B1 (en) | 1994-05-10 | 1995-05-09 | Pyrido-imidazolyl acrilic acid cyclohexane ester derivatives, pharmaceutical compositions containing them and use thereof |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5739147A (hu) |
| EP (1) | EP0682024B1 (hu) |
| JP (1) | JP3790564B2 (hu) |
| KR (1) | KR100355690B1 (hu) |
| CN (1) | CN1043643C (hu) |
| AT (1) | ATE187454T1 (hu) |
| AU (1) | AU683148B2 (hu) |
| CA (1) | CA2149007C (hu) |
| CZ (1) | CZ288443B6 (hu) |
| DE (2) | DE4416433A1 (hu) |
| DK (1) | DK0682024T3 (hu) |
| ES (1) | ES2141276T3 (hu) |
| FI (1) | FI110097B (hu) |
| GR (1) | GR3032519T3 (hu) |
| HK (1) | HK1011989A1 (hu) |
| HU (1) | HU220865B1 (hu) |
| NO (1) | NO304314B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ272082A (hu) |
| PL (1) | PL180074B1 (hu) |
| RU (1) | RU2140416C1 (hu) |
| TW (1) | TW421648B (hu) |
| UA (1) | UA41340C2 (hu) |
| ZA (1) | ZA953726B (hu) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW526202B (en) | 1998-11-27 | 2003-04-01 | Shionogi & Amp Co | Broad spectrum cephem having benzo[4,5-b]pyridium methyl group of antibiotic activity |
| DK1741447T3 (da) | 2000-01-21 | 2013-12-09 | Novartis Ag | Kombinationer omfattende dipeptidylpeptidase-IV-inhibitorer og antidiabetiske midler |
| AU2002254940A1 (en) * | 2001-03-12 | 2002-09-24 | Novartis Pharma Gmbh | Combination of nateglinide or repaglinide with at least one further antidiabetic compound |
| AU2006290908C1 (en) | 2005-09-14 | 2014-04-03 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes |
| WO2011041293A1 (en) | 2009-09-30 | 2011-04-07 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Pyrazolo [1, 5-a] pyrimidine derivatives as apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors |
| JP5711270B2 (ja) | 2010-02-03 | 2015-04-30 | 武田薬品工業株式会社 | アポトーシスシグナル調節キナーゼ１阻害剤 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60243016A (ja) * | 1984-05-17 | 1985-12-03 | Tsumura Juntendo Inc | 抗インフルエンザウイルス剤 |
| TW255880B (hu) * | 1992-09-09 | 1995-09-01 | Hoechst Ag | |
| TW399041B (en) * | 1992-09-09 | 2000-07-21 | Hoechst Ag | Substituted cyclohexane derivatives, the preparation and the use for treating diseases |
| DE4408082A1 (de) * | 1994-03-10 | 1995-09-14 | Hoechst Ag | Substituierte Propan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und die Anwendung der Verbindungen zur Behandlung von Krankheiten |
| DE4413402A1 (de) * | 1994-04-18 | 1995-10-19 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten für die Synthese von Glucose-6-Phosphatase-Inhibitoren sowie neue Zwischenprodukte |
-
1994
- 1994-05-10 DE DE4416433A patent/DE4416433A1/de not_active Withdrawn
-
1995
- 1995-04-13 TW TW084103596A patent/TW421648B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-05-04 EP EP95106760A patent/EP0682024B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-04 DK DK95106760T patent/DK0682024T3/da active
- 1995-05-04 ES ES95106760T patent/ES2141276T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-04 AT AT95106760T patent/ATE187454T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-05-04 DE DE59507361T patent/DE59507361D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-05 UA UA95058403A patent/UA41340C2/uk unknown
- 1995-05-08 AU AU17923/95A patent/AU683148B2/en not_active Ceased
- 1995-05-08 NZ NZ272082A patent/NZ272082A/en unknown
- 1995-05-08 CN CN95106014A patent/CN1043643C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-08 FI FI952203A patent/FI110097B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-05-09 ZA ZA953726A patent/ZA953726B/xx unknown
- 1995-05-09 JP JP11035395A patent/JP3790564B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-09 PL PL95308521A patent/PL180074B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-05-09 CZ CZ19951195A patent/CZ288443B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-05-09 NO NO951820A patent/NO304314B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-05-09 CA CA002149007A patent/CA2149007C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-09 KR KR1019950011205A patent/KR100355690B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-05-09 HU HU9501368A patent/HU220865B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-05-10 RU RU95107147/04A patent/RU2140416C1/ru not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-05-21 US US08/861,120 patent/US5739147A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-12-12 HK HK98113242A patent/HK1011989A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-01-31 GR GR20000400215T patent/GR3032519T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5952347A (en) | Quinoline leukotriene antagonists | |
| CA2023340C (en) | (quinolin-2-ylmethoxy) indoles as inhibitors of the biosynthesis of leukotrienes | |
| EP0535925B1 (en) | (Bicyclic-hetero-arylmethoxy)indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis | |
| CA1278794C (en) | Heterocyclic analogs of mevalonolactone and derivatives thereof, processes for their production and their use as pharmaceuticals | |
| CA2091172C (en) | Antiviral compounds and antihypertensive compounds | |
| EP0166591B1 (en) | Indole-2-alkanoic acids and their use as prostaglandin antagonists | |
| US5380850A (en) | (Quinolin-2-ylmethoxy)indoles as inhibitors of the biosynthesis of leukotrienes | |
| HU211700A9 (en) | Quinoline type mevalonolactones | |
| EP1798231A2 (fr) | Produits intermédiaires dans la préparation de composés anti-bactériens | |
| CA2136240A1 (en) | Bicyclic(azaaromatic)indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis | |
| HRP930803A2 (en) | Fluorinated hydroxyalkylquinoline acids as leukortine antagonists | |
| EP0468785A2 (en) | (Quinolin-2-ylmethoxy)tetrahydrocarbazoles as inhibitors of the biosynthesis of leukotrienes | |
| US5635516A (en) | (Thia) cycloalkyl[B]indole compounds as anti-inflammatory agents | |
| US4420479A (en) | Olefinic benzimidazoles, formulations, and antiviral methods | |
| US5314898A (en) | Aryl thiopyrano[4,3,2-cd]indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis | |
| US5204344A (en) | (Quinolin-2-ylmethoxy)indoles as inhibitors of the biosynthesis of leukotrienes | |
| HU220865B1 (en) | Pyrido-imidazolyl acrilic acid cyclohexane ester derivatives, pharmaceutical compositions containing them and use thereof | |
| CZ283281B6 (cs) | Způsob přípravy v poloze 5 substituovaných pyrrolo(2,3-d)pyrimidinů | |
| US5360815A (en) | Heteroaryl cinnamic acids as inhibitors of leukotriene biosynthesis | |
| KR910000415B1 (ko) | 하이드록시 피리미딘의 아실 유도체 | |
| CA1337427C (en) | (quinolin-2-ylmethoxy)indoles as inhibitors of the biosynthesis of leukotrienes | |
| EP0155623A2 (en) | Use of lipoxygenase inhibitors for the preparations of cytoprotective pharmaceutical compostions and process for the preparation of a cytoprotective pharmaceutical composition | |
| WO1992018497A1 (fr) | Nouvelles quinolones difluorees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant | |
| EP0971587B1 (en) | Quinoline leukotriene antagonists | |
| US5783586A (en) | Heteroarylmethoxyphenylthioalkyl carboxylates as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |